Процесът на съсирване на кръвта започва със загуба на кръв, но масивна загуба на кръв, придружена от спад на кръвното налягане, води до драстични промени в цялата хемостатична система.
Система за кръвосъсирване (хемостаза)
Системата за кръвосъсирване е сложен многокомпонентен комплекс на човешката хомеостаза, който осигурява запазването на целостта на тялото поради постоянното поддържане на течното състояние на кръвта и образуването, ако е необходимо, на различни видове кръвни съсиреци, като както и активирането на оздравителните процеси в местата на съдови и тъканни увреждания.
Функционирането на коагулационната система се осигурява от непрекъснатото взаимодействие на съдовата стена и циркулиращата кръв. Известни са някои компоненти, които са отговорни за нормалната активност на коагулологичната система:
- ендотелни клетки на съдовата стена,
- тромбоцити,
- адхезивни плазмени молекули,
- фактори на коагулация на плазмата,
- системи за фибринолиза,
- системи от физиологични първични и вторични антикоагуланти-антипротеази,
- плазмена система от физиологични първични възстановителни лечители.
Всяко увреждане на съдовата стена, "травма на кръвта", от една страна, води до различна тежест на кървенето, а от друга, причинява физиологични и впоследствие патологични промени в хемостатичната система, които сами по себе си могат да доведат до смърт на тялото. Редовните тежки и чести усложнения на масивна загуба на кръв включват остър синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация (остра дисеминирана интраваскуларна коагулация).
При остра масивна кръвозагуба и тя не може да си бъде представена без увреждане на съдовете, почти винаги има локална (на мястото на нараняване) тромбоза, която в комбинация със спад на кръвното налягане може да предизвика синдром на остра дисеминирана вътресъдова коагулация , което е най-важният и патогенетично най-неблагоприятен механизъм от всички болести на острата масивна кръвозагуба.
Ендотелни клетки
Ендотелните клетки на съдовата стена поддържат течно състояние на кръвта, като пряко засягат много механизми и връзки на образуването на тромби, като напълно ги блокират или ограничават ефективно. Съдовете осигуряват ламинарен кръвен поток, който предотвратява адхезията на клетъчните и протеиновите компоненти.
Ендотелът носи отрицателен заряд на повърхността си, както и циркулиращите в кръвта клетки, различни гликопротеини и други съединения. Вероятно зареденият ендотел и циркулиращите кръвни елементи се отблъскват, което предотвратява залепването на клетките и протеиновите структури в циркулационното легло.
Поддържане на течното състояние на кръвта
Поддържането на течното състояние на кръвта се улеснява от:
- простациклин (ЗГУ 2),
- NO и ADPase,
- инхибитор на тъканния тромбопластин,
- глюкозаминогликани и по-специално хепарин, антитромбин III, хепарин кофактор II, активатор на тъканния плазминоген и др.
Простациклин
Блокадата на аглутинация и агрегация на тромбоцитите в кръвния поток се извършва по няколко начина. Ендотелът активно произвежда простагландин I 2 (PGI 2) или простациклин, който инхибира образуването на първични тромбоцитни агрегати. Простациклинът е способен да „разгражда“ ранните аглутинати и тромбоцитните агрегати, като в същото време е вазодилататор.
Азотен оксид (NO) и ADPase
Дезагрегирането на тромбоцитите и вазодилатацията се извършват и от ендотелното производство на азотен оксид (NO) и така наречената ADPase (ензим, който разгражда аденозин дифосфат - ADP) - съединение, произведено от различни клетки и е активен агент, който стимулира агрегация на тромбоцитите.
Система протеин С
Сдържащият и инхибиторен ефект върху системата за коагулация на кръвта, главно върху нейния вътрешен път на активиране, се осъществява от системата на протеин С. Комплексът на тази система включва:
- тромбомодулин,
- протеин С,
- протеин S,
- тромбин като активатор на протеин С,
- протеин С инхибитор
Ендотелните клетки произвеждат тромбомодулин, който с участието на тромбин активира протеин С, превръщайки го, съответно, в протеин Са. Активираният протеин Са с участието на протеин S инактивира фактори Va и VIIIa, потискайки и инхибирайки вътрешния механизъм на кръвосъсирващата система. В допълнение, активираният протеин Са стимулира дейността на системата за фибринолиза по два начина: чрез стимулиране на производството и освобождаването на тъканния плазминогенен активатор от ендотелните клетки в кръвния поток, а също и чрез блокиране на тъканния инхибитор на плазминогенен активатор (PAI-1).
Аномалии в системата на протеин С
Често наблюдаваната наследствена или придобита патология на системата протеин С води до развитие на тромботични състояния.
Фулминантна пурпура
Хомозиготният дефицит на протеин С (пулпура фулминант) е изключително сериозна патология. Децата с пулпура фулминант са практически нежизнеспособни и умират в ранна възраст от тежка тромбоза, остра дисеминирана вътресъдова коагулация и сепсис.
Тромбоза
Хетерозиготният наследствен дефицит на протеин С или протеин S допринася за появата на тромбоза при младите хора. По-чести са тромбоза на главните и периферните вени, тромбоемболия на белодробната артерия, ранен инфаркт на миокарда, исхемични инсулти. При жени с дефицит на протеин С или S, приемащи хормонални контрацептиви, рискът от тромбоза (по-често цереброваскуларна тромбоза) се увеличава 10-25 пъти.
Тъй като протеините С и S са зависими от витамин К протеази, произвеждани в черния дроб, лечението на тромбоза с индиректни антикоагуланти като синкумар или пелентан при пациенти с наследствен дефицит на протеин С или S може да доведе до влошаване на тромботичния процес. В допълнение, редица пациенти по време на лечение с индиректни антикоагуланти (варфарин) могат да развият периферна некроза на кожата („ некроза на варфарин"). Появата им почти винаги означава наличие на хетерозиготен дефицит на протеин С, което води до намаляване на фибринолитичната активност на кръвта, локална исхемия и некроза на кожата.
V фактор Лайден
Друга патология, пряко свързана с функционирането на системата протеин С, се нарича наследствена резистентност към активиран протеин С или V фактор Лайден. Всъщност фактор V Leiden е мутант фактор V с точково заместване на аргинин на 506-та позиция на фактор V за глутамин. Фактор V Leiden има повишена устойчивост към директното действие на активиран протеин C. Ако наследственият дефицит на протеин C при пациенти главно с венозна тромбоза се проявява в 4-7% от случаите, тогава V фактор Leiden, според различни автори, е 10-25 %.
Тъканни инхибитори на тромбопластин
Съдовият ендотел може също да инхибира образуването на тромби, когато се активира. Ендотелните клетки активно произвеждат инхибитор на тъканния тромбопластин, който инактивира тъканния фактор - фактор VIIa (TF-VIIa) комплекс, което води до блокиране на външния механизъм на коагулация на кръвта, който се активира, когато тъканният тромбопластин навлезе в кръвния поток, като по този начин поддържа приток на кръв в циркулационното легло.
Глюкозаминогликани (хепарин, антитромбин III, хепарин кофактор II)
Друг механизъм за поддържане на течното състояние на кръвта е свързан с производството на различни глюкозаминогликани от ендотела, сред които са известни хепаран и дерматан сулфат. Тези глюкозаминогликани са сходни по структура и функция на хепарините. Произведен и освободен в кръвния поток, хепаринът се свързва с молекулите на антитромбин III (AT III), циркулиращи в кръвта, като ги активира. От своя страна активираният AT III улавя и инактивира фактор Ха, тромбин и редица други фактори на системата за кръвосъсирване. В допълнение към механизма на инактивиране на коагулацията, осъществяван чрез AT III, хепарините активират така наречения хепаринов кофактор II (CG II). Активираният CG II, подобно на AT III, инхибира функциите на фактор Ха и тромбин.
В допълнение към влиянието върху активността на физиологичните антикоагуланти-антипротеази (AT III и CG II), хепарините са в състояние да модифицират функциите на такива адхезивни плазмени молекули като фактор на von Willebrand и фибронектин. Хепаринът намалява функционалните свойства на фактора на фон Вилебранд, като спомага за намаляване на тромботичния потенциал на кръвта. В резултат на активирането на хепарин, фибронектинът се свързва с различни обекти на фагоцитоза - клетъчни мембрани, тъканен детрит, имунни комплекси, фрагменти от колагенови структури, стафилококи и стрептококи. Поради стимулираните от хепарин опсонични взаимодействия на фибронектин се активира инактивация на целите на фагоцитозата в органите на системата на макрофагите. Пречистването на циркулационното легло от целевите обекти на фагоцитозата допринася за запазването на течното състояние и кръвния поток.
В допълнение, хепарините са в състояние да стимулират производството и освобождаването в циркулационното легло на тъканния инхибитор на тромбопластин, което значително намалява вероятността от тромбоза при външно активиране на системата за кръвосъсирване.
Процес на съсирване на кръвта - образуване на тромби
Заедно с горното съществуват механизми, които също са свързани със състоянието на съдовата стена, но те не допринасят за поддържането на течното състояние на кръвта, но са отговорни за нейната коагулация.
Процесът на съсирване на кръвта започва с увреждане на целостта на съдовата стена. В същото време се разграничават и външните механизми на процеса на образуване на тромби.
При вътрешен механизъм увреждането само на ендотелния слой на съдовата стена води до факта, че кръвният поток контактува със структурите на субендотела - с базалната мембрана, в която колагенът и ламининът са основните тромбогенни фактори. Факторът на фон Вилебранд и фибронектинът в кръвта взаимодействат с тях; образува се тромбоцитен тромб и след това фибринов съсирек.
Трябва да се отбележи, че кръвните съсиреци, които се образуват при условия на бърз кръвен поток (в артериалната система), могат да съществуват практически само с участието на фактор на фон Вилебранд. Напротив, както факторът на фон Вилебранд, така и фибриногенът, фибронектинът, тромбоспондинът участват в образуването на кръвни съсиреци при относително ниски скорости на притока на кръв (в микроваскулатурата, венозната система).
Друг механизъм на образуване на тромби се осъществява с прякото участие на фактора на фон Вилебранд, който, когато целостта на съдовете е нарушена, значително се увеличава в количествено отношение поради приема на ендотел от корпускулите на Weibol-Pallas.
Системи за съсирване и фактори
Тромбопластин
Най-важната роля във външния механизъм на образуване на тромби се играе от тъканния тромбопластин, който навлиза в кръвния поток от интерстициалното пространство след разкъсване на целостта на съдовата стена. Той индуцира образуването на тромби чрез активиране на системата за кръвосъсирване с участието на фактор VII. Тъй като тъканният тромбопластин съдържа фосфолипидна част, тромбоцитите са малко включени в този механизъм на образуване на тромби. Появата на тъканния тромбопластин в кръвния поток и участието му в патологичното образуване на тромби определят развитието на остра дисеминирана вътресъдова коагулация.
Цитокини
Следващият механизъм на образуване на тромби се реализира с участието на цитокини - интерлевкин-1 и интерлевкин-6. Факторът на туморната некроза, образуван в резултат на тяхното взаимодействие, стимулира производството и освобождаването на тъканния тромбопластин от ендотела и моноцитите, значението на което вече беше споменато. Това обяснява развитието на местни кръвни съсиреци при различни заболявания, протичащи с изразени възпалителни реакции.
Тромбоцити
Специализирани кръвни клетки, участващи в процеса на съсирване на кръвта, са тромбоцитите - неядрени кръвни клетки, които са фрагменти от цитоплазмата на мегакариоцитите. Производството на тромбоцити е свързано със специфичен - тромбопоетин, който регулира тромбоцитопоезата.
Броят на тромбоцитите в кръвта е 160-385 × 10 9 / l. Те са ясно видими в светлинен микроскоп, поради което при провеждане на диференциална диагноза на тромбоза или кървене е необходима микроскопия на периферни кръвни цитонамазки. Обикновено размерът на тромбоцитите не надвишава 2-3,5 микрона (около ⅓-диаметъра на еритроцит). При светлинна микроскопия непроменените тромбоцити изглеждат като заоблени клетки с гладки ръбове и червено-виолетови гранули (α-гранули). Продължителността на живота на тромбоцитите е средно 8-9 дни. Те обикновено са дискоидни, но когато се активират, те приемат формата на сфера с голям брой цитоплазмени издатини.
Има 3 вида специфични гранули в тромбоцитите:
- лизозоми, съдържащи голямо количество кисели хидролази и други ензими;
- α-гранули, съдържащи много различни протеини (фибриноген, фактор на фон Вилебранд, фибронектин, тромбоспондин и др.) и оцветени според Романовски-Гиемза във виолетово-червен цвят;
- δ-гранули - плътни гранули, съдържащи голямо количество серотонин, K + йони, Ca 2+, Mg 2+ и др.
Α-гранулите съдържат строго специфични тромбоцитни протеини, като тромбоцитен фактор 4 и β-тромбоглобулин, които са маркери за активиране на тромбоцитите; тяхното определяне в кръвната плазма може да помогне при диагностицирането на настоящата тромбоза.
В допълнение, в структурата на тромбоцитите има система от плътни тубули, която, както е, депо за йони Ca 2+, както и голям брой митохондрии. Когато тромбоцитите се активират, възникват редица биохимични реакции, които с участието на циклооксигеназа и тромбоксан синтетаза водят до образуването на тромбоксан А2 (TXA 2) от арахидонова киселина, мощен фактор, отговорен за необратима агрегация на тромбоцитите.
Тромбоцитът е покрит с 3-слойна мембрана, на външната му повърхност има различни рецептори, много от които са гликопротеини и взаимодействат с различни протеини и съединения.
Хемостаза на тромбоцитите
Рецепторът за гликопротеин Ia се свързва с колаген, рецепторът за гликопротеин Ib взаимодейства с фактор на von Willebrand, гликопротеините IIb-IIIa - с молекули на фибриноген, въпреки че може да се свърже както с фактора на von Willebrand, така и с фибронектин.
Когато тромбоцитите се активират от агонисти - ADP, колаген, тромбин, адреналин и др. - върху външната им мембрана се появява трети фактор на плочата (мембранен фосфолипид), активиращ скоростта на коагулация на кръвта, увеличавайки го с 500-700 хиляди пъти.
Коагулационни фактори на плазмата
Кръвната плазма съдържа няколко специфични системи, които участват в каскадата на кръвосъсирването. Това са системите:
- адхезивни молекули,
- фактори на съсирването,
- фактори на фибринолиза,
- фактори на физиологични първични и вторични антикоагуланти-антипротеази,
- фактори на физиологични първични лечители.
Плазмена адхезивна молекулна система
Системата от адхезивни плазмени молекули представлява комплекс от гликопротеини, отговорен за междуклетъчните взаимодействия между клетките и субстратите и клетките и протеините. Включва:
- фактор на фон Вилебранд,
- фибриноген,
- фибронектин,
- тромбоспондин,
- витронектин.
Фактор на фон Вилебранд
Факторът Von Willebrand е гликопротеин с високо молекулно тегло с молекулно тегло 10 3 kDa или повече. Факторът на фон Вилебранд има много функции, но основните са две:
- взаимодействие с фактор VIII, поради което антихемофилният глобулин е защитен от протеолиза, което увеличава продължителността му на живот;
- осигуряване на процесите на адхезия и агрегация на тромбоцитите в циркулаторното легло, особено при висока скорост на притока на кръв в съдовете на артериалната система.
Намаляването на нивото на фактор на фон Вилебранд под 50%, наблюдавано при заболяване или синдром на фон Вилебранд, води до тежко петехиално кървене, обикновено от микроциркулаторен тип, проявяващо се с натъртване с леки наранявания. Въпреки това, при тежка болест на фон Вилебранд може да се появи хематомен тип кървене, подобен на хемофилия ().
Напротив, значително повишаване на концентрацията на фактор на фон Вилебранд (над 150%) може да доведе до тромбофилно състояние, което често се проявява клинично от различни видове тромбоза на периферните вени, инфаркт на миокарда, тромбоза на белодробната артериална система или мозъчни съдове.
Фибриноген - фактор I
Фибриногенът, или фактор I, участва в много взаимодействия между клетките и клетките. Основните му функции са участие в образуването на фибринов тромб (укрепване на тромба) и изпълнението на процеса на агрегация на тромбоцитите (прикрепване на някои тромбоцити към други) поради специфични тромбоцитни рецептори на гликопротеини IIb-IIIa.
Плазмен фибронектин
Плазменият фибронектин е адхезивен гликопротеин, който взаимодейства с различни фактори на кръвосъсирването.Също една от функциите на плазмения фибронектин е да възстановява дефекти в кръвоносните съдове и тъканите. Доказано е, че прилагането на фибронектин върху области на тъканни дефекти (трофични язви на роговицата на окото, ерозия и язви на кожата) насърчава стимулирането на репаративните процеси и по-бързото зарастване.
Нормалната концентрация на плазмен фибронектин в кръвта е около 300 μg / ml. При тежки наранявания, масивна загуба на кръв, изгаряния, продължителни коремни операции, сепсис, остра дисеминирана вътресъдова коагулация в резултат на консумация, нивото на фибронектин намалява, което намалява фагоцитната активност на системата на макрофагите. Това може да обясни високата честота на инфекциозни усложнения при лица, които са претърпели масивна загуба на кръв, и препоръчителността на предписване на трансфузия на криопреципитат или прясно замразена плазма, съдържаща голямо количество фибронектин на пациенти.
Тромбоспондин
Основните функции на тромбоспондина са да осигури пълна агрегация на тромбоцитите и свързването им с моноцити.
Витронектин
Витронектинът или свързващият стъклото протеин участва в няколко процеса. По-специално, той свързва AT III-тромбиновия комплекс и допълнително го отстранява от циркулацията чрез системата на макрофагите. В допълнение, витронектинът блокира клетъчно-литичната активност на крайната каскада от фактори на комплементната система (комплекс С5-С9), като по този начин предотвратява осъществяването на цитолитичния ефект от активирането на комплементната система.
Фактори на съсирване
Системата на коагулационните фактори на плазмата представлява сложен многофакторен комплекс, чието активиране води до образуването на устойчив фибринов съсирек. Той играе основна роля за спиране на кървенето във всички случаи на увреждане на целостта на съдовата стена.
Система за фибринолиза
Системата за фибринолиза е най-важната система, която предотвратява неконтролирано съсирване на кръвта. Системата за фибринолиза се активира от вътрешен или външен механизъм.
Механизъм за вътрешно активиране
Вътрешният механизъм на активиране на фибринолиза започва с активирането на плазмен фактор XII (фактор на Хагеман) с участието на кининоген с висока молекулна маса и каликреин-кининова система. В резултат плазминогенът се превръща в плазмин, който разцепва фибриновите молекули на малки фрагменти (X, Y, D, E), които се опсонизират от плазмения фибронектм.
Механизъм за външно активиране
Външният път на активиране на фибринолитичната система може да бъде осъществен от стрептокиназа, урокиназа или активатор на тъканния плазминоген. Външният път на активиране на фибринолизата често се използва в клиничната практика за лизис на остра тромбоза с различна локализация (с белодробна емболия, остър миокарден инфаркт и др.).
Система от първични и вторични антикоагуланти-антипротеази
Системата от физиологични първични и вторични антикоагуланти-антипротеази съществува в човешкото тяло за инактивиране на различни протеази, плазмени фактори на коагулация и много компоненти на фибринолитичната система.
Основните антикоагуланти включват система, която включва хепарин, AT III и CG II. Тази система инхибира предимно тромбин, фактор Ха и редица други фактори на системата за кръвосъсирване.
Системата протеин С, както вече беше отбелязано, инхибира плазмените фактори на коагулация Va и VIIIa, което в крайна сметка инхибира коагулацията на кръвта по вътрешен механизъм.
Инхибиторната система на тъканния тромбопластин и хепаринът инхибират външния път на активиране на коагулацията на кръвта, а именно TF-VII факторния комплекс. В тази система хепаринът играе ролята на активатор на продукцията и освобождаване в кръвния поток на инхибитор на тъканния тромбопластин от ендотела на съдовата стена.
PAI-1 (инхибитор на тъканния плазминогенен активатор) е основната антипротеаза, която инактивира активността на тъканния плазминогенен активатор.
Физиологичните вторични антикоагуланти-антипротеази включват компоненти, чиято концентрация се увеличава по време на коагулацията на кръвта. Един от основните вторични антикоагуланти е фибрин (антитромбин I). Той активно сорбира на повърхността си и инактивира свободните тромбинови молекули, циркулиращи в кръвния поток. Производните на фактори Va и VIIIa също могат да инактивират тромбина. Освен това в кръвта тромбинът инактивира циркулиращите молекули на разтворим гликокалицин, които са остатъци от тромбоцитния рецептор за гликопротеин Ib. В състава на гликокалицин има определена последователност - "капан" за тромбин. Участието на разтворим гликокалицин в инактивирането на циркулиращите тромбинови молекули дава възможност да се постигне самоограничаване на образуването на тромби.
Система за първичен ремонт-лечители
В кръвната плазма има определени фактори, които допринасят за заздравяването и възстановяването на съдови и тъканни дефекти - така наречената физиологична система на първичните възстановителни лечители. Тази система включва:
- плазмен фибронектин,
- фибриноген и неговото производно фибрин,
- трансглутаминаза или фактор XIII на кръвосъсирващата система,
- тромбин,
- тромбоцитен растежен фактор - тромбопоетин.
Ролята и значението на всеки от тези фактори вече са обсъдени поотделно.
Механизмът на кръвосъсирването
Разграничават се вътрешният и външният механизъм на кръвосъсирването.
Вътрешен път на съсирване на кръвта
Вътрешният механизъм на кръвосъсирването включва фактори, които са в кръвта при нормални условия.
Във вътрешния път процесът на кръвосъсирване започва с контактно или протеазно активиране на фактор XII (или фактор на Хагеман) с участието на кининоген с високо молекулно тегло и каликреин-кининова система.
Фактор XII се превръща във фактор XIIa (активиран), който активира фактор XI (предшественик на плазмения тромбопластин), превръщайки го във фактор XIa.
Последният активира фактор IX (антихемофилен фактор B или коледен фактор), превръщайки го с участието на фактор VIIIa (антихемофилен фактор A) във фактор IXa. Активирането на фактор IX включва Ca 2+ йони и третия тромбоцитен фактор.
Комплексът от фактори IXa и VIIIa с йони Ca 2+ и 3-ти тромбоцитен фактор активира X фактор (фактор Stewart), превръщайки го във фактор Xa. Фактор Va (проацелерин) също участва в активирането на фактор X.
Комплексът от фактори Xa, Va, Ca йони (IV фактор) и 3-ти тромбоцитен фактор се нарича протромбиназа; той активира протромбин (или фактор II), превръщайки го в тромбин.
Последният разгражда молекулите на фибриногена, превръщайки го във фибрин.
Фибринът от разтворима форма под въздействието на фактор XIIIa (фибрин-стабилизиращ фактор) се превръща в неразтворим фибрин, който директно подсилва (укрепва) тромбоцитния тромб.
Външен път на съсирване на кръвта
Външният механизъм на кръвосъсирването се осъществява, когато тъканният тромбопластин (или III, тъканен фактор) навлезе в циркулационното легло от тъканите.
Тъканният тромбопластин се свързва с фактор VII (проконвертин), превръщайки го във фактор VIIa.
Последният активира X фактора, превръщайки го във фактор Xa.
По-нататъшните трансформации на коагулационната каскада са същите, както когато коагулационните фактори на плазмата се активират от вътрешен механизъм.
Механизмът на кръвосъсирването накратко
По принцип механизмът на кръвосъсирването може да бъде представен накратко като поредица от последователни етапи:
- в резултат на нарушаване на нормалния кръвен поток и увреждане на целостта на съдовата стена се развива ендотелен дефект;
- фактор на фон Вилебранд и плазменият фибронектин се прилепват към откритата базална мембрана на ендотела (към колаген, ламинин);
- циркулиращите тромбоцити също се придържат към колагена и ламинина на базалната мембрана и след това към фактора на фон Вилебранд и фибронектина;
- адхезията на тромбоцитите и тяхното агрегиране водят до появата на трети фактор на плочата върху външната им повърхностна мембрана;
- с прякото участие на фактора 3-та плака се активират плазмени коагулационни фактори, което води до образуването на фибрин в тромбоцитния тромб - тромбът започва да се усилва;
- системата за фибринолиза се активира както от вътрешни (чрез фактор XII, кининоген с висока молекулна маса и каликреин-кинин система), така и от външни (под въздействието на TAP) механизми, което спира по-нататъшното образуване на тромби; в този случай се случва не само лизисът на кръвни съсиреци, но и образуването на голям брой продукти за разграждане на фибрин (FDP), които от своя страна блокират патологичното образуване на тромби, имащи фибринолитична активност;
- репарацията и заздравяването на съдов дефект започва под въздействието на физиологични фактори на репаративно-лечебната система (плазмен фибронектин, трансглутаминаза, тромбопоетин и др.).
При остра масивна кръвозагуба, усложнена от шок, балансът в хемостатичната система, а именно между механизмите на образуване на тромби и фибринолиза, бързо се нарушава, тъй като консумацията значително надвишава производството. Развиващото се изчерпване на механизмите за кръвосъсирване е една от връзките в развитието на синдром на остра дисеминирана интраваскуларна коагулация.
Съсирването на кръвта е изключително сложен и в много отношения все още загадъчен биохимичен процес, който се задейства при увреждане на кръвоносната система и води до трансформация на кръвната плазма в желатинов съсирек, който запушва раната и спира кървенето. Нарушенията на тази система са изключително опасни и могат да доведат до кървене, тромбоза или други патологии, които заедно са отговорни за лъвския дял на смъртността и уврежданията в съвременния свят. Тук ще разгледаме структурата на тази система и ще говорим за най-новите постижения в нейното проучване.
Всеки, който поне веднъж в живота си е получил драскотина или рана, по този начин е получил прекрасна възможност да наблюдава превръщането на кръвта от течност във вискозна, нетечаща маса, което води до спиране на кървенето. Този процес се нарича съсирване на кръвта и се контролира от сложна система от биохимични реакции.
Да има някаква система за спиране на кървенето е абсолютно необходимо за всеки многоклетъчен организъм с течна вътрешна среда. Съсирването на кръвта също е жизненоважно за нас: мутациите в гените на основните коагулационни протеини обикновено са летални. Уви, сред многото системи на нашето тяло, нарушенията в работата на които представляват опасност за здравето, съсирването на кръвта също заема абсолютно първо място като основна непосредствена причина за смъртта: хората страдат от различни заболявания, но почти винаги умират от нарушения на съсирването на кръвта... Рак, сепсис, травма, атеросклероза, инфаркт, инсулт - при широк спектър от заболявания непосредствената причина за смъртта е неспособността на коагулационната система да поддържа баланс между течното и твърдото състояние на кръвта в тялото.
Ако причината е известна, защо не можем да се преборим с нея? Разбира се, възможно е и е необходимо да се борим: учените непрекъснато създават нови методи за диагностика и лечение на нарушения на коагулацията. Но проблемът е, че системата за коагулация е много сложна. А науката за регулирането на сложни системи учи, че такива системи трябва да се контролират по специален начин. Тяхната реакция на външни влияния е нелинейна и непредсказуема и за да постигнете желания резултат, трябва да знаете къде да положите усилията. Най-простата аналогия: за изстрелване на хартиен самолет във въздуха е достатъчно да го хвърлите в правилната посока; в същото време, за да излетите самолет, ще трябва да натиснете десните бутони в пилотската кабина в точното време и в правилната последователност. И ако се опитате да изстреляте самолет с хвърляне като хартиен самолет, това ще свърши зле. Така е и със системата за коагулация: за да се лекувате успешно, трябва да знаете "контролните точки".
До съвсем скоро кръвосъсирването успешно се противопоставяше на опитите на изследователите да разберат работата му и едва през последните години имаше качествен скок. В тази статия ще ви разкажем за тази прекрасна система: как работи, защо е толкова трудно да се изучава и - най-важното - ще ви разкажем за най-новите открития в разбирането как работи.
Как действа съсирването на кръвта?
Спирането на кървенето се основава на същата идея, която домакините използват за приготвяне на желирано месо - превръщането на течността в гел (колоидна система, където се образува мрежа от молекули, които могат да задържат течност, която е хиляда пъти по-голяма от теглото си в клетките си поради към водородни връзки с молекули вода). Между другото, същата идея се използва в еднократните пелени за бебета, в които се поставя материал, който набъбва, когато е мокър. От физическа гледна точка там трябва да решите същия проблем като при коагулацията - борба с течовете с минимални усилия.
Съсирването на кръвта е централно хемостаза(спиране на кървенето). Втората връзка в хемостазата са специалните клетки - тромбоцити, - способни да се прикрепят един към друг и към мястото на нараняване, за да създадат запушалка за спиране на кръвта.
Обща представа за биохимията на коагулацията може да бъде получена от Фигура 1, на дъното на която е показана реакцията на превръщане на разтворим протеин фибриногенв фибринкойто след това се полимеризира в мрежа. Тази реакция е единствената част от каскадата, която има пряк физически смисъл и решава ясен физически проблем. Ролята на останалите реакции е изключително регулаторна: да се осигури превръщането на фибриногена във фибрин само на точното място и в точното време.
Фигура 1. Основните реакции на кръвосъсирването.Коагулационната система представлява каскада - поредица от реакции, където продуктът на всяка реакция действа като катализатор за следващата. Основният „вход“ към тази каскада е в средната й част, на нивото на фактори IX и X: протеин тъканен фактор(обозначен в схемата като TF) свързва фактор VIIa и полученият ензимен комплекс активира фактори IX и X. Резултатът от каскадата е фибриновият протеин, който може да се полимеризира и да образува съсирек (гел). По-голямата част от реакциите на активиране са реакции на протеолиза, т.е. частично разграждане на протеина, повишаване на неговата активност. Почти всеки фактор на коагулацията задължително се инхибира по един или друг начин: обратната връзка е необходима за стабилната работа на системата.
Легенда:Показани са реакциите на превръщане на факторите на съсирването в активни форми еднопосочни тънки черни стрелки... При това къдрави червени стрелкипоказват под действието на кои ензими се активира. Показани са реакции на загуба на активност поради инхибиране тънки зелени стрелки(За простота стрелките са изобразени като просто „напускащи“, т.е. не е показано с кои инхибитори се получава свързването). Показани са обратими реакции на образуване на комплекс двустранни тънки черни стрелки... Коагулационните протеини се обозначават или с имена, или с римски цифри, или със съкращения ( TF- тъканен фактор, настолен компютър- протеин С, APC- активиран протеин С). За да се избегне задръстване, диаграмата не показва: свързване на тромбин с тромбомодулин, активиране и секреция на тромбоцити, контактно активиране на коагулацията.
Фибриногенът прилича на пръчка с дължина 50 nm и дебелина 5 nm (фиг. 2 но). Активирането позволява на молекулите му да се слепват във фибринова нишка (фиг. 2 б), а след това във влакно, способно да се разклонява и да формира триизмерна мрежа (фиг. 2 в).
Фигура 2. Фибринов гел. но - Схематична структура на молекулата на фибриногена. Неговата основа е съставена от три двойки огледални полипептидни вериги α, β, γ. В центъра на молекулата могат да се видят свързващите области, които стават достъпни, когато фибринопептидите А и В (FPA и FPB на фигурата) се отрязват от тромбина. б - Механизъм за сглобяване на фибринозни влакна: молекулите са прикрепени една към друга „припокриващи се“ съгласно принципа на главата към средата, образувайки двуверижно влакно. в - Електронна микрофотография на гела: фибриновите влакна могат да се слепват и разделят, образувайки сложна триизмерна структура.
Фигура 3. Триизмерна структура на молекулата на тромбина.Схемата показва активното място и частите на молекулата, отговорни за свързването на тромбина със субстрати и кофактори. (Активното място е част от молекулата, която директно разпознава мястото на разцепване и извършва ензимна катализа.) Изпъкналите части на молекулата (екзозитите) позволяват "превключването" на молекулата на тромбина, което го прави многофункционален протеин, способен да работи в различни режими. Например, свързването на тромбомодулин с екзозит I физически блокира достъпа до тромбин за прокоагулантни субстрати (фибриноген, фактор V) и алостерично стимулира активността към протеин С.
Активиращият фибриноген тромбин (фиг. 3) принадлежи към семейството на серин протеинази - ензими, способни да разцепват пептидни връзки в протеини. Той е роднина на храносмилателните ензими трипсин и химотрипсин. Протеиназите се синтезират в неактивна форма, наречена зимоген... За да ги активирате, е необходимо да се разцепи пептидната връзка, която държи частта от протеина, която затваря активното място. По този начин тромбинът се синтезира под формата на протромбин, който може да се активира. Както се вижда от фиг. 1 (където протромбинът е означен като фактор II), това се катализира от фактор Ха.
По принцип коагулационните протеини се наричат фактори и се номерират с римски цифри по реда на официалното откриване. Индексът "а" означава активна форма, а липсата му означава неактивен предшественик. За протеини, открити отдавна, като фибрин и тромбин, също се използват собствени имена. Някои числа (III, IV, VI) не се използват по исторически причини.
Активаторът на коагулацията е протеин, наречен тъканен факторприсъства в клетъчните мембрани на всички тъкани, с изключение на ендотел и кръв. По този начин кръвта остава течна само поради факта, че обикновено е защитена от тънка защитна обвивка на ендотела. В случай на някакво нарушение на целостта на съда, тъканният фактор свързва фактор VIIa от плазмата и техният комплекс се нарича външна теназа(теназа или Xase, от думата десет- десет, т.е. брой активиран фактор) - активира фактор X.
Тромбинът също активира фактори V, VIII, XI, което води до ускоряване на собственото му производство: фактор XIa активира фактор IX, а фактори VIIIa и Va свързват фактори IXa и Xa, съответно, увеличавайки тяхната активност с порядъци (комплексът от фактори IXa и VIIIa се нарича вътрешна теназа). Дефицитът на тези протеини води до тежки нарушения: например, липсата на фактори VIII, IX или XI причинява сериозно заболяване хемофилия(прочутата „царска болест“, която беше болна от царевич Алексей Романов); и дефицитът на фактори X, VII, V или протромбин е несъвместим с живота.
Такова системно устройство се нарича положителна обратна връзка: Тромбинът активира протеини, които ускоряват собственото му производство. И тук възниква интересен въпрос, защо са необходими? Защо не можете веднага да направите реакцията бърза, защо природата я прави първоначално бавна и след това измисля начин за допълнително ускоряване? Защо има дублиране в сгъващата се система? Например, фактор X може да се активира както от комплекс VIIa-TF (външна теназа), така и от комплекс IXa-VIIIa (вътрешна теназа); изглежда напълно безсмислено.
Инхибиторите на коагулационната протеиназа също присъстват в кръвта. Основните са антитромбин III и инхибитор на пътя на тъканния фактор. В допълнение, тромбинът е в състояние да активира серин протеиназа протеин С, който разгражда факторите на коагулация Va и VIIIa, което ги кара да загубят напълно своята активност.
Протеин С е предшественик на серин протеиназа, много подобен на фактори IX, X, VII и протромбин. Активира се от тромбиноподобен фактор XI. При активиране обаче получената серинова протеиназа използва своята ензимна активност не за да активира други протеини, а за да ги инактивира. Активираният протеин С произвежда няколко протеолитични разцепвания във факторите на коагулация Va и VIIIa, което ги кара да загубят напълно кофакторната си активност. По този начин тромбинът, продукт на коагулационната каскада, инхибира собственото си производство: това се нарича негативно мнение.И отново имаме регулаторен въпрос: защо тромбинът ускорява и забавя собственото си активиране?
Еволюционен произход на съсирването
Формирането на защитни кръвни системи започва в многоклетъчните организми преди повече от милиард години - всъщност точно във връзка с появата на кръв. Самата система за коагулация е резултат от преодоляването на друг исторически етап - появата на гръбначни животни преди около петстотин милиона години. Най-вероятно тази система е възникнала от имунитет. Появата на друга система от имунни отговори, която се бори с бактериите, като ги обгръща с фибринов гел, доведе до случаен страничен ефект: кървенето започна да спира по-бързо. Това направи възможно увеличаването на налягането и силата на потоците в кръвоносната система, а подобряването на съдовата система, тоест подобряването на транспорта на всички вещества, отвори нови хоризонти за развитие. Кой знае дали появата на коагулация не е предимството, което позволява на гръбначните да заемат сегашното си място в земната биосфера?
При редица членестоноги (като подкововия рак) също съществува коагулация, но тя възниква независимо и остава в имунологични роли. Насекомите, подобно на други безгръбначни, обикновено се справят с по-слаб тип система за контрол на кървенето, основана на агрегация на тромбоцитите (по-точно амебоцити - далечни роднини на тромбоцитите). Този механизъм е доста функционален, но налага фундаментални ограничения върху ефективността на съдовата система, точно както трахеалната форма на дишане ограничава максимално възможния размер на насекомо.
За съжаление съществата с междинни форми на коагулационната система почти всички са изчезнали. Единственото изключение са безчелюстните риби: геномният анализ на системата за коагулация на миноги показва, че тя съдържа много по-малко компоненти (т.е. има много по-проста структура). От челюстните риби до бозайниците, коагулационните системи са много сходни. Клетъчните системи за хемостаза също работят на подобни принципи, въпреки факта, че малките, без ядрени тромбоцити са характерни само за бозайниците. При други гръбначни животни тромбоцитите са големи клетки с ядро.
За да обобщим, коагулационната система е проучена много добре. В него не са открити нови протеини или реакции в продължение на петнадесет години, което е цяла вечност за съвременната биохимия. Разбира се, вероятността от подобно откритие не може да бъде напълно изключена, но засега няма нито едно явление, което да не можем да обясним, използвайки наличната информация. По-скоро, напротив, системата изглежда много по-сложна от необходимото: припомняме си, че от цялата тази (доста тромава!) Каскада, всъщност само една реакция се занимава с желиране, а всички останали са необходими за някаква неразбираема регулация.
Ето защо сега изследователите на коагулология, работещи в различни области - от клинична хемостазиология до математическа биофизика - активно преминават от въпроса „Как работи сгъването?“на въпроси „Защо се сгъва така?“, "Как работи?"и накрая „Как трябва да повлияем на съсирването, за да постигнем желания ефект?“... Първото нещо, което трябва да се направи, за да се отговори, е да се научите как да изследвате коагулацията като цяло, а не само отделните реакции.
Как да се изследва съсирването?
Създават се различни модели - експериментални и математически - за изследване на коагулацията. Какво точно ви позволяват да получите?
От една страна, изглежда, че най-доброто приближение за изучаване на даден обект е самият обект. В този случай човек или животно. Това позволява да се вземат предвид всички фактори, включително притока на кръв през съдовете, взаимодействието със съдовите стени и много други. В този случай обаче сложността на проблема надхвърля разумните граници. Сгъваемите модели позволяват да се опрости изследователският обект, без да се пропускат основните му характеристики.
Нека се опитаме да добием представа на какви изисквания трябва да отговарят тези модели, за да отразяват правилно процеса на сгъване. in vivo.
В експерименталния модел трябва да присъстват същите биохимични реакции като в тялото. Трябва да присъстват не само протеините на коагулационната система, но и други участници в процеса на коагулация - кръвни клетки, ендотел и субендотел. Системата трябва да отчита пространствената хетерогенност на коагулацията in vivo: активиране от увредената област на ендотела, разпространение на активни фактори, наличие на кръвен поток.
Естествено е да започнете да обмисляте коагулационни модели с методи за изследване на коагулацията. in vivo... Основата на почти всички подходи от този вид е да се нанесе контролирано увреждане на експерименталното животно, за да се предизвика хемостатична или тромботична реакция. Тази реакция се изследва по различни методи:
- наблюдение на времето на кървене;
- анализ на плазма, взета от животно;
- аутопсия на умъртвеното животно и хистологично изследване;
- наблюдение на тромба в реално време с помощта на микроскопия или ядрено-магнитен резонанс (фиг. 4).
Фигура 4. Образуване на тромби in vivoв модел на лазерно-индуцирана тромбоза.Тази картина е възпроизведена от историческа работа, където учените за първи път са успели да наблюдават развитието на кръвен съсирек „на живо“. За целта концентрат от флуоресцентно маркирани антитела към коагулационни протеини и тромбоцити се инжектира в кръвта на мишката и, поставяйки животното под лещата на конфокален микроскоп (позволяващ триизмерно сканиране), те избират артериола, достъпна за оптично наблюдение под кожата и е повредил ендотела с лазер. Антителата започнаха да се прикрепват към нарастващия кръвен съсирек, което дава възможност да се наблюдава.
Класическата формулировка на експеримент за коагулация инвитросе състои в това, че кръвната плазма (или цяла кръв) се смесва в контейнер с активатор, след което се наблюдава процесът на съсирване. Според метода за наблюдение експерименталните техники могат да бъдат разделени на следните видове:
- наблюдение на самия процес на коагулация;
- наблюдение на промяната в концентрацията на факторите на коагулация от време на време.
Вторият подход предоставя несравнимо повече информация. Теоретично, познавайки концентрацията на всички фактори в произволен момент от времето, човек може да получи пълна информация за системата. На практика изследването дори на два протеина едновременно е скъпо и включва големи технически трудности.
И накрая, коагулацията в тялото не е еднородна. Образуването на съсиреци започва върху увредената стена, разпространява се с участието на активирани тромбоцити в плазмения обем и спира с помощта на съдовия ендотел. Невъзможно е да се изследват адекватно тези процеси с помощта на класически методи. Вторият важен фактор е наличието на кръвен поток в съдовете.
Информираността за тези проблеми доведе до появата, започвайки през 70-те години на миналия век, на различни проточни експериментални системи. инвитро... Отне малко повече време, за да се разберат пространствените аспекти на проблема. Едва през 90-те години започват да се появяват методи, които отчитат пространствената хетерогенност и дифузия на факторите на коагулацията и едва през последното десетилетие те започват активно да се използват в научните лаборатории (фиг. 5).
Фигура 5. Пространствен растеж на фибринов съсирек в здравето и заболяванията.Коагулацията в тънък слой кръвна плазма се активира от тъканен фактор, имобилизиран върху стената. На снимките се намира активаторът наляво. Сива расклешена ивица- нарастващ фибринов съсирек.
Заедно с експерименталните подходи за изследване на хемостазата и тромбозата се използват и математически модели (този метод на изследване често се нарича в силико). Математическото моделиране в биологията позволява дълбоки и сложни връзки между биологичната теория и опита. Експериментът има определени граници и е изпълнен с редица трудности. В допълнение, някои теоретично възможни експерименти са неизпълними или прекомерно скъпи поради ограниченията на експерименталната техника. Симулацията опростява провеждането на експерименти, тъй като необходимите условия за експерименти могат да бъдат избрани предварително инвитрои in vivoпри което ще се наблюдава ефектът от лихвите.
Регулиране на системата за коагулация
Фигура 6. Принос на външната и вътрешната теназа за образуването на фибринов съсирек в пространството.Използвахме математически модел, за да изследваме до каква степен влиянието на коагулационния активатор (тъканния фактор) може да се простира в пространството. За това изчислихме разпределението на фактор Ха (който определя разпределението на тромбина, което определя разпределението на фибрина). Анимацията показва разпределенията на фактора Xa, произведени от външна теназа(комплекс VIIa-TF) или вътрешна теназа(комплекс IXa - VIIIa), както и общото количество фактор Xa (засенчена площ). (Вмъкването показва същото в по-голям мащаб на концентрация.) Вижда се, че фактор Ха, произведен върху активатора, не може да проникне далеч от активатора поради високата скорост на инхибиране в плазмата. Напротив, комплекс IXa - VIIIa работи далеч от активатора (тъй като фактор IXa се инхибира по-бавно и следователно има по-голямо разстояние на ефективна дифузия от активатора) и осигурява разпространението на фактор Ха в пространството.
Нека направим следващата логична стъпка и се опитаме да отговорим на въпроса - как работи системата, описана по-горе?
Каскадна коагулационна система
Нека започнем с каскада - верига от ензими, които се активират взаимно. Единичен ензим, работещ с постоянна скорост, дава линейна зависимост на концентрацията на продукта във времето. В каскадата на нензими, тази зависимост ще има формата t Nкъдето T- време. За ефективното функциониране на системата е важно реакцията да е от толкова „експлозивен“ характер, тъй като това свежда до минимум периода, когато фибриновият съсирек е все още крехък.
Задействане на съсирването и ролята на положителните отзиви
Както бе споменато в първата част на тази статия, много реакции на съсирване са бавни. По този начин факторите IXa и Xa сами по себе си са много лоши ензими и изискват кофактори (съответно фактори VIIIa и Va), за да функционират ефективно. Тези кофактори се активират от тромбина: когато устройството активира собственото си производство, това устройство се нарича цикъл на положителна обратна връзка.
Както експериментално и теоретично показахме, положителната обратна връзка от активирането на фактор V от тромбина формира праг за активиране - свойството на системата да не реагира на малко активиране, а бързо да реагира, когато се появи голямо. Тази способност за превключване изглежда много ценна за сгъване: тя помага за предотвратяване на „фалшиви положителни резултати“ на системата.
Роля на вътрешния път в пространствената динамика на сгъване
Една от интригуващите загадки, която преследва биохимиците в продължение на много години след откриването на основните коагулационни протеини, е ролята на фактор XII в хемостазата. Неговият дефицит е открит при най-простите тестове за съсирване, увеличавайки времето, необходимо за образуване на съсиреци, но за разлика от дефицита на фактор XI, той не е придружен от нарушения на съсирването.
Един от най-правдоподобните варианти за решаване на ролята на вътрешния път беше предложен от нас, използвайки пространствено неоднородни експериментални системи. Установено е, че положителните отзиви са от голямо значение именно за разпространението на съсирването. Ефективното активиране на фактор X от външна теназа върху активатора няма да помогне да се образува съсирек далеч от активатора, тъй като фактор Ха бързо се инхибира в плазмата и не може да се отдалечи далеч от активатора. Но фактор IXa, който се инхибира с порядък по-бавно, е напълно способен на това (и това е подпомогнато от фактор VIIIa, който се активира от тромбина). И там, където му е трудно да достигне, фактор XI, също активиран от тромбин, започва да действа. По този начин наличието на контури с положителна обратна връзка помага да се създаде триизмерната структура на съсирека.
Път на протеин С като възможен механизъм за локализиране на образуването на тромби
Активирането на протеин С от тромбин е бавно само по себе си, но се ускорява рязко, когато тромбинът се свърже с трансмембранния протеин тромбомодулин, който се синтезира от ендотелните клетки. Активираният протеин С е способен да унищожи фактори Va и VIIIa, забавяйки системата за съсирване с порядъци. Пространствено хетерогенните експериментални подходи се превърнаха в ключ към разбирането на ролята на тази реакция. Нашите експерименти предполагат, че той спира пространствения растеж на тромба, ограничавайки неговия размер.
Обобщаване
През последните години сложността на коагулационната система постепенно става по-малко загадъчна. Откриването на всички основни компоненти на системата, разработването на математически модели и използването на нови експериментални подходи отвориха завесата на тайната. Структурата на коагулационната каскада е дешифрирана и сега, както видяхме по-горе, за почти всяка съществена част от системата е идентифицирана или предложена роля, която тя играе в регулирането на целия процес.
Фигура 7 показва последния опит за преразглеждане на структурата на системата за коагулация. Това е същата схема, както на фиг. 1, където частите на системата, които отговарят за различни задачи, са подчертани с многоцветно засенчване, както е обсъдено по-горе. Не всичко в тази схема е добре установено. Например, нашата теоретична прогноза, че активирането на фактор VII от фактор Xa позволява съсирването да реагира по праг на скоростта на потока, остава непроверена експериментално.
Съсирване на кръвта
Съсирването на кръвта е най-важният етап в системата за хемостаза, който е отговорен за спиране на кървенето в случай на увреждане на съдовата система на тялото. Коагулацията на кръвта се предшества от етапа на първична съдово-тромбоцитна хемостаза. Тази първична хемостаза се дължи почти изцяло на вазоконстрикция и механично блокиране от тромбоцитни агрегати на мястото на увреждане на съдовата стена. Характерното време за първична хемостаза при здрав човек е 1-3 минути. Коагулацията на кръвта (хемокоагулация, коагулация, плазмена хемостаза, вторична хемостаза) е сложен биологичен процес на образуване на фибринови протеинови филаменти в кръвта, който полимеризира и образува кръвни съсиреци, в резултат на което кръвта губи течливост, придобивайки съсирена консистенция . Коагулацията на кръвта при здрав човек се извършва локално, на мястото на образуване на първичната запушалка на тромбоцитите. Характерното време за образуване на фибринов съсирек е около 10 минути.
Физиология
Съсирек на фибрин, получен чрез добавяне на тромбин към цяла кръв. Сканираща електронна микроскопия.
Процесът на хемостаза се свежда до образуването на тромбоцитно-фибринов съсирек. Обикновено се разделя на три етапа:
- Временен (първичен) вазоспазъм;
- Образуване на тромбоцитни запушалки поради адхезия и агрегация на тромбоцитите;
- Прибиране (свиване и втвърдяване) на тромбоцитната запушалка.
Съдовото увреждане е последвано от незабавно активиране на тромбоцитите. Адхезията (адхезията) на тромбоцитите към влакната на съединителната тъкан по краищата на раната се дължи на гликопротеина на фактора на фон Вилебранд. Заедно с адхезията се получава агрегация на тромбоцитите: активираните тромбоцити се прикрепят към увредените тъкани и една към друга, образувайки агрегати, които блокират пътя на загубата на кръв. Появява се тромбоцитна тапа
Различни биологично активни вещества (ADP, адреналин, норепинефрин и др.) Интензивно се секретират от тромбоцитите, които са претърпели адхезия и агрегация, което води до вторична, необратима агрегация. Едновременно с освобождаването на тромбоцитни фактори се образува тромбин, който влияе на фибриногена с образуването на фибринова мрежа, при която отделните еритроцити и левкоцити се забиват - образува се така нареченият тромбоцитно-фибринов съсирек (тромбоцитна запушалка). Благодарение на контрактилния протеин тромбостенин, тромбоцитите се изтеглят един към друг, тромбоцитната запушалка се свива и удебелява и настъпва нейното прибиране.
Процес на съсирване на кръвта
Класическата схема на кръвосъсирването според Moravitz (1905)
Процесът на кръвосъсирване е предимно ензимно-ензимна каскада, при която ензимите, преминавайки в активно състояние, придобиват способността да активират други фактори на кръвосъсирването. В най-простата си форма процесът на съсирване на кръвта може да бъде разделен на три фази:
- фазата на активиране включва комплекс от последователни реакции, водещи до образуването на протромбиназа и прехода на протромбин в тромбин;
- фаза на коагулация - образуването на фибрин от фибриноген;
- фаза на ретракция - образуване на плътен фибринов съсирек.
Тази схема е описана през 1905 г. от Moravitz и не е загубила своята актуалност и до днес.
В областта на подробното разбиране на процеса на коагулация на кръвта е постигнат значителен напредък от 1905 г. насам. Открити са десетки нови протеини и реакции, които участват в процеса на коагулация на кръвта, който има каскаден характер. Сложността на тази система се дължи на необходимостта от регулиране на този процес. Съвременно представяне на каскадата от реакции, придружаващи коагулацията на кръвта, е показано на фиг. 2 и 3. Поради разрушаването на тъканните клетки и активирането на тромбоцитите се освобождават фосфолипопротеини, които заедно с плазмените фактори X a и V a, както и йони Ca 2+, образуват ензимен комплекс, който активира протромбина. Ако процесът на съсирване започне под действието на фосфолипопротеини, секретирани от клетките на увредените съдове или съединителната тъкан, ние говорим за външна система за кръвосъсирване(път за активиране на външната коагулация или път на тъканния фактор). Основните компоненти на този път са 2 протеина: фактор VIIa и тъканен фактор, комплексът от тези 2 протеина се нарича още външен теназен комплекс.
Ако инициирането настъпи под въздействието на коагулационни фактори, присъстващи в плазмата, използвайте термина вътрешна коагулационна система... Комплексът от фактори IXa и VIIIa, който се образува на повърхността на активираните тромбоцити, се нарича вътрешна теназа. По този начин фактор X може да се активира както от комплекс VIIa-TF (външна теназа), така и от комплекс IXa-VIIIa (вътрешна теназа). Външната и вътрешната система за кръвосъсирване се допълват взаимно.
В процеса на адхезия формата на тромбоцитите се променя - те се превръщат в заоблени клетки с гръбначни процеси. Под въздействието на ADP (частично освободен от увредените клетки) и адреналин, способността на тромбоцитите да се агрегират се увеличава. В същото време от тях се отделят серотонин, катехоламини и редица други вещества. Под тяхно влияние луменът на увредените съдове се стеснява, възниква функционална исхемия. В крайна сметка съдовете са блокирани от маса тромбоцити, прилепнали по краищата на колагеновите влакна по краищата на раната.
На този етап от хемостазата тромбинът се образува под действието на тъканния тромбопластин. Той е този, който инициира необратимото агрегиране на тромбоцитите. Реагирайки със специфични рецептори в тромбоцитната мембрана, тромбинът предизвиква фосфорилиране на вътреклетъчните протеини и освобождаването на Ca 2+ йони.
В присъствието на калциеви йони в кръвта под действието на тромбин настъпва полимеризация на разтворим фибриноген (виж фибрин) и образуване на безструктурна мрежа от неразтворими фибринови влакна. От този момент нататък кръвните клетки започват да се филтрират в тези нишки, създавайки допълнителна твърдост за цялата система и след известно време образуват тромбоцитно-фибринов съсирек (физиологичен тромб), който запушва мястото на разкъсване, от една страна, предотвратявайки кръвта загуба, а от друга - блокиране на навлизането на външни вещества и микроорганизми в кръвта. Много състояния влияят върху съсирването на кръвта. Например катионите ускоряват процеса, а анионите го забавят. Освен това има вещества, които напълно блокират коагулацията на кръвта (хепарин, хирудин и др.), Активират я (отрова от гюрза, феракрил).
Вродените нарушения на кръвосъсирващата система се наричат хемофилия.
Методи за диагностициране на кръвосъсирването
Цялото разнообразие от клинични тестове на системата за кръвосъсирване може да бъде разделено на 2 групи: глобални (интегрални, общи) тестове и „локални“ (специфични) тестове. Глобалните тестове характеризират резултата от цялата коагулационна каскада. Те са подходящи за диагностициране на общото състояние на системата за кръвосъсирване и тежестта на патологиите, като същевременно се вземат предвид всички случайни фактори на влияние. Глобалните методи играят ключова роля на първия етап на диагнозата: те осигуряват цялостна картина на текущите промени в коагулационната система и позволяват да се предскаже тенденция към хипер- или хипокоагулация като цяло. "Локалните" тестове характеризират резултата от работата на отделни връзки на каскадата на кръвосъсирването, както и отделни фактори на коагулация. Те са незаменими за евентуалното изясняване на локализацията на патологията с точност на коагулационния фактор. За да получи пълна представа за това как действа хемостазата при пациент, лекарят трябва да може да избере кой тест му е необходим.
Глобални тестове:
- Определяне на времето на съсирване на цяла кръв (метод на Мас-Магро или метод на Моравиц)
- Тест за генериране на тромбин (тромбинов потенциал, ендогенен тромбинов потенциал)
"Местни" тестове:
- Активирано частично тромбопластиново време (APTT)
- Тест за протромбиново време (или тест за протромбин, INR, PT)
- Високоспециализирани методи за откриване на промени в концентрацията на отделни фактори
Всички методи, които измерват интервала от време от момента на добавяне на реагент (активатор, който задейства процеса на съсирване) до образуването на фибринов съсирек в изследваната плазма, се отнасят към методите на съсирване (от английския „slot“ - съсирек).
Вижте също
Бележки (редактиране)
Връзки
Фондация Уикимедия. 2010 г.
- Бейзбол на летните олимпийски игри през 1996 г.
СЪБИРАНЕ НА КРЪВ- трансформация на течна кръв в еластичен съсирек в резултат на прехода на разтворения в кръвната плазма фибриноген в неразтворим фибрин; защитна реакция на животни и хора, предотвратяване на загуба на кръв в случай на нарушаване на целостта на кръвоносните съдове ... Биологичен енциклопедичен речник
съсирване на кръвта- - Теми на биотехнологиите EN съсирване на кръвта ... Ръководство за технически преводач
съсирване на кръвта енциклопедичен речник
СЪБИРАНЕ НА КРЪВ- съсирване на кръвта, преминаване на кръвта от течно състояние в желатинов съсирек. Това свойство на кръвта (съсирването) е защитна реакция, която пречи на тялото да загуби кръв. С. до. Пристъпва като последователност от биохимични реакции, ... ... Ветеринарен енциклопедичен речник
СЪБИРАНЕ НА КРЪВ- трансформацията на течна кръв в еластичен съсирек в резултат на прехода на разтворения в кръвната плазма фибриногенов протеин в неразтворим фибрин по време на изтичането на кръв от увредения съд. Фибринът, полимеризиращ, образува тънки нишки, които държат ... ... Естествени науки. енциклопедичен речник
Фактори на съсирване- Схема на взаимодействие на факторите на кръвосъсирването при активиране на хемокоагулацията Факторите на кръвосъсирването са група вещества, съдържащи се в кръвната плазма и тромбоцитите и осигуряват ...
Съсирване на кръвта- Коагулацията на кръвта (хемокоагулация, част от хемостазата) е сложен биологичен процес на образуване на фибринови протеинови филаменти в кръвта, образувайки кръвни съсиреци, в резултат на което кръвта губи своята течливост, придобивайки съсирена консистенция. В нормално състояние ... ... Уикипедия
Един от най-важните процеси в тялото ни е съсирването на кръвта. Схемата му ще бъде описана по-долу (изображенията също са предоставени за по-голяма яснота). И тъй като това е сложен процес, струва си да се разгледа подробно.
Как върви?
Така че, определеният процес е отговорен за спиране на кървенето, което се е случило поради увреждане на един или друг компонент на съдовата система на тялото.
С прости думи, има три фази. Първото е активирането. След увреждане на съда започват да се появяват последователни реакции, които в крайна сметка водят до образуването на така наречената протромбиназа. Това е сложен комплекс, състоящ се от V и X. Той се образува върху фосфолипидната повърхност на тромбоцитните мембрани.
Втората фаза е коагулация. На този етап фибринът се образува от фибриноген - високомолекулен протеин, който е в основата на кръвни съсиреци, появата на които предполага коагулация на кръвта. Диаграмата по-долу демонстрира тази фаза.
И накрая, третият етап. Включва образуването на фибринов съсирек, характеризиращ се с плътна структура. Между другото, именно чрез измиването и изсушаването му се получава "материал", който след това се използва за приготвяне на стерилни филми и гъби за спиране на кървенето, причинено от разкъсване на малки съдове по време на хирургични операции.
Относно реакциите
По-горе Схемата е описана накратко, между другото, тя е разработена през 1905 г. от коагулолог на име Пол Оскар Моравиц. И не губи своята актуалност и до днес.
Но от 1905 г. насам много се е променило в областта на разбирането на съсирването на кръвта като сложен процес. Благодарение на напредъка, разбира се. Учените са успели да открият десетки нови реакции и протеини, които участват в този процес. И сега каскадата на кръвосъсирването е по-често срещана. Благодарение на нея възприемането и разбирането на такъв сложен процес става малко по-разбираемо.
Както можете да видите на изображението по-долу, случващото се буквално е „разглобено на тухли“. Взема се предвид вътрешната и външната система - кръв и тъкан. Всеки от тях се характеризира с определена деформация в резултат на повреда. В кръвоносната система се увреждат съдовите стени, колаген, протеази (разграждащи ензими) и катехоламини (медиаторни молекули). В тъканта се наблюдава увреждане на клетките, в резултат на което тромбопластинът излиза от тях. Кой е най-важният стимулатор на процеса на коагулация (иначе наречен коагулация). Той отива директно в кръвния поток. Това е неговият „път“, но той има защитен характер. В края на краищата тромбопластинът предизвиква процеса на съсирване. След освобождаването му в кръвта започва изпълнението на горните три фази.
Време
И така, какво грубо представлява кръвосъсирването, диаграмата помогна да се разбере. Сега бих искал да поговоря малко за времето.
Целият процес отнема най-много 7 минути. Първата фаза продължава от пет до седем. През това време се образува протромбин. Това вещество е сложен тип протеинова структура, която е отговорна за хода на процеса на коагулация и способността на кръвта да се сгъстява. Който се използва от нашето тяло за образуване на кръвен съсирек. Той запушва повредената област, като по този начин спира кървенето. Всичко това отнема 5-7 минути. Вторият и третият етап са много по-бързи. След 2-5 секунди. Тъй като тези фази на съсирване на кръвта (диаграмата, предоставена по-горе) засягат процеси, които се случват навсякъде. Това означава, че на мястото на повредата директно.
Протромбинът от своя страна се произвежда в черния дроб. И отнема време, за да го синтезирате. Колко бързо се произвежда протромбин зависи от количеството на витамин К в организма. Ако не е достатъчно, кървенето ще бъде трудно да се спре. И това е сериозен проблем. Тъй като липсата на витамин К показва нарушение на синтеза на протромбин. И това е заболяване, което трябва да се лекува.
Стабилизация на синтеза
Е, общата схема за съсирване на кръвта е ясна - сега трябва да обърнем малко внимание на темата какво трябва да се направи, за да се възстанови необходимото количество витамин К в организма.
Като начало - яжте правилно. Най-голямо количество витамин К се намира в зеления чай - 959 мкг на 100 г! Три пъти повече, между другото, отколкото в черно. Следователно си струва да го пиете активно. Не пренебрегвайте зеленчуците - спанак, бяло зеле, домати, зелен грах, лук.
Месото също съдържа витамин К, но не във всичко - само в телешко, телешки черен дроб, агнешко. Но най-малко се съдържа в чесъна, стафидите, млякото, ябълките и гроздето.
Въпреки това, ако ситуацията е сериозна, тогава ще бъде трудно да се помогне с разнообразни менюта. Обикновено лекарите силно препоръчват да комбинирате диетата си с предписаните им лекарства. Не отлагайте лечението. Необходимо е да се стартира възможно най-скоро, за да се нормализира механизмът на кръвосъсирването. Схемата на лечение се предписва директно от лекаря и той също е длъжен да предупреди какво може да се случи, ако препоръките се пренебрегнат. И последствията могат да бъдат чернодробна дисфункция, тромбохеморагичен синдром, туморни заболявания и увреждане на стволовите клетки на костния мозък.
Схемата на Шмит
В края на 19 век живее известен физиолог и доктор на медицинските науки. Казваше се Александър Александрович Шмид. Той живее 63 години и посвещава по-голямата част от времето си на изследване на проблемите на хематологията. Но той изучи темата за кръвосъсирването особено внимателно. Той успя да установи ензимната природа на този процес, в резултат на което ученият предложи теоретично обяснение за него. Което графично изобразява диаграмата на кръвосъсирването по-долу.
На първо място, има намаляване на повредения съд. След това на мястото на дефекта се образува хлабава, първична тромбоцитна запушалка. След това става по-силно. В резултат на това се образува червен кръвен съсирек (иначе наречен кръвен съсирек). След което се разтваря частично или напълно.
По време на този процес се проявяват определени фактори на кръвосъсирването. Диаграмата, в разширената си версия, също ги показва. Те са обозначени с арабски цифри. А те са общо 13. И на всеки трябва да се каже.
Фактори
Пълна схема на коагулация на кръвта е невъзможна, без да ги изброите. Е, струва си да започнете с първата.
Фактор I е безцветен протеин, наречен фибриноген. Синтезира се в черния дроб, разтваря се в плазма. Фактор II - протромбин, който вече беше споменат по-горе. Неговата уникална способност е да свързва калциевите йони. И точно след разграждането на това вещество се образува коагулационният ензим.
Фактор III е липопротеин, тъканен тромбопластин. Обикновено се нарича транспорт на фосфолипиди, холестерол, а също и триацилглицериди.
Следващият фактор, IV, са Ca2 + йони. Самите, които се свързват под въздействието на безцветен протеин. Те участват в много сложни процеси, в допълнение към коагулацията, в секрецията на невротрансмитери, например.
Фактор V е глобулин. Който също се образува в черния дроб. Това е необходимо за свързването на кортикостероиди (хормонални вещества) и тяхното транспортиране. Фактор VI съществува известно време, но след това е решено да се премахне от класификацията. Тъй като учените са открили - той включва фактор V.
Но те не променят класификацията. Следователно V е последван от фактор VII. Включва проконвертин, с участието на който се образува тъканна протромбиназа (първа фаза).
Фактор VIII е едноверижен протеин. Известен е като антихемофилен глобулин А. Именно поради неговия недостиг се развива такова рядко наследствено заболяване като хемофилия. Фактор IX е "свързан" с споменатия по-горе. Тъй като е антихемофилен глобулин Б. Фактор X е директно глобулин, синтезиран в черния дроб.
И накрая, последните три точки. Това е фактор Розентал, фактор Хагеман и стабилизация на фибрин. Заедно те влияят върху образуването на междумолекулни връзки и нормалното функциониране на процес като съсирването на кръвта.
Схемата на Шмид включва всички тези фактори. И е достатъчно да се запознаете с тях достатъчно бързо, за да разберете как описаният процес е сложен и многостранен.
Антикоагулантна система
Тази концепция също трябва да се обърне внимание. Системата за коагулация на кръвта е описана по-горе - диаграмата също ясно показва хода на този процес. Но се случва и така наречената "антикоагулация".
Като начало бих искал да отбележа, че в хода на еволюцията учените са решили два напълно противоположни проблема. Те се опитаха да разберат - как тялото успява да предотврати изтичането на кръв от увредените съдове и в същото време да го поддържа в течно състояние непокътнато? Е, решението на втория проблем беше откриването на антикоагулантната система.
Това е специфичен набор от плазмени протеини, които могат да намалят скоростта на химичните реакции. Тоест инхибира.
И в този процес участва антитромбин III. Основната му функция е да контролира работата на няколко фактора, които включват схемата на процеса на кръвосъсирване. Важно е да се изясни: той не регулира образуването на кръвни съсиреци, но елиминира ненужните ензими, попаднали в кръвта от мястото, където се образува. За какво е? За да се предотврати разпространението на коагулацията в области на кръвта, които са повредени.
Пречещ елемент
Говорейки за това какво представлява системата за кръвосъсирване (схемата на която е представена по-горе), не може да не се отбележи вниманието на такова вещество като хепарин. Това е съдържащ сяра киселинен гликозаминогликан (вид полизахарид).
Това е директен антикоагулант. Вещество, което помага да се инхибира активността на коагулационната система. Именно хепаринът предотвратява образуването на кръвни съсиреци. Как става това? Хепаринът просто намалява активността на тромбина в кръвта. Това обаче е естествено вещество. И е полезно. Ако въведете този антикоагулант в тялото, можете да стимулирате активирането на антитромбин III и липопротеин липаза (ензими, които разграждат триглицеридите - основните източници на енергия за клетките).
Така че, хепаринът често се използва за лечение на тромботични състояния. Само една от неговите молекули може да активира голямо количество антитромбин III. Съответно, хепаринът може да се счита за катализатор - тъй като действието в този случай наистина е подобно на ефекта, причинен от тях.
Има и други вещества със същия ефект, съдържащи се в Take, например, α2-макроглобулин. Той насърчава разцепването на тромба, влияе върху процеса на фибринолиза, изпълнява транспортната функция на 2-валентни йони и някои протеини. Той също така инхибира веществата, участващи в процеса на коагулация.
Наблюдавани промени
Има още един нюанс, който традиционната схема за съсирване на кръвта не демонстрира. Физиологията на нашето тяло е такава, че много процеси включват не само химически промени. Но и физически. Ако можехме да наблюдаваме коагулацията с просто око, щяхме да видим, че формата на тромбоцитите се променя в процеса. Те се превръщат в заоблени клетки с характерни гръбначноподобни процеси, които са необходими за интензивното прилагане на агрегацията - съчетаването на елементи в едно цяло.
Но това не е всичко. В процеса на съсирване от тромбоцитите се отделят различни вещества - катехоламини, серотонин и др. Поради това луменът на увредените съдове е стеснен. Поради това, което се случва функционална исхемия. Кръвоснабдяването на увредената област е намалено. И съответно изливането също постепенно се свежда до минимум. Това дава на тромбоцитите способността да запечатват увредените участъци. Те, поради своите процеси, подобни на гръбначния стълб, изглежда са „прикрепени“ към краищата на колагеновите влакна, които са разположени по краищата на раната. С това завършва първата, най-дългата фаза на активиране. Завършва с образуването на тромбин. Това е последвано от още няколко секунди от фазата на коагулация и ретракция. И последният етап е възстановяването на нормалното кръвообращение. И има голямо значение. Тъй като пълното зарастване на рани е невъзможно без добро кръвоснабдяване.
Добре е да се знае
Е, нещо подобно с думи изглежда като опростена схема за коагулация на кръвта. Има обаче още няколко нюанса, които бих искал да отбележа с внимание.
Хемофилия. Вече беше споменато по-горе. Това е много опасно заболяване. Всеки кръвоизлив от страдащ от него човек е труден за преживяване. Болестта е наследствена, развива се поради дефекти в протеините, участващи в процеса на коагулация. Тя може да бъде открита съвсем просто - при най-малкото порязване човек ще загуби много кръв. И ще прекара много време, за да го спре. И при особено тежки форми кръвоизливът може да започне без причина. Хората с хемофилия могат да станат инвалиди рано. Тъй като честите кръвоизливи в мускулната тъкан (често срещани хематоми) и в ставите не са необичайни. Лечимо ли е? С трудности. Човек трябва в буквалния смисъл на думата да се отнася към тялото си като към крехък съд и винаги да бъде спретнат. Ако се появи кървене, трябва спешно да влезете донорска прясна кръв, която съдържа фактор XVIII.
Обикновено мъжете страдат от това заболяване. А жените действат като носители на гена за хемофилия. Интересното е, че британската кралица Виктория беше такава. Един от синовете й предава болестта. Другите две са неизвестни. Оттогава хемофилията, между другото, често се нарича кралска болест.
Но има и обратните случаи. Средства Ако се спазва, тогава човекът също трябва да бъде не по-малко внимателен. Повишеното съсирване показва висок риск от вътресъдови кръвни съсиреци. Това запушва цели кръвоносни съдове. Често последицата може да бъде тромбофлебит, придружен от възпаление на венозните стени. Но този дефект е по-лесен за лечение. Често между другото се придобива.
Удивително е колко много се случва в човешкото тяло, когато е елементарно изрязано с лист хартия. Можете дълго да говорите за особеностите на кръвта, нейната коагулация и процесите, които я придружават. Но цялата най-интересна информация, както и схемите, които ясно я демонстрират, са предоставени по-горе. Останалите, при желание, могат да бъдат намерени индивидуално.
В бъдеще, под влиянието на факторите на тромбоцитите, намаляване на фибриновите нишки (ретракция), в резултат на което съсирекът се удебелява и серумът се освобождава.
Следователно, кръвният серум се различава по своя състав от плазмата поради липсата на фибриноген и някои други вещества, участващи в процеса на коагулация на кръвта.
Извиква се кръвта, от която е отстранен фибринът дефибриниран.Състои се от формени елементи и серум.
Инхибиторите на хемокоагулацията предотвратяват или забавят вътресъдовата коагулация.Най-мощният инхибитор на съсирването на кръвта е хепарин.
Хепарин- естествен широкоспектърен антикоагулант, образуван в мастоцити (мастоцити) и базофилни левкоцити. Хепаринът инхибира всички фази на процеса на съсирване на кръвта.
Кръвта, напускайки съдовото легло, се коагулира и по този начин ограничава загубата на кръв. В съдовото легло кръвта е течна и следователно тя изпълнява всичките си функции. Има три основни причини за това:
· фактори на кръвосъсирващата система в съдовото легло са в неактивно състояние;
Наличието на антикоагуланти (инхибитори) в кръвта, кръвните клетки и тъканите, които предотвратяват образуването на тромбин;
· наличието на непокътнат (непокътнат) съдов ендотел.
Антиподът на хемокоагулационната система е фибринолитичната система, чиято основна функция е разделянето на фибриновите нишки на разтворими компоненти. Съдържа ензима плазмин (фибринолизин), който е неактивен в кръвта, под формата на плазминоген (профибринолизин), активатори и инхибитори на фибринолизата. Активаторите стимулират превръщането на плазминогена в плазмин, инхибиторите инхибират този процес.
Процесът на фибринолиза трябва да се разглежда заедно с процеса на кръвосъсирване. Промяната във функционалното състояние на единия от тях е придружена от компенсаторни промени в активността на другия. Нарушаването на функционалните взаимоотношения между системите на хемокоагулация и фибринолиза може да доведе до тежки патологични състояния на тялото, или до повишено кървене, или до образуване на вътресъдови тромби.
Факторите, които ускоряват процеса на съсирване на кръвта включват: 1) топлина, тъй като съсирването на кръвта е ензимен процес; 2) калциеви йони, тъй като те участват във всички фази на хемокоагулация; 3) контакт на кръв с грапава повърхност (съдови увреждания от атеросклероза, съдови конци в операцията); 4) механични влияния (налягане, фрагментация на тъканите, разклащане на съдове с кръв, тъй като това води до разрушаване на кръвните клетки и освобождаване на фактори, участващи в коагулацията на кръвта).
Факторите, които забавят и предотвратяват хемокоагулацията, включват: 1) понижаване на температурата; 2) натриев цитрат и оксалат (свързват калциеви йони); 3) хепарин (потиска всички фази на хемокоагулация); 4) гладка повърхност (гладки конци при зашиване на съдове в операция, силиконово покритие или кола маска на канюли и контейнери за донорска кръв).
Зареждане ...