Сред основните фактори за развитието на коронарна артериална болест и инсулти като основни причини за смърт в Русия е хипертонията, която се характеризира с повишаване на кръвното налягане над 140/80 mm Hg. Лечението на артериалната хипертония е дълъг, често през целия живот процес. В тази ситуация е необходим компетентен подход при избора на антихипертензивна терапия, който се характеризира със значителна антихипертензивна ефикасност, положителен ефект върху органите, изложени на вредното въздействие на високото кръвно налягане, минимални странични ефекти и удобни методи на приложение. Съгласно настоящите препоръки, една от основните групи лекарства, използвани при лечението на артериална хипертония, са блокерите на ангиотензин рецептор 2 като едно лекарство или в комбинация с други лекарства.

Покажи всички

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Блокерите на рецепторите на ангиотензин II (сартани) са клас антихипертензивни лекарства, чийто механизъм на действие се основава на инхибиране на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS)-основният хормонален регулатор на кръвното налягане (BP) и обем кръв в тялото.

ARB инхибират (инхибират) ангиотензиновите рецептори от първия тип, чрез които се осъществяват отрицателните ефекти на ангиотензин II, а именно:

• повишено кръвно налягане поради вазоконстрикция;
• повишено обратно поемане на Na + йони в бъбречните тубули;
• повишено производство на алдостерон, адреналин и ренин - основните вазоконстриктивни хормони;
• стимулиране на структурни промени в съдовата стена и сърдечния мускул;
• активиране на активността на симпатиковата (възбуждаща) нервна система.

Прекомерната активност на рецепторите за ангиотензин 2 води до появата на вредни, често животозастрашаващи промени във вътрешните органи (Таблица 1).

Активност на рецепторите от тип 1 на ангиотензин 2 по отношение на вътрешните органи:

ARBs, избирателно действащи върху рецепторите тип 1, намаляват съдовия тонус, подобряват диастоличната функция на миокарда, стимулират намаляване на хипертрофията на сърдечния мускул и намаляват секрецията на хормони алдостерон, норепинефрин и ендотелин. ARBs са сходни по свойства с друг клас антихипертензивни лекарства, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори), като и двете значително подобряват бъбречната функция. Препоръчва се да се премине от блокери на ангиотензин II към АСЕ инхибитори, ако първите причиняват кашлица.



Метаболитни ефекти и класификация

Блокерите на ангиотензин рецепторите, особено лосартан, имат урикозуричен (стимулиращ отделянето на пикочна киселина в урината) ефект. Това свойство осигурява допълнителни ползи от комбинираната терапия с тиазидни диуретици. Повечето ARBs са способни да увеличат инсулиновата чувствителност в периферните тъкани. Този ефект се дължи на симпатолитично действие, подобрена ендотелна функция и разширяване на периферните съдове.

Доказано е също, че ARBs действат върху специфични PPRAγ рецептори, които директно повишават инсулиновата чувствителност на клетъчно ниво и стимулират противовъзпалителен отговор, намаляват триглицеридите и свободните мастни киселини. Съвременните изследвания демонстрират възможността за предотвратяване развитието на захарен диабет тип 2 при прием на ARB.

ARB класификация:



Клинична фармакология

Всички лекарства са силно активни в кръвта, имат добра бионаличност и имат дълготраен ефект при перорално приложение, затова се препоръчва да ги приемате веднъж дневно. ARB се екскретират за предпочитане от черния дроб и в по -малка степен от бъбреците, което прави възможно внимателното им използване при бъбречна недостатъчност. Тъй като АРБ са сходни по активност с АСЕ инхибиторите, блокерите на ангиотензин II не трябва да се предписват за стеноза на двете бъбречни артерии. Епросартан и телмисартан са относително противопоказани при заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, тъй като повече от 90% от тяхната концентрация се елиминира от черния дроб. Клиничната фармакология на основния списък на лекарствата е представена в таблица 3.

Фармакокинетични параметри на ангиотензин II рецепторни антагонисти:



ARB влияят върху неврохуморалните взаимодействия в организма, включително основните регулаторни системи: RAAS и симпатоадреналната система (SAS), които са отговорни за повишаването на кръвното налягане, появата и прогресията на сърдечно -съдови патологии.



Показания и противопоказания

Основните индикации за назначаването на ангиотензинови рецепторни блокери:

• артериална хипертония;
• хронична сърдечна недостатъчност (функционални класове на CHF II - IV съгласно класификацията на Нюйоркската сърдечна асоциация NYHA в комбинации от лекарства, ако е невъзможно да се използват или неефективни ACE инхибитори) при комплексно лечение;
• увеличаване на процента пациенти с остър миокарден инфаркт, усложнен от левокамерна недостатъчност и / или систолична левокамерна дисфункция, със стабилна хемодинамика;
• намаляване на вероятността от развитие на остри нарушения на мозъчното кръвообращение (инсулти) при пациенти с артериална хипертония и хипертрофия на лявата камера;
• нефропротективна функция при пациенти със захарен диабет тип 2, свързан с протеинурия, за да се намали, да се регресира бъбречната патология, да се намали рискът от прогресия на хронична бъбречна недостатъчност до терминален стадий (превенция на хемодиализа, вероятността от повишаване на серумната концентрация на креатинин) .

Противопоказания за употребата на ARBs: индивидуална непоносимост, двустранна стеноза на бъбречни артерии или стеноза на артерия на единичен бъбрек, бременност, кърмене.



Странични ефекти

Изследванията показват, че ARB имат най -ниските регистрирани странични ефекти. За разлика от подобен клас антихипертензивни лекарства, АСЕ инхибитори, блокери на рецепторите на ангиотензин II е значително по -малко вероятно да причинят кашлица. С увеличаване на дозите и в комбинация с прием на диуретици могат да се развият реакции на свръхчувствителност, ортостатична хипотония.

В случай на приложение на ARB при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или недиагностицирана стеноза на бъбречна артерия, хиперкалиемия, може да се развие повишаване на креатинина и кръвната урея, което изисква намаляване на дозата на лекарството. Многобройни проучвания не разкриват данни за повишен риск от развитие на рак при продължителна употреба на блокери на ангиотензиновите рецептори.

Фармакологични взаимодействия

Блокерите на рецепторите на ангиотензин II могат да влязат във фармакодинамични взаимодействия, като променят проявата на хипотензивния ефект, увеличавайки концентрацията на калий в кръвния серум, когато се комбинират с калий-съхраняващи диуретици и калий-съхраняващи лекарства. Възможни са и фармакокинетични взаимодействия с варфарин и дигоксин (Таблица 4).

Лекарствени взаимодействия с ангиотензин II рецепторни блокери:

Взаимодействащо лекарство	Антагонисти на рецепторите на ангиотензин II	Резултат от взаимодействие
Алкохол	Лосартан, Валсартан, Епросартан
Антихипертензивни лекарства, диуретици	Всичко	Укрепване на хипотензивния ефект
Нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, симпатикомиметици	Всичко	Отслабване на хипотензивния ефект
Калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи лекарства	Всичко	Хиперкалиемия
Варфарин	Валсартан, Телмесартан	Намаляване на максималната кръвна концентрация, увеличаване на протромбиновото време
Дигоксин	Телмисартан	Увеличаване на максималната концентрация в кръвта

Списък на лекарствата и техните търговски наименования

В момента в условията на пазарна икономика има значителен брой марки лекарства, съдържащи същата активна съставка. За да изберете подходящо лекарство, е необходима консултация със специалист.



Списък на най -назначените ARB и техните търговски наименования:

Активно вещество	Търговски наименования (производствена компания)	Характеристики на лекарството
Валсартан	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (Северна звезда), Diovan (Novartis Pharma)	Използва се при пациенти след остро нарушение на коронарния кръвен поток (миокарден инфаркт). Трябва да се използва внимателно, ако е необходимо да се управляват превозни средства, тъй като е възможно да се наруши концентрацията на внимание
Ирбесартан	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (производство на Kanonfarma CJSC)	Не се препоръчва за употреба при пациенти с първичен хипералдостеронизъм, в случай на високи стадии на хронична бъбречна недостатъчност, при пациенти, наскоро претърпели бъбречна трансплантация
Кандесартан	Angiakand (производство на Kanonfarma CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	По време на лечението може да се появи замаяност и повишена умора. Това трябва да се има предвид, преди да започнете работа с оборудване или да управлявате превозно средство.
Лосартан	Лориста (Krka-Rus), Вазотенц (CNViTi PHARMA LIMITED), Лозап (Zentiva a.s)	Най -често се предписва. Има допълнителен урикозуричен ефект. Може да се препоръча в комплексната терапия на подагра
Телмисартан	Telsartan (д -р Реди), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Надеждно предотвратява развитието на остри нарушения на мозъчното кръвообращение и остри нарушения на коронарния кръвен поток (миокарден инфаркт), има изразен нефропротективен ефект

Преди да започнете да използвате такива лекарства, е задължително да се консултирате с лекар.

Catad_tema Сърдечна недостатъчност - статии

Напредък в лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност. Част II

»» No1 "2000

ПРЕГЛЕДИ НА ЛИТЕРАТУРА Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В.
Медицински център на административния отдел на президента на Руската федерация, Москва

Желанието за повишаване на ефективността на лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) принуждава използването на други лекарства в комбинация с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. През 80-те години на миналия век са проведени рандомизирани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на лекарствата, принадлежащи към класовете на блокери на алдостероновите рецептори, антиаритмични лекарства, блокери на AT1-ангиотензин рецептори, вазодилататори и негликозидни инотропни лекарства при пациенти с ХСН.

Блокери на алдостероновите рецептори

Нов подход към лечението на ХСН е свързан с използването на блокери на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори - спиронолактон и еплеренон, които в миналото се считаха само за представители на една от подгрупите на калий -съхраняващите диуретици.

Доскоро блокерът на алдостероновите рецептори спиронолоктон (алдактон, верошпирон, спиронол) в ХСН се използваше само като калий-съхраняващ агент за корекция на хипокалиемия, причинена от бримкови и тиазидни диуретици. През 90 -те години при лечението на ХСН започнаха широко да се използват АСЕ инхибитори, които могат ефективно да предотвратят развитието на хипокалиемия при пациенти, получаващи бримки и тиазидни диуретици. В резултат на това при пациенти с ХСН хиперкалиемията сега е много по -честа от хипокалиемията. И следователно, в по-голямата част от случаите при пациенти с ХСН, получаващи АСЕ инхибитори, няма причина да се страхувате от развитието на хипокалиемия и следователно да предписвате калий-съхраняващи диуретици.

ХСН се характеризира с повишени плазмени концентрации на алдостерон. Според някои наблюдения при ХСН хипералдостеронемията е прогностично неблагоприятен признак.

Хипералдостеронемията при пациенти с ХСН е свързана не само с повишена секреция на алдостерон в резултат на свръхактивна система ренин-ангиогенеза (RAS), но и с намаляване на нейното инактивиране в черния дроб. На свой ред, нарушеното инактивиране на алдостерон може да бъде резултат както от намаляване на чернодробния кръвен поток, така и от нарушаване на поемането му от хепатоцити. Известно е, че нарушеното разграждане на алдостерон в черния дроб само по себе си може да причини 3-4 пъти увеличение на плазмените му концентрации поради значително удължаване на полуживота на алдостерон в кръвната плазма от 30-35 до 70-100 минути . Наскоро беше установено, че алдостеронът играе важна роля в патогенезата на ХСН. Алдостеронът не само регулира хомеостазата на водата и електролитите, като насърчава задържането на натрий и подобрява отделянето на калий и магнезий от бъбреците. Доказано е, че дългосрочният хипералдостеронизъм предизвиква структурни промени в сърдечно-съдовата система. По -специално, хипералдостеронизмът допринася за развитието на кардиомиоцитна хипертрофия, пролиферация на фибробласти и повишен синтез на колаген в сърцето и артериалната стена. Предполага се, че повишените концентрации на алдостерон в кръвната плазма са една от причините за развитието на хипертрофия и дифузна интерстициална миокардна фиброза, както и удебеляване на средната обвивка на артериите и периваскуларна фиброза при пациенти с ХСН.

Двойният механизъм на хипералдостеронемия при пациенти с ХСН обяснява защо потискането на прекомерната активност на RAS с АСЕ инхибитори не води до нормализиране на плазмените концентрации на алдостерон. За да се отслабят нежеланите ефекти на хипералдостеронемия, е необходимо използването на специфични алдостеронови антагонисти, сред които най -известният е спиронолактон.

Спиронолактонът е специфичен блокер на алдостероновите (минералокортикоидни) рецептори, които в допълнение към бъбречните тубули и надбъбречните жлези се намират в сърцето и артериалната стена. Спиронолактонът също може да инхибира активността на алдостерон синтетазата и по този начин да намали синтеза на алдостерон. В допълнение, той инхибира активността на 5-алфа-редуктазата. В резултат на това образуването на алфа изомер на алдостерон намалява, което има по -голяма минералокортикоидна активност от неговия бета изомер.

Наскоро експеримент показа, че спиронолактонът предотвратява алдостерон-индуцираното сърдечно-съдово ремоделиране. При съвместното назначаване на алдостерон и спиронолактон не се развива нито хипертрофия на лявата камера, нито миокардиофиброза.

Като се има предвид антагонизмът на спиронолактон във връзка с неблагоприятните ефекти на алдостерон при пациенти с ХСН, беше проведено рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за смъртността на RALES.

Целта на това проучване е да се оцени ефектът от ниските дози спиронолактон върху смъртността при пациенти с ХСН III-IV FC и с фракция на изтласкване на лявата камера по-малка от 35%, които са получавали стандартна терапия, включително АСЕ инхибитори, бримкови диуретици и сърдечни гликозиди. След рандомизация 822 пациенти допълнително са получили спиронолактон (25 mg / ден), а 841 пациенти са получили плацебо.

През август 1998 г. изпитването на смъртността на RALES беше прекратено рано, след като беше установена значително по-ниска смъртност в групата, лекувана със спиронолактон, в сравнение с контролната група. Смъртността от всички причини в групата пациенти, лекувани със спиронолактон, е с 27% по -ниска, отколкото сред пациентите, получаващи плацебо (95% доверителен интервал, 14 до 37%; р = 0,0001). Смъртността от сърдечни причини намалява с 31%, общият брой хоспитализации - с около 17%, а хоспитализациите поради декомпенсирана сърдечна недостатъчност - с около 36%. Общият брой на смъртните случаи и хоспитализациите с добавянето на спиронолактон намалява с около 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

По този начин в изпитанието за смъртност на RALES е показано, че използването на блокер на алдостероновите рецептори спиронолактон може значително да подобри преживяемостта на пациенти с тежка ХСН.

Еплеренонът е по -селективен от спиронолактон, блокер на алдостероновите (минералокортикоидни) рецептори, така че вероятността от развитие на гинекомастия с неговата употреба е много по -ниска, отколкото при спиронолактон.

Амиодарон и дофетилид

Освен бета-блокерите, амиодаронът всъщност е единственото антиаритмично лекарство, което може да се използва за продължителна терапия на нарушения на камерния ритъм и следователно за предотвратяване на внезапна смърт при пациенти с ХСН. Използването на дофетилид, ново антиаритмично лекарство, принадлежащо към III клас според класификацията на E. Vaughan Williams-B, също изглежда обещаващо. Сингх-Д. Харисън.

В началото на 90-те години са проведени две големи плацебо-контролирани проучвания, които оценяват ефикасността и безопасността на амиодарон при пациенти с ХСН.

В проучването GESICA при пациенти с CHF II-IV FC, смъртността в групата пациенти, лекувани с амиодарон, е значително по-ниска (с 28%), отколкото в контролната група (р = 0,024). Наблюдава се незначителен спад както при внезапна смърт (с 27%), така и при смърт от прогресираща сърдечна недостатъчност (с 23%). Амиодаронът е особено ефективен при жените (намаляване на смъртността с 48%) и при пациенти с нестабилна камерна тахикардия (намаляване на смъртността с 34%).

Донякъде различни данни относно ефективността на амиодарон при пациенти с ХСН са получени в плацебо-контролирано, рандомизирано CHF-STAT проучване. В това проучване амиодаронът не повлиява значително прогнозата за живота при пациенти с ХСН II-IV FC. В същото време се отбелязва зависимостта на ефективността на продължителната терапия с амиодарон от етиологията на ХСН. По този начин съществува ясна тенденция за подобряване на преживяемостта при лечението на амиодарон при пациенти с ХСН с неисхемична етиология, което представлява около 30% от всички пациенти, включени в проучването (р = 0,07).

Според обобщените данни от пет рандомизирани проучвания, амиодарон значително намалява смъртността при пациенти с ХСН - средно със 17%.

Причините за несъответствието между резултатите от проучванията GESICA и CHF-STAT не са напълно ясни. Това може да се дължи на различия в състава на пациентите, включени в проучването. Например в проучването GESICA преобладават пациенти с ХСН с неисхемична етиология (около 60%), при които според проучването CHF-STAT амиодарон изглежда увеличава преживяемостта. В проучването GESICA амиодаронът значително подобрява преживяемостта само при жени (намаление на смъртността с 48%), които представляват около 20% от всички пациенти. Той беше много по -малко ефективен при мъжете - намаляваше смъртността средно с 26% (5% доверителен интервал от -2 до + 46%). Междувременно в проучването CHF-STAT сред пациентите има само 1% от жените.

Въпреки противоречивите резултати от проучванията GESICA и CHF-STAT, е ясно, че амиодарон в доза до 300 mg / ден може да подобри дългосрочната прогноза при пациенти с ХСН с неисхемична етиология, т.е. пациенти с разширена кардиомиопатия. Амиодарон изглежда особено ефективен при жени, както и при пациенти с изходна тахикардия (сърдечна честота> 90 удара в минута) и епизоди на нестабилна камерна тахикардия при 24-часов ЕКГ мониторинг.

По този начин понастоящем амиодарон не трябва да се използва широко за лечение на асимптоматични и слабосимптоматични камерни аритмии при пациенти със систолна дисфункция на лявата камера, за да се предотврати внезапна смърт.

В многоцентровото плацебо -контролирано проучване DIAMOND при пациенти със постинфарктна систолична дисфункция на лявата камера, дофетилид не намалява значително смъртността от всички причини и от сърдечни причини - средно с 6% и 7%. В същото време дофетилид намалява необходимостта от хоспитализация на пациенти във връзка със сърдечна недостатъчност, което се обяснява със способността на лекарството да предотвратява развитието на пароксизми на предсърдно мъждене.

Следователно, заедно с бета-блокерите, амиодарон и дофетилид могат да се използват за подобряване на прогнозата при пациенти с постинфарктна систолична левокамерна дисфункция и камерни аритмии.

Блокери на AT1-ангиотензиновите рецептори

Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са нова група лекарства, чието използване се счита за обещаващо при лечението на ХСН.

Блокерите на AT1 -ангиотензин рецепторите имат важни предимства пред АСЕ инхибиторите: (1) те са по -ефективни от инхибиторите на АСЕ при инхибиране на активността на RAS, тъй като те действат на по -ниско ниво - на ниво клетъчни рецептори; (2) тяхното действие е по-селективно, тъй като потискат активността само на RAS, но не засягат каликреин-кинина и други невро-хуморални системи, които играят роля в патогенезата на ХСН; и (3) АТ1-ангиотензиновите рецепторни блокери се понасят много по-добре от АСЕ инхибиторите.

По този начин, блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите осигуряват по-ефективен, по-селективен (селективен) и по-специфичен подход за инхибиране на прекомерната активност на RAS в сравнение с АСЕ инхибиторите и освен това се отличават с отлична поносимост.

Първият блокер на AT1-ангиотензин рецептор, ефективен, когато се приема перорално, е лосартан (козаар), който е синтезиран през 1988 г. В средата на 90-те години са проведени клинични изпитвания на други блокери на AT1-ангиотензин рецептори, като валзарган, золарзартан, ирбесартан, кандесартан , са завършени., лосартан, тазосартан, телмисартан и епросартан.

Само две дългосрочни рандомизирани проучвания са изследвали ефикасността и безопасността на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите при продължителна употреба при пациенти с ХСН.

В многоцентровото проучване ELITE смъртността в групата пациенти с CHF II-IV FC и с фракция на изтласкване на лявата камера не повече от 40%, лекувани с лосартан, е приблизително два пъти по-ниска (средно с 46%), отколкото в групата на пациенти, получаващи ACE инхибитор каптоприл. Общият брой на смъртните случаи и (или) хоспитализации поради сърдечна недостатъчност значително намалява под въздействието на лечението с лосартан средно с 32%.

Данните, получени по време на проучването ELITE, могат да послужат като косвено доказателство за високата ефикасност, безопасност и отлична поносимост на лосартан при пациенти с ХСН, причинена от систолична дисфункция на лявата камера. Въпреки това, резултатите от тези проучвания не позволяват да се препоръча широкото използване на каквито и да е блокери на АТ1-ангиотензин рецепторите за лечение на холестерол вместо АСЕ инхибитори. Факт е, че рандомизираното контролирано проучване RESOLVD не успя да открие никакви предимства на друг AT1-ангиотензин рецепторен блокер (кандесартан) пред АСЕ инхибитора еналаприл при пациенти със систолна дисфункция на лявата камера. Проучването RESOLVD е прекратено рано, след като е установена по -висока смъртност в групите пациенти, лекувани с кандесартан (6,1%) и комбинацията от кандесартан и еналаприл (8,7%), в сравнение с пациентите, лекувани с еналаприл (3,7%). Резултатите от проучването ELITE-II, което сравнява ефектите от продължителната терапия с лосартан и каптоприл върху преживяемостта на пациенти с ХСН, не са толкова обнадеждаващи. В проучването ELITE-II (за разлика от проучването ELITE-I) общият брой на смъртните случаи и хоспитализациите поради декомпенсация на ХСН в групата пациенти, лекувани с лосартан, е незначително по-малък, отколкото в групата, приемаща каптоприл (с 6%; p = 0, 21)

По този начин понастоящем няма неоспорими доказателства за благоприятен ефект на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите върху смъртността и (или) необходимостта от хоспитализация (в сравнение с АСЕ инхибиторите) при пациенти с ХСН. Поради това блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се препоръчват за лечение на ХСН само в онези няколко случая, когато АСЕ инхибиторите не могат да се използват поради развитието на ангиоедем или болезнена кашлица.

Калциеви антагонисти

Калциевите антагонисти като мощни артериални вазодилататори могат да бъдат полезни за намаляване на натоварването след лявата камера при пациенти с ХСН. За съжаление, всички калциеви антагонисти имат отрицателен инотропен ефект, който е най -силно изразен при такива кардиоселективни лекарства като верапамил и дилгиазем. Поради тази причина верапамил и дилгиазем не са подходящи за продължителна терапия при пациенти със систолна дисфункция на лявата камера.

Теоретично при ХСН вазоселективните L-тип калциеви антагонисти от групата на дихидропиридинови производни, както и Т-типа калциев антагонист мибефрадил, са най-безопасните. Надеждите, че нифедипинът ще бъде полезен при лечението на ХСН, не се сбъднаха. Добавянето на нифедипин към стандартната ХСН терапия увеличава вероятността от декомпенсация. Използването на дихидропиридинови калциеви антагонисти с по -висока вазоселективност от нифедипин, амлодипин и фелодипин, както и мибефрадил, се оказа по -обещаващо при лечението на пациенти с ХСН.

Ефикасността и безопасността на амлодипин е оценена в многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване PRAISE, което включва 1153 пациенти с ХСН III-IV FC и фракция на изтласкване на лявата камера по-малка от 30%. Общата смъртност е била значително по -ниска (средно с 16%) в групата пациенти, лекувани с амлодипин, отколкото в контролната група. При анализ на ефективността на амлодипин в зависимост от етиологията на ХСН е установено, че при пациенти с дилатативна кардиомиопатия добавянето на амлодипин води до намаляване на смъртността средно с 46% (95% доверителен интервал от 21 до 63%; стр<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Дългосрочните ефекти на фелодипин при 450 пациенти с CHF II-III FC и фракция на изтласкване на лявата камера по-малко от 45% са проучени в многоцентрово плацебо-контролирано проучване V-HeFT III. Няма значителен ефект на фелодипин нито върху смъртността, нито върху честотата на хоспитализациите, въпреки че предотвратява влошаването на толерантността към упражненията на пациентите и качеството на живот на пациентите.

В рандомизирано плацебо-контролирано проучване MACH-I смъртността в групата пациенти с CHF II-IV FC и фракция на изтласкване на лявата камера по-малка от 35%, лекувани с Т-тип калциев антагонист мибефрадил, е с 12% по-висока, отколкото в контролна група, но разликите не са достигнали статистически значима стойност. В същото време е отбелязано значително увеличение на смъртността при предписване на Mibefradil на жени, пациенти с предсърдно мъждене и пациенти, получаващи антиаритмични лекарства, които могат да причинят развитието на камерна тахикардия от типа „пирует“ (torsades de pointes).

По този начин досега амлодипинът е единственият калциев антагонист, за който е известно, че подобрява преживяемостта при пациенти с разширена кардиомиопатия с FC III-IV CHF, получаващи "тройна" комбинирана терапия. Нито фелодипин, нито мибефрадил подобряват преживяемостта на пациенти с ХСН.

Други вазодилататори

Заедно с АСЕ инхибиторите, блокерите на AT1-ангиотензиновите рецептори и калциевите антагонисти, други лекарства с вазодилатиращ ефект се опитват да намалят постнатоварването на лявата камера при пациенти с ХСН.

През 1991 г. са публикувани резултатите от рандомизирано проучване V-HeFT (вазодилататор-изпитване на сърдечна недостатъчност) II, в което ефикасността на АСЕ инхибитора еналаприл и комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат при 804 пациенти с ХСН, лекувани с дигоксин и диуретици бяха сравнени по двойно-сляп начин.

Проследяването на пациента продължава от 6 месеца до 5,7 години (средно 2,5 години). По време на периода на наблюдение общата смъртност е била малко по -ниска при пациентите, лекувани с еналаприл, в сравнение с пациентите, получаващи комбинация от хидралазин и изосорбид динитрат (32,8% срещу 38,2%; р = 0,08).

Анализът на ефективността на еналаприл в различни подгрупи показа, че той значително подобрява преживяемостта в сравнение с комбинираната терапия при пациенти с ХСН I-II FC, с нормални размери на сърцето (кардиоторакален индекс по-малък от 0,50) и с високи нива на ренин и норепинефрин в кръвната плазма . От друга страна, комбинацията от хидралазин (до 300 mg / ден) и изосорбид динитрат (до 160 mg / ден) не отстъпва на еналаприл по отношение на ефективността при пациенти с ХСН III-IV FC и с незначително активиране на симпатико-надбъбречната или ренин-ангиотензиновата система.

Данните от проучването V-HeFT II за благоприятния ефект от комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат върху преживяемостта на пациенти с ХСН съвпадат с резултатите от плацебо-контролираното проучване V-HeFT I (1986), което за първото времето показа, че през първите три години след началото на терапията тази комбинация намалява смъртността на пациенти с ХСН средно с 36% (p<0,05).

Следователно при някои пациенти с ХСН комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат може да се използва като алтернатива на АСЕ инхибиторите, особено в случаите, когато АСЕ инхибиторите са противопоказани или причиняват сериозни странични ефекти.

Негликозидни инотропни лекарства

Негликозидните инотропни лекарства имат по-изразен кардиотоничен ефект от сърдечните гликозиди и поради това по едно време се считат за по-обещаващи за подобряване на нарушената контрактилна функция на лявата камера при пациенти с ХСН. В допълнение, те могат да намалят постнатоварването на лявата камера, тъй като имат съдоразширяващ ефект. Следователно, между другото, друго име за негликозидни инотропни лекарства е инодилататори.

Негликозидните инотропни лекарства, предназначени за перорално приложение, са разделени на следните групи, в зависимост от механизма на действие:

1. Агонисти на бета-адренергичните рецептори (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Инхибитори на фосфодиестераза III (амиринон, милринон, еноксимон и др.)

3. Агонисти на DA-допаминергични рецептори (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Лекарства със сложен или неизвестен механизъм на положително инотропно действие (спрингринон, левосимендан, пимобендан, флосеквинан, форсколин и др.).

През 80-те и 90-те години на миналия век бяха проведени няколко десетки рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, при които ефикасността и безопасността на продължителната терапия с негликозидни инотропни лекарства с различни механизми на действие са изследвани при пациенти с ХСН III-IV FC. Във всички проучвания смъртността в групите пациенти, получаващи тези лекарства, е по -висока, отколкото в контролните групи. Поради тази причина някои от проучванията бяха преустановени.

Като се има предвид, че негликозидните инотропни лекарства могат да увеличат смъртността, те не са подходящи за продължителна терапия при пациенти с ХСН. В редакционна статия в Lancet, J. Niebauer и A. Coats дори препоръчват мораториум върху изпитванията на нехайкозидни инотропни лекарства при хора, докато в експерименталните проучвания няма убедителни доказателства за способността на тези лекарства да удължават живота. Понастоящем не се препоръчва употребата на негликозидни инотропни лекарства за дълго време, дори при лечението на пациенти с тежка ХСН. Само при пациенти с рефрактерни симптоми на ХСН е разрешено да се предписват негликозидни инотропни лекарства под формата на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на няколко дни.

Така, въз основа на резултатите от рандомизирани контролирани проучвания, се препоръчва да се използват четири групи лекарства за продължителна терапия на пациенти с ХСН: АСЕ инхибитори, тиазидни или бримкови диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. Клиничната ефикасност и безопасност на тези лекарства сега е без съмнение. АСЕ инхибиторите и бета-блокерите, заедно със симптоматичното подобрение, могат да намалят нуждата от хоспитализация и да подобрят преживяемостта. Тиазидните или бримкови диуретици са единствената група лекарства, които могат да премахнат задържането на течности при пациенти с ХСН. Сърдечните гликозиди не подобряват преживяемостта, но намаляват необходимостта от хоспитализация поради декомпенсация на ХСН и контролират камерната честота при тахисистолично предсърдно мъждене.

Други групи лекарства също могат да бъдат полезни в определени ситуации, но те трябва да се използват само в допълнение към "основните" лекарства или в случаите, когато някое от "основните" лекарства е противопоказано или причинява сериозни странични ефекти.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Лечение и профилактика на хронична сърдечна недостатъчност. // Москва, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Патологична хипертрофия и сърдечен интерстициум: фиброза и система ренин-ангиотензин-алдостерон. // Тираж, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. и др. Патологична хипертрофия с фиброза: структурната основа за миокардна недостатъчност. // Кръвно налягане, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Сърдечна недостатъчност: Разстройство, чувствително към сол. // Колумбия Мисури (САЩ), 1997 г.
5. Ричардсън М., Cockbum N., Cleland J.G.F. Актуализация на последните клинични изпитвания при сърдечна недостатъчност и миокарден инфаркт. // Европ. J. Сърдечна недостатъчност 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (ред) Консенсусни препоръки за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. // Амер. J. Cardiol.1999; 83 (2А): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. и др. Рандомизирано изпитване на ниски дози аитиодарон при тежка застойна сърдечна недостатъчност. // Ланцет, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. и др. Амиодарон при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и асимптоматична камерна аритмия. // Нов англ. J. Med.1995; 333 (2): 77-82.
9. Изследователи на мета-анализ на амиодарон. Ефект на профилактичния амиодарон върху смъртността след инфаркт на миокарда и при застойна сърдечна недостатъчност: Мета-анализ на индивидуални данни от 6500 пациенти в рандомизирано проучване. // Ланцет, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. Клинично изпитване на дофетилид при пациенти с остър миокарден инфаркт и дисфункция на лявата камера: проучването DIAMOND MI. // Европ. Heart J., 1998; 19 (доп.): 90 (резюме № P639).
11. Преображенски Д.Б., Сидоренко Б.А., Йосава И. К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология на ренин-ангиотензиновата система. // Кардиология, 1997; 11: 91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенски Д. В. Лозартан - AT1 -ангиотензин рецепторен блокер: нова посока в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. // Кардиология, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. и др. Рандомизирано изпитване на лосартан срещу каптоприл при пациенти над 65 години със сърдечна недостатъчност (оценка на лосартан в проучване за възрастни хора, ELITE). // Ланцет, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-рецепторни блокери при хипертония и сърдечна недостатъчност: клиничен опит и бъдещи насоки. // Европ. Heart J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Ефект на амлодипин върху заболеваемостта и смъртността при тежка хронична сърдечна недостатъчност. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Ефект на калциевия антагонист фелодипин като допълнителна вазодилататорна терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с еналаприл V-He-FT III. // Тираж, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al Сравнение на еналаприл с хидралазин-изосорбид динитрат при лечението на хронична застойна сърдечна недостатъчност. // Нов англ. J. Med.1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност: време е да направите равносметка. // Ланцет, 1997; 349 (9057): 966-967.

През 1998 г. се навършват 100 години от откриването на ренин от шведския физиолог Р. Тигерштедт. Почти 50 години по-късно, през 1934 г., Goldblatt и съавтори, използвайки модел на ренин-зависима хипертония, за първи път доказват ключовата роля на този хормон в регулирането на нивата на кръвното налягане. Синтезът на ангиотензин II от Браун-Менендес (1939) и Пейдж (1940) е друга стъпка към оценката на физиологичната роля на системата ренин-ангиотензин. Развитието на първите инхибитори на ренин-ангиотензиновата система през 70-те години (тепротид, саралазин и след това каптоприл, еналаприл и др.) Направи възможно за първи път да повлияе върху функциите на тази система. Следващото развитие е създаването на съединения, които селективно блокират рецепторите за ангиотензин II. Тяхната селективна блокада е фундаментално нов подход за премахване на негативните ефекти от активирането на системата ренин-ангиотензин. Създаването на тези лекарства отвори нови перспективи в лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия.

В съответствие с класическите концепции, основният ефекторен хормон на системата ренин-ангиотензин, ангиотензин II, се образува в системната циркулация в резултат на каскада от биохимични реакции. През 1954 г. Л. Скегс и група специалисти от Кливланд установяват, че ангиотензинът се представя в циркулиращата кръв в две форми: под формата на декапептид и октапептид, по -късно наречени ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I се образува в резултат на разцепването му от ангиотензиноген, продуциран от чернодробните клетки. Реакцията се провежда под въздействието на ренин. Впоследствие този неактивен декаптид се излага на АСЕ и в процеса на химическа трансформация се превръща в активния октапептид ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор.

В допълнение към ангиотензин II, физиологичните ефекти на системата ренин-ангиотензин се медиират от няколко други биологично активни вещества. Най-важният от тях е ангиотензин (1-7), който се образува главно от ангиотензин I и (в по-малка степен) от ангиотензин II. Хептапептид (1-7) има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект. Той няма ефект върху секрецията на алдостерон, за разлика от ангиотензин II.

Под влияние на протеинази се образуват още няколко активни метаболита от ангиотензин II-ангиотензин III, или ангиотензин (2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин (3-8). Процесите, които повишават кръвното налягане, са свързани с ангиотензин III - стимулиране на ангиотензиновите рецептори и образуването на алдостерон.

Проучванията през последните две десетилетия показват, че ангиотензин II се образува не само в системното кръвообращение, но и в различни тъкани, където се намират всички компоненти на системата ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, АСЕ, ангиотензин рецептори) и експресия на гените ренин и ангиотензин II ... Значението на тъканната система се дължи на нейната водеща роля в патогенетичните механизми на формиране на заболявания на сърдечно -съдовата система на ниво орган.

В съответствие с концепцията за двукомпонентната природа на системата ренин-ангиотензин, на системната връзка е отредена водеща роля в нейните краткосрочни физиологични ефекти. Тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин осигурява дългосрочен ефект върху функцията и структурата на органите. Вазоконстрикцията и освобождаването на алдостерон в отговор на стимулиране на ангиотензин са незабавни реакции, настъпващи в рамките на секунди, в съответствие с тяхната физиологична роля, която е да подпомогне кръвообращението след загуба на кръв, дехидратация или ортостатични промени. Други ефекти - хипертрофия на миокарда, сърдечна недостатъчност - се развиват за дълъг период. За патогенезата на хронични заболявания на сърдечно-съдовата система бавните реакции на тъканно ниво са по-важни от бързите реакции при системната връзка на системата ренин-ангиотензин.

В допълнение към ACE-зависимото превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, са установени алтернативни пътища за неговото образуване. Установено е, че натрупването на ангиотензин II продължава, въпреки почти пълната блокада на АСЕ с помощта на неговия инхибитор еналаприл. Впоследствие е установено, че на нивото на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин, образуването на ангиотензин II става без участието на АСЕ. Превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II се извършва с участието на други ензими - тонин, химази и катепсин. Тези специфични протеинази са способни не само да превръщат ангиотензин I в ангиотензин II, но и да разцепват ангиотензин II директно от ангиотензиноген без участието на ренин. В органите и тъканите водещо място заемат пътищата на образуване на ангиотензин II независимо от АСЕ. Така че в човешкия миокард около 80% от него се образува без участието на АСЕ.

Ангиотензин II рецептори

Основните ефекти на ангиотензин II се медиират чрез взаимодействието му със специфични клетъчни рецептори. Понастоящем са идентифицирани няколко типа и подтипа на ангиотензиновите рецептори: AT1, AT2, AT3 и AT4. При хората се откриват само AT1, - и AT2 рецептори. Първият тип рецептор е разделен на два подтипа - AT1A и AT1B. Преди се смяташе, че подтиповете AT1A и AT2B присъстват само при животни, но сега те са идентифицирани при хора. Функциите на тези изоформи не са напълно ясни. AT1A рецепторите преобладават в съдовите гладкомускулни клетки, сърцето, белите дробове, яйчниците и хипоталамуса. Преобладаването на AT1A рецепторите в гладките мускули на съдовете показва тяхната роля в процесите на вазоконстрикция. Поради факта, че AT1B рецепторите преобладават в надбъбречните жлези, матката, предната част на хипофизата, може да се предположи, че те участват в процесите на хормонална регулация. Предполага се наличието на AT1C, подтип рецептори при гризачи, но тяхната точна локализация не е установена.

Известно е, че всички сърдечносъдови, както и екстракардиалните ефекти на ангиотензин II се медиират главно чрез AT1 рецептори.

Те се намират в тъканите на сърцето, черния дроб, мозъка, бъбреците, надбъбречните жлези, матката, ендотелните и гладкомускулните клетки, фибробластите, макрофагите, периферните симпатикови нерви и в сърдечната проводима система.

За AT2 рецепторите се знае много по -малко, отколкото за AT1 рецепторите. АТ2 рецепторът е клониран за първи път през 1993 г. и е установена неговата локализация върху Х хромозомата. В тялото на възрастни АТ2 рецепторите присъстват във високи концентрации в надбъбречната медула, в матката и яйчниците; те също се намират в съдовия ендотел, сърцето и различни области на мозъка. В ембрионалните тъкани рецепторите на АТ2 са представени много по -широко, отколкото при възрастните и преобладават в тях. Скоро след раждането рецепторът AT2 се „изключва“ и активира при определени патологични състояния, като миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност и съдово увреждане. Фактът, че AT2 рецепторите са най -широко представени в тъканите на плода и тяхната концентрация рязко намалява през първите седмици след раждането, показва тяхната роля в процесите, свързани с клетъчния растеж, диференциация и развитие.

Смята се, че AT2 рецепторите медиират апоптоза - програмирана клетъчна смърт, което е естествено следствие от процесите на нейното диференциране и развитие. Поради това стимулирането на AT2 рецепторите има антипролиферативен ефект.

AT2 рецепторите се считат за физиологично противовес на AT1 рецепторите. Очевидно те контролират свръхрастежа, медииран чрез AT1 рецептори или други растежни фактори, а също така уравновесяват вазоконстрикторния ефект на стимулацията на AT1 рецептора.

Смята се, че основният механизъм на вазодилатация при стимулиране на AT2 рецепторите е образуването на азотен оксид (NO) от съдовия ендотел.

Ефекти на ангиотензин II

Сърце

Ефектът на ангиотензин II върху сърцето се осъществява както директно, така и индиректно - чрез повишаване на симпатиковата активност и концентрацията на алдостерон в кръвта, увеличаване на последващото натоварване поради вазоконстрикция. Директният ефект на ангиотензин II върху сърцето се състои в инотропен ефект, както и в увеличаване на растежа на кардиомиоцитите и фибробластите, което допринася за хипертрофия на миокарда.

Ангиотензин II участва в прогресията на сърдечната недостатъчност, причинявайки такива нежелани ефекти като повишено преди и след натоварване на миокарда в резултат на стесняване на вените и стесняване на артериолите, последвано от увеличаване на венозното връщане на кръв към сърцето и увеличаване на системно съдово съпротивление; алдостерон-зависимо задържане на течности в организма, което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв; активиране на симпатико-надбъбречната система и стимулиране на пролиферацията и фиброеластозата в миокарда.

Съдове

Взаимодействайки с АТ, съдови рецептори, ангиотензин II има вазоконстрикторно действие, което води до повишаване на кръвното налягане.

Хипертрофия и хиперплазия на гладкомускулните клетки, хиперпродукция на колаген от съдовата стена, стимулиране на синтеза на ендотелин и инактивиране на NO-медиирана съдова релаксация също допринасят за увеличаване на OPSS.

Вазоконстриктивните ефекти на ангиотензин II в различни части на съдовото легло не са еднакви. Най -силно изразена вазоконстрикция поради ефекта си върху AT, -рецепторите се наблюдава в съдовете на перитонеума, бъбреците и кожата. По -малко вазоконстрикторният ефект се проявява в съдовете на мозъка, белите дробове, сърцето и скелетните мускули.

Бъбреци

Бъбречните ефекти на ангиотензин II играят съществена роля в регулирането на кръвното налягане. Активирането на AT1 рецепторите в бъбреците насърчава задържането на натрий и следователно задържането на течности в организма. Този процес се осъществява чрез увеличаване на синтеза на алдостерон и директното действие на ангиотензин II върху проксималната низходяща тубула на нефрона.

Бъбречните съдове, особено еферентните артериоли, са изключително чувствителни към ангиотензин II. Чрез увеличаване на резистентността на аферентните бъбречни съдове, ангиотензин II причинява намаляване на бъбречния плазмен поток и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, а стесняването на еферентните артериоли допринася за повишаване на гломерулното налягане и появата на протеинурия.

Локалното образуване на ангиотензин II има решаващо влияние върху регулирането на бъбречната функция. Той действа директно върху бъбречните тубули, увеличавайки реабсорбцията на Na +, допринася за свиването на мезангиалните клетки, което намалява общата повърхност на гломерулите.

Нервна система

Ефектите, дължащи се на влиянието на ангиотензин II върху централната нервна система, се проявяват чрез централни и периферни реакции. Ефектът на ангиотензин върху централните структури причинява повишаване на кръвното налягане, стимулира отделянето на вазопресин и адренокортикотропен хормон. Активирането на ангиотензиновите рецептори в периферните части на нервната система води до увеличаване на симпатиковата невротрансмисия и инхибиране на обратното поемане на норадреналин в нервните окончания.

Други жизненоважни ефекти на ангиотензин II са стимулирането на синтеза и освобождаването на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречните жлези, участие в процесите на възпаление, атерогенеза и регенерация. Всички тези реакции играят важна роля в патогенезата на заболявания на сърдечно -съдовата система.

Лекарства, блокиращи рецепторите на ангиотензин II

Опитите за постигане на блокада на ренин-ангиотензиновата система на рецепторно ниво са предприети от дълго време. През 1972 г. е синтезиран антагонистът на пептидния ангиотензин II саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия си полуживот, частична агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение. Основата за създаването на първия непептиден блокер на ангиотензиновите рецептори е изследването на японски учени, които през 1982 г. получават данни за способността на производни на имидазол да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководена от Р. Тимерманс, синтезират непептиден антагонист на ангиотензин II лосартан, който се превръща в прототип на нова група антихипертензивни лекарства. Използва се в клиниката от 1994 г.

Впоследствие бяха синтезирани редица блокери на AT1 рецептори, но в момента само няколко лекарства са намерили клинична употреба. Те се различават по бионаличност, ниво на абсорбция, тъканно разпределение, скорост на елиминиране, наличие или отсъствие на активни метаболити.

Основните ефекти на блокерите на AT1 рецепторите

Ефектите на ангиотензин II антагонистите се дължат на способността им да се свързват със специфични рецептори на последните. Притежавайки висока специфичност и предотвратявайки действието на ангиотензин II на тъканно ниво, тези лекарства осигуряват по-пълна блокада на системата ренин-ангиотензин в сравнение с АСЕ инхибиторите. Предимството на блокерите на АТ1 рецепторите пред АСЕ инхибиторите също е липсата на повишаване на нивото на кинините по време на тяхната употреба. Това избягва нежеланите странични реакции, дължащи се на натрупването на брадикинин, като кашлица и ангиоедем.

Блокирането на AT1 рецепторите от антагонисти на ангиотензин II води до потискане на основните му физиологични ефекти:

• вазоконстрикция
• синтез на алдостерон
• освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези и пресинаптичните мембрани
• освобождаване на вазопресин
• забавяне на процеса на хипертрофия и пролиферация в съдовата стена и миокарда

Хемодинамични ефекти

Основният хемодинамичен ефект на блокерите на AT1 рецепторите е вазодилатация и следователно понижаване на кръвното налягане.

Антихипертензивната ефикасност на лекарствата зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин: при пациенти с висока ренинова активност те действат по-силно.

Механизмите, чрез които антагонистите на ангиотензин II намаляват съдовото съпротивление, са следните:

• потискане на вазоконстрикцията и хипертрофия на съдовата стена, причинени от ангиотензин II
• намаляване на реабсорбцията на Na + поради директното действие на ангиотензин II върху бъбречните тубули и чрез намаляване на освобождаването на алдостерон
• премахване на симпатиковата стимулация поради ангиотензин II
• регулиране на барорецепторните рефлекси чрез инхибиране на структурите на системата ренин-ангиотензин в мозъчната тъкан
• повишаване на съдържанието на ангиотензин, което стимулира синтеза на вазодилататорни простагландини
• намалено освобождаване на вазопресин
• модулиращ ефект върху съдовия ендотел
• повишено производство на азотен оксид от ендотел поради активиране на АТ2 рецепторите и брадикининовите рецептори чрез повишени нива на циркулиращ ангиотензин II

Всички блокери на AT1-рецепторите имат дълготраен антихипертензивен ефект, който продължава 24 часа.Тя се проявява след 2-4 седмици терапия и достига максимум до 6-8-та седмица от лечението. Повечето лекарства имат дозозависимо понижение на кръвното налягане. Те не нарушават нормалния му ежедневен ритъм. Наличните клинични наблюдения показват, че продължителното приложение на блокери на ангиотензиновите рецептори (в продължение на 2 години или повече) не развива резистентност към тяхното действие. Отмяната на лечението не води до "отскок" повишаване на кръвното налягане. Блокерите на AT1 рецепторите не понижават кръвното налягане, ако то е в нормалните граници.

В сравнение с антихипертензивни лекарства от други класове е отбелязано, че блокерите на AT1 рецепторите, които имат подобен антихипертензивен ефект, причиняват по -малко странични ефекти и се понасят по -добре от пациентите.

Действие върху миокарда

Намаляването на кръвното налягане при използване на блокери на AT1 рецептори не е придружено от увеличаване на сърдечната честота. Това може да се дължи както на намаляване на периферната симпатикова активност, така и на централното действие на лекарствата поради инхибиране на активността на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин на нивото на мозъчните структури.

От особено значение е блокирането на активността на тази система директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на хипертрофията на миокарда и съдовата стена. Блокерите на AT1 рецепторите не само инхибират растежните фактори, чието действие се медиира чрез активиране на AT1 рецепторите, но също така действат върху AT2 рецепторите. Потискането на AT1 рецепторите засилва стимулирането на AT2 рецепторите поради увеличаване на съдържанието на ангиотензин II в кръвната плазма. Стимулирането на АТ2 рецепторите забавя растежа и хиперплазията на съдовите гладки мускули и ендотелните клетки, а също така потиска синтеза на колаген от фибробласти.

Ефектът на блокерите на AT1 рецепторите върху процесите на хипертрофия и ремоделиране на миокарда е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна артериална болест. Експерименталните проучвания показват, че лекарства от този клас увеличават коронарния резерв. Това се дължи на факта, че колебанията в коронарния кръвен поток зависят от тонуса на коронарните съдове, диастоличното перфузионно налягане, крайното диастолично налягане в LV-факторите, модулирани от антагонистите на ангиотензин II. Блокерите на AT1 рецепторите също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичното увреждане на съдовете на сърцето.

Ефекти върху бъбреците

Бъбрекът е прицелен орган при хипертония, чиято функция се влияе значително от блокерите на AT1 рецепторите. Блокадата на AT1-рецепторите в бъбреците допринася за намаляване на тонуса на еферентните артериоли и увеличаване на бъбречния плазмен поток. В този случай скоростта на гломерулна филтрация не се променя или увеличава.

Блокерите на AT1 рецепторите, насърчаващи разширяването на еферентните бъбречни артериоли и намаляване на вътрегломерулното налягане, както и потискане на бъбречните ефекти на ангиотензин II (повишена реабсорбция на натрий, нарушена функция на мезангиалните клетки, активиране на процесите на гломерулна склероза), предотвратяват прогресията на бъбречната недостатъчност . Поради селективно намаляване на тонуса на еферентните артериоли и вследствие на това намаляване на вътрегломеруларното налягане, лекарствата намаляват протеинурията при пациенти с хипертонична и диабетна нефропатия.

Трябва обаче да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречна артерия, блокерите на AT1 рецепторите могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност.

Блокадата на AT, -рецепторите има умерен натриуретичен ефект чрез директно потискане на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, както и чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намаляването на медиираната от алдостерон натриева реабсорбция в дисталните тубули допринася за известен диуретичен ефект.

Лосартан, единственият блокер на AT1 рецепторите, има дозозависим урикозуричен ефект. Този ефект не зависи от активността на системата ренин-ангиотензин и използването на натриев хлорид. Механизмът му все още не е напълно изяснен.

Нервна система

Блокерите на AT, -рецепторите забавят невротрансмисията, инхибирайки периферната симпатикова активност чрез блокиране на пресинаптичните адренергични рецептори. При експериментално интрацеребрално приложение на лекарства централните симпатикови отговори се потискат на нивото на паравентрикуларните ядра. В резултат на действието върху централната нервна система освобождаването на вазопресин намалява, а чувството на жажда намалява.

Показания за използване на блокери на AT1 рецептори и странични ефекти

Понастоящем единствената индикация за използването на блокери на AT1 рецепторите е хипертонията. Възможността за използването им при пациенти с LVH, хронична сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия се изяснява в хода на клиничните изпитвания.

Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добрата поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при използването им са много по -редки, отколкото при тяхната употреба. За разлика от последните, използването на антагонисти на ангиотензин II не е придружено от натрупване на брадикинин и появата на произтичаща кашлица. Ангиоедемът също е много по -рядко срещан.

Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо понижаване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците е възможно увреждане на бъбречната функция. При пациенти с CRF съществува риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.

Употребата на блокери на AT1 рецепторите по време на бременност е противопоказана поради възможността от нарушения в развитието на плода и смърт на плода.

Въпреки гореспоменатите нежелани реакции, блокерите на AT1 рецепторите са най-добре поносимата група антихипертензивни лекарства от пациенти с най-ниска честота на нежелани реакции.

Антагонистите на AT1 рецепторите са добре комбинирани с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Тяхната комбинация с.

Лосартан

Това е първият непептиден блокер на AT1-рецепторите, който се превръща в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Това е производно на бензилимидазол, няма агонистична активност спрямо AT1 рецепторите, което блокира 30 000 пъти по -активно от AT2 рецепторите. Полуживотът на лосартан е кратък-1,5-2,5 ч. По време на първото преминаване през черния дроб, лосартан преминава през метаболизъм с образуването на активния метаболит EPX3174, който е 15-30 пъти по-активен от лосартан и има по-дълъг полуживот. живот - от 6 до 9 часа.биологичните ефекти на лосартан се дължат на този метаболит. Подобно на лосартан, той се характеризира с висока селективност за AT1 рецепторите и липса на агонистична активност.

Пероралната бионаличност на лосартан е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция повлиява незначително фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът и на двете активни вещества намалява, а концентрацията им в кръвта се увеличава.

Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството над 50 mg на ден не дава допълнителен антихипертензивен ефект, докато други наблюдават по -значително понижаване на кръвното налягане, когато дозата е увеличена до 100 mg / ден. По -нататъшното увеличаване на дозата не води до повишаване на ефективността на лекарството.

Големи надежди се възлагат на употребата на лосартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата бяха данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лосартан (50 mg / ден) в продължение на 48 седмици намалява риска от смърт с 46% при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, в сравнение с каптоприл, прилаган по 50 mg 3 пъти ден. Тъй като това проучване е проведено върху сравнително малък контингент (722) пациенти, е предприето по -голямо проучване ELITE II (1992), което включва 3152 пациенти. Целта беше да се проучи ефектът на лосартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърдиха оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите, лекувани с каптоприл и лосартан, беше почти еднаква.

Ирбесартан

Ирбесартан е силно специфичен блокер на AT1 рецепторите. По химическа структура той принадлежи към имидазолови производни. Той има висок афинитет към AT1 рецепторите, 10 пъти по -висок от селективността на лосартан.

При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза 150-300 mg / ден и лосартан в доза 50-100 mg / ден е отбелязано, че 24 часа след приложението, ирбесартан намалява DBP по-значително от лосартан. След 4 седмици терапия увеличете дозата, за да постигнете целевото ниво на DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многобройни проучвания е установено, че блокирането на активността на системата ренин-ангиотензин има защитен ефект върху бъбреците при пациенти с хипертония, диабетна нефропатия и протеинурия. Този ефект се основава на инактивиращия ефект на лекарствата върху интрареналните и системните ефекти на ангиотензин II. Заедно със системно понижаване на кръвното налягане, което само по себе си има защитен ефект, неутрализирането на ефектите на ангиотензин II на ниво орган помага за намаляване на резистентността на еферентните артериоли. Това води до намаляване на вътрегломерулното налягане с последващо намаляване на протеинурията. Може да се очаква, че ренопротективният ефект на блокерите на AT1 рецепторите може да бъде по -значителен от ефекта на АСЕ инхибиторите. Блокерите на AT1 рецептори селективно действат на нивото на AT1 рецептора, по-пълно блокират ренин-ангиотензиновата система в бъбречната тъкан, тъй като предотвратяват ефектите на ангиотензин II от всякакъв произход.

Няколко проучвания са изследвали ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II с протеинурия. Лекарството намалява протеинурията и забавя процесите на гломерулосклероза.

В момента се провеждат клинични проучвания за изследване на ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с диабетна нефропатия и хипертония. Един от тях, IDNT, изследва сравнителната ефикасност на ирбесартан и амлодипин при пациенти с хипертония и диабетна нефропатия.

Телмисартан

Телмисартан има инхибиращ ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по -висок от този на лосартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.

Сравнението на антихипертензивната ефикасност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че той не отстъпва на нито едно от тях.

Ефектът на телмисартан е дозозависим. Увеличаването на дневната доза от 20 mg на 80 mg е придружено от двукратно увеличаване на ефекта върху SBP, както и с по -значително намаляване на DBP. Увеличаването на дозата над 80 mg на ден не води до допълнително понижаване на кръвното налягане.

Валсартан

Продължително намаляване на SBP и DBP настъпва след 2-4 седмици редовна употреба, подобно на други блокери на AT1 рецепторите. Повишаване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а T / P индексът е, според различни източници, 60-68%. Ефективността не зависи от пола, възрастта и расата. Валсартан не отстъпва по антихипертензивна ефикасност на амлодипин, хидрохлоротиазид и лизиноприл, надминавайки ги по толерантност.

В проучването VALUE, което започна през 1999 г. и включва 14 400 пациенти с хипертония от 31 държави, сравнителната оценка на ефективността на ефекта на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще позволи да се реши дали те имат предимства при влиянието на риска, както в сравнително нови лекарства.развитие на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретици и др.

Блокерите на ангиотензиновите рецептори (ARBs) са нов клас лекарства, които регулират и нормализират кръвното налягане. Те не отстъпват по ефективност на лекарства с подобен спектър на действие, но за разлика от тях имат един безспорен плюс - практически нямат странични ефекти.

Най -често срещаните групи лекарства са:

• сартани;
• антагонисти на ангиотензин рецептора;
• блокери на ангиотензиновите рецептори.

Изследванията на тези лекарства в момента са все още само в началния етап и ще продължат поне още 4 години. Има някои противопоказания за употребата на ангиотензин 2 рецепторни блокери.

Употребата на лекарства е неприемлива по време на бременност и по време на кърмене, с хиперкалиемия, както и при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и двустранна стеноза на бъбречна артерия. Не използвайте тези лекарства при деца.

Класификация на лекарствата

Според техните химични съставки блокерите на ангиотензиновите рецептори могат да бъдат разделени на 4 групи:

• Телмисартан. Небифенилово производно на тетразол.
• Епросартан. Небифенил неттетразол.
• Валсартан. Нециклично съединение.
• Лосартан, Кандесартан, Ирбесартан. Тази група принадлежи към бифенилови производни на тетразол.

Опитите за постигане на блокада на ренин-ангиотензиновата система на рецепторно ниво са предприети от дълго време. През 1972 г. е синтезиран антагонистът на пептидния ангиотензин II саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия си полуживот, частична агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение.

Основата за създаването на първия непептиден блокер на ангиотензиновите рецептори е изследването на японски учени, които през 1982 г. получават данни за способността на производни на имидазол да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководена от Р. Тимерманс, синтезират непептиден антагонист на ангиотензин II лосартан, който се превръща в прототип на нова група антихипертензивни лекарства. Използва се в клиниката от 1994 г.

Впоследствие бяха синтезирани редица блокери на AT1 рецептори, но в момента само няколко лекарства са намерили клинична употреба. Те се различават по бионаличност, ниво на абсорбция, тъканно разпределение, скорост на елиминиране, наличие или отсъствие на активни метаболити.

Показания за използване на блокери на AT1 рецептори и странични ефекти

Използването на ангиотензин 2 рецепторни блокери се препоръчва при пациенти със следните патологии:

• Артериална хипертония. Хипертонията е основната индикация за употребата на сартани. Антагонистите на ангиотензиновите рецептори се понасят добре от пациентите и могат да бъдат сравнени с плацебо. На практика не предизвикват неконтролирана хипотония. Също така, тези лекарства, за разлика от бета-блокерите, не влияят на метаболитните процеси и сексуалната функция, няма аритмогенен ефект. В сравнение с инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим, ARB практически не причиняват кашлица и ангиоедем, не повишават концентрацията на калий в кръвта. Блокерите на ангиотензиновите рецептори рядко предизвикват лекарствена толерантност при пациенти. Максималният и траен ефект от приема на лекарството се наблюдава след две до четири седмици.
• Увреждане на бъбреците (нефропатия). Тази патология е усложнение на хипертония и / или захарен диабет. Подобряването на прогнозата се влияе от намаляване на екскретирания протеин в урината, което забавя развитието на бъбречна недостатъчност. Последните проучвания показват, че ARA намалява протеинурията (отделяне на протеин в урината), като защитава бъбреците, но тези резултати все още не са напълно доказани.
• Сърдечна недостатъчност. Развитието на тази патология се дължи на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. В самото начало на заболяването подобрява дейността на сърцето, изпълнявайки компенсаторна функция. В хода на развитието на болестта настъпва ремоделиране на миокарда, което в крайна сметка води до неговата дисфункция. Лечението с блокери на ангиотензиновите рецептори при сърдечна недостатъчност се дължи на факта, че те са способни селективно да потискат активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

В допълнение, сред показанията за използването на блокери на ангиотензиновите рецептори са следните заболявания:

• инфаркт на миокарда;
• диабетна нефропатия;
• метаболитен синдром;
• предсърдно мъждене;

Понастоящем единствената индикация за използването на блокери на AT1 рецепторите е хипертонията. Възможността за използването им при пациенти с LVH, хронична сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия се изяснява в хода на клиничните изпитвания.

Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добрата поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при тяхното използване се наблюдават много по -рядко, отколкото при употребата на АСЕ инхибитори. За разлика от последните, използването на антагонисти на ангиотензин II не е придружено от натрупване на брадикинин и появата на произтичаща кашлица. Ангиоедемът също е много по -рядко срещан.

Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо понижаване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците е възможно увреждане на бъбречната функция. При пациенти с CRF съществува риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.

Употребата на блокери на AT1 рецепторите по време на бременност е противопоказана поради възможността от нарушения в развитието на плода и смърт на плода.

Въпреки гореспоменатите нежелани реакции, блокерите на AT1 рецепторите са най-добре поносимата група антихипертензивни лекарства от пациенти с най-ниска честота на нежелани реакции.

Антагонистите на AT1 рецепторите са добре комбинирани с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Тяхната комбинация с диуретици е особено ефективна.

Лосартан

Това е първият непептиден блокер на AT1-рецепторите, който се превръща в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Той е производно на бензилимидазол, няма агонистична активност спрямо AT1 рецепторите, което блокира 30 000 пъти по -активно от AT2 рецепторите. Полуживотът на лосартан е кратък-1,5-2,5 часа.

По време на първото преминаване през черния дроб, лосартан преминава метаболизъм с образуването на активния метаболит EPX3174, който е 15-30 пъти по-активен от лосартан и има по-дълъг полуживот-от 6 до 9 часа. Основните биологични ефекти на лосартан се дължат на този метаболит. Подобно на лосартан, той се характеризира с висока селективност за AT1 рецепторите и липса на агонистична активност.

Пероралната бионаличност на лосартан е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция повлиява незначително фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът и на двете активни вещества намалява, а концентрацията им в кръвта се увеличава.

Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството над 50 mg на ден не дава допълнителен антихипертензивен ефект, докато други наблюдават по -значително понижаване на кръвното налягане, когато дозата е увеличена до 100 mg / ден. По -нататъшното увеличаване на дозата не води до повишаване на ефективността на лекарството.

Големи надежди се възлагат на употребата на лосартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата бяха данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лосартан (50 mg / ден) в продължение на 48 седмици намалява риска от смърт с 46% при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, в сравнение с каптоприл, прилаган по 50 mg 3 пъти ден.

Тъй като това проучване е проведено върху сравнително малък контингент (722) пациенти, е предприето по -голямо проучване ELITE II (1992), което включва 3152 пациенти. Целта беше да се проучи ефектът на лосартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърдиха оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите, лекувани с каптоприл и лосартан, беше почти еднаква.

Ирбесартан

Ирбесартан е силно специфичен блокер на AT1 рецепторите. По химическа структура той принадлежи към имидазолови производни. Той има висок афинитет към AT1 рецепторите, 10 пъти по -висок от селективността на лосартан.

При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза 150-300 mg / ден и лосартан в доза 50-100 mg / ден е отбелязано, че 24 часа след приложението, ирбесартан намалява DBP по-значително от лосартан. След 4 седмици лечение е необходимо повишаване на дозата за постигане на целевото ниво на DBP ((amp) lt; 90 mm Hg) при 53% от пациентите, получаващи ирбесартан, и при 61% от пациентите, приемащи лосартан. Допълнителното назначаване на хидрохлоротиазид значително увеличава антихипертензивния ефект на ирбесартан, отколкото лосартан.

В многобройни проучвания е установено, че блокирането на активността на системата ренин-ангиотензин има защитен ефект върху бъбреците при пациенти с хипертония, диабетна нефропатия и протеинурия. Този ефект се основава на инактивиращия ефект на лекарствата върху интрареналните и системните ефекти на ангиотензин II.

Заедно със системно понижаване на кръвното налягане, което само по себе си има защитен ефект, неутрализирането на ефектите на ангиотензин II на ниво орган помага за намаляване на резистентността на еферентните артериоли. Това води до намаляване на вътрегломерулното налягане с последващо намаляване на протеинурията. Може да се очаква, че ренопротективният ефект на блокерите на AT1 рецепторите може да бъде по -значителен от ефекта на АСЕ инхибиторите.

Няколко проучвания са изследвали ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II с протеинурия. Лекарството намалява протеинурията и забавя процесите на гломерулосклероза.

В момента се провеждат клинични проучвания за изследване на ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с диабетна нефропатия и хипертония. Един от тях, IDNT, изследва сравнителната ефикасност на ирбесартан и амлодипин при пациенти с хипертония и диабетна нефропатия.

Телмисартан има инхибиращ ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по -висок от този на лосартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.

Сравнението на антихипертензивната ефикасност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че той не отстъпва на нито едно от тях.

Ефектът на телмисартан е дозозависим. Увеличаването на дневната доза от 20 mg на 80 mg е придружено от двукратно увеличаване на ефекта върху SBP, както и с по -значително намаляване на DBP. Увеличаването на дозата над 80 mg на ден не води до допълнително понижаване на кръвното налягане.

Валсартан

Продължително намаляване на SBP и DBP настъпва след 2-4 седмици редовна употреба, подобно на други блокери на AT1 рецепторите. Повишаване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а T / P индексът е, според различни източници, 60-68%.

В проучването VALUE, което стартира през 1999 г. и включва 14 400 пациенти с хипертония от 31 държави, сравнителната оценка на ефективността на ефекта на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще позволи да се реши дали те, като сравнително нови лекарства, имат предимства при влиянието на риска.развитие на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретици и бета-блокери.

Допълнителни ефекти

Сартаните имат следните допълнителни клинични ефекти:

• аритмичен ефект;
• защита на клетките на нервната система;
• метаболитни ефекти.

Странични ефекти от приема на блокери

Блокерите на рецепторите на ангиотензин 2 се понасят добре от организма на пациента. По принцип тези лекарства нямат специфични странични ефекти, за разлика от други групи лекарства с подобен ефект, но те могат да причинят алергични реакции, както всяко друго лекарство.

Сред малкото странични ефекти могат да се отбележат следните:

• виене на свят;
• главоболие;
• безсъние;
• болка в корема;
• гадене;
• повръщане;
• запек.

В редки случаи пациентът може да наблюдава такива нарушения:

• болезнени усещания в мускулите;
• болки в ставите;
• повишена телесна температура;
• проява на симптоми на ARVI (хрема, кашлица, възпалено гърло).

Понякога има странични ефекти от пикочно -половата и сърдечно -съдовата система.

Характеристики на приложението

По правило лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, се произвеждат под формата на таблетки, които могат да се пият независимо от приема на храна. Максималната стабилна концентрация на лекарството се постига след две седмици редовно приложение. Периодът на елиминиране от тялото е най -малко 9 часа.

Блокерите на ангиотензин 2 могат да се различават по своя спектър на действие.

Курсът на лечение за хипертония е 3 седмици или повече, в зависимост от индивидуалните характеристики.

В допълнение, това лекарство намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта и изхвърля натриевата вода от тялото. Дозировката се коригира от лекуващия лекар въз основа на следните показатели:

• Комбинираното лечение, което включва използването на това лекарство с диуретици, включва използването на не повече от 25 mg. на ден.
• В случай на странични ефекти като главоболие, замаяност, понижаване на кръвното налягане, дозата на лекарството трябва да се намали.
• При пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност лекарството се предписва с повишено внимание и в малки дози.

Лекарството действа само върху AT-1 рецепторите, като ги блокира. Ефектът от еднократна доза се постига след 2 часа. Предписва се само от лекуващия лекар, тъй като съществува риск лекарството да навреди.

Трябва да се внимава, когато се използва лекарството при пациенти със следните патологии:

• Запушване на жлъчните пътища. Лекарството се екскретира от тялото с жлъчка, поради което употребата на валсартан не се препоръчва при пациенти, които имат нарушения в работата на този орган.
• Реноваскуларна хипертония. При пациенти с тази диагноза е необходимо проследяване на серумните нива на урея и креатинин.
• Дисбаланс на водно-солевия метаболизъм. В този случай коригирането на това нарушение е задължително.

Важно! Когато използва Валсартан, пациентът може да изпита симптоми като кашлица, подуване, диария, безсъние, намалена сексуална функция. Докато приемате лекарството, съществува риск от развитие на различни вирусни инфекции.

Лекарството трябва да се приема с повишено внимание по време на работа, която изисква максимална концентрация на внимание.

Ефектът от приема на това лекарство се постига след 3 часа. След приключване на курса на прием на Иберсартан, кръвното налягане системно се връща към първоначалната си стойност.

Иберсартан не предотвратява развитието на атеросклероза, за разлика от повечето антагонисти на ангиотензиновите рецептори, тъй като не повлиява липидния метаболизъм.

Важно! Лекарството приема дневен прием по едно и също време. Ако пропуснете среща, силно се препоръчва да не се удвоява дозата.

Нежелани реакции при прием на Иберсартан:

• главоболие;
• гадене;
• виене на свят;
• слабост.

При лечението на хипертония има лек и устойчив ефект през целия ден. Когато спрете приема, не се наблюдават резки скокове на налягането. Епросартан се предписва дори при захарен диабет, тъй като не влияе върху нивата на кръвната захар. Лекарството може да се приема и от пациенти с бъбречно увреждане.

Епросартан има следните странични ефекти:

• кашлица;
• хрема;
• виене на свят;
• главоболие;
• диария;
• болка в гърдите;
• диспнея.

Нежеланите реакции обикновено са краткотрайни и не изискват корекция на дозата или пълно спиране на лекарството.

Лекарството не се предписва на бременни жени, по време на кърмене и деца. Епросартан не се предписва на пациенти със стеноза на бъбречната артерия, както и с първичен хипералдостеронизъм.

Най -мощното лекарство сред сартаните. Отмества ангиотензин 2 от връзката с AT-1 рецепторите. Може да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция, докато дозата не се променя. В някои случаи обаче може да причини хипотония дори в малки дози.

Телмисартан е противопоказан при пациенти със следните нарушения:

• първичен алдостеронизъм;
• тежки нарушения на чернодробната и бъбречната функция.

Не предписвайте лекарството по време на бременност и кърмене, както и деца и юноши.

Сред страничните ефекти на употребата на телмисартан са:

• диспепсия;
• диария;
• ангиоедем;
• болка в гърба;
• мускулна болка;
• развитието на инфекциозни заболявания.

Телмисартан принадлежи към група лекарства, които действат чрез натрупване. Максималният ефект от приложението може да се постигне след месец редовен прием на лекарството. Ето защо е важно да не коригирате дозата сами през първите седмици от приема.

Въпреки факта, че лекарствата, които блокират ангиотензиновите рецептори, имат минимум противопоказания и странични ефекти, те трябва да се приемат с повишено внимание поради факта, че тези лекарства все още се проучват. Правилната доза за лечение на високо кръвно налягане при пациент може да бъде предписана изключително от лекуващия лекар, тъй като самолечението може да доведе до нежелани последици.

Лечение на хипертония с блокери на рецепторите на ангиотензин II

Първоначално сартаните са разработени като лекарства за хипертония. Многобройни проучвания показват, че те понижават кръвното налягане с приблизително същата мощност като другите основни класове хапчета за хипертония. Блокерите на рецепторите на ангиотензин II, когато се приемат веднъж дневно, равномерно понижават кръвното налягане за 24 часа.

Прочетете за лечението на заболявания, свързани с хипертония:

• 
  Сърдечна исхемия
• 
  Инфаркт на миокарда
• 
  Сърдечна недостатъчност
• 
  Диабет

Ефективността на понижаване на кръвното налягане с лекарства от тази група зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин. Те действат най -силно върху пациенти с висока ренинова активност в кръвната плазма. Можете да го проверите, като направите кръвен тест. Всички рецепторни блокери на ангиотензин II имат дългосрочен ефект на понижаване на кръвното налягане, който продължава 24 часа.

Наличните клинични наблюдения показват, че при продължителна употреба на блокери на ангиотензиновите рецептори (в продължение на две години или повече), няма пристрастяване към тяхното действие. Отмяната на лечението не води до "отскок" повишаване на кръвното налягане. Блокерите на рецепторите на ангиотензин II не понижават нивата на кръвното налягане, ако са в нормалните граници.

Антагонистите на ангиотензиновите рецептори не само понижават кръвното налягане, но също така подобряват бъбречната функция при диабетна нефропатия, причиняват регресия на хипертрофия на лявата камера и подобряват показателите при сърдечна недостатъчност. През последните години в литературата се води дебат относно способността на тези таблетки да увеличават риска от фатален миокарден инфаркт.

Ако на пациентите се предписва само едно лекарство от групата на сартан, тогава ефективността ще бъде 56-70%, а ако се комбинира с други лекарства, най-често с диуретици дихлотиазид (хидрохлотиазид, хипотиазид) или индапамид, тогава ефективността се увеличава до 80-85 %. Посочваме, че тиазидните диуретици не само засилват, но и удължават ефекта на блокерите на рецепторите на ангиотензин II за понижаване на кръвното налягане.

Антагонисти на рецепторите на ангиотензин, регистрирани и използвани в Русия (април 2010 г.)

Наркотик	Търговско наименование	Производител	Дозировка на таблетки, mg
Лосартан	Козаар	Merck	50, 100
Лосартан хипотиазид	Гизаар		50 12,5
Лосартан хипотиазид	Гизаар форте		100 12,5
Лосартан	Лориста	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Лосартан хипотиазид	Лориста Н.		50 12,5
Лосартан хипотиазид	Лориста Н.Д		100 12,5
Лосартан	Лозап	Зентива	12,5, 50
Лосартан хипотиазид	Лозап плюс		50 12,5
Лосартан	Пресартан	IPKA	25, 50
Лосартан	Вазотенц	Актавис	50, 100
Валсартан	Диован	Новартис	40, 80, 160, 320
Валсартан хипотиазид	Ко-Диован		80 12,5, 160 12,5,
Амлодипин валсартан	Exforge		5(10) 80(160)
Амлодипин валсартан хидрохлоротиазид	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Валсартан	Валсакор	KRKA	40, 80, 160
Кандесартан	Атаканд	AstraZeneca	8, 16, 32
Кандесартан хипотиазид	Atacand плюс		16 12,5
Епросартан	Теветен	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Епросартан хипотиазид	Теветен плюс		600 12,5
Ирберсартан	Доказателство	Санофи	150, 300
Ирбесартан хипотиазид	Coaprovel		150 12,5, 300 12,5
Микардис	Boehringer ingelheim	40, 80
Телмисарнат хипотиазид		Микардис плюс	40 12,5, 80 12,5

Сартаните се различават по химичната си структура и ефекта си върху тялото на пациента. В зависимост от наличието на активен метаболит, те се разделят на пролекарства (лосартан, кандесартан) и активни вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан).

	Влияние на храната	Екскреция от тялото чрез бъбреците / черния дроб,%	Дозировка, mg на таблетка	Начална доза, mg	Поддържаща доза, mg
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ирбесартан	Не	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	Не	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лосартан	Минимално	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Не	1/99	40, 80	40	40-80
Епросартан	Не	30/70	200, 300, 400	60	600-800

• сърдечна недостатъчност;
• пренесен миокарден инфаркт;
• диабетна нефропатия;
• протеинурия / микроалбуминурия;
• хипертрофия на лявата камера на сърцето;
• предсърдно мъждене;
• метаболитен синдром;
• непоносимост към АСЕ инхибитори.

Разликата между сартаните и АСЕ инхибиторите се крие във факта, че когато се използват в кръвта, нивото на протеините, свързани с възпалителни реакции, не се увеличава. Това избягва нежелани странични реакции като кашлица и ангиоедем.

През 2000 -те години бяха завършени сериозни изследвания, които потвърдиха, че антагонистите на ангиотензиновите рецептори имат мощен ефект върху защитата на вътрешните органи от увреждане, дължащо се на хипертония. Съответно пациентите имат подобрена сърдечно -съдова прогноза. При пациенти с висок риск от инфаркт и инсулт се намалява вероятността от сърдечно -съдов инцидент.

От 2001 до 2008 г. показанията за употребата на ангиотензин II рецепторни блокери в европейските клинични насоки за лечение на хипертония непрекъснато се разширяват. Сухата кашлица и непоносимостта към АСЕ инхибитори отдавна не са единствената индикация за назначаването им. Проучванията LIFE, SCOPE и VALUE подкрепят използването на сартани за сърдечно -съдови заболявания, докато проучванията IDNT и RENAAL подкрепят бъбречни проблеми.

Комбинация от сартани с диуретици

Блокерите на рецепторите на ангиотензин II често се предписват с диуретици, особено дихлотиазид (хидрохлоротиазид). Официално е признато, че тази комбинация е добра за понижаване на налягането и е препоръчително да се използва. Сартаните в комбинация с диуретици действат равномерно и продължително. Целевото ниво на кръвното налягане може да бъде постигнато при 80-90% от пациентите.

Примери за таблетки, съдържащи фиксирани комбинации от сартани с диуретици:

• Атаканд плюс - кандесартан 16 mg; хидрохлоротиазид 12,5 mg;
• Ко -диован - валсартан 80 mg; хидрохлоротиазид 12,5 mg;
• Лориста Н / НД - лосартан 50/100 mg хидрохлоротиазид 12,5 mg;
• Микардис плюс - телмисартан 80 mg хидрохлоротиазид 12,5 mg;
• Теветен плюс - епросартан 600 mg хидрохлоротиазид 12,5 mg.

Практиката показва, че всички тези лекарства ефективно понижават кръвното налягане, а също така предпазват вътрешните органи на пациентите, намалявайки вероятността от инфаркт, инсулт и бъбречна недостатъчност. Освен това страничните ефекти се развиват много рядко. Трябва обаче да се има предвид, че ефектът от приема на хапчета се увеличава бавно, постепенно.

През 2000 г. бяха публикувани резултатите от проучването CARLOS (Candesartan / HCTZ спрямо Losartan / HCTZ). В него са участвали 160 пациенти с хипертония 2-3 степен. 81 от тях са приемали кандесартант дихлотиазид, 79 - лосартан дихлотиазид. В резултат на това е установено, че комбинацията с кандесартан понижава кръвното налягане повече и продължава по -дълго.

Как блокерите на рецепторите на ангиотензин II действат върху сърдечния мускул

Намаляването на кръвното налягане с употребата на ангиотензин II рецепторни блокери не е придружено от увеличаване на сърдечната честота. От особено значение е блокирането на активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на хипертрофията на сърцето и кръвоносните съдове.

Ефектът на ангиотензин II рецепторните блокери върху процесите на хипертрофия и ремоделиране на миокарда е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна болест на сърцето. Блокерите на рецепторите на ангиотензин II също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичното увреждане на съдовете на сърцето.

Показания за употребата на ангиотензин II рецепторни блокери (2009)

Индекс	Лосартан	Валсартан	Кандесартан	Ирбесартан	Олмесартан	Епросартан
Артериална хипертония
Пациенти с хипертония и хипертрофия на миокарда на лявата камера
Нефропатия (бъбречно увреждане) при пациенти с диабет тип 2
Хронична сърдечна недостатъчност
Пациенти с инфаркт на миокарда

Как тези хапчета действат върху бъбреците

Бъбрекът е прицелен орган при хипертония, чиято функция е значително повлияна от ангиотензин II рецепторните блокери. Те обикновено намаляват екскрецията на протеини в урината (протеинурия) при хора с хипертонична и диабетна нефропатия (увреждане на бъбреците). Трябва обаче да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречна артерия тези лекарства могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност.

Блокерите на рецепторите на ангиотензин II имат умерен натриуретичен ефект (принуждават организма да се освободи от солта в урината) чрез потискане на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули, както и чрез инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намаляването на медиираната от алдостерон реабсорбция на натрий в кръвта в дисталните тубули допринася за известен диуретичен ефект.

Лекарствата за хипертония от друга група - АСЕ инхибитори - имат доказана способност да предпазват бъбреците и да инхибират развитието на бъбречна недостатъчност при пациентите. С натрупването на опит в прилагането обаче проблемите, свързани с тяхното предназначение, станаха очевидни. При 5-25% от пациентите се развива суха кашлица, която може да бъде толкова болезнена, че може да се наложи спиране на лекарството. Понякога се появява ангиоедем.

Също така нефролозите придават особено значение на специфични бъбречни усложнения, които понякога се развиват по време на приема на АСЕ инхибитори. Това е рязък спад в скоростта на гломерулна филтрация, който е придружен от повишаване на нивото на креатинин и калий в кръвта. Рискът от такива усложнения се увеличава при пациенти, които са диагностицирани с атеросклероза на бъбречните артерии, застойна сърдечна недостатъчност, хипотония и намален кръвен обем (хиповолемия).

Защо да изберете блокери на рецепторите на ангиотензин II

Както знаете, за лечение на хипертония има 5 основни класа лекарства, които намаляват кръвното налягане по приблизително същия начин. Прочетете повече в статията "Лекарства за хипертония: какви са те". Тъй като силата на лекарствата се различава леко, лекарят избира лекарство в зависимост от това как влияе на метаболизма, колко добре намалява риска от инфаркт, инсулт, бъбречна недостатъчност и други усложнения на хипертонията.

Блокерите на рецепторите на ангиотензин II имат уникално ниска честота на странични ефекти, сравними с плацебо. Техните "роднини" - АСЕ инхибитори - се характеризират с такива нежелани ефекти като суха кашлица и дори ангиоедем. Когато се предписват сартани, рискът от тези проблеми е минимален. Споменаваме също, че способността за намаляване на концентрацията на пикочна киселина в кръвта благоприятно отличава лосартан от другите сартани.

Подготовка на подгрупи изключени... Включи

Описание

Антагонистите на рецепторите на ангиотензин II или блокерите на AT 1 рецепторите са една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез взаимодействие с рецепторите за ангиотензин.

RAAS играе важна роля в регулирането на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (CHF), както и на редица други заболявания. Ангиотензини (от ангио- съдови и tensio- напрежение) - пептиди, образувани в организма от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа 2 -глобулин) на кръвната плазма, синтезиран в черния дроб. Под влияние на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който не притежава пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на по -нататъшни трансформации. Под действието на ангиотензин -конвертиращия ензим (АСЕ), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е високо активно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефекторен пептид на RAAS. Има силно вазоконстрикторно действие, повишава OPSS и причинява бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон и във високи концентрации увеличава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатична активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония.

Ангиотензин II се метаболизира бързо (полуживот - 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на ангиотензин III и след това под влиянието на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Смята се, че ангиотензин IV участва в регулирането на хемостазата.

Известно е, че в допълнение към RAAS на системния кръвен поток, чието активиране води до краткосрочни ефекти (включително като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани, вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканните RAAS определя дългосрочните ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в прицелните органи и водят до развитие на такива патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротични лезии на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и т.н.

Сега е показано, че при хората, в допълнение към ACE-зависимия път за превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, има алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите или химотрипсиноподобните протеази са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различните органи и тъкани преобладават или АСЕ-зависимите, или алтернативните пътища на образуване на ангиотензин II. Така в тъканта на човешкия миокард са открити сърдечна серин протеаза, нейната ДНК и иРНК. Освен това най -голямото количество този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където химазният път представлява повече от 80%. Хемазозависимото образуване на ангиотензин II преобладава в миокардния интерстициум, адвентицията и съдовите среди, докато АСЕ-зависимото-в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканен плазминогенов активатор, тонин, катепсин G и др.

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно -съдово ремоделиране.

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се реализират на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензинови рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подтипа ангиотензинови рецептори: AT 1, AT 2, AT 3 и AT 4 и др.

При хората са идентифицирани и най-пълно проучени два подтипа на мембранно свързани, свързани с G-протеин рецептори за ангиотензин II-подтиповете AT 1 и AT 2.

AT 1 -рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в гладките мускули на кръвоносните съдове, сърцето, черния дроб, кората на надбъбречните жлези, бъбреците, белите дробове, в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT 1 рецептори:

Артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентните), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

Повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

Секреция на алдостерон от кората на надбъбречните жлези,

Секреция на вазопресин, ендотелин-1,

Освобождаване на ренин

Повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

Пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, интимна хиперплазия, кардиомиоцитна хипертрофия, стимулиране на съдовите и сърдечните процеси на ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT 1 рецепторите, пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащото действие на ангиотензин II върху сърдечно -съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др.

Ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT 2 рецепторите, са открити едва през последните години.

Голям брой AT 2 рецептори се откриват в феталните тъкани (включително мозъка). В постнаталния период броят на AT 2 рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални проучвания, по -специално при мишки, при които генът, кодиращ AT 2 рецепторите, е нарушен, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани и формиране на изследователско поведение.

AT 2 рецепторите се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, атрезирани яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Доказано е, че броят на AT 2 рецепторите може да се увеличи с увреждане на тъканите (включително съдове), инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на тъканна регенерация и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно -съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT 2 рецепторите, са противоположни на ефектите, причинени от възбуждането на AT 1 рецепторите, и са относително слаби. Стимулирането на AT 2 рецепторите е придружено от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофия на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите за ангиотензин II тип (AT 2) при хората и връзката им със сърдечно -съдовата хомеостаза в момента не са напълно изяснени.

Синтезирани са силно селективни антагонисти на AT 2 рецепторите (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други ангиотензинови рецептори и тяхната роля при хора и животни са слабо разбрани.

Подтиповете на AT 1 рецептори - AT 1a и AT 1b, различаващи се по афинитет към пептидни агонисти на ангиотензин II (тези подтипове не са открити при хора) са изолирани от клетъчната култура на месангий на плъх. От плацентата на плъхове беше изолиран рецепторният подтип AT 1c, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT 3 рецепторите с афинитет към ангиотензин II се намират върху мембраните на невроните, тяхната функция е неизвестна. AT 4 рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на активатора на плазминоген тип 1 от ендотела. AT 4 рецепторите се откриват и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те опосредстват когнитивните функции. В допълнение към ангиотензин IV, ангиотензин III също притежава тропизъм за AT 4 -рецепторите.

Дългосрочните проучвания на RAAS не само разкриха значението на тази система в регулирането на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдова патология, ефекта върху функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но също така доведе до създаването на лекарства, целенасочено действащи върху отделните връзки на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, действащи чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, беше изследването на инхибитори на ангиотензин II. Експерименталните проучвания показват, че антагонистите на ангиотензин II, способни да блокират образуването или действието му и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуването или активността на АСЕ, антитела, антагонисти на ангиотензиновите рецептори, включително синтетични, непептидни съединения, специфично блокиращи AT 1 рецепторите и др.

Първият блокер на рецепторите за ангиотензин II, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорния ефект на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява съдържанието на алдостерон в плазмата и понижава кръвното налягане. Въпреки това, към средата на 70-те години опитът от използването на саралазин показва, че той има свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава лошо предсказуем ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време добър хипотензивен ефект се проявява при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазин не е получил широко практическо приложение.

В началото на 90 -те години е синтезиран първият непептиден селективен антагонист на AT 1 -рецепторите, ефективен, когато се приема перорално -лосартан, който е получил практическо приложение като антихипертензивен агент.

Понастоящем няколко синтетични непептидни селективни АТ 1 -блокери -валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан и показоларсартан, тазосартан Русия).

Има няколко класификации на антагонистите на рецепторите на ангиотензин II: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецепторите и др.

Според химичната си структура непептидните блокери на AT 1 рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

Бифенилни производни на тетразол: лосартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифенилови нететразолови съединения - телмисартан;

Нефенилови нететразолови съединения-епросартан.

По наличието на фармакологична активност, блокерите на AT 1 рецепторите се разделят на активни лекарствени форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен едва след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, АТ 1 -блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Активни метаболити се намират в лозартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лосартан, EXP-3174, има по-силен и по-дълготраен ефект от лосартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 превишава лозартан с 10-40 пъти).

По механизма на свързване с рецепторите, блокерите на AT 1 рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин, лосартан и епросартан обратимо се свързват с AT 1 рецепторите и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например, с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване ), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и активният метаболит на лосартан EXP-3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на лекарствата от тази група се дължи на елиминирането на сърдечно -съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един директен и няколко индиректни).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT 1 -рецепторите. Всички те са силно селективни антагонисти на AT 1 рецептора. Доказано е, че техният афинитет към AT 1 надвишава този за AT 2 рецепторите с коефициент 1000: за лосартан и епросартан повече от 1000 пъти, телмисартан - повече от 3 хиляди, ирбесартан - 8,5 хиляди, активният метаболит на лосартан EXP -3174 и кандесартан - 10 хиляди пъти, олмесартан - 12,5 хиляди пъти, валсартан - 20 хиляди пъти.

Блокадата на AT 1 рецепторите предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медиирани от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятния ефект на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Продължителната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II върху съдовите гладкомускулни клетки, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др.

Известно е, че AT 1 -рецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в процеса на регулиране на освобождаването на ренин (според принципа на отрицателната обратна връзка). Блокадата на AT 1 рецепторите причинява компенсаторно повишаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др.

В условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на блокада на AT 1 рецепторите се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на AT 2 рецепторите и се изразяват във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др. .

Освен това, на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II, се образува ангиотензин- (1-7). Ангиотензин- (1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг RAAS ефекторен пептид, който има съдоразширяващи и натриуретични ефекти. Ефектите на ангиотензин- (1-7) се медиират чрез така наречените, все още неидентифицирани, AT x рецептори.

Последните проучвания на ендотелната дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно -съдовите ефекти на блокерите на ангиотензиновите рецептори също могат да бъдат свързани с ендотелна модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би на фона на блокада на AT 1 рецепторите, ендотел-зависим синтез и освобождаване на азотен оксид се увеличава, което допринася за вазодилатация, намаляване на агрегацията на тромбоцитите и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин специфичната блокада на AT 1 рецепторите осигурява изразен антихипертензивен и органозащитен ефект. На фона на блокада на AT 1 рецепторите, неблагоприятният ефект на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към рецепторите на ангиотензин II) върху сърдечно -съдовата система се инхибира и вероятно се проявява защитният му ефект (чрез стимулиране на AT 2 рецептори), а действието също развива ангиотензин- (1-7) чрез стимулиране на AT x-рецепторите. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II по отношение на съдовите и сърдечните клетки.

Антагонистите на AT 1 рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Блокирайки пресинаптичните AT 1 рецептори на симпатиковите неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулирането на адренергичните рецептори на гладките мускули на съдовете, което води до вазодилатация. Експерименталните проучвания показват, че този допълнителен механизъм на вазодилататорно действие е по -характерен за епросартан. Данните за ефекта на лосартан, ирбесартан, валсартан и други върху симпатиковата нервна система (която се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички блокери на AT 1 рецепторите действат постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приемане на еднократна доза и продължава до 24 часа. При редовна употреба изразеният терапевтичен ефект обикновено се постига след 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Характеристиките на фармакокинетиката на лекарствата от тази група правят използването им от пациентите удобно. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Единична доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички ангиотензинови рецепторни блокери имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект и се понасят добре. Това им позволява да се използват заедно с други антихипертензивни лекарства за лечение на пациенти със сърдечно -съдова патология.

Основното указание за клиничната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (с лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (с умерени и тежки форми).

В момента, съгласно препоръките на СЗО / IOG (Международното дружество по хипертония), предпочитанието се дава на комбинирана терапия. Най -рационалното за ангиотензин II рецепторните антагонисти е тяхната комбинация с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (например 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Gizaar (лосартан + хидрохлоротиазид), Co -diovan (валсартан + хидрохлоротиазид), Coaprovel (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Atakand Plus (кандесартан + хидрохлоротиазид) (теликардис + хидрохлоротиазид),

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Показват ефективността от използването на някои антагонисти на рецептора на АТ 1 при ХСН. Резултатите от тези проучвания са двусмислени, но като цяло те показват висока ефикасност и по -добра (в сравнение с АСЕ инхибиторите) поносимост.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че блокерите на AT1 -подтип рецептори не само предотвратяват процесите на сърдечно -съдово ремоделиране, но и причиняват обратното развитие на хипертрофия на лявата камера (LVH). По-специално, беше показано, че при продължителна терапия с лосартан при пациенти се наблюдава тенденция към намаляване на размера на лявата камера в систола и диастола, увеличаване на миокардната контрактилност. Наблюдава се регресия на LVH при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Установено е, че някои рецепторни блокери от подтип AT 1 подобряват бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели за централна хемодинамика при ХСН. Докато клиничните наблюдения относно ефекта на тези агенти върху целевите органи са малко, но изследванията в тази област продължават активно.

Противопоказания за употребата на ангиотензин АТ 1 рецепторни блокери са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните, получени при експерименти върху животни, показват, че средства, които имат директен ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Особено опасен е ефектът върху плода през II и III триместър на бременността, т.к възможно е развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт при плода. Няма преки индикации за развитието на такива дефекти при приемане на блокери на AT 1 рецептори, но лекарствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако бременността се установи по време на периода на лечение, те трябва да бъдат преустановени.

Няма информация за способността на блокерите на AT 1 рецепторите да проникнат в кърмата на жените. При експерименти върху животни обаче е установено, че те проникват в млякото на кърмещи плъхове (значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити се намират в млякото на плъхове). В тази връзка блокерите на AT 1 рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Трябва да се въздържате от употребата на тези лекарства в педиатричната практика, тъй като безопасността и ефикасността на употребата им при деца не са установени.

Съществуват редица ограничения за терапия с АТ 1 антагонисти на ангиотензиновите рецептори. Трябва да се внимава при пациенти с намален BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, тъй като възможно е развитие на симптоматична хипотония. Необходима е оценка на съотношението риск / полза при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на бъбречна артерия на единичен бъбрек. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи увеличава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се използва с повишено внимание при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. При наличие на нарушена бъбречна функция е необходимо проследяване на серумните нива на калий и креатинин. Не се препоръчва за пациенти с първичен хипералдостеронизъм, тъй като в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (например с цироза).

Досега съобщените странични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти обикновено са леки, преходни и рядко оправдават прекратяване на терапията. Общата честота на страничните ефекти е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най -честите нежелани реакции са главоболие, замаяност, обща слабост и др. Антагонистите на ангиотензиновите рецептори не влияят директно върху метаболизма на брадикинин, вещество Р, други пептиди и в резултат на това не предизвикват суха кашлица, която често се появява по време на лечението с АСЕ инхибитори.

При приемането на лекарства от тази група няма ефект на хипотония на първата доза, който се проявява при прием на АСЕ инхибитори, а внезапното отмяна не е придружено от развитие на отскочна хипертония.

Резултатите от многоцентрови, плацебо -контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на АТ 1 -рецепторните ангиотензин II антагонисти. Въпреки това, досега тяхното използване е ограничено от липсата на данни за дългосрочните ефекти от тяхното използване. Според експерти на СЗО / MTF тяхното използване за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по -специално в случай на индикация за анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

В момента се провеждат множество клинични проучвания, вкл. и многоцентрови, посветени на изследването на ефикасността и безопасността на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, техния ефект върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и сравнени с антихипертензивни и други лекарства при лечението на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност , атеросклероза и др.

Наркотици

Подготовка - 4133 ; Търговски наименования - 84 ; Активни съставки - 9

Активно вещество	Търговски наименования
Информацията отсъства