Pagrindinis farmakodinamikos uždavinys – išsiaiškinti, kur ir kaip veikia vaistai, sukeliantys tam tikrą poveikį. Metodologinių technikų tobulinimo dėka šie klausimai sprendžiami ne tik sisteminiu ir organų, bet ir ląsteliniu, tarpląsteliniu, molekuliniu ir submolekuliniu lygmenimis. Taigi neurotropiniams vaistams nustatomos tos nervų sistemos struktūros, kurių sinapsinės formacijos yra jautriausios šiems junginiams. Medžiagoms, turinčioms įtakos medžiagų apykaitai, nustatoma fermentų lokalizacija skirtinguose audiniuose, ląstelėse ir tarpląsteliniuose dariniuose, kurių aktyvumas kinta ypač reikšmingai. Visais atvejais kalbame apie tuos biologinius substratus – „taikinius“, su kuriais sąveikauja vaistas.

„Taikiniai“ narkotikams

Receptoriai, jonų kanalai, fermentai, transportavimo sistemos ir genai yra vaistų „taikiniai“.

Receptoriais vadinamos aktyvios substrato makromolekulių grupės, su kuriomis sąveikauja medžiaga. Receptoriai, užtikrinantys medžiagų veikimo pasireiškimą, vadinami specifinis.

Skiriami šie 4 receptorių tipai (1 pav.).

I. Receptoriai, tiesiogiai valdantys jonų kanalų funkciją. Šio tipo receptoriai, tiesiogiai sujungti su jonų kanalais, apima n-cholinerginius receptorius, GABAA receptorius, glutamato receptorius.

II. Receptoriai, sujungti su efektoriumi per „G baltymai – antriniai siųstuvai“ arba „G baltymai – jonų kanalai“ sistemą. Tokie receptoriai yra prieinami daugeliui hormonų ir tarpininkų (m-cholinerginių receptorių, adrenerginių receptorių).

III. Receptoriai, kurie tiesiogiai kontroliuoja efektoriaus fermento funkciją. Jie yra tiesiogiai susiję su tirozino kinaze ir reguliuoja baltymų fosforilinimą. Pagal šį principą yra išdėstyti insulino receptoriai, daugybė augimo faktorių.

IV. Receptoriai, kontroliuojantys DNR transkripciją. Skirtingai nuo I-III tipų membraninių receptorių, tai yra tarpląsteliniai receptoriai (tirpūs citozoliniai arba branduoliniai baltymai). Steroidai ir skydliaukės hormonai sąveikauja su tokiais receptoriais.

Atsižvelgiant į medžiagų poveikį postsinapsiniams receptoriams, reikėtų atkreipti dėmesį į endogeninės (pavyzdžiui, glicino) ir egzogeninės (pavyzdžiui, benzodiazepino anksiolitikų) kilmės medžiagų alosterinio prisijungimo galimybę. Allosterinė sąveika su receptoriumi „signalo“ nesukelia. Tačiau yra pagrindinio tarpininko efekto moduliavimas, kuris gali sustiprėti ir susilpnėti. Tokio tipo medžiagų sukūrimas atveria naujas galimybes reguliuoti centrinės nervų sistemos funkcijas. Allosterinių neuromoduliatorių ypatybė yra ta, kad jie neturi tiesioginės įtakos pagrindinio tarpininko perdavimui, o tik modifikuoja jį norima kryptimi.

Presinapsinių receptorių atradimas vaidino svarbų vaidmenį suprantant sinapsinio perdavimo reguliavimo mechanizmus. Buvo tiriami homotropinio autoreguliacijos (sekretuojančio tarpininko veiksmai tos pačios nervų galūnės presinapsiniuose receptoriuose) ir heterotropinio reguliavimo (presinapsinis reguliavimas dėl kito tarpininko) keliai, kurie leido iš naujo įvertinti tarpininko savybes. daugelio medžiagų veikimas. Ši informacija taip pat buvo pagrindas tikslinei daugelio vaistų (pavyzdžiui, prazosino) paieškai.

Medžiagos giminingumas receptoriui, dėl kurio su juo susidaro sudėtingas „medžiagos receptorius“, žymimas terminu „afinitetas“. Medžiagos gebėjimas sąveikaujant su receptoriumi jį stimuliuoti ir sukelti vienokį ar kitokį poveikį vadinamas vidiniu aktyvumu.

1 pav. Vaisto veikimo molekulinių taikinių tipai.

Molekulinis taikinys yra molekulė arba molekulinis mazgas, turintis specifinę biologiškai aktyvaus junginio surišimo vietą. Molekulinis taikinys gali būti membraniniai baltymai, atpažįstantys hormonus arba neurotransmiterius (receptorius), taip pat jonų kanalai, nukleorūgštys, nešiklio molekulės arba fermentai. Kaip matyti iš 2 paveikslo, ne visi vaistų junginiai veikia receptorius. Daugelis vaistų turi prisijungti prie molekulinio tikslo, kad būtų veiksmingi, tačiau yra išimčių. Jau pirmaisiais narkotikų poveikio gyvūnų audiniams tyrimais XIX amžiaus pabaigoje. paaiškėjo, kad didžioji dalis PAV turi specifinį poveikį tam tikruose audiniuose, t.y. junginys, turintis poveikį vieno tipo audiniams, negali paveikti kito; ta pati medžiaga gali turėti visiškai skirtingą poveikį skirtingiems audiniams. Pavyzdžiui, alkaloidas pilokarpinas, kaip ir neurotransmiteris acetilcholinas, sukelia žarnyno lygiųjų raumenų susitraukimą ir lėtina širdies ritmą. Atsižvelgdamas į šiuos reiškinius, Samuelis Langley (1852–1925) 1878 m., Remdamasis alkaloidų pilokarpino ir atropino poveikio seilėtekio tyrimu, pasiūlė, kad „yra tam tikrų receptorių medžiagų ... su kuriomis abi gali sudaryti junginius. “ Vėliau, 1905 m., tyrinėdamas nikotino ir curare poveikį skeleto raumenims, jis atrado, kad nikotinas sukelia susitraukimus, kai veikia tam tikras mažas raumenų vietas. Langley padarė išvadą, kad nikotino "receptorių medžiaga" yra šiose vietose ir kad curare veikia blokuodamas nikotino sąveiką su receptoriumi.

2 pav. Veiksmingumas prieš endogeninį agonistą.

Taigi akivaizdu, kad kai kurių junginių veikimas gali būti nulemtas ne tiek dėl biologinio atsako į prisijungimą prie molekulinio taikinio išsivystymo, kiek dėl kliūties jungtis prie endogeninio ligando. Iš tiesų, jei atsižvelgsime į ligando ir receptoriaus sąveiką, galima pastebėti, kad šiuo metu esami vaistų junginiai gali atlikti ir agonisto, ir antagonisto vaidmenį. 3 paveiksle parodyta išsamesnė ligandų klasifikacija, atsižvelgiant į jų sukeltą poveikį. Agonistai skiriasi jų sukeliamo fiziologinio atsako stiprumu ir kryptimi. Ši klasifikacija nesusijusi su ligandų afinitetu ir pagrįsta tik receptoriaus atsako dydžiu. Taigi galima išskirti šias agonistų klases:

o Superagonistas – junginys, galintis sukelti stipresnį fiziologinį atsaką nei endogeninis agonistas.

o Visiškas agonistas - junginys, sukeliantis tą patį atsaką kaip ir endogeninis agonistas (pvz., izoprenalinas, β -adrenerginių receptorių agonistas).

o Jei reakcija yra mažesnė, junginys vadinamas daliniu agonistu (pavyzdžiui, aripiprazolas yra dalinis dopamino ir serotonino receptorių agonistas).

o Jei receptorius turi bazinį (konstitucinį) aktyvumą, kai kurios medžiagos – atvirkštiniai agonistai – gali jį sumažinti. Visų pirma, atvirkštiniai GABA A receptorių agonistai turi anksiogeninį arba spazminį poveikį, tačiau jie gali sustiprinti pažinimo gebėjimus.

Atsižvelgiant į ligando ir receptoriaus molekulės surišimo mechanizmą, matyti, kad surišimo specifiškumas ir stiprumas yra nulemtas abiejų komponentų struktūrinių ypatybių. Visų pirma, svarbų vaidmenį atlieka aktyvus baltymų centras - tam tikra baltymo molekulės dalis, paprastai esanti jos gilumoje ("kišenėje"), kurią sudaro aminorūgščių radikalai, surinkti tam tikroje erdvinėje vietoje. formuoja tretinę struktūrą ir gali komplementariai prisijungti prie ligando. Linijinėje polipeptidinės grandinės sekoje aktyvųjį centrą sudarantys radikalai gali būti dideliais atstumais vienas nuo kito.

Aukštą baltymo prisijungimo prie ligando specifiškumą užtikrina baltymo aktyvaus centro struktūros komplementarumas ligando struktūrai. Komplementarumas suprantamas kaip sąveikaujančių molekulių erdvinis ir cheminis atitikimas. Ligandas turi turėti galimybę patekti ir erdviškai sutapti su aktyviosios vietos konformacija. Šis sutapimas gali būti neišsamus, tačiau dėl baltymo konformacinio labilumo aktyvusis centras gali nežymiai pakisti ir yra „prisiderintas“ prie ligando. Be to, turi atsirasti ryšiai tarp funkcinių ligando grupių ir aminorūgščių radikalų, sudarančių aktyviąją vietą, laikančių ligandą aktyvioje vietoje. Ryšiai tarp ligando ir aktyvaus baltymo centro gali būti ir nekovalentiniai (joniniai, vandeniliniai, hidrofobiniai), ir kovalentiniai. Aktyvioji baltymo vieta yra regionas, santykinai izoliuotas nuo supančios baltymų aplinkos, sudarytas iš aminorūgščių liekanų. Šioje srityje kiekviena liekana dėl savo individualaus dydžio ir funkcinių grupių sudaro aktyvaus centro „reljefą“.

Tokių aminorūgščių sujungimas į vieną funkcinį kompleksą keičia jų radikalų reaktyvumą, kaip ir muzikos instrumento skambesys ansamblyje. Todėl aminorūgščių liekanos, sudarančios aktyviąją vietą, dažnai vadinamos aminorūgščių „ansambliu“.

Unikalios aktyvaus centro savybės priklauso ne tik nuo jį sudarančių aminorūgščių cheminių savybių, bet ir nuo tikslios tarpusavio orientacijos erdvėje. Todėl net ir nedideli bendrosios baltymo konformacijos pažeidimai dėl taškinių jo pirminės struktūros ar aplinkos sąlygų pokyčių gali pakeisti aktyvųjį centrą sudarančių radikalų chemines ir funkcines savybes, sutrikdyti baltymo surišimą. ligandui ir jo funkcijai. Denatūruojant sunaikinamas aktyvus baltymų centras, prarandamas jų biologinis aktyvumas.

Aktyvusis centras dažnai susidaro taip, kad vandens patekimas į jo radikalų funkcines grupes yra ribotas; sukuriamos sąlygos ligandui prisijungti prie aminorūgščių radikalų.

Kai kuriais atvejais ligandas yra prijungtas tik prie vieno iš tam tikro reaktyvumo atomų, pavyzdžiui, O 2 prijungimas prie mioglobino arba hemoglobino geležies. Tačiau šio atomo savybes selektyviai sąveikauti su O 2 lemia geležies atomą supančių radikalų savybės temoje. Heme taip pat yra kituose baltymuose, tokiuose kaip citochromai. Tačiau geležies atomo funkcija citochromuose yra skirtinga, ji tarnauja kaip tarpininkas elektronų perkėlimui iš vienos medžiagos į kitą, o geležis tampa arba dvivalentė.

Ligando ir baltymo surišimo vieta dažnai yra tarp domenų. Pavyzdžiui, proteolitinis fermentas tripsinas, dalyvaujantis žarnyne dalyvaujančių maisto baltymų peptidinių ryšių hidrolizėje, turi 2 domenus, atskirtus grioveliu. Vidinį griovelio paviršių sudaro šių domenų aminorūgščių radikalai, esantys toli vienas nuo kito polipeptidinėje grandinėje (Ser 177, His 40, Asp 85).

Sąveikaujant su ligandu, skirtingi baltymo domenai gali judėti vienas kito atžvilgiu, o tai palengvina tolesnį baltymo funkcionavimą. Kaip pavyzdį apsvarstykite heksokinazės, fermento, katalizuojančio fosforo liekanos perkėlimą iš ATP į gliukozės molekulę (jos fosforilinimo metu), darbą. Aktyvioji heksokinazės vieta yra plyšyje tarp dviejų domenų. Kai heksokinazė jungiasi su gliukoze, aplinkiniai domenai artėja vienas prie kito ir substratas sulaikomas, o tai palengvina tolesnį jo fosforilinimą.

Pagrindinė baltymų savybė, kuria grindžiamos jų funkcijos, yra specifinių ligandų surišimo su tam tikromis baltymo molekulės dalimis selektyvumas.

Ligandų klasifikacija

· Ligandais gali būti neorganinių (dažnai metalų jonų) ir organinių medžiagų, mažos molekulinės masės ir didelės molekulinės masės medžiagos;

· Yra ligandų, kurie, prisijungę prie aktyvaus baltymo centro, keičia savo cheminę struktūrą (pakeičiamas substratas aktyviame fermento centre);

· Yra ligandų, kurie jungiasi su baltymu tik funkcionavimo momentu (pvz., O 2, pernešamas hemoglobino), ir ligandų, kurie yra nuolat prisijungę prie baltymo, kurie atlieka pagalbinį vaidmenį baltymų funkcionavime (pvz. geležies, kuri yra hemoglobino dalis).

Tais atvejais, kai aminorūgščių liekanos, sudarančios aktyviąją vietą, negali užtikrinti tam tikro baltymo funkcionavimo, prie tam tikrų aktyviosios vietos dalių gali prisijungti nebaltyminės molekulės. Taigi daugelio fermentų aktyviame centre yra metalo jonas (kofaktorius) arba organinė nebaltyminė molekulė (kofermentas). Nebaltyminė dalis, kuri yra glaudžiai susijusi su aktyviuoju baltymo centru ir yra būtina jo funkcionavimui, vadinama „prostatos grupe“. Mioglobinas, hemoglobinas ir citochromai aktyviame centre turi protezavimo grupę - hemą, kuriame yra geležies.

Protomerų sujungimas oligomeriniame baltyme yra didelės molekulinės masės ligandų sąveikos pavyzdys. Kiekvienas protomeras, prijungtas prie kitų protomerų, jiems tarnauja kaip ligandas, kaip ir jie tarnauja jam.

Kartais ligando prijungimas keičia baltymo konformaciją, todėl susidaro surišimo vieta su kitais ligandais. Pavyzdžiui, baltymas kalmodulinas, prisijungęs prie keturių Ca 2+ jonų tam tikrose vietose, įgyja galimybę sąveikauti su kai kuriais fermentais, pakeisdamas jų aktyvumą.

Svarbi ligando ir aktyvaus biologinio taikinio centro sąveikos teorijos sąvoka yra „komplementarumas“. Aktyvus fermento centras tam tikru būdu turi atitikti ligandą, o tai atsispindi kai kuriuose substrato reikalavimuose.

3 pav. Ligando ir molekulinio taikinio sąveikos schema.

Pavyzdžiui, tikimasi, kad sėkmingam bendravimui būtina suderinti aktyvaus centro ir ligando dydžius (žr. 3 paveikslo 2 poziciją), o tai leidžia padidinti sąveikos specifiškumą ir apsaugoti aktyvųjį centre nuo akivaizdžiai netinkamų substratų. Tuo pačiu metu, kai atsiranda „aktyvaus centro-ligando“ kompleksas, galimos šios sąveikos rūšys:

· Van der Waals ryšiai (1 padėtis, 3 pav.), kuriuos sukelia elektronų debesų svyravimai aplink priešingai poliarizuotus gretimus atomus;

· Elektrostatinė sąveika (3 padėtis, 3 pav.), Atsirandanti tarp priešingai įkrautų grupių;

· Hidrofobinės sąveikos (4 padėtis, 3 pav.) Dėl abipusio polinių paviršių traukos;

· Vandeniliniai ryšiai (5 padėtis, 3 pav.), atsirandantys tarp judriojo vandenilio atomo ir elektronneigiamų fluoro, azoto arba deguonies atomų.

Nepaisant santykinai mažo aprašytų sąveikų stiprumo (palyginti su kovalentiniais ryšiais), nereikėtų nuvertinti jų svarbos, kuri atsispindi surišimo afiniteto padidėjimu.

Apibendrinant tai, kas išdėstyta aukščiau, galima pastebėti, kad ligando ir molekulinio taikinio jungimosi procesas yra labai specifinis procesas, valdomas tiek ligando dydžio, tiek jo struktūros, todėl galima užtikrinti sąveikos selektyvumą. Nepaisant to, galima sąveikauti tarp baltymo ir nebūdingo substrato (vadinamasis konkurencinis slopinimas), kuris išreiškiamas prisijungimu prie aktyvios vietos su panašiu, bet ne tiksliniu ligandu. Pažymėtina, kad konkurencinis slopinimas galimas tiek in vivo (fermento sukcinato dehidrogenazės slopinimas malonatu, piromelito rūgšties slopinimas fumarato hidrataze), tiek dirbtinai, vartojant vaistą (monoamino oksidazės slopinimas iproniazidu, nialamidu, slopinimas dihidropteronilamidamo rūgšties rūgštimi). angiotenziną konvertuojančio fermento struktūros slopinimas kaptopriliu, enalapriliu).

Taigi galima tikslingai keisti daugelio molekulinių sistemų aktyvumą naudojant sintetinius junginius, kurių struktūra panaši į natūralius substratus.

Nepaisant to, paviršutiniškas ligandų ir molekulinių taikinių sąveikos mechanizmų supratimas gali būti itin pavojingas ir dažnai sukelti tragiškų pasekmių. Garsiausiu atveju galima laikyti vadinamąjį. "Talidomido tragedija", dėl kurios gimė tūkstančiai vaikų su įgimtais apsigimimais dėl to, kad nėščios moterys vartojo nepakankamai ištirtą vaisto junginį talidomidą.

3 paskaita. Pagrindiniai farmakodinamikos klausimai

Vietinis ir rezorbcinis narkotikų poveikis

Medžiagos veikimas, pasireiškiantis jos panaudojimo vietoje, vadinamas vietiniu. Pavyzdžiui, apgaubiančios medžiagos padengia gleivinę ir neleidžia sudirginti aferentinių nervų galūnių. Tačiau tikrai vietinis poveikis pastebimas labai retai, nes medžiagos gali būti iš dalies absorbuotos arba turėti refleksinį poveikį.

Medžiagos, kuri išsivysto po jos įsisavinimo ir patekimo į bendrą kraujotaką, o vėliau į audinius, veikimas vadinamas rezorbciniu. Rezorbcinis poveikis priklauso nuo vaisto vartojimo būdo ir jo gebėjimo prasiskverbti į biologines kliūtis.

Vietiniai ir rezorbciniai vaistai turi tiesioginį arba refleksinį poveikį. Tiesioginis poveikis realizuojamas tiesioginio medžiagos sąlyčio su audiniu vietoje. Su refleksiniu poveikiu medžiagos veikia išorinius arba interoreceptorius, todėl poveikis pasireiškia pasikeitus atitinkamų nervų centrų arba vykdomųjų organų būklei. Taigi, garstyčių pleistrų naudojimas kvėpavimo organų patologijai refleksiškai pagerina jų trofizmą (per odos eksteroreceptorius).

Pagrindinė užduotis farmakodinamika- išsiaiškinti, kur ir kaip narkotikai veikia, sukeldami tam tikrą poveikį, tai yra, nustatyti tikslus, su kuriais narkotikai sąveikauja.

Receptoriai, jonų kanalai, fermentai, transportavimo sistemos ir genai veikia kaip vaistų taikiniai. Receptoriais vadinamos aktyvios substrato makromolekulių grupės, su kuriomis sąveikauja medžiaga. Receptoriai, užtikrinantys medžiagos veikimo pasireiškimą, vadinami specifiniais.

Yra 4 receptorių tipai:

§ receptoriai, tiesiogiai valdantys jonų kanalų funkciją (H-cholinerginiai receptoriai, GABAA receptoriai);

§ receptoriai, sujungti su efektoriumi per sistemą "G-baltymai-antriniai siųstuvai" arba "G-baltymai-jonų kanalai". Tokie receptoriai yra prieinami daugeliui hormonų ir mediatorių (M-cholinerginiai receptoriai, adrenerginiai receptoriai);

§ receptoriai, kurie tiesiogiai kontroliuoja efektoriaus fermento funkciją. Jie yra tiesiogiai susiję su tirozino kinaze ir reguliuoja baltymų (insulino receptorių) fosforilinimą;

§ DNR transkripcijos receptoriai. Tai tarpląsteliniai receptoriai. Steroidiniai ir skydliaukės hormonai sąveikauja su jais.

Medžiagos afinitetas receptoriui, dėl kurio su juo susidaro sudėtingas „medžiagos receptorius“, žymimas terminu „afinitetas“. Medžiagos gebėjimas sąveikaujant su konkrečiu receptoriumi jį stimuliuoti ir sukelti vienokį ar kitokį poveikį vadinamas vidiniu aktyvumu.

Tikslas yra molekulė su vaisto surišimo vieta. Šioje molekulėje gali būti membraninių baltymų, atpažįstančių hormonus ar neuromediatorius (receptorius), taip pat jonų kanalai, nukleorūgštys, nešiklio molekulės ar fermentai. Tačiau ne visi vaistai veikia receptorius.

Dauguma vaistų turi prisijungti prie molekulinio taikinio, kad turėtų poveikį, tačiau yra išimčių. Jau pirmuosiuose vaistų poveikio gyvūnų audiniams tyrimuose XIX amžiaus pabaigoje. tapo aišku, kad dauguma vaistų turi specifinį poveikį tam tikriems audiniams, t.

Vaistas, veikiantis vieno tipo audinius, gali neveikti kito;
vaistas gali turėti labai skirtingą poveikį skirtingiems audiniams.

Pavyzdžiui, alkaloidas pilokarpinas Kaip ir neuromediatorius acetilcholinas, jis sukelia žarnyno lygiųjų raumenų susitraukimą ir lėtina širdies susitraukimų dažnį. Atsižvelgdamas į šiuos reiškinius, Samuelis Langley (1852–1925) 1878 m., remdamasis alkaloidų pilokarpino ir atropino poveikio seilėtekiui tyrimu, pasiūlė, kad „yra keletas receptorių medžiagų... su kuriomis abu gali sudaryti junginius. “

Vėliau į 1905 g Tyrinėdamas nikotino ir curare poveikį skeleto raumenims, jis nustatė, kad nikotinas sukelia susitraukimus, kai veikia tam tikras mažas raumenų vietas. Langley padarė išvadą, kad nikotino "receptorių medžiaga" yra šiose vietose ir kad curare veikia blokuodamas nikotino sąveiką su receptoriumi.

Manoma, kad Paulius Erlichas(1854-1915) savarankiškai sukūrė receptorių teoriją, stebėdamas, kiek organinių dažų selektyviai nudažo specifinius ląstelės komponentus. 1885 m. jis pasiūlė, kad ląstelės turėtų „šonines grandines“ arba „receptorius“, prie kurių gali prisijungti vaistai ar toksinai, kad veiktų. Ehrlichas vis dar žinomas dėl savo idėjos apie „stebuklingą kulką“ - cheminį junginį, susidarantį aptikti selektyvų toksiškumą, pavyzdžiui, infekcinį agentą.

Be to, Erlichas susintetinti organiniai arseno dariniai, kurie anksčiau buvo naudojami gydymui. Plėtodamas receptorių teoriją, Ehrlichas pirmasis parodė, kad greitas alkaloidų veikimo grįžtamumas rodo trapius (nekovalentinius) cheminius ryšius tarp vaisto ir receptorių.

Naujausi molekulinės biologijos pasiekimai atskleisti vaisto ir receptoriaus jungties pobūdį molekuliniu lygmeniu. Šiandien receptorius suprantamas kaip specifinė molekulinė struktūra, kuri veikia kaip atitinkamų vaistų grupės molekulinis taikinys (anksčiau jungimosi centras nebuvo apibrėžtas atskirai nuo molekulinio taikinio, o visas kompleksas kaip visuma buvo laikomas receptoriumi ).

Dėl narkotikų veikiant fermentus, fermentas yra molekulinis taikinys. Receptorius yra fermento dalis, kuri jungiasi prie vaisto. Daugumos vaistų molekuliniai taikiniai yra baltymai, angliavandeniai, lipidai ir kitos makromolekulės, į kurias nukreipti vaistai. Iš šios padėties molekuliniai taikiniai identifikuojami tiksliau nei kiti receptoriai.

Receptoriai šiandien identifikuoti ir apibūdinti naudojant molekulinės biologijos metodus. Kai kurių rūšių vaistų veikimą lengva paaiškinti neįtraukiant žmogaus molekulinių taikinių. Šio tipo vaistai apima antacidinius preparatus (buferius), kurie mažina skrandžio rūgštingumą, formuojančius vidurius laisvinančius vaistus ir kompleksus sudarončias medžiagas. Yra medžiagų, kurių veikimo mechanizmui būdingas aiškaus cheminio specifiškumo nebuvimas. Puikus pavyzdys yra dujiniai ir lakieji bendrieji anestetikai, įskaitant inertinių dujų ksenoną.

Dėl šių narkotikų praktiškai neįmanoma nustatyti surišimo vietos arba vieno molekulinio taikinio. Tačiau jų farmakologinis poveikis greičiausiai atsiranda dėl jų poveikio membranos komponentui (pvz., nuo įtampos ar ligandų priklausomiems jonų kanalams). Šis komponentas yra anestetikų molekulinis taikinys.

Farmakodinamika – klinikinės farmakologijos skyrius, tiriantis klinikinėje praktikoje naudojamų vaistų veikimo mechanizmus, farmakologinio poveikio pobūdį, stiprumą ir trukmę.

Vaistų poveikio žmogaus organizmui būdai

Dauguma vaistų, jungdamiesi prie receptorių ar kitų tikslinių molekulių, sudaro „vaistų-receptorių“ kompleksą, o žmogaus organizme suaktyvėja tam tikri fiziologiniai ar biocheminiai procesai (arba jų kiekybinis pokytis). Šiuo atveju jie kalba apie tiesioginį narkotikų poveikį. Tiesioginio veikimo vaisto struktūra, kaip taisyklė, yra panaši į endogeninio mediatoriaus struktūrą (tačiau kai vaistas ir mediatorius sąveikauja su receptoriumi, dažnai fiksuojamas įvairus poveikis).

Narkotikų grupės

Patogumo dėlei imkime endogeninio tarpininko, kuris jungiasi su receptoriumi, poveikio vertę, lygią vienetui. Šia prielaida pagrįsta vaistų klasifikacija.

Agonistai yra vaistai, kurie jungiasi prie tų pačių receptorių kaip ir endogeniniai mediatoriai. Agonistai sukuria efektą, lygų vienam (arba didesnį nei vienas).

Antagonistai - vaistai, kurie jungiasi prie tų pačių receptorių kaip ir endogeniniai tarpininkai; neturi jokio poveikio (šiuo atveju jie kalba apie „nulinį efektą“).

Daliniai agonistai arba antagonistų agonistai yra vaistai, kurie jungiasi prie tų pačių receptorių kaip ir endogeniniai mediatoriai. Poveikis, užregistruotas, kai dalinis agonistas sąveikauja su receptoriumi, visada yra didesnis nei nulis, bet mažesnis nei vienas.

Visi natūralūs mediatoriai yra savo receptorių agonistai.

Dažnai pastebimas netiesioginis poveikis, kurį sudaro tikslinių molekulių aktyvumo keitimas veikiant vaistams (taip veikiant įvairius medžiagų apykaitos procesus).

Vaistų tikslinės molekulės

Vaistas, prisijungęs prie tikslinės ląstelėje esančios molekulės (arba esančios neląstelėje), pakeičia jos funkcinę būklę, todėl padidėja, sumažėja arba stabilizuojamos filogenetiškai nustatytos organizmo reakcijos.

Receptoriai.

- Membrana (I, II ir III tipo receptoriai).

- Intraląsteliniai (IV tipo receptoriai).

Citoplazminės membranos nereceptorinės tikslinės molekulės.

- Citoplazminiai jonų kanalai.

- Citoplazminės membranos nespecifiniai baltymai ir lipidai.

Imunoglobulino tikslinės molekulės.

Fermentai.

Neorganiniai junginiai (pvz., druskos rūgštis ir metalai).

Tikslinės molekulės papildo endogeninius mediatorius ir atitinkamus vaistus, kuriuos sudaro tam tikras erdvinis joninių, hidrofobinių, nukleofilinių ar elektrofilinių funkcinių grupių išdėstymas. Daugelis vaistų (1 kartos antihistamininiai vaistai, tricikliai antidepresantai ir kai kurie kiti) gali prisijungti prie morfologiškai panašių, bet funkciniu požiūriu skirtingų tikslinių molekulių.

Vaistų jungčių su tikslinėmis molekulėmis tipai

Silpniausi ryšiai tarp vaisto ir tikslinės molekulės yra van der Waals ryšiai dėl dipolio sąveikos; dažniausiai nustatomas vaisto ir tikslinės molekulės sąveikos specifiškumas. Steroidiniams vaistams būdingos hidrofobinės jungtys yra stipresnės. Dėl hidrofobinių gliukokortikosteroidinių hormonų savybių ir plazminės membranos lipidinio dvigubo sluoksnio tokie vaistai lengvai prasiskverbia per citoplazminę ir tarpląstelinę membraną į ląstelę ir branduolį iki jų receptorių. Tarp kaimyninių molekulių vandenilio ir deguonies atomų susidaro dar stipresni vandeniliniai ryšiai. Vandenilio ir Wonder Waals ryšiai atsiranda, kai yra vienas kitą papildantys vaistai ir tikslinės molekulės (pavyzdžiui, tarp agonisto ar antagonisto ir receptoriaus). Jų stiprumo pakanka, kad susidarytų vaistų-receptorių kompleksas.

Stipriausi ryšiai yra joniniai ir kovalentiniai. Joninės jungtys, kaip taisyklė, susidaro tarp metalų jonų ir stiprių rūgščių (antacidinių medžiagų) likučių poliarizacijos metu. Kai vaistas derinamas su receptoriumi, atsiranda negrįžtamų kovalentinių ryšių. Antagonis-

negrįžtamo veikimo jūs kovalentiškai prisijungiate prie receptorių. Kovalentinių koordinacinių ryšių formavimas yra labai svarbus. Stabilūs chelatiniai kompleksai (pavyzdžiui, vaisto ir jo priešnuodžio unitiolio * derinys su digoksinu) yra paprastas koordinacinio kovalentinio ryšio modelis. Kai susidaro kovalentinis ryšys, tikslinė molekulė paprastai yra išjungiama. Tai paaiškina nuolatinio farmakologinio poveikio susidarymą (antitrombocitinį acetilsalicilo rūgšties poveikį sukelia jos negrįžtama sąveika su trombocitų ciklooksigenaze), taip pat kai kurių šalutinių poveikių atsiradimą (opinį acetilsalicilo rūgšties poveikį sukelia susidarymo pasekmė. neatsiejamą ryšį tarp šio vaisto ir skrandžio gleivinės ląstelių ciklooksigenazės).

Nereceptorinės plazmos membranos tikslinės molekulės

Vaistai, naudojami inhaliacinei anestezijai, yra vaistų, kurie jungiasi prie plazmos membranos nereceptorių tikslinių molekulių, pavyzdys. Inhaliacinės anestezijos priemonės (halotanas, enfluranas *) nespecifiškai jungiasi su centrinių neuronų plazmos membranos baltymais (jonų kanalais) ir lipidais. Yra nuomonė, kad dėl tokio surišimo vaistai sutrikdo jonų kanalų (įskaitant natrio kanalus) laidumą, todėl padidėja veikimo potencialo slenkstis ir sumažėja jo atsiradimo dažnis. Inhaliacinės anestezijos priemonės, susijungusios su centrinių neuronų membranų elementais, sukelia grįžtamąjį jų tvarkingos struktūros pasikeitimą. Šį faktą patvirtina eksperimentiniai tyrimai: anestezuoti gyvūnai greitai išeina iš bendrosios anestezijos būsenos, kai jie patenka į hiperbarinę kamerą, kurioje atkuriami membranos sutrikimai.

Nereceptorinės plazmos struktūros (nuo įtampos priklausomi natrio kanalai) taip pat yra vietinių anestetikų tikslinės molekulės. Vaistai, prisijungę prie nuo įtampos priklausančių aksonų ir centrinių neuronų natrio kanalų, blokuoja kanalus ir taip sutrikdo jų laidumą natrio jonams. Dėl to pažeidžiamas ląstelių depoliarizacija. Vietinių anestetikų terapinės dozės blokuoja periferinių nervų laidumą, o toksiški jų kiekiai slopina ir centrinius neuronus.

Kai kuriems vaistams trūksta savo tikslinių molekulių. Tačiau šie vaistai veikia kaip daugelio medžiagų apykaitos reakcijų substratai. Yra narkotikų „substrato veikimo“ sąvoka:

jie naudojami įvairių organizmui reikalingų substratų (pavyzdžiui, aminorūgščių, vitaminų, vitaminų-mineralų kompleksų ir gliukozės) trūkumui kompensuoti.

Receptoriai

Receptoriai yra baltymų makromolekulės arba polipeptidai, dažnai derinami su polisacharidų šakomis ir riebalų rūgščių (glikoproteinų, lipoproteinų) liekanomis. Kiekvieną vaistą galima palyginti su raktu, atitinkančiu jo užraktą – specifinį tam tikros medžiagos receptorių. Tačiau tik dalis receptoriaus molekulės, vadinama surišimo vieta, žymi rakto skylutę. Vaistas, derinamas su receptoriumi, stiprina jo konformacinius pokyčius, dėl kurių atsiranda funkcinių pokyčių kitose receptoriaus molekulės dalyse.

Tipiškas receptorių modelis apima keturis etapus.

Vaistų surišimas su receptoriumi, esančiu ląstelės paviršiuje (arba ląstelėje).

LS-receptorių komplekso susidarymas ir, atitinkamai, receptoriaus konformacijos pasikeitimas.

Signalo perdavimas iš LS-receptorių komplekso į ląstelę per įvairias efektorių sistemas, kurios sustiprina ir interpretuoja šį signalą daug kartų.

Ląstelių atsakas (greitas ir uždelstas).

Yra keturi farmakologiškai reikšmingi receptorių tipai.

Receptoriai yra jonų kanalai.

G-baltymu susieti receptoriai.

Receptoriai, turintys tirozino kinazės aktyvumą.

Intraląsteliniai receptoriai. Membraniniai receptoriai

I, II ir III tipų receptoriai yra įmontuoti į plazmos membraną – transmembraninius baltymus ląstelės membranos atžvilgiu. IV tipo receptoriai yra tarpląstelėje – branduolyje ir kitose tarpląstelinėse struktūrose. Be to, išskiriami imunoglobulino receptoriai, kurie yra glikoproteinų makromolekulės.

I tipo receptoriai turi jonų kanalų formą ir struktūrą, turi specifinio vaisto ar tarpininko, kuris skatina receptorių suformuoto jonų kanalo atidarymą, surišimo vietas. Vienas iš I tipo receptorių atstovų, N-cholinerginis receptorius, yra glikoproteinas, susidedantis iš penkių transmembraninių polipeptidų subvienetų. Yra keturi subvienetų tipai - α, β, γ ir δ. Glikoproteinas turi vieną β, γ ir δ tipų subvienetą ir

du α subvienetai. Transmembraniniai polipeptido subvienetai yra cilindrų pavidalo, prasiskverbiančių pro membraną ir supančius siaurą kanalą. Kiekvienas subvieneto tipas koduoja savo geną (tačiau genai turi reikšmingą homologiją). Acetilcholino surišimo vietos yra α-subvienetų „ekstraląsteliniuose galuose“. Vaistui prisijungus prie šių vietų, stebimi konformaciniai pokyčiai, dėl kurių kanalas plečiasi ir palengvėja natrio jonų laidumas, taigi ir ląstelės depoliarizacija.

I tipo receptoriai, be N-cholinerginių receptorių, taip pat apima GABA A receptorius, glicino ir glutamato receptorius.

G-baltymu susieti receptoriai (II tipas) yra didžiausia receptorių grupė, randama žmogaus organizme; atlikti svarbias funkcijas. Dauguma neurotransmiterių, hormonų ir vaistų jungiasi prie II tipo receptorių. Labiausiai paplitę šio tipo ląstelių receptoriai yra vazopresinas ir angiotenzinas, α-adrenerginiai receptoriai, β-adrenerginiai receptoriai ir m-cholinerginiai receptoriai, opiatai ir dopaminas, adenozinas, histaminas ir daugelis kitų receptorių. Visi aukščiau išvardyti receptoriai yra vaistų, sudarančių plačias farmakologines grupes, taikiniai.

Kiekvienas antrojo tipo receptorius yra polipeptidinė grandinė, turinti N-galą (esanti tarpląstelinėje aplinkoje) ir C-galą (esanti citoplazmoje). Šiuo atveju receptoriaus polipeptidinė grandinė septynis kartus prasiskverbia į ląstelės plazminę membraną (ji turi septynis transmembraninius segmentus). Taigi, II tipo receptoriaus struktūrą galima palyginti su siūlu, kuris pakaitomis septynis kartus susiuva audinį iš abiejų pusių. Įvairių antrojo tipo receptorių specifiškumas priklauso ne tik nuo aminorūgščių sekos, bet ir nuo į išorę bei į ląstelę išsikišančių „kilpų“ ilgio bei santykio.

Antrojo tipo receptoriai sudaro kompleksus su membranos G baltymais. G-baltymai susideda iš trijų subvienetų: α, β ir γ. Receptoriui prisijungus prie vaisto, susidaro vaisto-receptoriaus kompleksas. Tada receptoriuose įvyksta konformaciniai pokyčiai. G-baltymas, jungiantis vieną ar du subvienetus su savo „taikiniais“, juos aktyvuoja arba slopina. Adenilato ciklazė, fosfolipazė C, jonų kanalai, ciklinis guanozino monofosfatas (cGMP) -fosfodiesterazė - G baltymo taikiniai. Paprastai aktyvuoti fermentai perduoda ir sustiprina „signalą“ per antrines pasiuntinių sistemas.

Receptoriai, turintys tirozino kinazės aktyvumą

Tirozinkinazės aktyvumo receptoriai (III tipas) – peptidinių hormonų receptoriai, reguliuojantys augimą, diferenciaciją ir

plėtra. Peptidiniai hormonai apima, pavyzdžiui, insuliną, epidermio augimo faktorių, trombocitų augimo faktorių. Paprastai receptoriaus prisijungimas prie hormono suaktyvina tirozino proteinkinazę, kuri yra citoplazminė receptoriaus dalis (domenas). Baltymų kinazės taikinys yra receptorius, galintis autofosforilinti. Kiekvienas polipeptido receptorius turi vieną transmembraninį segmentą (domeną).

Tačiau, kaip parodė tyrimai, ne tirozino proteinkinazė, o guanilatciklazė, katalizuojanti antrinio pasiuntinio cGMP susidarymą, atlieka prieširdžių natriuretinio peptido receptoriaus citoplazminio domeno funkcijas.

Intraląsteliniai receptoriai

Tarpląsteliniai receptoriai (IV tipas) apima gliukokortikosteroidų ir skydliaukės hormonų receptorius, taip pat retinoidų ir vitamino D receptorius. Tarpląstelinių receptorių grupei priklauso receptoriai, nesusiję su plazmos membrana, lokalizuoti ląstelės branduolio viduje (tai yra pagrindinis skirtumas) .

Intraląsteliniai receptoriai yra tirpūs DNR surišantys baltymai, reguliuojantys specifinių genų transkripciją. Kiekvienas IV tipo receptorius susideda iš trijų domenų – hormonus surišančio, centrinio ir N-galo (receptoriaus molekulės N galo domeno). Šie receptoriai kokybiškai ir kiekybiškai reguliuoja tam tikro kiekvienam receptoriui būdingo genų „rinkinio“ transkripcijos lygį, taip pat sukelia ląstelės biocheminės ir funkcinės būklės bei jos medžiagų apykaitos procesų modifikaciją.

Receptorių efektorinės sistemos

Yra įvairių būdų perduoti signalus, susidarančius receptorių veikimo metu, į ląstelę. Signalizacijos kelias priklauso nuo receptoriaus tipo (2-1 lentelė).

Pagrindiniai antriniai pasiuntiniai yra ciklinis adenozino monofosfatas (cAMP), kalcio jonai, inozitolio trifosfatas ir diacilglicerolis.

Imunoglobulinai (imunoglobulino receptoriai)

Imunoglobulino receptorių pagalba ląstelės turi savybę „atpažinti“ viena kitą arba antigenus. Dėl receptorių sąveikos atsiranda ląstelės adhezija su ląstele arba ląstelės sukibimas su antigenu. Šio tipo receptoriai taip pat apima antikūnus, kurie laisvai cirkuliuoja tarpląsteliniuose skysčiuose ir nėra susiję su ląstelių struktūromis. Antikūnai, „žymintys“ antigenus vėlesnei fagocitozei, yra atsakingi už humoralinio imuniteto vystymąsi.

2-1 lentelė. Receptorių efektorinės sistemos

Receptoriaus tipas Receptoriaus pavyzdys Signalo perdavimo būdai

Imunoglobulinų tipas apima receptorius, kurie atlieka „signalizacijos“ funkciją formuojant įvairių tipų ir fazių imuninį atsaką bei imuninę atmintį.

Pagrindiniai imunoglobulino tipo receptorių atstovai (superšeima).

Antikūnai - imunoglobulinai (Ig).

T ląstelių receptoriai.

MHC I ir MHC II glikoproteinai (Pagrindinis Histocompatibility kompleksas- pagrindinis histologinio suderinamumo kompleksas).

Ląstelių sukibimo glikoproteinai (pvz., CD2, CD4 ir CD8).

Kai kurios CD3 komplekso polipeptidinės grandinės, susijusios su T ląstelių receptoriais.

Fc receptoriai, esantys ant įvairių tipų leukocitų (limfocitų, makrofagų, neutrofilų).

Funkcinė ir morfologinė imunoglobulino receptorių izoliacija leidžia juos išskirti į atskirą tipą.

Fermentai

Daugelis vaistų, jungdamiesi prie fermentų, grįžtamai arba negrįžtamai juos slopina arba aktyvina. Taigi, anticholinesterazės preparatai sustiprina acetilcholino veikimą, blokuodami jį skaidantį fermentą – acetilcholinesterazę. Anglies anhidrazės inhibitoriai yra diuretikų grupė, kuri netiesiogiai (veikiant karboanhidrazei) sumažina natrio jonų reabsorbciją proksimaliniuose kanalėliuose. NVNU yra ciklooksigenazės inhibitoriai. Tačiau acetilsalicilo rūgštis, skirtingai nei kiti NVNU, negrįžtamai blokuoja ciklooksigenazę, acetilindama serino (aminorūgšties) likučius fermento molekulėje. Yra dviejų kartų monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai. MAO inhibitoriai – vaistai, priklausantys antidepresantų grupei. Pirmos kartos MAO inhibitoriai (pvz., fenelzinas ir izokarboksazidas) negrįžtamai blokuoja fermentą, kuris oksiduoja monoaminus, tokius kaip norepinefrinas * ir serotoninas (trūkimai nustatomi sergant depresija). Naujos kartos MAO inhibitoriai (pvz., moklobemidas) slopina fermentą grįžtamai; tuo pačiu metu pastebimas mažesnis šalutinio poveikio sunkumas (ypač „tiramino“ sindromas).

Neorganiniai junginiai

Yra vaistų, kurie specifiškai neutralizuoja arba suriša aktyvias įvairių neorganinių junginių formas. Taigi antacidiniai vaistai neutralizuoja druskos rūgšties perteklių skrandžio sultyse, mažina

shaya savo žalingą poveikį skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinei.

Chelatiniai agentai (chelatiniai agentai) jungiasi su tam tikrais metalais ir sudaro chemiškai inertiškus kompleksinius junginius. Šis poveikis naudojamas gydant apsinuodijimus, sukeltus nurijus (ar įkvėpus) medžiagų, turinčių įvairių metalų (arseno, švino, geležies, vario).

Tikslinės molekulės, esančios ant svetimų organizmų

Antibakterinių, antiprotozinių, antihelmintinių, priešgrybelinių ir antivirusinių vaistų veikimo mechanizmai yra labai įvairūs. Antibakterinių vaistų vartojimas, kaip taisyklė, sukelia įvairių bakterinės ląstelės sienelės sintezės etapų (pavyzdžiui, sugedusių baltymų ar RNR sintezę bakterijų ląstelėje) sutrikimus arba kitų gyvybiškai svarbių medžiagų palaikymo mechanizmų pasikeitimą. mikroorganizmo aktyvumas. Infekcijos sukėlėjo slopinimas arba sunaikinimas yra pagrindinis gydymo tikslas.

β-laktaminių antibiotikų, glikopeptidų ir izoniazido baktericidinio veikimo mechanizmas yra įvairių mikroorganizmų ląstelių sienelės sintezės etapų blokavimas. Visi β-laktaminiai antibiotikai (penicilinai, cefalosporinai, karbapenemai ir monobaktamai) veikia panašiai. Penicilinai sukelia baktericidinį poveikį, prisijungdami prie bakterijų, jungiančių peniciliną (jie veikia kaip fermentai paskutiniame bakterijų ląstelių sienelės pagrindinio komponento - peptidoglikano - sintezės etape). Bendras β-laktaminių antibiotikų veikimo mechanizmo tikslas yra sukurti kliūtis ryšiams tarp peptidoglikanų polimerų grandinių susidaryti naudojant pentaglicino tiltelius (dalis antibakterinių vaistų yra panaši į D-alanil-D-alanino-peptido grandinę). bakterijų ląstelės sienelę). Glikopeptidai (vankomicinas ir teikoplaninas *) kitaip trukdo ląstelės sienelės sintezei. Taigi, vankomicinas turi baktericidinį poveikį, susijungdamas su pentapeptido laisvąja karboksilo grupe; taigi iškyla erdvinė kliūtis

peptidoglikano uodegos pailgėjimas (pailgėjimas). Izoniazidas (vaistas nuo tuberkuliozės) slopina mikolio rūgščių, struktūrinės mikobakterijų ląstelės sienelės komponento, sintezę.

Baktericidinio polimiksinų veikimo mechanizmas yra bakterijų citoplazminės membranos vientisumo pažeidimas.

Aminoglikozidai, tetraciklinai, makrolidai ir chloramfenikolis * slopina bakterijų ląstelių baltymų sintezę. Bakterijų ribosomos (50S subvienetai ir 30S subvienetai) ir žmogaus ribosomos (6OS subvienetai ir 40S subvienetai) turi skirtingą struktūrą. Tai paaiškina įvardintų vaistinių medžiagų grupių selektyvų poveikį mikroorganizmams. Aminoglikozidai ir tetraciklinai jungiasi prie ribosomos 30S subvieneto ir slopina aminoacilo tRNR prisijungimą prie šios tRNR A vietos. Be to, aminoglikozidai trukdo nuskaityti mRNR, blokuodami baltymų sintezę. Levomicetinas * keičia transpeptidacijos procesą (augančios aminorūgščių grandinės ribosomoje perkėlimas iš P vietos į A vietą į naujai atneštas tRNR aminorūgštis). Makrolidai jungiasi prie ribosomos 50S subvieneto ir slopina translokacijos procesą (aminorūgščių grandinės perkėlimą iš A vietos į P vietą).

Chinolonai ir fluorokvinolonai slopina DNR girazes (topoizomerazę II ir topoizomerazę IV) – fermentus, kurie padeda susukti bakterijų DNR į spiralę, kuri yra būtina normaliam jos funkcionavimui.

Sulfonamidai slopina dihidropteroato sintetazę, todėl blokuoja purinų ir pirimidinų (dihidropterinės ir dihidrofolio rūgščių) pirmtakų, reikalingų DNR ir RNR susidarymui, sintezę. Trimetoprimas slopina dihidrofolato reduktazę (labai didelis afinitetas bakterijų fermentui), sutrikdydamas tetrahidrofolio rūgšties (purinų ir pirimidinų pirmtako) susidarymą iš dihidrofolio. Taigi sulfonamidai ir trimetoprimas veikia sinergiškai, blokuodami skirtingus to paties proceso etapus – purinų ir pirimidinų sintezę.

5-nitroimidazolai (metronidazolas, tinidazolas) turi selektyvų baktericidinį poveikį bakterijoms, kurių fermentų sistemos gali redukuoti nitro grupę. Šių vaistų aktyvios redukuotos formos, sutrikdančios DNR replikaciją ir baltymų sintezę, slopina audinių kvėpavimą.

Rifampicinas (vaistas nuo tuberkuliozės) specifiškai slopina RNR sintezę.

Priešgrybeliniai ir antivirusiniai vaistai turi tam tikrų veikimo mechanizmų panašumų. Imidazolo ir triazolo dariniai slopina ergosterolio, pagrindinio struktūrinio komponento, sintezę

grybelio ląstelės sienelės nent, o prie jos jungiasi polieniniai antibakteriniai vaistai (amfotericinas, nistatinas). Flucitozinas (priešgrybelinis vaistas) blokuoja grybelio DNR sintezę. Daugelis antivirusinių vaistų (pavyzdžiui, acikloviras, idoksuridinas, zidovudinas – nukleozidų analogai) taip pat slopina viruso DNR sintezę ir

Helmintų neuromuskulinių sinapsių N-cholinerginiai receptoriai yra tokių antihelmintinių vaistų kaip pirantelio ir levamizolio tikslinės molekulės. Šių receptorių stimuliavimas sukelia visišką spazminį paralyžių.

Vaistų veikimo pobūdis, stiprumas ir trukmė

Vaisto ir tikslinės molekulės sąveikos trukmė, stiprumas ir būdas apibūdina farmakologinį atsaką (paprastai jį sukelia tiesioginis vaisto poveikis, rečiau - konjuguotos sistemos pasikeitimas ir tik izoliuota atvejų registruojamas refleksinis farmakologinis atsakas).

Pagrindinis vaistų poveikis laikomas medžiagos, naudojamos šiam pacientui gydyti, poveikiu. Kitas aptariamo vaisto farmakologinis poveikis vadinamas nedideliu (arba nedideliu). Funkciniai sutrikimai, kuriuos sukelia vaisto vartojimas, laikomi nepageidaujamomis reakcijomis (žr. 4 skyrių „Šalutinis vaistų poveikis“). Vienas ir tas pats poveikis vienu atveju gali būti pagrindinis, o kitu – antrinis.

Skirti bendrus ar vietinius (vietinius) narkotikų veiksmus. Vietinis poveikis pastebimas vartojant per burną tepalus, miltelius ar vaistus, kurie nėra absorbuojami virškinimo trakte arba, priešingai, gerai absorbuojami, tačiau yra sutelkti į vieną organą. Daugeliu atvejų, kai vaistai prasiskverbia į biologinius kūno skysčius, jo farmakologinis poveikis gali pasireikšti bet kurioje kūno vietoje.

Daugelio vaistų gebėjimas monoterapijos metu paveikti įvairaus lygio reguliavimą ir ląstelių metabolizmo procesus vienu metu keliose funkcinėse sistemose ar organuose įrodo jų farmakologinio poveikio polimorfizmą. Kita vertus, tokia plati taikinių įvairovė visuose reguliavimo lygiuose paaiškina tą patį skirtingų cheminių struktūrų vaistų farmakologinį poveikį.

Chaotiškas molekulių judėjimas leidžia vaistams būti arti tam tikros srities (su dideliu afinitetu receptoriams); tuo pačiu metu norimas efektas pasiekiamas net ir skiriant mažą vaistų koncentraciją. Padidėjus vaistų molekulių koncentracijai ,.

jie reaguoja su kitų receptorių aktyviais centrais (tam jie turi mažesnį giminingumą); dėl to didėja farmakologinių poveikių skaičius, išnyksta ir jų selektyvumas. Pavyzdžiui, β 1 -adrenerginiai blokatoriai mažomis dozėmis slopina tik β 1 -adrenerginius receptorius. Tačiau padidinus β 1 -adrenerginių blokatorių dozę, jų selektyvumas išnyksta, tuo tarpu pastebima visų β-adrenerginių receptorių blokada. Panašus vaizdas stebimas ir skiriant β-adrenerginius agonistus. Taigi, padidėjus vaistų dozei, kartu šiek tiek padidėjus klinikiniam poveikiui, visada fiksuojamas ir reikšmingas šalutinių poveikių skaičiaus padidėjimas.

Prognozuojant ir vertinant vaisto veikimo efektyvumą, reikia atsižvelgti į tikslinės molekulės būseną (tiek pagrindinėje, tiek konjuguotoje sistemoje). Dažnai šalutinio poveikio, palyginti su pagrindiniu veiksniu, paplitimas atsiranda dėl fiziologinės pusiausvyros pažeidimo dėl ligos pobūdžio arba individualių paciento savybių.

Be to, patys vaistai gali pakeisti tikslinių molekulių jautrumą, keisdami jų sintezės ar skilimo greitį arba skatindami įvairių taikinių modifikacijų susidarymą, veikiant tarpląsteliniams faktoriams – visa tai lemia farmakologinio atsako pasikeitimą.

Pagal farmakologinį poveikį vaistai gali būti skirstomi į dvi grupes – specifinio ir nespecifinio poveikio medžiagas. Nespecifinio poveikio vaistai apima vaistus, kurie sukelia platų farmakologinį poveikį, paveikdami įvairias biologinės paramos sistemas. Šiai vaistų grupei visų pirma priklauso substratinės medžiagos: vitaminų kompleksai, gliukozė ir aminorūgštys, makroelementai ir mikroelementai, taip pat augalų adaptogenai (pavyzdžiui, ženšenis ir eleuterokokas). Kadangi nėra aiškių ribų, lemiančių pagrindinį šių vaistų farmakologinį poveikį, jie skiriami labai daugybei pacientų, sergančių įvairiomis ligomis.

Jei vaistas veikia (kaip agonistas arba antagonistas) tam tikrų sistemų receptorių aparatą, jo poveikis laikomas specifiniu. Šiai vaistų grupei priklauso įvairių potipių adrenerginių receptorių antagonistai ir agonistai, cholinerginiai receptoriai ir kt. Receptorių vieta organuose neturi įtakos specifinio poveikio vaistų poveikiui. Todėl, nepaisant šių vaistų veikimo specifiškumo, registruojami skirtingi farmakologiniai atsakai. Taigi, acetilcholinas sukelia bronchų, virškinamojo trakto lygiųjų raumenų susitraukimą ir padidina seilių liaukų sekreciją. Atropinas turi priešingą poveikį. rinkėjas-

Vaistų veikimo selektyvumas arba selektyvumas pastebimas tik tada, kai sistemos veikla kinta tik tam tikroje jos dalyje arba viename organe. Pavyzdžiui, propranololis blokuoja visus simpatoadrenalinės sistemos β-adrenerginius receptorius. Atenololis - selektyvus β 1 -adrenerginis blokatorius - blokuoja tik širdies β 1 -adrenerginius receptorius ir neveikia bronchų β 2 -adrenerginių receptorių (vartojant mažas dozes). Salbutamolis selektyviai stimuliuoja bronchų β 2 -adrenerginius receptorius, šiek tiek paveikdamas širdies β 1 -adrenerginius receptorius.

Vaistų veikimo selektyvumas (selektyvumas) – medžiagos gebėjimas kauptis audinyje (priklausomai nuo vaistų fizikinių ir cheminių savybių) ir sukelti norimą poveikį. Selektyvumą lemia ir afinitetas nagrinėjamam morfologiniam ryšiui (atsižvelgiant į ląstelės membranos struktūrą, ląstelės metabolizmo ypatybes ir kt.). Didelės selektyviai veikiančių vaistų dozės dažniausiai veikia visą sistemą, tačiau sukelia farmakologinį atsaką, atitinkantį specifinį vaisto poveikį.

Jei didžioji dalis receptorių sąveikauja su vaistais, pastebimas greitas farmakologinio poveikio atsiradimas ir didesnis jo sunkumas. Procesas vyksta tik esant dideliam vaisto afinitetui (jo molekulės struktūra gali būti panaši į natūralaus agonisto). Vaisto aktyvumas ir jo veikimo trukmė daugeliu atvejų yra proporcingi komplekso susidarymo ir disociacijos su receptoriumi greičiui. Kartotinai vartojant vaistus, kartais pastebimas poveikio sumažėjimas (tachifilaksija), nes ne visi receptoriai buvo atpalaiduoti nuo ankstesnės vaisto dozės. Poveikio sunkumas taip pat sumažėja, kai sumažėja receptorių.

Reakcijos, užfiksuotos vaisto vartojimo metu

Tikėtinas farmakologinis atsakas.

Hiperreaktyvumas – padidėjęs organizmo jautrumas vartojamam vaistui. Pavyzdžiui, kai organizmas yra įjautrintas penicilinais, pakartotinis jų vartojimas gali sukelti greitą padidėjusio jautrumo reakciją ar net anafilaksinio šoko išsivystymą.

Tolerancija – sumažėjęs jautrumas vartojamam vaistui. Pavyzdžiui, nekontroliuojamai ir ilgai vartojant β 2 -adrenomimetikus, padidėja jų tolerancija, mažėja farmakologinis poveikis.

Idiosinkrazija – individualus padidėjęs jautrumas (netoleravimas) šiam vaistui. Pavyzdžiui, idiosinkrazijos priežastis gali būti genetiškai nulemtas trūkumas

fermentų, kurie metabolizuoja šią medžiagą, buvimas (žr. 7 skyrių „Klinikinė farmakogenetika“).

Tachifilaksija yra greitai besivystanti tolerancija. Kai kuriems vaistams, pavyzdžiui, nitratams (juos nuolat ir ilgai vartojant), ypač greitai išsivysto tolerancija; tokiu atveju vaistas pakeičiamas arba padidinama jo dozė.

Vertinant vaisto veikimo laiką, būtina išskirti latentinį laikotarpį, maksimalų veikimo laiką, poveikio sulaikymo laiką ir poveikio laiką.

Latentinio narkotikų laikotarpio laikas, ypač skubiose situacijose, lemia jų pasirinkimą. Taigi, kai kuriais atvejais latentinis laikotarpis yra sekundės (nitroglicerino poliežuvinė forma), kitais - dienos ir savaitės (aminochinolinas). Latentinio laikotarpio trukmė gali būti dėl to, kad jo poveikio vietoje nuolat kaupiasi vaistai (aminochinolinas). Dažnai latentinio laikotarpio trukmė priklauso nuo tarpininkaujamo veikimo mechanizmo (hipotenzinio β adrenoblokatorių poveikio).

Poveikio išlaikymo laikas yra objektyvus veiksnys, lemiantis vartojimo dažnumą ir narkotikų vartojimo trukmę.

Skirstant vaistus pagal jų farmakologinį poveikį, būtina atsižvelgti į tai, kad vieno ir to paties simptomo pagrindas yra skirtingi veikimo mechanizmai. Pavyzdys yra antihipertenzinis vaistų, tokių kaip diuretikai, β blokatoriai, lėti kalcio kanalų blokatoriai, poveikis (skirtingi veikimo mechanizmai sukuria tą patį klinikinį poveikį). Į šį faktą atsižvelgiama renkantis vaistus ar jų derinius atliekant individualią farmakoterapiją.

Vartojant vaistines medžiagas yra veiksnių, turinčių įtakos poveikio pradžios greičiui, stiprumui ir trukmei.

Vaisto, kuris sąveikauja su receptoriumi, greitis, vartojimo būdas ir dozė. Pavyzdžiui, 40 mg furozemido injekcija į veną sukelia greitesnį ir ryškesnį diuretikų poveikį nei 20 mg vaisto, suleidžiamo į veną arba 40 mg diuretiko, vartojamo per burną.

Sunki ligos eiga ir susijusi organų bei sistemų organinė žala. Su amžiumi susiję aspektai taip pat daro didelę įtaką pagrindinių sistemų funkcinei būklei.

Vartojamų vaistų sąveika (žr. 5 skyrių „Vaistų sąveika“).

Svarbu žinoti, kad kai kurių vaistų vartojimas pateisinamas tik esant pradiniam patologiniam sistemos ar tikslinių akceptorių pokyčiui. Taigi karščiavimą mažinantys vaistai (antipiretikai) mažina temperatūrą tik esant karščiavimui.