Нестероидни противовъзпалителни лекарства TSOG 2. Селективни противовъзпалителни лекарства: клинична ефикасност, механизъм на действие, странични ефекти. с изразена противовъзпалителна активност

а) необратими COX инхибитори

1. Pr-nye салицилова киселина - салицилати:ацетилсалицилова киселина (аспирин), лизин ацетилсалицилат

б) обратими COX инхибитори

2. Пиразолидини:Фенилбутазон (Butadion), аналгин

3. Индометацин (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

4. Натриев диклофенак (Voltaren, ортофен), калий (Rapten-rapid)

5. Oxycams:Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

II. селективни COX-2 инхибитори

1. С-острови, съдържащи сулфонамидна група:нимезулид, целекоксиб

По активност и химическа структура

Производни на киселини:

с изразена противовъзпалителна активност:

Салицилати:Ацетилсалицилова киселина, лизин моноацетилсалицилат, дифлунизал (Dolobit), метил салицилат

Пиразолидини:Фенилбутазон (бутадион)

Производни на индооцетна киселина:Индометацин (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

Производни на фенилоцетна киселина:Натриев диклофенак (Voltaren, ортофен), калий (Rapten-rapid)

Oxycams:Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

С умерена противовъзпалителна активност

Производни на пропионова киселина:Ибупрофен (Brufen, Nurofen), Naproxen (Naprosyn), Ketoprofen

Производни на антранилова киселина:Мефенаминова киселина, флуфенаминова киселина

НСПВС с изразена противовъзпалителна активностНекиселинни производни

Алканони:Набуметон (Релафен)

Производни на сулфонамиди:Нимесулид (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

НСПВС със слаба противовъзпалителна активност = аналгетици-антипиретици

Пиразолони: метамизол ( Аналгин), Аминофеназон ( Амидопирин)

Производни на пара-аминофенол (анилин): фенацетин, ацетаминафен ( Парацетамол, Perfalgan, Panadol, Efferalgan, Calpol)

Производни на хетероарилоцетна киселина: кеторолак (Ketorol), Tolmetin

Механизъм на действие нестероидни противовъзпалителни лекарства(НСПВС) се свързва с конкурентно инхибиране на COX. Блокадата с нестероидни противовъзпалителни лекарства на COX води до нарушаване на синтеза на простагландини Е 2 и 1 2 и развитие на три основни ефекта:

Противовъзпалително;

Обезболяващо;

Антипиретик.

Механизъм d-i:

Противовъзпалително:

Потискане на производството на PgE 2 и PgI2, свързани с инхибиране на COX 2 (в малки дози);

Инхибиране на неутрофилите, свързано с излагане на свързания G-протеин (във високи дози)

· Намаляване на образуването и инактивирането на възпалителни медиатори;

Инхибиране на липидната пероксидация

· Стабилизиране на лизозомните мембрани (което предотвратява отделянето на лизозомни ензими и предотвратява увреждането на клетъчните структури);

· Инхибиране на образуването на високоенергийни съединения в процесите на окислително фосфорилиране (нарушаване на енергийното снабдяване на възпалителния процес);

Потискане на секрецията на хемокини

· Потискане на синтеза и експресията на молекулите на клетъчната адхезия и съответно на двигателната функция на левкоцитите;

· Инхибиране на адхезията на неутрофилите и взаимодействие с рецептори (освобождаването на възпалителни медиатори от тях се нарушава, инхибиране на синтеза);

Аналгетичен ефект (след 20-40 минути в умерени дози)

Периферен компонент:

Намалете броя на рецепторите чрез стабилизиране на мембраните

· Повишаване на прага на болковата чувствителност на рецепторите;

Намаляване на активността на протеолитичните ензими

· Ограничение на ексудацията (след 5-7 дни), последвано от намаляване на компресията на болковите окончания от ексудат в затворени кухини (стави, мускули, пародонт, менинги).

Централен

· Намаляване образуването на Pg-E 2 в структурите на гръбначния мозък и мозъка, участващи в провеждането и възприемането на болката;

Инхибират COX-2 и синтеза на PGE в централната нервна система, където той участва в провеждането и възприемането на болката

· Намаляване на хипералгезията в резултат на: блокада на синтеза на PG и простациклин, които усилват дразнителя. dey-e IL-1, TNF-α, хистамин, серотонин, брадикинин и неврокинини върху рецепторите за болка.

Нарушават проводимостта на болковите импулси по пътищата на гръбначния мозък, инхибират страничните ядра на таламуса.

Стимулира освобождаването на ендорфини и следователно засилва инхибиторния ефект на периакведукталното сиво вещество върху предаването на ноцицептивни импулси

Антипиретичен ефект (след 20-40 минути)

1. Инхибира синтеза на ендогенни пирогени в периферията (IL-1) в Mon / Mf

2. Чрез инхибиране на COX, те намаляват синтеза на PG-E 1 и PG-F 2, HA и серотонин в централната нервна система

· Възстановяване на баланса на центровете за производство на топлина и пренос на топлина в невроните на преоптичната област на хипоталамуса.

Разширете кръвоносните съдове на кожата и увеличете изпотяването

Инхибиране на производството на енергия във фокуса на възпалението

Биохимичните реакции в основата на възпалението са силно енергоемки: синтез на възпалителни медиатори, хемотаксис, фагоцитоза, пролиферация на съединителната тъкан

НСПВС нарушават синтеза на АТФ (инхибират гликолизата и аеробното окисление, отделят OP)

Влияние на НСПВС върху процесите на разпространение

НСПВС инхибират образуването на съединителна тъкан (синтез на колаген):

1. Намалете активността на фибробластите

2. Нарушават енергийните доставки на пролиферативни процеси

Най-големият антипролиферативен ефект притежават: индометацин, диклофенак натрий, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам

Антиагрегативен ефект на TxA 2 / PgI 2

· Чрез инхибиране на COX 1 в тромбоцитите, те потискат синтеза на ендогенния проагрегант тромбоксан.

· Селективните COX 2 инхибитори нямат антиагрегативен ефект.

Имунотропно действие на НСПВС: Потискат активирането на транскрипционния фактор (NF-kB) в Т-лимфоцитите

Инхибират синтеза на цитокини (IL-1,6,8, интерферон-β, TNF-α), ревматоиден фактор, молекули на комплемента и адхезия

Намалява общата имунологична реактивност

Потискат специфичните реакции към антигените

Показания за НСПВС: остър ревматичен. заболявания- подагра, псевдопадагра, обостряне на остеоартрит ... Хрон. ревматичен. заболявания- ревматоиден артрит, спондилоартропатии, остеоартрит ... Остра неревматична заболявания- травма, болки в гърба, следоперативна болка, бъбречна колика, дисменорея, мигрена и др. Други заболявания -плеврит, перикардит, еритема нодозум, полипоза на дебелото черво; профилактика - тромбоза, рак на дебелото черво.

Ацетилсалицилова киселина- производно на салицилова киселина, необратимо блокира COX поради ацетилиране на активния център на ензима. Той има значително по-голям афинитет към COX-1, отколкото към COX-2. НО налгезично, антипиретично, противовъзпалително, антиагрегативно.

1. Инхибира циклооксигеназата (COX-1 и COX-2) и необратимо инхибира циклооксигеназния път на метаболизма на арахидоновата киселина, блокира синтеза на PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2 и др.) И тромбоксан . Намалява хиперемията, ексудацията, пропускливостта на капилярите, активността на хиалуронидазата, ограничава енергийното снабдяване на възпалителния процес чрез инхибиране на производството на АТФ.

2. Влияе на подкорковите центрове на терморегулация и чувствителност към болка. Намаляването на съдържанието на парникови газове (главно PGE 1) в центъра на терморегулацията води до намаляване на телесната температура поради разширяване на кожните съдове и повишено изпотяване.

3. Аналгетичният ефект се дължи на ефекта върху центровете на чувствителност към болка, както и на периферния противовъзпалителен ефект и способността на салицилатите да намаляват алгогенния ефект на брадикинин.

4. Намаляването на съдържанието на тромбоксан А 2 в тромбоцитите води до необратимо потискане на агрегацията, донякъде разширява кръвоносните съдове. Антитромбоцитният ефект продължава 7 дни след еднократна доза. Редица клинични проучвания показват, че се постига значително инхибиране на адхезията на тромбоцитите при дози до 30 mg. Повишава фибринолитичната активност на плазмата и намалява концентрацията на витамин К-зависими фактори на коагулацията (II, VII, IX, X). Стимулира отделянето на пикочна киселина, тъй като нейната реабсорбция в бъбречните каналчета е нарушена.

5. F / кинетика: T 1/2 на ацетилсалицилова киселина е не повече от 15–20 минути.Той циркулира в тялото (със 75–90% поради албумина) и се разпределя в тъканите под формата на анион на салицилова киселина. C max се достига след около 2 часа... Ацетилсалициловата киселина практически не се свързва с протеините в кръвната плазма. По време на биотрансформацията в черния дроб се образуват метаболити, които се намират в много тъкани и урината. Екскрецията на салицилати се извършва главно чрез активна секреция в бъбречните тубули в непроменена форма и под формата на метаболити.

6. Приложение:ефективно антитромбоцитно средство в дози от 100-150 mg на ден за профилактика на коронарна тромбоза при исхемична болест на сърцето, за профилактика на исхемичен инсулт. Лечение на остри и хронични ревматични заболявания; невралгия, миалгия, болки в ставите.

Противопоказания: Свръхчувствителност, вкл. Аспиринова триада, аспиринова астма; хеморагична диатеза (хемофилия, болест на фон Вилебранд, телеангиектазия), дисектираща аортна аневризма, сърдечна недостатъчност, остри и повтарящи се ерозивни и язвени заболявания на стомашно-чревния тракт, стомашно-чревно кървене, остра бъбречна или чернодробна недостатъчност, първоначална тромпропротромбинемия, дефицит на витамини в Кения, дефицит на витамин глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, бременност (I и III триместър), кърмене, деца и юношество до 15 години, когато се използва като антипиретично средство (рискът от развитие на синдром на Reye при деца с висока температура на фона на вирусни заболявания).

8. Специфичните странични ефекти на ацетилсалициловата киселина са дразнене и язва на стомашната лигавица,бронхоспазъм - "Аспиринова астма".Бронхоспазмът се причинява от активирането на липоксигеназния път на метаболизма на арахидоновата киселина.

9. Отравяне: главоболие, шум в ушите, нарушения на зрението, психика; гадене, повръщане, диария, болка в епигастриума; респираторна алкалоза или метаболитна ацидоза.

Диклофенак натрий -производно на фенилоцетна киселина. Лекарството е едно от най-често използваните противовъзпалителни лекарства с изразена аналгетична и антипиретична активност. Има изразени аналгетични свойства, антипиретична активност. Притежава ниска токсична активност.

Лорноксикам- безразборен COX инхибитор. Има изразени аналгетични и противовъзпалителни ефекти. Антипиретичен ефект се проявява само при прием на големи дози.

Безразборно инхибира циклооксигеназата (COX-1 и COX-2). Намалява производството на PG, левкотриени, засяга стомашната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвоток. Инхибира освобождаването на реактивни кислородни видове, кининовата система.

Има ефект главно върху ексудативната и пролиферативната фази на възпалителния отговор. Когато се предписва на пациенти с ревматоиден артрит, той проявява изразен аналгетичен ефект, намалява продължителността на сутрешната скованост, ставния индекс на Ричи, броя на възпалените и болезнени стави; при редица пациенти намалява СУЕ.

Показания: болкоуспокояващо при възпалителни процеси: остеоартрит, ревматоиден артрит) + следоперативен период + болка, свързана с тумори. Въведете 2-3 пъти на ден. Когато се приема през устата, той се абсорбира бързо и напълно, бионаличността се доближава до 100%. Времето за достигане на C max е около 2 часа (при интрамускулно инжектиране - 15 минути). В плазмата почти всичко се свързва с протеините. В черния дроб той се хидроксилира и се превръща във фармакологично неактивен метаболит. T 1/2 - 4 часа.Около 30% от дозата се екскретира с урината, главно под формата на метаболити, останалата част - с жлъчка.От страничните ефекти трябва да се отбележат честите реакции от страна на стомашно-чревния тракт.

Ибупрофен -фенилпропионова киселина, която се използва при болка, причинена от възпаление.

фармакологичен ефект .

Неселективно инхибира COX-1 и COX-2, намалява синтеза на PG. Противовъзпалителният ефект е свързан с намаляване на съдовата пропускливост, подобряване на микроциркулацията, намаляване на освобождаването на възпалителни медиатори (PG, кинини, LT) от клетките и потискане на енергийното снабдяване на възпалителния процес.

Обезболяващият ефект се дължи на намаляване на интензивността на възпалението, намаляване на производството на брадикинин и неговата алгогенност. При ревматоидния артрит той засяга предимно ексудативните и отчасти пролиферативните компоненти на възпалителния отговор, има бърз и изразен аналгетичен ефект, намалява отока, сутрешната скованост и ограничена подвижност в ставите.

Намаляването на възбудимостта на центровете за регулиране на топлината на диенцефалона води до антипиретично действие. Тежестта на антипиретичния ефект зависи от първоначалната телесна температура и дозата. С еднократна доза ефектът продължава до 8 часа.При първична дисменорея намалява вътрематочното налягане и честотата на маточните контракции. Обратимо инхибира агрегацията на тромбоцитите.

Тъй като PG забавя затварянето на ductus arteriosus след раждането, се смята, че потискането на COX е основният механизъм на действие на ибупрофен в IV приложение при новородени с патентен артериален дуктус.

Аналгетичният ефект, в сравнение с противовъзпалителното, се развива при назначаване на по-малки дози. При синдром на болката началото на действието на лекарството се отбелязва след 0,5 часа, максималният ефект е след 2-4 часа, продължителността на действието е 4-6 часа. Лекарството се абсорбира добре и бързо, когато се приема през устата, прониква добре в синовиалната течност, където концентрацията му достига по-високи стойности, отколкото в кръвната плазма. Tе 2 ч.л.

Всички типични странични ефекти на НСПВС са често срещани за ибупрофен, но се счита (особено в САЩ) за по-безопасен от диклофенак и индометацин.

Лекарството е противопоказано в случай на опасност от ангиоедем, с бронхоспастичен синдром.

Целекоксиб е селективен COX-2 инхибитор.По принцип инхибира активността на ензима, който се образува във фокуса на възпалението.

фармакологичен ефект- противовъзпалително, аналгетично, антипиретично.

Селективно инхибира COX-2 и блокира образуването на провъзпалителни PG. В терапевтични концентрации, той не инхибира COX-1. В клинични проучвания при здрави доброволци целекоксиб в единични дози до 800 mg и многократни дози от 600 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни (над препоръчаните терапевтични дози) не намалява агрегацията на тромбоцитите и не увеличава времето на кървене. Потискането на синтеза на PGE 2 може да доведе до задържане на течности поради повишена реабсорбция в дебелия възходящ сегмент на Henle's loop и евентуално други дистални нефронови области. PGE 2 инхибира реабсорбцията на вода в събирателните канали, като пречи на действието на антидиуретичния хормон.

Tts не засяга агрегирането, тъй като COX-2 не се образува в тромбоцитите. Установено е, че активността предотвратява развитието на тумори и полипоза на дебелото черво и ректума.

При поглъщане се абсорбира бързо, C max се достига след около 3 часа. Яденето на храна, особено богата на мазнини, забавя усвояването. Степента на свързване с плазмените протеини е 97%. Равновесната концентрация се достига до 5-ия ден. Той се разпределя равномерно в тъканите, прониква в BBB. Биотрансформира се в черния дроб главно с участието на изоензима CYP2C9 на цитохром P450. T 1/2 - 8-12 часа, общ клирънс - 500 ml / min. Екскретира се под формата на неактивни метаболити, главно през стомашно-чревния тракт, в урината се открива малко количество (по-малко от 1%) непроменен целекоксиб.

Показания:Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит.

Странични ефекти на НСПВС

В момента нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) се използват широко в медицинската практика. Те се предписват за различни заболявания, придружени от синдром на болката, треска, както и за облекчаване на болката на пациентите в следоперативния период.
НСПВС са симптоматични агенти, тъй като те най-често елиминират клиничните прояви на заболяването, без да засягат механизма на развитие на патологичния процес. Тези лекарства имат редица сериозни странични ефекти, така че през последните години фармацевтите се опитват да разработят нови НСПВС, които са не само ефективни, но и по-безопасни.
Механизмът на действие на НСПВС се обяснява със способността да се потиска производството на простагландини, специални вещества, които влияят върху проявата на възпалителния отговор и болката. Блокирането на синтеза на простагландини от нестероидни противовъзпалителни лекарства се дължи на изравняването на активността на ензима циклооксигеназа (COX). Според данните, получени в човешкото тяло, циклооксигеназата е представена от две изомерни форми на COX 1 и COX 2. Съществува такава концепция, че противовъзпалителният и аналгетичен ефект на НСПВС се дължи на способността им да потискат активността на COX 2, а развитието на странични ефекти от стомашно-чревния тракт, бъбреците и хематопоезата е свързано с инхибиране на COX 1. Въз основа на тази концепция са синтезирани нови НСПВС, които имат селективен ефект (т.е. преобладаващ) за потискане на активността на COX 2. Лекарствата от тази група включват: нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, етодолак, рофекоксиб. По време на клиничните изпитвания беше разкрито, че НСПВС от ново поколение не отстъпват по терапевтичен ефект на традиционните НСПВС, но в същото време причиняват усложнения от органите на стомашно-чревния тракт по време на лечението.
Но въпреки това, пациентите, получаващи селективна терапия с НСПВС, могат също да получат различни странични ефекти (коремна болка, гадене, повръщане и т.н.), което понякога принуждава лекаря да отмени предписаното лечение. А в някои случаи селективните COX2 инхибитори, както и традиционните НСПВС, могат да доведат до развитието на много сериозни усложнения от страна на стомашно-чревния тракт, които застрашават живота на пациента (стомашно кървене, перфорация на стомаха или язва на дванадесетопръстника). Следователно хората с висок риск от развитие на такива заболявания трябва да бъдат задължителни да предписват интензивно превантивно лечение на пептична язва и гастрит, независимо кои НСПВС получават.
НСПВС със селективно действие към COX 2 могат да доведат до повишаване на съсирването на кръвта и следователно да увеличат риска от развитие на миокарден инфаркт, исхемичен инсулт. Поради това на пациенти със заболявания на сърдечно-съдовата система (атеросклероза, разширени вени, хипертония и др.), Едновременно с назначаването на селективни НСПВС, се препоръчват микродози аспирин (в количество от 0,25 g / ден). Но тъй като самата ацетилсалицилова киселина е способна да доведе до развитие на сериозни усложнения от страна на органите на стомашно-чревния тракт, възниква въпросът: „Заслужава ли си да се предписват тези лекарства едновременно?“
От всичко казано става ясно, че НСПВС, принадлежащи към групата на селективните COX 2 инхибитори, не са без недостатъци. Те, както традиционните НСПВС (макар и много по-рядко), могат да доведат до развитие на различни, а понякога и животозастрашаващи усложнения. Ето защо, преди да започнете лечение с някое от нестероидните противовъзпалителни лекарства, определено трябва да се консултирате с Вашия лекар. Само специалист ще може да избере най-подходящото лекарство за даден пациент, както и, ако е необходимо, да предпише превантивно лечение за съществуващи други соматични заболявания. Само с този подход към избора на НСПВС вероятността от усложнения може да бъде значително намалена.

Механизмът на действие на всички НСПВС е да потисне активността на ензима циклооксигеназа (COX), който произвежда простагландини и тромбоксан от арахидонова киселина. В човешкото тяло има два изоензима на циклооксигеназа: COX-1 и COX-2. COX 1 се намира при нормални условия в кръвоносните съдове, стомаха, бъбреците и катализира синтеза на простагландини, които участват в регулирането на физиологичните процеси в организма. COX-2 се образува в периферните тъкани само по време на възпаление. Традиционните НСПВС като индометацин и диклофенак действат безразборно, като инхибират "полезните" COX-1 и COX-2, които причиняват болка и възпаление, в еднаква степен. При продължителна употреба такива НСПВС засягат лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника с образуване на язви и кървене. Недостатъците на неселективните НСПВС доведоха до създаването на ново поколение НСПВС със селективност към COX-2.

Най-селективният инхибитор на COX-2 в Русия е лекарството "" (еторикоксиб), което беше посветено на симпозиума "Ново лекарство за лечение на болка: първата година в Русия", който се проведе като част от XVII руски Национален конгрес „Човекът и медицината“. Той инхибира 106 пъти повече циклооксигеназа-2, отколкото циклооксигеназа-1, т.е. практически не засяга COX-1, което означава, че не трябва да причинява голям брой усложнения от стомашно-чревния тракт. Това се потвърждава от данните от клиничните проучвания: мета-анализ на 10 клинични проучвания, включващи пациенти с остеоартрит, остеоартрит, ревматоиден артрит и хронична болка в гърба, показва, че рискът от стомашно-чревни перфорации, язви и кървене е 50% по-нисък при прием на Arcoxia отколкото при прием на неселективни НСПВС. Скоростта на прекратяване на терапията поради стомашно-чревни симптоми и нежелани събития също е по-ниска при Arcoxia, отколкото при неселективни НСПВС.

Целекоксиб (Целекоксиб, Celebrex) Целекоксиб е създаден през 90-те години на XX век и е дал началото на цял клас високоспецифични инхибитори на COX-2 - "коксиби".

MD: Celecoxib е 375 пъти по-селективен при блокиране на COX-2 в сравнение с COX-1 изоформата на ензима. Смята се, че това се дължи на наличието на 2 области в молекулата на целекоксиб, които са твърдо фиксирани под ъгъл: полярната сулфонанилидна група на молекулата блокира хидрофилния страничен джоб на COX-2, докато арилпиразоловата част на молекулата заема основният хидрофобен канал на ензима. Поради факта, че молекулата COX-1 няма хидрофилен страничен джоб, целекоксиб не може да влезе плътно в активния център на ензима и връзката на лекарството с COX-1 е доста крехка. Реализира се само когато се приемат високи дози целекоксиб (блокадата на COX-2 се развива вече, когато целекоксиб се прилага в доза от 0,2 mg / kg или 150-200 mg / ден, докато блокадата на COX-1 изисква доза от 200 mg / kg или около 14 000 mg / ден).

Таблица 7. Сравнителни характеристики на НСПВС

Лекарство	Антипиретик	Противовъзпалително	Обезболяващо	Ефект.	COG-1 † COG-2
Аспирин (ASK)
Дифлунизал
Парацетамол
Фенилбутазон
Ибупрофен
Напроксен
Индометацин
Сулиндак
Диклофенак
Пироксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. към това
Набуметон
Целекоксиб

Забележка: † - колкото по-малко е съотношението COG-1 / COG-2 = -lg[ интегрална схема 50 COG-1 /интегрална схема 50 COX-2], толкова по-селективен е агентът по отношение на COX-2.

FC: Celecoxib има много ниска разтворимост във вода, поради което е изключително трудно да се създаде парентерална форма на лекарството. Когато се приема през устата, бионаличността на целекоксиб е около 75%, приемът на храна може да намали степента на абсорбция с 20-30%, но бионаличността става по-пълна и се увеличава със 7-20%. В кръвта целекоксиб се свързва на 97% с кръвните протеини. След еднократна доза от 200 mg, максималната концентрация в кръвния серум е 1500 ng / ml и е 5 пъти по-висока от границата на минималното терапевтично ниво (300 ng / ml). Тъй като полуживотът на елиминиране на лекарството е 10-12 часа, намаляването на концентрацията до минималното терапевтично ниво настъпва за време от малко повече от 2t ½, т.е. целекоксиб може да се приема веднъж дневно.

Метаболизмът на целекоксиб се проявява в черния дроб (> 90%) главно поради цитохром Р 450 изоформа 2С9. Този цитохром не участва в метаболизма на по-голямата част от лекарствата (например аминогликозиди, антиконвулсанти и перорални лекарства за понижаване на захарта), поради което при лечение с целекоксиб не се изисква корекция на дозата на лекарствата, които се приемат заедно с него .

FE: Celecoxib има значителни противовъзпалителни и аналгетични ефекти. По своята ефективност целекоксиб в доза 100-400 mg / ден не отстъпва на ASA, напроксен и диклофенак. Интересно е да се отбележи, че противовъзпалителните и аналгетичните ефекти на лекарството не са зависими от дозата. Когато се използва в доза по-малка от 100 mg / ден, ефектът от лекарството отсъства, в дозовия диапазон от 100 до 400 mg / ден се появява, но допълнително увеличаване на дозата от 400 mg / ден до 1200 mg / ден практически не води до увеличаване на ефекта.

Тъй като целекоксиб практически няма ефект върху COX-1, той не променя агрегацията на тромбоцитите и не води до развитие на антитромбоцитно действие.

Показания за употреба и схеми на дозиране: Celecoxib се използва за лечение на хронични възпалителни лезии на органите на опорно-двигателния апарат:

остеоартрит - 100-400 mg / ден в 1 доза;

ревматоиден артрит - 200-800 mg / ден в 1-2 дози.

Тъй като съществуват теоретични предпоставки за евентуалното участие на COX-2 в процесите на канцерогенеза в колоректалната зона, развитието на болестта на Алцхаймер, някои автори считат целекоксиб като обещаващ инструмент за профилактика на тези заболявания при възрастни хора.

NE: Поради високата си селективност към COX-2 и запазването на нормалното функциониране на физиологичната изоформа на COX-1, целекоксиб се счита за по-безопасно НСПВС от неселективните COX инхибитори.

Celecoxib по-рядко причинява образуването на улцеративни дефекти върху стомашно-чревната лигавица, не води до развитие на кървене поради намаляване на агрегацията на тромбоцитите и няма токолитичен ефект (не намалява тонуса на миометриума). При лица с артериална хипертония приемът му не е придружен от дестабилизация на налягането.

Първоначалните надежди за пълната безопасност на селективните COX-2 инхибитори и на самия целекоксиб като цяло не се осъществиха. Сега е установено, че приемането му е придружено от следните нежелани ефекти:

Както бе споменато по-рано, целекоксиб не причинява улцеративни лезии на стомашно-чревния тракт, но забавя процеса на заздравяване на вече съществуващи язвени дефекти. Смята се, че това се дължи на факта, че контролът върху процесите на възстановяване и митоза на епитела на стомашно-чревния тракт се осъществява от простагландини, които се образуват под въздействието на COX-2.

Сулфонанилидната група на целекоксиб е способна да причини кожни алергични реакции и кръстосана сенсибилизация към сулфонамидни лекарства и перорални лекарства за понижаване на захарта от групата на сулфонилурейните производни.

1% от хората, които са приемали целекоксиб дълго време, са развили остра бъбречна недостатъчност.

За целекоксиб, както и за нимезулид, проучването CLASS (2000) доказа способността му да индуцира развитието на тромбоза. Смята се, че това се дължи на факта, че синтезът на тромбоксан А 2 се контролира главно от COX-1, а синтезът на простациклин се контролира от COX-2. Следователно, на фона на блокада на COX-2 в организма, може да има превес на тромбоксана над простациклина и агрегацията на тромбоцитите ще се увеличи, до развитието на нефатален инфаркт на миокарда.

Трябва да се отбележи обаче, че по-скорошни проучвания, проведени през 2002 г., не потвърждават заключенията от проучването CLASS. Следователно въпросът за ефекта на целекоксиб върху хемостазата остава отворен и до днес.

Приемът на целекоксиб при жени води до развитие на обратимо безплодие (честотата на което е 2 пъти по-висока, отколкото при контролната популация на жени, които не са приемали инхибитори на COX-2).

PV: капсули от 100 и 200 mg.

Рофекоксиб (Рофекоксиб, Виокс) Освен целекоксиб, той принадлежи към мощните селективни инхибитори на COX-2. Механизмът на действие на рофекоксиб е подобен на този на целекоксиб, но арилфуранозната част на молекулата играе ролята на блокер на хидрофобния главен канал в него.

F К: Рофекоксиб се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт, но когато дозата се увеличи, неговата абсорбция намалява. Смята се, че това се дължи на характеристиките на разтваряне на лекарството. За разлика от целекоксиб, той се свързва по-зле с протеините (87%), но въпреки това периодът му на полуелиминиране е по-дълъг от този на целекоксиб и е около 17 часа (следователно рофекоксиб може да се прилага веднъж дневно). Метаболизмът на рофекоксиб протича с участието на изоформата на цитохром Р 450 3А4, която активно окислява лекарството както в черния дроб, така и в чревната стена.

FE: Рофекоксиб има добре изразени аналгетични, противовъзпалителни и антипиретични ефекти. В същото време, подобно на други селективни COX-2 инхибитори, той няма антитромбоцитна активност.

Приложение и дозировка: Рофекоксиб се използва за лечение на остеоартрит и ревматоиден артрит в доза 25 mg / ден веднъж.

NE: Като цяло нежеланите ефекти на рофекоксиб са подобни на тези на целекоксиб.

PV: таблетки от 12,5 и 25 mg.

Лекарства, засягащи предимно липоксигеназния път

метаболизъм на ейкозаноидите.

Класификация:

Инхибитори на 5-липоксигеназа: zileuton;

Антагонисти на левкотриеновите cysLT 1 рецептори: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст.

Zileuton (Зилеутон, Zyflo) Zileuton е първото лекарство, което повлиява функционирането на липоксигеназния път на метаболизма на ейкозаноидите.

М D: В възпалената тъкан част от арахидоновата киселина, която се образува от фосфолипидите на клетъчните мембрани, се метаболизира по липоксигеназния път. В този случай ензимът 5-LOG окислява първо арахидоновата киселина до 5-хидропероксиеикозатетраенова киселина и след това хидролизира този продукт до левкотриен А4 (виж Схема 3).

По-нататъшният метаболизъм на LTA 4 може да протече по 2 алтернативни пътя, изборът на всеки от които зависи от вида на клетката, в която протича химическата реакция.

В неутрофилите и моноцитите с участието на кислород и ензима хидролаза се образува LTB 4. В еозинофилите, базофилите и мастоцитите LTA 4 е конюгиран с SH-глутатион до LTC 4, който допълнително се разгражда до LTD 4 и LTE 4. Процесите на синтез на левкотриени са най-интензивни в възпалените тъкани на бронхиалното дърво. Така че при хората с бронхиална астма те са 5-10 пъти по-интензивни, отколкото при здрави хора.

В целевите тъкани левкотриените действат върху специални мембранни рецептори и предизвикват реакции (вж. Таблица 8.):

Таблица 8. Ефекти на левкотриените и видовете левкотриенови рецептори.

Левкотриен	Целева тъкан	Рецептор: ефект
LTC 4, LTD 4, LTE 4	бронхиални мускули	cysLT 1: бронхиална контракция, клетъчна пролиферация
	бронхиални жлези	cysLT 1: хиперсекреция на слуз
		cysLT 1: повишена пропускливост и оток cysLT 2: , след това  BP, коронарен кръвен поток
	еозинофили	cysLT 1: хемотаксис на мястото на възпаление
	н. блуждаещ	cysLT 1: Ах освобождаване и развитие на бронхоспазъм
	неутрофили	LT: хемотаксис на мястото на възпаление

По този начин левкотриените допринасят за развитието на бронхоспазъм и пристъп на бронхиална астма. По отношение на силата на бронхоспастичния ефект те са 1000 пъти по-добри от хистамина (референтно средство за симулиране на астма при животни) 20.

Zileuton се свързва обратимо с активния център на 5-LOG и блокира синтеза на всички левкотриени.

FE: Има антиастматичен ефект. Приемът на зилевтон намалява синтеза на левкотриени и в резултат на това вероятността от развитие на бронхоспазъм, оток на бронхиалната лигавица намалява.

Приложение и дозировка: Zileuton се използва за предотвратяване на атаки на бронхиална астма (особено "аспиринова" астма, която се предизвиква от приема на НСПВС, които инхибират COX-зависимите метаболитни пътища на арахидоновата киселина и компенсаторно увеличават нейния LOG-зависим метаболизъм). За да се спре вече развита астматична атака, zileuton не се използва, тъй като синтезът на левкотриените вече е завършен, те успяха да активират рецепторите и да започнат клетъчното свиване. По този начин зилевтонът е средство за основна (дългосрочна) планирана терапия на астма.

По отношение на ефективността на антиастматичното действие zileuton отстъпва на глюкокортикостероидните лекарства и  2-адреномиметиците. Използването на zileuton обикновено се препоръчва в следните ситуации:

При бронхиална астма с леко персистиращо протичане zileuton се използва за монотерапия, като единственият основен агент.

При умерена бронхиална астма се използва в допълнение към основната терапия с глюкокортикостероиди, като алтернатива на дългодействащите  2-адреномиметици (т.е. комбинацията "GCS +  2 -AM" може да бъде заменена с "GCS + Zileuton"). Използването на zileuton понякога може да намали дневната доза стероиди, приети с 20%.

Обикновено zileuton се приема по 600 mg 4 пъти на ден.

NE: най-значимият нежелан ефект на zileuton е неговата хепатотоксичност, което значително ограничава употребата на лекарството.

PV: 600 mg таблетки.

Zafirlukast (Зафирлукаст, Шоколад) MD: Zafirlukast се свързва с левкотриеновите рецептори от типа на цистеинил cysLT 1 и ги блокира. В същото време левкотриените С4, D4 и Е4 не са в състояние да активират тези рецептори и да предизвикат съответни ефекти върху гладката мускулатура на бронхите.

FE: Zafirlukast предотвратява развитието на пристъп на бронхиална астма, намалява отока на бронхиалната лигавица. За съжаление, зафирлукаст не може да елиминира астматичен пристъп, който вече се е развил. след активиране на левкотриеновите рецептори, процесът на бронхиална контракция се задейства от вътреклетъчни медиатори, независимо дали рецепторът остава свързан с левкотроиен или е изместен от лекарството.

Имайте Зафирлукаст има слаб противовъзпалителен ефект - инхибира синтеза на противовъзпалителни цитокини: IL-4,5 и GM-CSF (виж таблица 2.) и следователно потиска процесите на хронично възпаление, протичащи в бронхиалното дърво в астма.

По отношение на ефективността, приемът на зафирлукаст е сравним с приемането на инхалационни стероиди в доза 400-500 μg / ден (в еквивалент на беклометазон). Следователно, ако пациентът преди е приемал кортикостероиди в доза до 400 mcg / ден при преминаване към zafirlukast, те могат да бъдат отменени и ако дневната доза на стероидите е била над 400 mcg / ден, тогава тя може да бъде намалена с 200- 400 мкг / ден.

FC: Zafirlukast се абсорбира добре, когато се приема през устата. Съвместният прием с храна намалява бионаличността на зафирлукаст с 40%. Метаболизмът на лекарството протича в черния дроб с участието на цитохром Р 450 2С9. Хидроксилираните производни, образувани по време на метаболизма, са 90 пъти по-малко активни от самия зафирлукаст. Зафирлукаст се екскретира с 90% с жлъчката. Трябва да се помни, че приемането на зафирлукаст е придружено от инхибиране на функцията на цитохроми Р 450 (освен това не само изоформи 2С9, но и 3А4, който участва в метаболизма на по-голямата част от лекарствата).

Приложение: Zafirlukast се приема по правило на гладно, през устата, 20 mg 2 пъти дневно, ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 40 mg 2 пъти дневно.

Zafirlukast се използва за предотвратяване на астматични пристъпи при възрастни и деца над 12 години. При лека астма зафирлукаст се използва като монотерапия и при умерена

жълт курс, обикновено в допълнение към инхалаторните стероиди 21. Трябва да се помни, че приемането на зафирлукаст не е в състояние да спре астматичен пристъп, който вече е започнал.

NE: Zafirlukast е ниско токсичен агент. Основният му нежелан ефект (макар и доста рядък) е възможността за развитие на синдром на Churg-Strauss. Този синдром е вариант на системен еозинофилен васкулит - заболяване, при което се развива автоимунно възпаление на съдовете на белодробната циркулация и се появяват следните симптоми: повишени астматични пристъпи, поява на облачни подобни инфилтрати от еозинофили в белодробните тъкани, които на рентгенографията прилича на картина на пневмония, еозинофилия в периферната кръв.

През последните години беше установено, че най-големият риск от развитие на този синдром е при пациенти, които преди започване на терапията със зафирлукаст са приемали високи дози глюкокортикостероиди и след назначаването на зафирлукаст изведнъж са спрели да ги приемат. Основната терапия на синдрома на Churg-Strauss е системното използване на високи дози глюкокортикостероиди (орално или интравенозно).

Изключително рядко приемането на зафирлукаст (особено при дози над 80 mg / ден) може да доведе до развитие на хепатотоксично действие и да бъде придружено от рязко повишаване нивото на трансаминазите в периферната кръв.

EF: таблетки от 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Монтелукаст, Singulair) Монтелукаст прилича на зафирлукаст по своя механизъм на действие и основни фармакологични ефекти, но има редица положителни характеристики:

EF: 10 mg покрити таблетки, 5 и 4 mg таблетки за дъвчене.

Лекарства с простагландинова активност.

Използването на естествени простагландини в медицинската практика не винаги е възможно. Това се дължи на факта, че периодът на тяхното съществуване в тялото се изчислява в минути (обикновено не повече от 10-15 минути), след което те се унищожават и необратимо губят своята активност.

Таблица 9 обобщава информация за основните лекарства с активността на простагландини и техните синтетични аналози.

Таблица 9. Средства на база простагландини и техните синтетични аналози.

Означава		Кратко описание на
		FE:Засяга ЕР рецепторите в матката и засилва нейните ритмични контракции. Ефектът се проявява независимо от продължителността на бременността и нейното присъствие. Активира колагеназата на шийката на матката. Това води до разрушаване на колагеновата мрежа в шийката на матката, увеличаване на съдържанието на хидрофилни гликозаминогликани и хиалуронова киселина в нея. В резултат на това шийката на матката се омекотява. FC:метаболизмът се осъществява в белодробната тъкан. Полуживотът е 2,5-5,0 минути. Показания:Индукция на раждането: гелът се инжектира интравагинално с 500 μg, след това 500-1000 μg на всеки час или интравенозна инфузия със скорост 0,25 μg / min (ако след 0,5 часа ефектът не се развие, скоростта се увеличава до 0,5-1,0 μg / min). Аборт: супозитории от 20 mg на всеки 3-5 часа интравагинално или интравенозно вливане с първоначална скорост 2,5 μg / min, след 0,5 часа, ако е необходимо, увеличете до 5-10 μg / min. NE:нарушаване на матката, горещи вълни, гадене, повръщане, диария. PV:гел 0,5 mg в спринцовки от 3,0 g.
Динопрост		FE:Действа подобно на динопростон, но ефектът е по-силен и по-драматичен. Показания:Използва се за същите показания като динопростон Аборт до 15 седмици: 250-1000 mg антраамниално на всеки 1-2 часа. След 15 гестационна седмица: 40 mg веднъж. За предизвикване на раждане: интравенозна инфузия със скорост 5,0-7,5 mcg / min, нарастваща на всеки 10-20 минути с 2,5 mcg / min (максимална скорост 25 mcg / min). NE:от стомашно-чревния тракт - коремна болка, гадене, повръщане, диария; от страна на сърдечно-съдовата система - тахикардия, колебания в кръвното налягане, бронхоспазъм. PV:разтвор от 0,5% в ампули от 1 ml.
Алпростадил		FE:Той причинява вазодилатация и свиване на гладката мускулатура на вътрешните органи. Когато се инжектира в пениса, това води до увеличаване на кръвонапълването на кавернозното тяло и свиване на сфинктерите в близост до отворите на вените, което допринася за появата и поддържането на ерекция. Намалява агрегацията и подобрява дезагрегацията на тромбоцитите. FC:Метаболизмът се осъществява в съдовете на белите дробове. Полуживот от 0,5-1,0 минути. Показания:Лечение на еректилна дисфункция. Прилага се интрауретрално по 125-250 mcg веднъж (не повече от 2 пъти на ден). Възможна е интракавернозна инжекция (в тъканта на кавернозните тела на пениса). Лечение на заличаващи съдови заболявания на долните крайници (атеросклероза, ендартериит, тромбоангиит и др.). Прилага се интравенозно по 10-40 mg като инфузия в продължение на 1-3 часа. NE:Болка в пениса, приапизъм (среща се при 4% от индивидите), хематоми с интракавернозна инжекция, усещане за топлина в пениса, колебания в кръвното налягане, аритмии. PV:прах в ампули от 0,00002; 0,01 и 0,04; пелети за приложение на пениса, 125, 250 и 500 mcg.
Латанопрост		FE:Това е пролекарство. Естеразите на предната камера на окото се хидролизират до фенилпростаноева киселина, която селективно активира FP рецепторите на склералните съдове, като ги кара да се разширяват. Това активира изтичането на вътреочната течност по увеасклералния тракт (съдове, които директно свързват хориоидеята и склерата), заобикаляйки традиционния път през ъгъла на предната камера на окото и канала на Шлемов. В резултат вътреочното налягане намалява. Показания:За контрол на вътреочното налягане при глаукома с отворен ъгъл. Инжектирайте 1 капка в окото вечер. Ефектът се развива след 3-4 часа и продължава до 24 часа. NE:Усещане за чуждо тяло в окото, промяна в пигментацията на ириса (потъмняване), уголемяване на палпебралната цепнатина. PV:разтвор от 0,005% във флакони от 1 ml.
Мизопростол		FE:Това е пролекарство. След перорално приложение, в стената на стомашно-чревния тракт, той претърпява биотрансформация в мизопростолова киселина, която селективно активира ЕР-простагландиновите рецептори на париеталните и лигавичните клетки на стомаха. В резултат на това намаляват както базовата, нощната, така и стимулираната от храната скорост на секреция на стомашния сок и солната киселина. Увеличава се производството на слуз и бикарбонати. Ефектът се развива след 30 минути и продължава 3 часа. Причинява свиване на гладката мускулатура на червата и миометриума. FC:Сравнително стабилен аналог на PgE 1. Полуживотът е 20-40 минути. Показания:Профилактика и лечение на ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревната лигавица, причинени от приема на НСПВС. Приема се през устата по 200 мкг 2-4 пъти на ден по време на или непосредствено след хранене и преди лягане. NE:коремна болка, гадене, повръщане, диария; менструални нарушения, алгоменорея. PV:таблетки от 0,0002

АНТИНТИДУАЛНИ ЛЕКАРСТВА

Самият ад ражда подагра със Spider:

La Fontaine разпространи този слух по целия свят.

Няма да вися и да му меря,

Колко е вярно, и как, и защо;

Освен това му се струва,

Присвивайки очи, можете да вярвате в басни.

И, стана, няма съмнение

Какво Hell Born подагра с паяк.

I.A. Крилов "Подагра и паякът".

Лекарствата против подагра са лекарства, които се използват за облекчаване на пристъпите на подагра, както и за предотвратяването им по време на междинния период.

Подаграта е наследствено метаболитно заболяване, свързано с нарушен пуринов метаболизъм, натрупване на пикочна киселина в организма и проявяващо се чрез многократни атаки на артрит, дължащи се на отлагането на урат в ставите и хрущялите. Понякога подаграта не е наследствена и може да бъде свързана с период на интензивно разпадане на нуклеиновите киселини в организма (например, когато туморът се разпадне поради цитостатична терапия или лъчетерапия).