Atimos, Oxisturbuhaler, Foradil.
Composition et forme de libération
Fumarate de formotérol.
Capsules complètes avec aérosol (12 mcg); Le fumarate de formotérol est micro-ionisé. Aérosol dosé pour inhalation (1 dose - 12 mcg); poudre dosée pour inhalation (1 dose - 4,5 mcg, 9 mcg).
Fumarate de formotérol dihydraté.
Gélules de poudre pour inhalation (12 g).
effet pharmacologique
Agoniste bêta-adrénergique. Agit principalement sur les récepteurs bêta2-adrénergiques. Il a un effet bronchodilatateur, soulage et prévient les bronchospasmes. Inhibe la libération d'histamine, de leucotriènes et de prostaglandine D2 par les mastocytes, les granulocytes basophiles et les cellules sensibilisées de l'arbre bronchoalvéolaire.
Pharmacocinétique
On suppose qu'après inhalation, la majeure partie du fumarate sera avalée puis absorbée par le tractus gastro-intestinal. Liaison aux protéines plasmatiques (albumine) - 31-38 %. T1 / 2 de divers métabolites - 13,9 et 12,3 heures Métabolisé dans le foie. Il est excrété dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de métabolites.
Les indications
Prévention et traitement du bronchospasme chez les patients atteints d'obstruction.
Application
Le médicament est administré par inhalation. Pour soulager le bronchospasme aigu, une seule inhalation (12 g) du médicament doit être effectuée, si nécessaire, après 1 min, inhalez à nouveau. Avec un effet thérapeutique faiblement exprimé, 2 respirations supplémentaires peuvent être prises après 30 minutes. La dose quotidienne maximale est de 96 mcg (8 respirations).
Pour prévenir les crises d'asthme, prenez une inspiration (12 mcg) le matin et le soir, et dans les cas graves, deux respirations (24 mcg) 2 r/jour. L'intervalle entre les injections doit être d'au moins 8 heures.
Avec prudence, le médicament est prescrit aux patientes souffrant de diabète sucré, ainsi que de fibromes utérins. Lors de l'utilisation du médicament, il n'est pas recommandé aux patients de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une attention accrue et des réactions mentales et motrices rapides. L'utilisation d'aérosols chez les jeunes enfants ne doit être effectuée que sous la surveillance d'un adulte.
Effet secondaire
Maux de tête, nausées, étourdissements, bouche sèche, nervosité, tremblements, convulsions, tachycardie et tachyarythmie.
Contre-indications
Hypersensibilité au médicament ou à d'autres agonistes bêta-adrénergiques, thyréotoxicose, tachyarythmies, grossesse et allaitement.
73573-87-2Caractéristiques de la substance Formotérol
Bronchodilatateur (bêta 2 -adrénomimétique).
Disponible sous forme de fumarate de formotérol et de fumarate de formotérol dihydraté. Le fumarate de formotérol est une poudre cristalline blanche ou jaunâtre. Facilement soluble dans l'acide acétique glacial, soluble dans le méthanol, dans une moindre mesure dans l'éthanol et l'isopropanol, légèrement soluble dans l'eau, pratiquement insoluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique. Poids moléculaire 840,9.
Pharmacologie
effet pharmacologique- bronchodilatatrice, adrénomimétique.Le fumarate de formotérol est un agoniste sélectif à longue durée d'action des récepteurs bêta 2 adrénergiques. Lorsqu'il est inhalé, le fumarate de formotérol agit localement sur les bronches, provoquant une bronchodilatation. Dans la recherche in vitro il a été montré que son activité vis-à-vis des récepteurs bêta 2 -adrénergiques localisés principalement dans les muscles lisses des bronches est plus de 200 fois supérieure à celle vis-à-vis des récepteurs bêta 1 -adrénergiques localisés principalement dans le myocarde. Des récepteurs bêta 2 -adrénergiques sont également présents dans le myocarde, représentant jusqu'à 10 à 50 % du nombre total de récepteurs bêta-adrénergiques. La fonction exacte de ces récepteurs n'a pas été établie, mais ils augmentent la possibilité de développer des effets cardiaques même avec des bêta 2 -adrénomimétiques hautement sélectifs. Le fumarate de formotérol stimule l'adénylate cyclase intracellulaire, qui catalyse la transformation de l'ATP en AMPc. Une augmentation du taux d'AMPc provoque un relâchement des muscles lisses des bronches et inhibe la libération de médiateurs d'hypersensibilité de type immédiat à partir des cellules, en particulier des cellules obèses. Rechercher in vitro ont montré que le fumarate de formotérol inhibe la libération de médiateurs (histamine et leucotriènes) par les mastocytes dans les poumons humains. Des études chez l'animal ont montré que le fumarate de formotérol inhibe l'extravasation d'albumine plasmatique induite par l'histamine chez les cobayes anesthésiés et l'influx d'éosinophiles induit par les allergènes chez les chiens présentant une hyperréactivité des voies respiratoires. La pertinence de ces résultats d'études animales et in vitro, n'est pas clair pour les humains.
Les principaux effets secondaires des agonistes bêta 2 -adrénergiques inhalés sont le résultat d'une activation excessive des récepteurs bêta-adrénergiques systémiques. Les effets secondaires les plus courants chez les adultes et les adolescents comprennent les tremblements et les convulsions des muscles squelettiques, l'insomnie, la tachycardie, l'hypokaliémie et l'hyperglycémie.
Les relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre la fréquence cardiaque, les paramètres ECG, les taux plasmatiques de potassium et l'excrétion rénale du fumarate de formotérol ont été étudiées chez 10 volontaires masculins sains âgés de 25 à 45 ans après une seule inhalation de 12, 24, 48 ou 96 µg de fumarate de formotérol. Une relation linéaire a été trouvée entre l'excrétion rénale du fumarate de formotérol et une diminution du potassium plasmatique, une augmentation du glucose plasmatique et une augmentation de la fréquence cardiaque. Dans une autre étude, 12 volontaires ont reçu une dose unique de 120 g de fumarate de formotérol (10 fois la dose unique recommandée). Chez tous les sujets, la teneur en potassium dans le plasma sanguin a diminué autant que possible de 0,55-1,52 mmol/l (la diminution maximale moyenne était de 1,01 mmol/l). Il y avait une corrélation prononcée entre la concentration de fumarate de formotérol et la teneur en potassium dans le plasma sanguin : le plus grand effet sur le niveau de potassium a été observé 1 à 3 heures après avoir atteint la C max du fumarate de formotérol. En moyenne, l'augmentation maximale de la fréquence cardiaque a été notée 6 heures après la prise de fumarate de formotérol et était de 26 battements par minute. L'allongement maximal de l'intervalle QT corrigé (QTc), calculé à l'aide de la formule de Bazett, était en moyenne de 25 millisecondes et, selon la formule de Fredericia, de 8 millisecondes. La valeur de l'intervalle QTc est revenue à la ligne de base 12 à 24 heures après la prise de fumarate de formotérol. La concentration plasmatique de formotérol était faiblement corrélée avec la fréquence du pouls et l'augmentation de l'intervalle QTc. L'effet sur les taux plasmatiques de potassium, la fréquence du pouls, l'intervalle QTc sont des effets pharmacologiques connus de la classe de médicaments à laquelle appartient le fumarate de formotérol, de sorte que leur apparition dans une étude de doses très élevées de fumarate de formotérol (120 μg une fois, 10 fois la dose unique recommandée dose) n'était pas inattendu... Ces phénomènes ont été bien tolérés par des volontaires sains.
Les effets électrocardiographiques et cardiovasculaires du fumarate de formotérol ont été comparés aux effets de l'albutérol (non enregistré en Russie) et du placebo dans deux études en double aveugle de 12 semaines sur des patients souffrant d'asthme bronchique ; Au cours des études, une surveillance ECG à long terme a été réalisée sur trois périodes de 24 heures. Il n'y avait aucune différence significative dans les ectopies ventriculaires ou supraventriculaires entre les groupes de patients (dans deux de ces études, le nombre total de patients souffrant d'asthme bronchique qui ont reçu une dose de fumarate de formotérol et subi une surveillance ECG continue était d'environ 200 personnes). L'effet du fumarate de formotérol par rapport au placebo sur l'ECG de patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a été évalué dans une étude de 12 mois (sans surveillance ECG à long terme). L'analyse des intervalles ECG a été réalisée chez des patients ayant participé à des études aux États-Unis ; 46 d'entre eux ont pris du fumarate de formotérol 12 µg deux fois par jour et 50 patients - 24 µg deux fois par jour. L'ECG a été enregistré avant utilisation et après 5-15 minutes et 2 heures après la première utilisation du médicament, puis après 3, 6 et 12 mois de traitement. Selon les résultats de l'étude, les effets aigus ou chroniques cliniquement significatifs sur les intervalles ECG, incl. QTc, dans le traitement du formotérol avec du fumarate n'a pas été détecté. Le fumarate de formotérol, comme d'autres bêta-agonistes, peut provoquer un aplatissement de l'onde T, une dépression du segment ST sur l'ECG ; La signification clinique de ces changements est inconnue.
Tolérance. Dans des études cliniques sur 19 patients adultes souffrant d'asthme bronchique modéré, l'effet bronchoprotecteur du fumarate de formotérol a été évalué par la réponse dans un échantillon avec de la méthacholine après la prise d'une dose initiale de 24 µg (deux fois la dose recommandée) et 2 semaines plus tard lors de la prise de 24 µg. deux fois par jour... Une tolérance à l'effet bronchoprotecteur du fumarate de formotérol, comme en témoigne une diminution de l'effet bronchoprotecteur par rapport au volume expiratoire forcé en 1 s (VEMS 1), a été observée après 2 semaines de prise du médicament, la perte des propriétés protectrices a été notée à la fin de la période de 12 heures suivant l'administration. Aucune réaction d'hyperréactivité rebond des bronches après l'arrêt d'un traitement à long terme par le fumarate de formotérol n'a été observée.
Recherches cliniques
Études chez des patients souffrant d'asthme bronchique. Dans trois grandes études cliniques chez des patients souffrant d'asthme bronchique, alors que l'efficacité du fumarate de formotérol était maintenue par rapport au placebo, il y a eu une légère diminution de la réponse bronchodilatatrice, évaluée dans les 12 heures, tandis que l'effet du fumarate de formotérol a été préservé, en particulier lorsque pris à 24 μg deux fois par jour (deux fois la dose quotidienne recommandée).
Dans les études avec des doses uniques et multiples de fumarate de formotérol à une dose de 12 mcg, l'amélioration maximale (des indicateurs) du VEMS a été généralement observée entre 1 et 3 heures après l'administration. Une augmentation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été détectée dans les 12 heures suivant l'administration du médicament chez la plupart des patients.
Dans deux études multicentriques, randomisées, comparatives, en double aveugle, contre placebo de 12 semaines chez des adultes et des adolescents de 12 ans et plus souffrant d'asthme bronchique modéré et sévère (le VEMS était de 40 à 80 % des valeurs normales), il a été démontré que le fumarate de formotérol (12 μg 2 fois par jour) a non seulement provoqué une bronchodilatation sévère, évaluée par le VEMS 1, mais a également amélioré de nombreux indicateurs secondaires d'efficacité, notamment une amélioration selon les échelles de symptômes de l'asthme combiné et nocturne, ainsi qu'une diminution du nombre de des réveils nocturnes et des nuits où les patients ont utilisé des médicaments en soins d'urgence, une augmentation des pics de fluométrie matin et soir (débit d'air).
Etudes cliniques chez l'enfant. Dans une étude multicentrique, randomisée et en double aveugle de 12 mois portant sur des groupes parallèles de patients prenant du fumarate de formotérol et un placebo, 518 enfants âgés de 5 à 12 ans souffrant d'asthme bronchique, qui nécessitaient un apport quotidien de bronchodilatateurs et d'anti-inflammatoires, ont participé. L'efficacité du traitement a été évaluée le premier jour, 12 semaines et à la fin du traitement ; selon l'étude, l'efficacité à 12 heures du fumarate de formotérol (conformément à la mesure du VEMS 1) était supérieure à celle du groupe placebo à toutes les périodes indiquées.
Études cliniques sur l'efficacité du fumarate de formotérol dans le bronchospasme induit par l'exercice(l'effet a été estimé comme une diminution du VEMS de plus de 20 %). Quatre études comparatives randomisées en double aveugle ont porté sur 77 patients âgés de 4 à 41 ans. La réponse à l'effort a été évaluée par le VEMS 15 minutes, 4, 8 et 12 heures après une dose unique de 12 µg de fumarate de formotérol et de placebo. Les indicateurs du groupe fumarate de formotérol étaient significativement plus élevés que ceux du groupe placebo à toutes les périodes d'observation. L'étude de l'efficacité de l'utilisation régulière de formotérol deux fois par jour pour la prévention des crises d'asthme bronchique causées par l'exercice n'a pas été menée.
Études cliniques chez des patients atteints de BPCO. Dans les essais cliniques avec administration répétée de fumarate de formotérol à une dose de 12 g chez des patients atteints de BPCO, une bronchodilatation prononcée a été notée (une augmentation du VEMS de 15 % ou plus) 5 minutes après l'inhalation de la dose initiale, d'une durée de 12 heures. Selon deux études comparatives utilisant le fumarate de formotérol Placebo (12 μg), la fluométrie de pointe matinale a amélioré par rapport au pré-traitement.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du fumarate de formotérol a été étudiée chez des volontaires sains qui l'ont utilisé à des doses supérieures à celles recommandées, et chez des patients atteints de BPCO qui ont reçu du fumarate de formotérol à des doses thérapeutiques et supérieures à celles-ci. L'excrétion inchangée de formotérol dans l'urine a été utilisée comme indicateur indirect de l'exposition systémique. La distribution plasmatique du formotérol était compatible avec l'excrétion rénale, et la distribution T 1/2 et l'excrétion étaient similaires. Après une seule inhalation de 120 µg de fumarate de formotérol chez 12 volontaires sains, il a été rapidement absorbé dans le plasma, atteignant la C max (92 pg/ml) en 5 minutes. Chez les patients atteints de BPCO qui ont reçu du fumarate de formotérol à une dose de 12 ou 24 µg deux fois par jour pendant 12 semaines, sa concentration plasmatique moyenne variait de 4,0 à 8,8 pg/ml et de 8,0 à 17,3 pg/ml, respectivement, 10 minutes, 2 et 6 heures après inhalation. Après inhalation de 12-96 g de fumarate de formotérol par 10 volontaires sains, l'excrétion urinaire des énantiomères R, R- et S du formotérol a augmenté proportionnellement à la dose, ainsi, l'absorption du fumarate de formotérol après inhalation est linéaire dans le gamme de dose considérée.
Dans une étude chez des patients souffrant d'asthme bronchique ayant reçu 12 et 24 µg de fumarate de formotérol par inhalation deux fois par jour pendant 4 ou 12 semaines, l'indice de cumul, évalué par l'excrétion du médicament inchangé dans les urines, variait de 1,63 à 2,08 en comparaison avec la dose initiale. Pour les patients atteints de BPCO qui ont utilisé le fumarate de formotérol à 12 et 24 g deux fois par jour pendant 12 semaines, l'indice de cumul, calculé à partir de l'excrétion du médicament inchangé dans l'urine, était de 1,19 à 1,38. Ceci confirme une certaine accumulation de fumarate de formotérol dans le plasma après administration répétée. La quantité de fumarate de formotérol excrétée dans le contexte de la concentration à l'équilibre était pratiquement égale à celle prédite sur la base de la pharmacocinétique après une dose unique. Vraisemblablement, la majeure partie du fumarate de formotérol (semblable à d'autres médicaments inhalés) sera avalée puis absorbée par le tractus gastro-intestinal. Contraignant in vitro avec des protéines plasmatiques est de 61 à 64 % à une concentration de 0,1 à 100 ng/ml, avec de l'albumine de - 31 à 38 % à une concentration plasmatique de 5 à 500 ng/ml (ces concentrations plasmatiques dépassent celles après inhalation de 120 mg de formotérol fumarate). Le fumarate de formotérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique ou aliphatique et O-déméthylation suivie d'une conjugaison avec le glucuronide au niveau de n'importe quel groupe hydroxyle phénolique. Une autre voie de biotransformation comprend la sulfatation et la déformylation, accompagnées de sulfatation. La voie prédominante est la conjugaison directe au groupe hydroxyle phénolique, la deuxième voie la plus importante est la O-déméthylation, accompagnée d'une conjugaison au groupe 2'-hydroxyle phénolique. Quatre isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 et CYP2A6). Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Certains patients peuvent avoir une activité fonctionnelle insuffisante d'une ou des deux isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19... Cependant, on ne sait pas si une déficience d'une ou des deux isoenzymes peut entraîner une augmentation de l'exposition systémique ou le développement d'effets secondaires systémiques (des études adéquates n'ont pas été menées). Après ingestion de 80 µg de fumarate de formotérol radiomarqué par deux volontaires sains, 59 à 62 % ont été excrétés dans les urines et 32 à 34 % dans les fèces en 104 heures ; leur clairance rénale du fumarate de formotérol était d'environ 150 ml/min. Chez 16 patients souffrant d'asthme bronchique qui ont reçu une inhalation de 12 g ou 24 g de fumarate de formotérol, environ 10 % du médicament ont été excrétés dans l'urine sous forme inchangée et 15 à 18 % - sous forme de conjugués. Chez 18 patients atteints de BPCO qui ont reçu du fumarate de formotérol aux mêmes doses, ces chiffres étaient de 7 % et de 6 à 9 %, respectivement. Après une inhalation unique de 120 µg de fumarate de formotérol chez 12 volontaires sains, le T 1/2 terminal (basé sur les mesures des concentrations plasmatiques) était de 10 heures. Calculé par le niveau d'excrétion rénale, le T 1/2 terminal pour le Les énantiomères R, R et S, S du fumarate de formotérol étaient respectivement de 13,9 et 12,3 heures. Après une inhalation unique de 12-120 g de fumarate de formotérol par des volontaires sains, une administration unique et répétée de fumarate de formotérol à la dose de 12 g ou 24 g chez des patients souffrant d'asthme bronchique, la proportion de R, R- et S, S -les énantiomères de la substance inchangée retrouvés dans les urines étaient respectivement de 40 % et 60 % (le rapport des deux énantiomères reste constant dans la gamme posologique étudiée et il n'y a aucune preuve d'accumulation de l'un par rapport à l'autre avec des doses répétées) .
Après correction pour le poids corporel, il n'y avait pas de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques selon le sexe. Dans les essais cliniques, le fumarate de formotérol a été reçu par des patients âgés souffrant d'asthme bronchique (318 personnes âgées de 65 ans et plus, 39 personnes âgées de 75 ans et plus) et de MPOC (395 et 62 personnes âgées de 65 ans et plus et de 75 ans et plus, respectivement) ... Il n'y avait pas de différences marquées dans la sécurité et l'efficacité du fumarate de formotérol chez les personnes âgées et les jeunes ; des infections des voies respiratoires avec une fréquence légèrement plus élevée ont été observées chez les patients âgés de 75 ans et plus, mais leur relation avec la prise de fumarate de formotérol n'a pas été établie. Chez les enfants âgés de 5 à 12 ans souffrant d'asthme bronchique qui ont reçu une inhalation de fumarate de formotérol à une dose de 12 g ou 24 g deux fois par jour pendant 12 semaines, l'indice de cumul, calculé à partir de l'excrétion rénale de fumarate de formotérol inchangé, était compris entre 1,18 et 1,84 (chez les adultes - 1,63-2,08). Dans l'urine des enfants, environ 6 % de fumarate de formotérol ont été retrouvés sous forme inchangée et 6,5 à 9 % sous forme de conjugués. La pharmacocinétique du fumarate de formotérol chez les personnes atteintes de lésions hépatiques ou rénales et chez les patients âgés n'a pas été étudiée.
Pharmacologie expérimentale
Dans les études sur les animaux (porcs miniatures, rongeurs, chiens), des cas d'arythmie et de mort subite avec nécrose myocardique confirmée histologiquement ont été notés avec l'utilisation simultanée d'agonistes bêta-adrénergiques et de dérivés de la méthylxanthine. La pertinence clinique de ces faits pour l'homme n'a pas été déterminée.
Cancérogénicité, mutagénicité, effets sur la fertilité
L'étude de la cancérogénicité du fumarate de formotérol a été réalisée sur des rats et des souris le recevant pendant 2 ans avec de la nourriture ou de l'eau de boisson. Chez le rat, l'incidence des léiomyomes ovariens a augmenté à des doses de fumarate de formotérol de 15 mg/kg ou plus avec de l'eau potable et de 20 mg/kg avec de la nourriture. Lors de l'administration de 5 mg / kg de fumarate de formotérol (un excès d'environ 450 fois l'exposition à l'ASC chez l'homme lors de la prise de MRDC sous forme d'inhalation) avec de la nourriture, l'incidence des léiomyomes ovariens chez les rats n'a pas augmenté. Les cas de développement de tumeurs bénignes des cellules thécales des ovaires ont augmenté lors de la prise de fumarate de formotérol avec de la nourriture à une dose égale ou supérieure à 0,5 mg/kg (l'exposition AUC d'une dose de 0,5 mg/kg est environ 45 fois supérieure à l'exposition de MRDC inhalé). Ces faits n'ont pas été observés lorsque le fumarate de formotérol a été administré à des rats avec de l'eau potable et lors de tests sur des souris. Chez les souris mâles, les cas d'adénomes sous-capsulaires et de carcinomes des glandes surrénales sont devenus plus fréquents lors de l'administration d'au moins 69 mg/kg de fumarate de formotérol avec de l'eau potable; le développement de ces tumeurs n'a pas été observé lorsque le fumarate de formotérol était pris avec de la nourriture à des doses d'environ 50 mg/kg (l'ASC était environ 590 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme avec inhalation de la dose quotidienne maximale recommandée). Le développement d'hépatocarcinomes chez la souris a été observé lorsque 20 et 50 mg/kg de fumarate de formotérol (femelle) et 50 mg/kg (mâles) étaient pris avec de la nourriture. Le développement de léiomyomes et de léiomyosarcomes de l'utérus a été noté lors de la prise de fumarate de formotérol avec de la nourriture à des doses de 2 mg/kg ou plus (l'AUC à une dose de 2 mg/kg est environ 25 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme avec inhalation de la dose quotidienne maximale recommandée). L'augmentation de l'incidence des léiomyomes des organes du système reproducteur chez les rongeurs femelles était similaire aux données des études d'autres bêta-adrénomimétiques.
Le fumarate de formotérol n'a pas montré de propriétés mutagènes ou clastogènes dans les tests suivants : étude de mutagénicité sur cellules bactériennes et mammifères, analyse chromosomique sur cellules mammifères, étude de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat et fibroblastes humains, analyse de la transformation de fibroblastes mammifères et tests du micronoyau sur souris et rats .
Dans une étude de reproduction chez le rat recevant du fumarate de formotérol par voie orale à des doses d'environ 3 mg/kg (environ 1000 fois plus que la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour l'homme, calculée par surface corporelle en mg/m2), aucun trouble de la fertilité n'a été trouvé. Chez les rats recevant du fumarate de formotérol à une dose de 6 mg/kg (excès de 2000 fois par rapport à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour l'homme, calculé pour la surface corporelle en mg/m2) en fin de gestation, la mortalité prénatale et néonatale a augmenté. Ces effets n'ont pas été observés lors de la prise de fumarate de formotérol à la dose de 0,2 mg/kg (70 fois excédentaire de la dose quotidienne maximale par inhalation recommandée pour l'homme, calculée pour la surface corporelle en mg/m2). Un ralentissement de l'ossification squelettique et une diminution du poids corporel ont été observés chez les fœtus de rats traités par le fumarate de formotérol pendant la période d'organogenèse à raison de 0,2 mg/kg et 6 mg/kg, respectivement. Dans les études sur les rats et les lapins, le fumarate de formotérol n'a pas causé de troubles du développement.
Application de la substance Formotérol
Selon Physician Desk Reference (2009), le fumarate de formotérol est indiqué pour le traitement d'entretien à long terme (deux fois par jour - le matin et le soir) de l'asthme bronchique et la prévention (chez l'adulte et l'enfant de 5 ans et plus) du bronchospasme dans les maladies respiratoires obstructives réversibles, y compris . chez les patients présentant des symptômes d'asthme nocturne.
L'utilisation de fumarate de formotérol "à la demande" (si nécessaire) est indiquée chez l'adulte et l'enfant de 5 ans et plus pour la prévention rapide du bronchospasme induit par l'exercice.
Le fumarate de formotérol est utilisé pour le traitement d'entretien à long terme (deux fois par jour - matin et soir) chez les patients atteints de BPCO, y compris la bronchite chronique et l'emphysème pulmonaire.
Contre-indications
Hypersensibilité.
Restrictions d'utilisation
Troubles cardiovasculaires, incl. insuffisance coronarienne, arythmies, hypertension artérielle, troubles épileptiques, thyréotoxicose, réponse inhabituelle aux sympathomimétiques, grossesse, allaitement, âge jusqu'à 5 ans (l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies).
Le fumarate de formotérol n'est pas recommandé pour les patients qui parviennent à contrôler l'asthme bronchique uniquement par l'inhalation non systématique d'agonistes bêta 2 -adrénergiques à courte durée d'action, ainsi que pour les patients pour lesquels un traitement par corticoïdes inhalés ou d'autres médicaments est tout à fait adéquat, dont l'un est occasionnellement inhalé bêta 2 à courte durée d'action - agoniste adrénergique.
Application pendant la grossesse et l'allaitement
Des études adéquates et bien contrôlées sur le fumarate de formotérol chez les femmes enceintes, incl. pendant l'accouchement, n'a pas été réalisée. Le fumarate de formotérol ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'accouchement (puisque les bêta-agonistes peuvent affecter négativement la contractilité utérine) uniquement dans les cas où le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Le fumarate de formotérol est excrété dans le lait de rat. On ne sait pas s'il est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, le fumarate de formotérol doit être utilisé avec prudence chez les femmes qui allaitent (des études bien contrôlées chez les femmes qui allaitent n'ont pas été menées).
Effets secondaires de la substance Formotérol
Les effets secondaires du fumarate de formotérol sont similaires à ceux d'autres bêta 2 -adrénomimétiques sélectifs et comprennent l'angine de poitrine, l'hypo- ou l'hypertension artérielle, la tachycardie, l'arythmie, la nervosité, les maux de tête, les tremblements, la bouche sèche, les palpitations, les étourdissements, les convulsions, les nausées, les nausées, hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie.
L'asthme bronchique
Dans les essais cliniques contrôlés, le fumarate de formotérol (12 mcg 2 fois par jour) a reçu 1985 patients (enfants de 5 ans et plus, adolescents et adultes) souffrant d'asthme bronchique. Parmi les effets secondaires identifiés du fumarate de formotérol avec une fréquence de 1% ou plus, dépassant la fréquence des effets secondaires dans le groupe placebo, les suivants ont été notés (à côté du nom se trouve le pourcentage de survenue de cet effet secondaire dans le fumarate de formotérol groupe, entre parenthèses - dans le groupe placebo) :
tremblements 1,9 % (0,4 %), vertiges 1,6 % (1,5 %), insomnie 1,5 % (0,8 %).
bronchite 4,6 % (4,3 %), infections pulmonaires 2,7 % (0,4 %), dyspnée 2,1 % (1,7 %), amygdalite 1,2 % (0,7 %), dysphonie 1,0 % (0,9 %).
Autres: infections virales 17,2 % (17,1 %), douleur thoracique 1,9 % (1,3 %), éruption cutanée 1,1 % (0,7 %).
Trois effets secondaires - tremblements, vertiges et dysphonie - étaient dose-dépendants (des doses de 6, 12 et 24 g ont été étudiées lorsqu'elles sont prises deux fois par jour).
L'innocuité du fumarate de formotérol par rapport au placebo a été étudiée dans un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle chez 518 enfants âgés de 5 à 12 ans souffrant d'asthme bronchique qui avaient besoin d'un apport quotidien de bronchodilatateurs et d'anti-inflammatoires. Dans le contexte de la prise de 12 µg de fumarate de formotérol 2 fois par jour, la fréquence des effets secondaires était comparable à celle du groupe placebo. La nature des effets secondaires détectés chez les enfants était différente des effets secondaires du fumarate de formotérol observés chez les adultes. Les effets secondaires dans le groupe fumarate de formotérol chez les enfants qui étaient plus fréquents que les effets secondaires dans le groupe placebo comprenaient des infections/inflammations (infections virales, rhinite, amygdalite, gastro-entérite) ou des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie).
MPOC
Dans deux études contrôlées, 405 patients atteints de BPCO ont reçu du fumarate de formotérol (12 g 2 fois par jour). L'incidence des événements indésirables était comparable dans les groupes fumarate de formotérol et placebo. Parmi les effets indésirables dans le groupe fumarate de formotérol avec une fréquence égale ou supérieure à 1% et supérieure à celle du groupe placebo, les suivants ont été notés (à côté du nom se trouve le pourcentage d'occurrence dans le groupe fumarate de formotérol, entre parenthèses - dans le groupe placebo) :
Du système nerveux et des organes sensoriels : crampes 1,7% (0%), crampes musculaires du mollet 1,7% (0,5%), anxiété 1,5% (1,2%).
Du système respiratoire : infections des voies respiratoires supérieures 7,4 % (5,7 %), pharyngite 3,5 % (2,4 %), sinusite 2,7 % (1,7 %), augmentation de la quantité d'expectorations 1,5 % (1,2 %).
Autres: douleur dorsale 4,2 % (4,0 %), douleur thoracique 3,2 % (2,1 %), fièvre 2,2 % (1,4 %), prurit 1,5 % (1,0 %), sécheresse buccale 1,2 % (1,0 %), traumatisme 1,2 % (0 % ).
Dans l'ensemble, l'incidence de tous les effets secondaires cardiovasculaires dans les deux études principales était faible et comparable au placebo (6,4 % chez les patients prenant 12 mcg de fumarate de formotérol deux fois par jour et 6,0 % dans le groupe placebo). Il n'y a pas eu d'effets secondaires cardiovasculaires spécifiques dans le groupe fumarate de formotérol, qui se sont produits avec une fréquence de 1% ou plus et ont dépassé la fréquence d'occurrence dans le groupe placebo.
Dans deux études chez des patients ayant pris 12 µg et 24 µg de fumarate de formotérol deux fois par jour, le caractère dose-dépendant de sept effets indésirables (pharyngite, fièvre, convulsions, augmentation des mucosités, dysphonie, myalgie et tremblements) a été noté.
Recherche post-marketing
Au cours de l'utilisation généralisée du fumarate de formotérol après la commercialisation, des cas d'exacerbations sévères de l'asthme bronchique ont été rapportés, dont certains se sont soldés par une issue fatale. Bien que la plupart de ces cas aient été observés chez des patients souffrant d'asthme bronchique sévère ou de décompensation aiguë de l'état, plusieurs cas ont été observés chez des patients souffrant d'asthme bronchique moins sévère. La relation entre ces cas et la prise de fumarate de formotérol n'a pas été déterminée. De rares cas de réactions anaphylactiques, notamment d'hypotension artérielle sévère et d'œdème de Quincke, associés à l'inhalation de fumarate de formotérol ont été rapportés. Les réactions allergiques peuvent se manifester sous forme d'urticaire et de bronchospasme. Il n'y a eu aucune preuve du développement d'une pharmacodépendance lors de l'utilisation du fumarate de formotérol dans les essais cliniques.
Interaction
Les autres médicaments adrénergiques doivent être utilisés avec prudence lors de la prise de formotérol, car il existe un risque de potentialisation des effets sympathomimétiques prévisibles du formotérol. Avec l'administration simultanée de dérivés de xanthine, de stéroïdes ou de diurétiques, l'effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs adrénergiques peut augmenter. Les modifications de l'ECG et/ou l'hypokaliémie dues aux diurétiques non épargneurs de potassium, tels que les diurétiques de l'anse ou thiazidiques, peuvent être brutalement aggravées par les agonistes bêta-adrénergiques, surtout lorsque la dose de ces derniers est dépassée (bien que la signification clinique de ces effets soit pas clair, la prudence est requise lors de l'administration concomitante de médicaments de ces groupes ). Le formotérol, comme les autres bêta 2 -agonistes, doit être prescrit avec une prudence particulière lors de la prise d'inhibiteurs de la MAO, d'antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QTc, car cela peut potentialiser l'effet des agonistes adrénergiques sur le système cardiovasculaire (risque de développer les arythmies ventriculaires augmentent). Le formotérol et les bêta-bloquants peuvent s'inhiber mutuellement lorsqu'ils sont administrés simultanément. Les bêta-bloquants peuvent non seulement interférer avec l'action pharmacologique des bêta-agonistes, mais peuvent également provoquer un bronchospasme sévère chez les patients souffrant d'asthme bronchique.
Surdosage
Symptômes: crise d'angine, hyper- ou hypotension artérielle, tachycardie (plus de 200 battements/min), arythmie, nervosité, maux de tête, tremblements, convulsions, crampes musculaires, bouche sèche, palpitations, nausées, vertiges, fatigue, faiblesse, hypokaliémie, hyperglycémie, insomnie , acidose métabolique. Un arrêt cardiaque et la mort sont possibles (comme avec tous les sympathomimétiques inhalés). La dose létale minimale pour les rats ayant reçu une inhalation de fumarate de formotérol était de 156 mg/kg (environ 53 000 et 25 000 fois plus élevée que la MRDC par inhalation pour les adultes et les enfants, respectivement, calculée sur la surface corporelle en mg/m2).
Traitement: annulation du fumarate de formotérol, thérapie symptomatique et de soutien, surveillance ECG. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs doit être effectuée en tenant compte du risque possible de développer un bronchospasme. Les données sur l'efficacité de la dialyse en cas de surdosage en fumarate de formotérol sont insuffisantes.
Voie d'administration
Inhalation
Précautions à prendre pour la substance Formotérol
Les agonistes à longue durée d'action des récepteurs bêta 2 -adrénergiques peuvent augmenter le risque de décès par asthme bronchique. À cet égard, dans le traitement de l'asthme bronchique, le fumarate de formotérol ne doit être utilisé qu'en complément du traitement chez les patients qui n'obtiennent pas un effet adéquat lors de la prescription d'autres médicaments pour le traitement de l'asthme bronchique (par exemple, lors de la prescription de doses faibles ou moyennes de glucocorticoïdes inhalés) ou dans les cas où la gravité de la maladie nécessite deux types de traitement, dont le fumarate de formotérol. Les données d'une vaste étude contrôlée par placebo menée aux États-Unis comparant l'innocuité d'un autre agoniste des récepteurs bêta 2 -adrénergiques à longue durée d'action (salmétérol) et d'un placebo lorsqu'il est ajouté à un traitement conventionnel contre l'asthme ont montré que le salmétérol entraînait un risque accru de décès par rapport au placebo. . Ces découvertes peuvent être étendues au fumarate de formotérol, qui est un agoniste des récepteurs bêta 2 -adrénergiques à longue durée d'action.
Le fumarate de formotérol n'est pas destiné à soulager une crise d'asthme bronchique. Si, dans le contexte de la prise de fumarate de formotérol à une dose auparavant efficace, des crises d'asthme bronchique commencent à se produire ou si le patient a besoin d'inhalations plus fréquentes que d'habitude d'agonistes bêta 2 à courte durée d'action, un avis médical urgent est nécessaire, car ce sont des signes fréquents. de déstabilisation de la condition. Dans ce cas, le traitement doit être revu et des méthodes de traitement supplémentaires doivent être prescrites (traitement anti-inflammatoire, par exemple, corticoïdes); une augmentation de la dose quotidienne de fumarate de formotérol est inacceptable. La fréquence d'inhalation ne doit pas être augmentée (plus de 2 fois par jour). Vous ne devez pas utiliser le fumarate de formotérol chez les patients présentant une aggravation visible ou une décompensation aiguë de l'asthme bronchique, car ces situations peuvent mettre la vie en danger.
Comme les autres agonistes bêta 2 -adrénergiques inhalés, le fumarate de formotérol peut provoquer un bronchospasme paradoxal ; dans ce cas, la prise de fumarate de formotérol doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être prescrit. Chez de nombreux patients, la monothérapie par bêta 2 -adrénomimétiques ne permet pas un contrôle adéquat des symptômes de l'asthme bronchique ; ces patients nécessitent des anti-inflammatoires précoces comme les corticoïdes.
Aucune donnée n'a été obtenue sur l'activité anti-inflammatoire cliniquement significative du fumarate de formotérol, par conséquent, il ne peut pas être considéré comme une alternative aux corticostéroïdes. Le fumarate de formotérol n'est pas destiné à remplacer les corticostéroïdes inhalés ou oraux ; vous ne devez pas arrêter de prendre ou réduire la dose de corticostéroïdes. Le traitement par corticoïdes chez les patients ayant déjà pris ces médicaments par voie orale ou par inhalation doit être poursuivi, même si le bien-être des patients s'est amélioré suite à la prise de fumarate de formotérol. Toute modification de la dose de corticoïdes, en particulier une diminution, doit être basée uniquement sur les données d'une évaluation clinique de l'état du patient.
Comme d'autres agonistes des récepteurs bêta 2 -adrénergiques, le fumarate de formotérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs (accélération du rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle, etc.) ; dans de tels cas, la prise de fumarate de formotérol doit être interrompue. Comme d'autres bêta 2 -adrénomimétiques, le formotérol peut provoquer une hypokaliémie cliniquement significative (peut-être due à une redistribution des ions intracellulaires), ce qui contribue au développement d'effets secondaires cardiovasculaires. Les diminutions de la kaliémie sont généralement transitoires et n'ont pas besoin d'être reconstituées.
Chez les patients souffrant d'asthme bronchique, l'utilisation de bêta-bloquants, incl. pour la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde est indésirable. Dans de tels cas, la question de la nomination de bêta-bloquants cardiosélectifs doit être envisagée, bien qu'ils doivent être utilisés avec prudence.
Composition et forme de libération du médicament
Capsules de poudre pour inhalation dur, transparent, taille n° 3, brun clair ; le contenu des gélules est une poudre blanche ou presque blanche.
Excipients : benzoate de sodium - 0,02 mg, lactose monohydraté - jusqu'à 12 mg.
Composition de l'enveloppe de la gélule : colorant caramel (E150c) - 1,4388%, hypromellose - jusqu'à 100%.
10 morceaux. - des blisters (3) dans un ensemble. avec un appareil d'inhalation. ou sans - des emballages en carton.
10 morceaux. - des blisters (6) dans un ensemble. avec un appareil d'inhalation. ou sans - des emballages en carton.
effet pharmacologique
Agoniste bêta-adrénergique. Agit principalement sur les récepteurs β 2 -adrénergiques. Il a un effet bronchodilatateur, soulage et prévient les bronchospasmes. Inhibe la libération d'histamine, de leucotriènes et de prostaglandine D 2 par les mastocytes, les basophiles et les cellules sensibilisées de l'arbre bronchoalvéolaire.
Pharmacocinétique
Lorsqu'il est administré par inhalation, il est possible d'avaler environ 90 % de la substance active. Lorsqu'il est pris par voie orale, il est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. L'absorption est de 65 %. La C max est atteinte en 0,5 à 1 heure La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 %. T 1/2 - 2-3 heures Métabolisé principalement par glucuronidation. Il est excrété par les reins (70 %) et par les intestins (30 %). Clairance rénale - 150 ml / min.
Lorsqu'il est inhalé, il est rapidement absorbé, la C max est atteinte après 15 minutes, la concentration de la substance active dans les poumons après inhalation avec le turbuhaler est de 21 à 37%. Biodisponibilité - 46%. Liaison aux protéines 50%. T 1/2 - 8h.
Les indications
Prévention et traitement du bronchospasme chez les patients atteints de bronchite obstructive, d'asthme bronchique.
Contre-indications
Hypersensibilité au formotérol ou à d'autres agonistes bêta-adrénergiques, enfants de moins de 5 ans.
Dosage
Appliqué par inhalation. La dose dépend de la forme galénique utilisée et de l'âge du patient.
Effets secondaires
Peut-être:, nausées, bouche sèche, tremblements.
Rarement: crampes musculaires, myalgie, tachycardie, vertiges, agitation, anxiété, troubles du sommeil, nervosité, bronchospasme accru.
Dans certains cas: réactions d'hypersensibilité (hypotension artérielle sévère, urticaire, angio-œdème, prurit, exanthème), œdème périphérique, altération du goût.
Interactions médicamenteuses
Vous ne devez pas associer le formotérol avec des adrénomimétiques, des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs tricycliques (le risque d'effets secondaires du système cardiovasculaire augmente).
Avec l'utilisation simultanée de dérivés de la xanthine, GCS, les diurétiques augmentent la probabilité d'action hypokaliémique du médicament.
Avec l'utilisation simultanée de quinidine, disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques augmentent le risque d'arythmies ventriculaires.
(y compris sous forme de collyre) bloquent partiellement ou totalement l'effet du formotérol.
instructions spéciales
Une attention particulière et une observation attentive sont nécessaires s'il est nécessaire d'utiliser le formotérol chez les patients présentant les maladies concomitantes suivantes : IHD ; troubles du rythme et de la conduction, en particulier le degré du bloc AV III ; insuffisance cardiaque sévère; sténose aortique sous-valvulaire idiopathique ; cardiomyopathie hypertrophique obstructive; thyrotoxicose; allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT (QT corrigé > 0,44 s).
Utiliser avec prudence chez les patientes atteintes de diabète sucré, de myome utérin.
Influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des mécanismes
Les tremblements ou l'anxiété qui surviennent pendant le traitement par bêta-adrénostimulants peuvent affecter la capacité du patient à conduire. Par conséquent, lors de l'utilisation du formotérol, il n'est pas recommandé de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une attention accrue, des réactions psychomotrices rapides.
Grossesse et allaitement
Pendant et pendant l'allaitement, le formotérol est utilisé avec prudence, uniquement dans les cas où l'effet thérapeutique attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel d'effets secondaires pour le fœtus ou l'enfant.
Nom: Formotérol (Formotérol)
Effets pharmacologiques :
Agent bêta-adrénomimétique qui stimule principalement les récepteurs bêta-adrénergiques. Il a un effet bronchodilatateur (expansion de la lumière des bronches). Inhibe (supprime) la libération d'histamine et de leucotriènes (substances biologiquement actives produites dans le corps) par le tissu pulmonaire. Le début d'action du médicament après 5 minutes, maximum - après 2 heures, la durée d'action avec obstruction bronchique réversible (violation de la perméabilité à l'air à travers les bronches) jusqu'à 10 heures.
Formotérol - indications d'utilisation :
Prévention et traitement du bronchospasme (rétrécissement marqué de la lumière des bronches) chez les patients atteints de bronchite obstructive (inflammation des bronches, associée à une violation de la perméabilité à l'air à travers elles); l'asthme bronchique; bronchospasme causé par un allergène ou l'exercice.Formotérol - mode d'administration :
Le médicament est administré par inhalation. Pour arrêter (soulager) le bronchospasme aigu, une seule inhalation (12 g) du médicament doit être effectuée, si nécessaire, une deuxième inhalation doit être effectuée après une minute. La dose quotidienne la plus élevée est de 96 mcg (8 respirations). Pour prévenir les crises d'asthme, 12 g (1 inhalation) sont administrés 2 fois par jour toutes les 12 heures, dans les cas graves - 24 g 2 fois par jour au moins 8 heures plus tard.Formotérol - effets secondaires :
Maux de tête, vertiges, bouche sèche, nervosité, tremblements musculaires de faible amplitude, tachycardie (palpitations cardiaques), nausées.Formotérol - contre-indications :
Grossesse, allaitement, hypersensibilité au médicament ou aux agonistes bêta-adrénergiques.Lors de l'utilisation du médicament, les patients ne sont pas encouragés à s'engager dans des activités qui nécessitent une attention accrue ou une coordination des mouvements. Il n'est pas nécessaire d'associer le formotérol à d'autres agents adrénomimétiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs triicliques. Avec prudence, le médicament est prescrit aux patientes atteintes de diabète sucré, de myome (tumeur bénigne de la couche musculaire) de l'utérus.
Formotérol - formulaire de libération :
Aérosol dosé pour inhalation dans un inhalateur de 100 doses. Une dose contient 12 mcg de fumarate de formotérol.Formotérol - conditions de stockage :
Liste B. Dans un endroit frais, en évitant le gel. Protéger des rayons directs du soleil et des sources de chaleur.Formotérol - synonymes :
Foradil.Important!
Avant d'utiliser le médicament Formotérol vous devriez consulter votre médecin. Ce manuel est à titre informatif seulement.
Nom:
Formotérol (Formotérol)
Effet pharmacologique :
Agent bêta-adrénomimétique qui stimule principalement les récepteurs bêta-adrénergiques. Il a un effet bronchodilatateur (expansion de la lumière des bronches). Inhibe (supprime) la libération d'histamine et de leucotriènes (substances biologiquement actives produites dans le corps) par le tissu pulmonaire. Le début d'action du médicament après 5 minutes, maximum - après 2 heures, la durée d'action en cas d'obstruction bronchique réversible (violation de la perméabilité à l'air à travers les bronches) jusqu'à 10 heures.
Indications pour l'utilisation:
Prévention et traitement du bronchospasme (rétrécissement marqué de la lumière des bronches) chez les patients atteints de bronchite obstructive (inflammation des bronches, associée à une altération du passage de l'air à travers elles), de l'asthme bronchique, du bronchospasme causé par un allergène ou l'exercice.
Procédé d'application:
Le médicament est administré par inhalation. Pour arrêter (soulager) le bronchospasme aigu, une seule inhalation (12 g) du médicament doit être effectuée, si nécessaire, une deuxième inhalation doit être effectuée après une minute. La dose quotidienne maximale est de 96 mcg (8 respirations). Pour la prévention des crises d'asthme, 12 g sont administrés (1 inhalation) 2 fois par jour toutes les 12 heures, dans les cas graves - 24 g 2 fois par jour au moins 8 heures plus tard.
Événements indésirables :
Maux de tête, vertiges, bouche sèche, nervosité, tremblements musculaires de faible amplitude, tachycardie (palpitations cardiaques), nausées.
Contre-indications :
Grossesse, allaitement, hypersensibilité au médicament ou aux agonistes bêta-adrénergiques.
Lors de l'utilisation du médicament, il n'est pas recommandé aux patients de s'engager dans des activités nécessitant une attention accrue ou une coordination des mouvements. Vous ne devez pas combiner le formotérol avec d'autres médicaments adrénomimétiques, des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs triicliques. Avec prudence, le médicament est prescrit aux patientes atteintes de diabète sucré, de myome (tumeur bénigne de la couche musculaire) de l'utérus.
Forme de libération du médicament :
Aérosol dosé pour inhalation dans un inhalateur de 100 doses. Une dose contient 12 mcg de fumarate de formotérol.
Conditions de stockage:
Médicament de la liste B. Dans un endroit frais, en évitant le gel. Protéger des rayons directs du soleil et des sources de chaleur.
Synonymes :
Foradil.
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