Au tout début, l'entreprise de fabrication pharmaceutique développe la formule chimique et moléculaire du médicament et détermine également la forme de sa libération (comprimé, injection, suspension, etc.).

Une fois le médicament créé, la société pharmaceutique doit études précliniques du médicament. Les études précliniques comprennent une variété d'études biologiques, microbiologiques, pharmacologiques, chimiques, physiques et toxicologiques sur des tissus humains isolés ( in vitro- « in vitro ») ou sur des animaux de laboratoire ( in vivo). L'objectif principal des études précliniques est d'obtenir des données et des preuves sur l'efficacité et l'innocuité d'un produit expérimental. Cependant, à l'aide d'études précliniques, il est impossible de comprendre comment le médicament agira dans le corps humain, car le corps des animaux de laboratoire est très différent de celui de l'homme. C'est pourquoi, après avoir mené une étude préclinique du médicament, il est nécessaire de tester son effet sur l'homme - cela se fera au moins en 3 étapes. Le médicament n'ira à chaque phase suivante que s'il montre de bons résultats dans la phase actuelle.

La phase I

L'objectif des essais cliniques de phase 1 est de déterminer la tolérabilité, d'évaluer de manière préliminaire l'innocuité et de déterminer les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du médicament à l'étude.

Les essais cliniques de phase I impliquent un nombre relativement restreint de volontaires, généralement pas plus de 100 personnes. Dans l'étude des médicaments anticancéreux, des volontaires sont recrutés avec des cancers pertinents. Les études cliniques de la première phase sont réalisées dans des institutions spécialisées où il y a l'équipement nécessaire, par exemple, la réanimation. Les essais de phase I peuvent être randomisés et en aveugle.

Les essais cliniques de phase 1 étudient l'absorption, la toxicité, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments dans l'organisme, ainsi que la forme d'administration préférée et le niveau de dose sûr. En termes de durée, les essais cliniques de la première phase durent de quelques semaines à 1 an.

La phase I est divisée en deux groupes :

Études cliniques de doses incrémentielles uniques(Études à dose unique ascendante, SAD). Dans ce groupe d'études, un petit nombre de patients reçoivent une dose unique du médicament à l'étude pendant toute la période d'observation. Si aucun effet indésirable n'est détecté pendant la période d'observation et que les données obtenues correspondent au niveau de sécurité attendu, la dose du médicament à l'étude est augmentée. Le groupe suivant de participants reçoit une dose accrue du médicament. L'introduction du médicament avec escalade de dose se poursuit jusqu'à l'apparition d'effets secondaires. Ce moment s'appelle l'atteinte de la dose maximale admissible.
Études cliniques de doses incrémentielles multiples(Études à doses multiples croissantes, MAD). Ce groupe d'études de phase 1 mène des essais pour mieux comprendre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un nouveau médicament à doses multiples. Les patients reçoivent une faible dose du médicament plusieurs fois au cours de l'étude. Après chaque injection, du sang et d'autres fluides physiologiques sont prélevés afin d'évaluer le comportement du médicament après son entrée dans le corps humain.

Seuls 16 des 100 médicaments de phase 1 recevront l'approbation de la FDA et seront mis sur le marché.

Phase II

Une fois que les médecins ont étudié la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'innocuité préliminaire d'un médicament expérimental dans les essais de phase I, la société commanditaire lance la phase suivante. Les essais cliniques de phase II sont menés dans une population de patients rigoureusement sélectionnés d'environ 100 à 1000 personnes.

L'objectif principal des essais cliniques de la deuxième phase est de trouver le niveau de dosage optimal, ainsi que de choisir un régime de prise du médicament pour la troisième phase suivante. Les doses du médicament que les patients reçoivent à ce stade sont généralement inférieures aux doses les plus élevées prises par les participants à la première phase.

Dans les essais cliniques de phase II, il doit y avoir un groupe témoin de patients dont la composition et le nombre ne diffèrent pas du groupe recevant le médicament expérimental. Les patients de ces deux groupes doivent être appariés en termes de sexe, d'âge et de traitement antérieur. Dans ce cas, l'efficacité et la tolérabilité du médicament à l'étude sont comparées soit à un placebo, soit à un autre médicament actif, qui est la norme dans le traitement de la maladie, dont la présence a été sélectionnée par le groupe principal de sujets.

La phase II est divisée en phase IIA et phase IIB.

Phase IIA sont des études cliniques pilotes conçues pour déterminer le niveau de sécurité d'un médicament dans des groupes sélectionnés de patients atteints d'une maladie spécifique. Les tâches de l'essai clinique de phase IIA comprennent la détermination de la sensibilité des patients à diverses doses du médicament, en fonction de la fréquence d'administration.

Phase IIB- il s'agit d'essais cliniques contrôlés dont la tâche principale est de déterminer le niveau de dosage optimal du médicament pour mener des études de phase III.

Dans de rares cas, les essais cliniques de phase I et II sont combinés pour tester à la fois l'efficacité d'un médicament et sa sécurité.

Phase III

Essais cliniques de phase III, se réfèrent généralement à des études multicentriques contrôlées randomisées impliquant un grand groupe de patients - de 1000 personnes ou plus.

Les essais cliniques de phase III sont conçus pour confirmer l'innocuité et l'efficacité précédemment évaluées lors d'essais antérieurs du médicament testé et pour le comparer à un traitement standard pour un cancer spécifique.

Aussi à ce stade l'efficacité de l'effet thérapeutique du médicament à l'étude est étudiée en fonction de sa dose.

Dans les cas où l'essai clinique de phase III est terminé et que le bénéfice du traitement persiste, les patients continuent à recevoir ce médicament tant qu'ils sont en rémission.

De plus, des essais cliniques de troisième phase peuvent être menés si la société pharmaceutique commanditaire souhaite élargir les indications d'utilisation de tout médicament. Les études de ce type sont parfois classées en phase IIIB.

Après qu'une société pharmaceutique a confirmé l'efficacité et l'innocuité d'un nouveau médicament dans des essais de phase III, le dossier d'enregistrement du médicament est en cours de constitution, qui décrit la méthodologie et les résultats des études précliniques et des trois phases des études cliniques du médicament. Il décrit également les caractéristiques de la production du médicament, sa composition et sa date de péremption. Après enregistrement, le dossier d'enregistrement est envoyé à l'autorité de santé habilitée qui enregistre les nouveaux médicaments

Nouveau médicament plus efficace que les médicaments bien connus d'action similaire;
Nouveau médicament a une meilleure tolérance par rapport à des médicaments déjà connus ;
Nouveau médicament efficace dans les cas où le traitement avec des médicaments homologués est inefficace;
Nouveau médicament a un effet synergique en thérapie combinée sans augmenter la toxicité ;
Nouveau médicament plus rentable que les médicaments déjà connus ;
Nouveau médicament plus facile à appliquer que les médicaments déjà enregistrés ;
Nouveau médicament a une forme posologique plus pratique que les médicaments déjà sur le marché.

Après vérification du dossier d'enregistrement du médicament, l'autorité sanitaire autorisée enregistre le médicament dans le pays. Ensuite, un nom commercial est attribué au nouveau médicament, une campagne de marketing est lancée et les ventes en pharmacie commencent. Après avoir enregistré le médicament, les médecins ont le droit de l'utiliser dans les établissements médicaux, mais strictement selon les indications.

Phase IV

Les essais cliniques de phase 4 sont également appelés études post-inscription. Elles sont réalisées après l'enregistrement du médicament et sont en fait post-commercialisation, leur opportunité réside dans l'obtention d'informations sur l'optimisation de l'utilisation du médicament. L'obligation de mener ces études peut émaner à la fois des autorités de réglementation de la santé et de la société pharmaceutique commanditaire.

Le but de la phase IV est de recueillir des informations supplémentaires sur des paramètres tels que : la durée du traitement, l'interaction d'un nouveau médicament avec d'autres médicaments ou aliments, l'analyse de l'utilisation chez les patients de différents groupes d'âge, les indicateurs économiques, les résultats à long terme de traitement, ainsi que la collecte de données supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité du médicament, sur l'exemple d'une grande population sur une longue période de temps.

Si des événements indésirables rares mais graves sont découverts au cours des essais cliniques de phase 4, le médicament peut être retiré du marché et son utilisation peut être restreinte.

Sur la base de la recherche clinique moderne, la médecine et la pharmacie ont obtenu des résultats considérables dans le domaine des sciences médicales et ont fait une énorme percée grâce à la mise en œuvre réussie de leurs dernières inventions.

L'objectif principal de tout essai clinique est l'étude scientifique d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle méthode de traitement, la détermination de son innocuité et de son efficacité, menée avec la participation de personnes sur une base volontaire. Les études cliniques contribuent à la poursuite de l'introduction des médicaments étudiés dans la pratique médicale.

Essais cliniques de médicaments et de préparations pharmacologiques

Les essais cliniques de médicaments revêtent une importance et une importance particulières dans la pharmacologie moderne. Afin de confirmer l'expérience empirique des médecins dans l'utilisation d'un médicament particulier, ainsi que d'exclure son effet pathologique sur les futurs patients, il est nécessaire de confirmer scientifiquement l'action et la sécurité des médicaments. Les participants du marché pharmacologique, dans la plupart des cas, décident indépendamment de la participation des volontaires aux essais cliniques. La société Granconsult, consciente du sérieux de son métier, assume l'entière responsabilité de la qualité des recherches menées.

Les essais cliniques modernes de médicaments sont effectués conformément aux normes et réglementations internationales (bonnes pratiques cliniques). Les études sur les médicaments servent à étudier l'efficacité thérapeutique des médicaments, leur tolérance chez l'homme. Ils aident non seulement les médecins à donner des prescriptions plus précises, mais aussi les patients à être mieux informés des éventuelles contre-indications et effets secondaires.

Normes de qualité et objectif des essais cliniques

Conformément aux principes, normes et règles internationaux pour la conduite d'essais cliniques de médicaments, les études prennent en compte et déterminent le but de l'étude, le médicament testé, une documentation d'accompagnement précise est en cours de préparation et les exigences légales et éthiques pour les essais en général sont prises en compte, des exigences sont établies pour les médecins, les superviseurs et les patients. Les essais cliniques de médicaments établissent les règles d'utilisation du médicament, son niveau de sécurité et sa valeur thérapeutique.

Étapes des essais cliniques

Avant d'autoriser l'usage médical officiel des médicaments, les soi-disant phases d'essais cliniques sont réalisées, qui se déroulent en 4 étapes.

La première étape de la recherche consiste généralement à travailler sur un groupe de volontaires sains. Ainsi, des données sont obtenues sur la nécessité de poursuivre le développement du médicament, sa pharmacologie et ses effets physiologiques sur le corps humain sont en cours d'étude.
La deuxième étape concerne le travail sur un grand nombre de personnes. Si un médicament s'est avéré sûr, il est testé sur des personnes atteintes de maladies ou de syndromes que l'ingrédient actif du médicament testé est destiné à traiter.
La troisième étape des tests vise à déterminer la valeur thérapeutique globale et relative de la substance active du médicament. Les réactions indésirables à l'utilisation du médicament sont à l'étude.
La quatrième étape vise à améliorer les indications de dosage, ainsi qu'à étudier les résultats d'un traitement à long terme.

Notre société possède une vaste expérience dans l'organisation, la conduite et le suivi d'essais cliniques. Nous aidons nos clients à effectuer aussi peu de recherches que nécessaire dans le processusenregistrement des médicaments, et des études multicentriques à grande échelle, à grande échelle et parfois internationales. Il est possible d'organiser une « étude clé en main », c'est-à-dire comprenant toutes les démarches possibles depuis la préparation de la documentation (Protocole, Brochure Investigateur, Consentement Informé du Patient, etc.), jusqu'à la remise du rapport final de l'essai clinique à le client, ainsi que des étapes et des services individuels. Nous offrons:

1. Élaboration de la documentation de l'étude

Une vaste expérience dans l'organisation et la conduite d'essais cliniques nous a permis d'accumuler des contacts avec des spécialistes dans tous les domaines, grâce auxquels nous pouvons fournir une gamme complète de soutien médical scientifique pour les essais cliniques et garantir à nos clients la haute qualité du matériel en préparation :

Élaboration du protocole d'étude
Développement de la brochure de l'investigateur
Développement de l'information des patients
Développement du consentement éclairé du patient
Élaboration de procédures opérationnelles normalisées (SOP)
Élaboration du rapport d'étude général

Tous les documents sont élaborés par des spécialistes dans le domaine de l'expertise scientifique médicale. Les documents que nous développons sont conformes aux normes ICH GCP, aux normes requises par la FDA, l'EMEA, le ministère de la Santé de la Fédération de Russie et l'institution budgétaire de l'État fédéral NC ESMP du ministère de la Santé et du Développement social. Des articles scientifiques peuvent être élaborés aussi bien pour des recherches menées par notre société que pour des projets indépendants.

Notre société peut non seulement développer pour vous la documentation relative aux essais cliniques, mais aussi analyser les documents existants, tels que vos rapports d'études précliniques, les sources bibliographiques dédiées au domaine dans lequel votre médicament agit et vous fournir un rapport de synthèse sur les actions futures. , par exemple, avez-vous besoin d'une étude clinique, dans quel volume et avec quelles fonctionnalités.

2. Sélection des sites cliniques pour l'étude

Grâce à une coopération à long terme avec des institutions médicales et des chercheurs expérimentés dans la conduite d'essais cliniques de toutes les étapes dans divers domaines de la médecine, notre organisation peut sélectionner rapidement les sites cliniques les plus appropriés pour les recherches les plus complexes. Nous agissons toujours dans l'intérêt de nos clients, par conséquent, lors de l'élaboration du budget de votre recherche, nous contacterons toutes les bases qui vous conviennent et sélectionnerons la meilleure option, à un prix acceptable pour vous et en même temps avec une haute garantie qualité de la recherche.

3. Passage des procédures réglementaires

Conformément à la loi fédérale n ° 61-FZ du 12 avril 2010 "sur la circulation des médicaments", afin de mener tout essai clinique dans la Fédération de Russie, il est nécessaire de se soumettre à un examen des documents au sein du comité d'éthique et d'obtenir autorisation de mener une étude du ministère de la Santé de la Fédération de Russie. Pour nos clients, nous développons une documentation qui respectera au maximum toutes les normes et exigences et nécessitera un minimum de modifications de la part des autorités réglementaires, et nous pouvons également représenter le client auprès des autorités réglementaires dans le processus d'obtention de l'autorisation.

4. Soutien logistique de l'étude

L'objet principal de la recherche clinique est bien sûr le médicament. Si ce médicament est fabriqué en dehors de la Fédération de Russie, il doit être importé, et pour cela, à son tour, il est nécessaire de préparer un certain nombre de documents et d'obtenir des permis. Pour ses partenaires étrangers, notre société propose une large gamme de prestations logistiques :

Obtenir l'autorisation d'importer des échantillons d'un médicament non enregistré pour mener un essai clinique ;
Préparation des documents pour le dédouanement ;
Dédouanement de marchandises;
Transport et stockage de toutes préparations et matériels nécessaires à la recherche clinique.
Respect du régime de température de stockage et de transport ;
Livraison des échantillons biologiques au laboratoire central ;
Fourniture d'une assurance responsabilité civile fret et transporteur, si nécessaire.
Livraison des échantillons biologiques au promoteur après la fin de l'étude.

Dans le cadre de la conduite d'essais cliniques et d'études de bioéquivalence, les bases doivent souvent fournir les outils, préparations ou consommables nécessaires. Nos spécialistes s'occuperont de la communication avec les bases et de toute la logistique associée à l'acquisition et à la livraison des composants nécessaires aux bases cliniques.

5. Surveillance clinique

Le système de surveillance clinique de notre société est construit conformément au ICH GCP, aux lois de la Fédération de Russie, aux procédures opérationnelles standard détaillées de la société, il garantit donc :

Respect des droits du patient et garantie de sa sécurité ;
Haute qualité des données reçues ;
Respect des obligations des chercheurs envers le commanditaire

Le suivi clinique comprend :

Sélection, ouverture et suivi de routine des centres
Vérification des documents réglementaires
Évaluation du processus de sélection des patients et de leur conformité aux critères d'inclusion et d'exclusion
Support médical, technique et juridique permanent des centres (Site Management)
Formation et soutien du personnel du centre
Évaluation du travail du centre pour le respect du protocole d'étude et l'exhaustivité des données collectées
Résolution des demandes de CRF avec les centres
Vérification de l'exactitude des rapports
Comptabilisation des médicaments expérimentaux
Réalisation des visites de clôture
Préparation des rapports sur les visites de contrôle

6. Assurance qualité de la recherche

Dans le cas de projets de longue durée, nous sommes prêts pour un audit de votre part afin de vérifier le respect des exigences contractuelles, les besoins des commanditaires. Nous voulons garder la confiance des sponsors dans notre capacité à fournir des services de qualité et à améliorer les processus existants.. Notre équipe d'assurance qualité de l'étude peut évaluer si une étude est menée conformément aux BPC de l'ICH, aux lois locales et au protocole d'étude.

7. Traitement des données obtenues au cours de l'étude

Nous comprenons l'importance traitement de haute qualité les données obtenues à la suite de l'étude, leur structuration et leur unification. Par conséquent, nous traitons avec l'entière responsabilité la préparation des études et des documents de travail, le suivi des études (nous contrôlons la qualité du remplissage et de la fourniture d'informations par les chercheurs) et le travail ultérieur avec les résultats de l'étude. Ainsi, notre travail avec les données repose sur les points suivants :

Conception de Cartes d'Enregistrement Individuelles (CRI) / Journaux Patients
Développement d'un schéma de validation des données d'entrée (pour les CRF électroniques)
Importation des données de résultats de laboratoire
Codage des événements indésirables
Codage des enregistrements
Résolution des incohérences dans les rapports

8. Analyse des données statistiques

Il est important non seulement de collecter correctement les résultats des essais cliniques, mais aussi de les calculer correctement. L'analyse statistique est une partie extrêmement importante et très chronophage de la préparation d'un rapport d'étude clinique, qui permet de justifier mathématiquement toutes les conclusions. Nos statisticiens utilisent des méthodes modernes et les derniers développements logiciels pour effectuer des analyses statistiques. Afin de rendre nos études plus révélatrices et d'obtenir des résultats garantis fiables et statistiquement significatifs, nous travaillons avec des statisticiens dès le début de l'étude :

Préparation de la conception de l'étude
Préparation d'un plan d'analyse statistique
Conception de tables
Conception d'affichage de données
analyses statistiques
Analyse intermédiaire
Rapport statistique provisoire
Rapport statistique

9. Élaboration du rapport final

Le rapport final est le produit final de tous les services ci-dessus. Nos spécialistes - experts médicaux et scientifiques à partir de l'ensemble des données obtenues au cours de l'étude, élaboreront un rapport conforme aux BPC de l'ICH, aux exigences de la législation russe, ainsi qu'au ministère de la Santé de la Fédération de Russie et au gouvernement fédéral. Institution budgétaire d'État NC PGES du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie. Nous vous garantissons que vous serez satisfait du résultat.

Essai/test clinique (essai/étude clinique): Toute étude/test mené sur un être humain en tant que sujet pour détecter ou confirmer les effets cliniques et/ou pharmacologiques de médicaments expérimentaux et/ou identifier les effets indésirables des médicaments expérimentaux et/ou étudier leur absorption, distribution, métabolisme et excrétion afin pour effectuer des évaluations d'innocuité et/ou d'efficacité.

Les termes « essai clinique » et « étude clinique » sont synonymes.

La source: Règles de bonnes pratiques cliniques de l'Union économique eurasienne

Etude clinique d'un médicament– étude des propriétés diagnostiques, thérapeutiques, prophylactiques, pharmacologiques du médicament dans le processus de son utilisation chez l'homme, l'animal, y compris les processus d'absorption, de distribution, d'altération et d'excrétion, en appliquant des méthodes d'évaluation scientifique afin d'obtenir la preuve de la sécurité, la qualité et l'efficacité du médicament, les données sur les effets indésirables de l'organisme humain ou animal à l'utilisation du médicament et sur l'effet de son interaction avec d'autres médicaments et (ou) denrées alimentaires, aliments pour animaux.

Essai clinique multicentrique d'un médicamentà usage médical - un essai clinique d'un médicament à usage médical, mené par le développeur d'un médicament dans deux ou plusieurs organisations médicales selon un protocole unique pour un essai clinique d'un médicament.

Essai clinique international multicentrique d'un médicamentà usage médical - un essai clinique d'un médicament à usage médical, mené par le développeur d'un médicament dans différents pays selon un protocole unique pour un essai clinique d'un médicament.

La source: Loi fédérale de la Fédération de Russie du 12 avril 2010 N 61-FZ

Étude clinique- une étude scientifique impliquant des personnes, qui est réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'un nouveau médicament ou pour élargir les indications d'utilisation d'un médicament déjà connu. La recherche clinique peut également étudier l'efficacité et l'innocuité de nouveaux traitements et diagnostics invasifs (y compris chirurgicaux) et non invasifs.

Recherches cliniques partout dans le monde font partie intégrante du développement d'un médicament, qui précède son enregistrement et son utilisation médicale généralisée. Dans les essais cliniques, un nouveau médicament est étudié pour obtenir des données sur son efficacité et sa sécurité. Sur la base de ces données, l'autorité sanitaire autorisée décide d'enregistrer le médicament ou de refuser l'enregistrement. Un médicament qui n'a pas passé les essais cliniques ne peut pas être enregistré et mis sur le marché.

CHAPITRE 9. ÉTUDES CLINIQUES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS. MÉDECINE FACTUELLE

L'innocuité et l'efficacité des nouveaux médicaments doivent être établies dans des essais cliniques. Étude clinique - toute étude menée avec la participation d'un sujet humain pour identifier ou confirmer les effets cliniques et/ou pharmacologiques des produits expérimentaux et/ou identifier les effets indésirables des produits expérimentaux, et/ou étudier leur absorption, distribution, métabolisme et excrétion dans afin d'évaluer leur innocuité et/ou leur efficacité. Cependant, avant le début des essais cliniques, un médicament potentiel passe par une étape difficile d'études précliniques.

ÉTUDES PRÉCLINIQUES

Les études précliniques débutent peu de temps après la synthèse d'une nouvelle molécule médicamenteuse potentiellement efficace. Un nouveau médicament doit être testé en conséquence in vitro et sur les animaux avant de l'administrer aux humains. Le but des études précliniques est d'obtenir des informations sur les caractéristiques pharmacologiques du composé testé : pharmacocinétique, pharmacodynamique, toxicité potentielle et sécurité du médicament.

Dans l'étude pharmacologique des médicaments potentiels, la pharmacodynamique des substances est étudiée en détail : leur activité spécifique, la durée de l'effet, le mécanisme et la localisation de l'action. Pour déterminer l'activité et la sélectivité de l'action de la substance, différents tests de dépistage sont utilisés, réalisés en comparaison avec le médicament de référence. Le choix et le nombre de tests dépendent des objectifs de l'étude. Ainsi, pour étudier les médicaments antihypertenseurs potentiels qui agissent vraisemblablement comme des antagonistes des récepteurs vasculaires α-adrénergiques, in vitro liaison à ces récepteurs. À l'avenir, l'activité antihypertensive du composé est étudiée dans des modèles d'hypertension artérielle expérimentale chez l'animal, ainsi que les éventuels effets secondaires. Un aspect important de l'étude est l'étude de la pharmacocinétique des substances (absorption, distribution

production, métabolisme, excrétion). Une attention particulière est portée à l'étude des voies métaboliques de la substance elle-même et de ses principaux métabolites. Il existe aujourd'hui une alternative à l'expérimentation animale - c'est la recherche sur les cultures cellulaires in vitro(microsomes, hépatocytes ou échantillons de tissus) qui permettent d'évaluer des paramètres pharmacocinétiques importants. Suite à de telles études, il peut être nécessaire de modifier chimiquement la molécule de la substance pour obtenir des propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques plus souhaitables.

La sécurité d'un nouveau composé est jugée par les résultats de l'étude de sa toxicité dans des expériences sur des modèles animaux. Il s'agit d'études d'action toxique générale (détermination de la toxicité aiguë, subchronique et chronique). En parallèle, des médicaments sont testés pour leur toxicité spécifique (mutagénicité, toxicité pour la reproduction, y compris tératogénicité et embryotoxicité, immunotoxicité, allergénicité et cancérogénicité à l'aide de divers schémas posologiques). L'utilisation de méthodes de recherche physiologiques, pharmacologiques, biochimiques, hématologiques et autres sur les animaux nous permet d'évaluer les propriétés toxiques du médicament et de prédire le degré de sécurité de son utilisation en clinique. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les informations obtenues ne peuvent pas être entièrement extrapolées à l'homme et que de rares effets indésirables ne sont généralement détectés qu'au stade des essais cliniques. La durée totale des études précliniques du médicament original dépasse 5-6 ans. À la suite de ce travail, environ 250 médicaments potentiels sont sélectionnés parmi 5 à 10 000 nouveaux composés.

La tâche finale des études précliniques est le choix d'une méthode pour la production d'un médicament expérimental (par exemple, la synthèse chimique, le génie génétique). Une composante obligatoire du développement préclinique d'un médicament est l'évaluation de sa stabilité sous la forme posologique et le développement de méthodes analytiques pour le contrôle des médicaments.

RECHERCHES CLINIQUES

L'influence de la pharmacologie clinique sur le processus de création de nouveaux médicaments se manifeste dans les essais cliniques. De nombreux résultats d'études pharmacologiques chez l'animal étaient auparavant automatiquement transférés à l'homme. Lorsque le besoin d'études humaines a été réalisé, des essais cliniques ont été effectués sur des patients sans leur consentement. Des cas connus de

recherches délibérément dangereuses sur des personnes socialement non protégées (prisonniers, malades mentaux, etc.). Il a fallu beaucoup de temps pour que le design comparatif de l'étude (présence d'un groupe « expérimental » et d'un groupe de comparaison) soit généralement accepté. Il est probable que ce sont des erreurs dans la planification de la recherche et l'analyse de leurs résultats, et parfois la falsification de ces derniers, qui ont causé un certain nombre de catastrophes humanitaires associées à la libération de médicaments toxiques, par exemple, une solution de sulfanilamide dans l'éthylène glycol (1937 ), ainsi que la thalidomide (1961), prescrite comme antiémétique en début de grossesse. À cette époque, les médecins ne connaissaient pas la capacité de la thalidomide à inhiber l'angiogenèse, ce qui a conduit à la naissance de plus de 10 000 enfants atteints de phocomélie (une anomalie congénitale des membres inférieurs). En 1962, la thalidomide a été interdite à des fins médicales. En 1998, l'utilisation de la thalidomide a été approuvée par l'American FDA(Administration américaine des produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques, aliments et administration de médicaments) pour une utilisation dans le traitement de la lèpre et fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement du myélome multiple et du gliome réfractaires. Le premier organisme gouvernemental à réglementer les essais cliniques a été FDA, a proposé en 1977 le concept de bonnes pratiques cliniques (Bonnes Pratiques Cliniques, BPC). Le document le plus important définissant les droits et obligations des participants aux essais cliniques est la Déclaration d'Helsinki de l'Association médicale mondiale (1964). Après de nombreuses révisions, le document final est apparu - Guidance on Good Clinical Practice (Ligne directrice consolidée pour les bonnes pratiques cliniques, GCP) Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain, ICH). Règlements BPC ICH sont conformes aux exigences relatives à la conduite d'essais cliniques de médicaments dans la Fédération de Russie et sont reflétées dans la loi fédérale "sur les médicaments" (? 86-FZ du 22/06/98, telle que modifiée le 02/01/2000). Le principal document officiel réglementant la conduite des essais cliniques dans la Fédération de Russie est la norme nationale de la Fédération de Russie "Bonnes pratiques cliniques" (approuvée par arrêté de l'Agence fédérale de réglementation technique et de métrologie du 27 septembre 2005 n ° 232-st ), qui est identique ICH GCP.

Selon ce document, les Bonnes Pratiques Cliniques (GCP)- norme éthique et scientifique internationale pour la planification, la mise en œuvre, le suivi, l'audit et la documentation

mener des essais cliniques, ainsi que traiter et présenter leurs résultats ; une norme qui sert de garantie à la société de la fiabilité et de l'exactitude des données obtenues et des résultats présentés, ainsi que de la protection des droits, de la santé et de l'anonymat des sujets de recherche.

Le respect des principes de bonnes pratiques cliniques est assuré par le respect des conditions de base suivantes : la participation d'investigateurs qualifiés, la répartition des responsabilités entre les participants à l'étude, une approche scientifique de la planification de l'étude, l'enregistrement des données et l'analyse des résultats présentés.

La mise en œuvre des essais cliniques à toutes ses étapes est soumise à un contrôle multilatéral : par le promoteur de l'étude, des organismes de contrôle étatiques et un comité d'éthique indépendant, et toutes les activités dans leur ensemble sont menées conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki .

Objectifs de l'essai clinique

Les objectifs de l'essai clinique sont d'étudier l'effet pharmacologique du médicament sur l'homme, d'établir l'efficacité thérapeutique (thérapeutique) ou de confirmer l'efficacité thérapeutique par rapport à d'autres médicaments, d'étudier l'innocuité et la tolérabilité des médicaments, ainsi que de déterminer l'usage thérapeutique, c'est-à-dire la « niche » que peut occuper ce médicament dans la pharmacothérapie moderne.

Une étude peut être une étape dans la préparation d'un médicament à l'enregistrement, favoriser la commercialisation d'un médicament déjà enregistré ou servir d'outil de résolution de problèmes scientifiques.

Normes éthiques et juridiques de la recherche clinique

La garantie des droits des sujets de recherche et le respect des normes éthiques est une question complexe dans les essais cliniques. Ils sont réglementés par les documents ci-dessus, le garant des droits des patients est le comité d'éthique indépendant, dont l'approbation doit être obtenue avant le début des essais cliniques. La tâche principale du comité d'éthique indépendant est de protéger les droits et la santé des sujets de recherche, ainsi que de garantir leur sécurité. Un comité d'éthique indépendant examine les informations sur le médicament, la conception du protocole d'essai clinique, le contenu du consentement éclairé et les biographies des investigateurs, suivi d'une évaluation du rapport bénéfice/risque attendu pour les patients.

Le sujet ne peut participer à des essais cliniques qu'avec un consentement volontaire complet et éclairé. Chaque participant à l'étude doit être informé à l'avance des objectifs, des modalités, des risques et bénéfices attendus, lui assurer les soins médicaux nécessaires en cas de réactions indésirables au cours du test, une assurance en cas d'atteinte à la santé liée à la participation à cette étude . L'investigateur doit obtenir le consentement éclairé signé et daté du sujet pour participer à l'étude. Chaque participant doit être conscient que sa participation à l'étude est volontaire et qu'il peut se retirer de l'étude à tout moment. Le principe du consentement éclairé est la pierre angulaire de la recherche clinique éthique. La confidentialité est un aspect important de la protection des droits des sujets de recherche.

Participants à une étude clinique

Le premier maillon des essais cliniques est le promoteur (généralement une société pharmaceutique), le second est l'institution médicale sur la base de laquelle l'essai clinique est mené, le troisième est le sujet de l'étude. Le lien entre le sponsor et l'institution médicale peut être des organisations de recherche sous contrat qui assument les tâches et les responsabilités du sponsor et supervisent cette étude.

Le déroulement de l'étude

Poser une question exploratoire (par exemple, le médicament X abaisse-t-il réellement la tension artérielle de manière significative, ou le médicament X abaisse-t-il réellement la tension artérielle plus efficacement que le médicament Y ?). Une étude peut répondre à plusieurs questions à la fois.

Élaboration du protocole d'étude.

Étudier le design. Dans le premier exemple, une étude comparative contre placebo (médicament X et placebo) est plus appropriée, et dans le deuxième exemple, il faut comparer les médicaments X et Y entre eux.

Taille de l'échantillon. Dans le protocole, il est nécessaire de déterminer exactement le nombre de sujets qui seront nécessaires pour prouver l'hypothèse initiale (la taille de l'échantillon est calculée mathématiquement sur la base des lois de la statistique).

Durée de l'étude. La durée de l'étude doit être prise en compte (par exemple, l'effet antihypertenseur de la clonidine sera enregistré après une dose unique

l'utilisation, et l'étude des inhibiteurs modernes de l'ECA peut nécessiter des périodes plus longues).

Critères d'inclusion et d'exclusion des patients. Dans cet exemple, l'étude ne donnera pas de résultats fiables si les sujets sont des personnes ayant une tension artérielle normale. D'autre part, lors de l'inclusion de patients souffrant d'hypertension artérielle dans les études, les investigateurs doivent s'assurer que les patients ont approximativement le même niveau de tension artérielle. Les personnes souffrant d'hypertension maligne (ne répondant à aucun traitement), les personnes dont le métabolisme (insuffisance hépatique) et l'excrétion (insuffisance rénale) sont radicalement altérés ne doivent pas être inclus dans l'étude. Ainsi, le protocole d'étude doit inclure les critères exacts selon lesquels les patients seront sélectionnés, cependant, la population sélectionnée pour l'étude doit correspondre à la population de patients pour laquelle le médicament hypothétique X est conçu.

Marque d'efficacité. L'investigateur doit sélectionner des indicateurs d'efficacité du médicament (critères de résultat - "end points"). Dans cet exemple, il doit préciser comment exactement l'effet hypotenseur sera évalué - par une seule mesure de la pression artérielle ; en calculant la valeur quotidienne moyenne de la tension artérielle ; soit l'efficacité du traitement sera appréciée par l'impact sur la qualité de vie du patient ou par la capacité des médicaments à prévenir la survenue de complications de l'hypertension artérielle.

Évaluation de sécurité. Le protocole doit inclure des méthodes cliniques et de laboratoire pour détecter les événements indésirables et des méthodes pour leur correction.

La procédure de traitement statistique des données obtenues. Cette section du protocole est élaborée en collaboration avec des statisticiens médicaux.

Travail préliminaire sur le protocole, sa révision, création de formulaires pour l'enregistrement des données de l'étude.

Soumission du protocole d'étude aux organismes de contrôle de l'État et au comité d'éthique.

Conduire une recherche.

Analyse des données reçues.

Formulation des conclusions et publication des résultats de la recherche.

Conduite d'essais cliniques

La fiabilité des résultats des essais cliniques dépend entièrement du soin avec lequel ils sont planifiés, menés et analysés. N'importe quel

un essai clinique doit être réalisé selon un plan strictement défini (protocole de recherche), identique pour tous les centres médicaux qui y participent.

Le protocole d'étude est le principal document d'étude qui « décrit les objectifs, la méthodologie, les aspects statistiques et l'organisation de l'étude ». Sur la base de l'examen du protocole, l'autorisation de mener l'étude est délivrée. Le contrôle interne (suivi) et externe (audit) du déroulement d'une étude évalue principalement la conformité des actions des investigateurs avec la procédure décrite dans le protocole.

L'inclusion des patients dans l'étude est purement volontaire. Une condition préalable à l'inclusion est de familiariser le patient avec les éventuels risques et bénéfices qu'il peut tirer de sa participation à l'étude, ainsi que de signer son consentement éclairé. Règles SPG ICH n'autorisent pas l'utilisation d'incitations matérielles pour inciter les patients à participer à l'étude (une exception est faite pour les volontaires sains impliqués dans l'étude de la pharmacocinétique ou de la bioéquivalence des médicaments). Le patient doit répondre aux critères d'inclusion/exclusion.

Les critères d'inclusion doivent clairement identifier la population à étudier.

Les critères d'exclusion déterminent les patients qui présentent un risque accru de développer des effets indésirables (par exemple, les patients souffrant d'asthme bronchique lors du test de nouveaux β-bloquants, ulcère peptique - nouveaux AINS).

Les femmes enceintes, allaitantes, les patientes chez qui la pharmacocinétique du médicament à l'étude peut être altérée, les patientes alcooliques ou toxicomanes ne sont généralement pas autorisées à participer aux études. Les patients incapables ne doivent pas être inclus dans une étude sans le consentement des soignants, du personnel militaire, des prisonniers, des personnes allergiques au médicament expérimental ou des patients qui participent simultanément à une autre étude. Le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raisons.

Les essais cliniques chez les patients juvéniles ne sont effectués que lorsque le médicament expérimental est destiné exclusivement au traitement des maladies infantiles ou que l'étude est nécessaire pour obtenir des informations sur la posologie optimale du médicament chez les enfants. Les résultats de l'étude de ce médicament chez l'adulte servent de base à la planification d'études chez l'enfant. Lors de l'étude des paramètres pharmacocinétiques des médicaments, il convient de rappeler qu'à mesure que l'enfant grandit, les indicateurs fonctionnels du corps de l'enfant changent rapidement.

L'étude de l'action des médicaments chez les patients âgés est associée à certains problèmes dus à la présence chez eux de maladies concomitantes nécessitant une pharmacothérapie. Dans ce cas, des interactions médicamenteuses peuvent survenir. Il convient de garder à l'esprit que les effets indésirables chez les personnes âgées peuvent survenir plus tôt et à des doses plus faibles que chez les patients d'âge moyen (par exemple, ce n'est qu'après l'utilisation généralisée de l'AINS bénoxaprofène qu'il s'est avéré toxique pour les patients âgés à des doses relativement sûres pour les patients d'âge moyen).

Étudier le design

Un essai clinique peut avoir une conception différente. Les études dans lesquelles tous les patients reçoivent le même traitement ne sont actuellement pratiquement pas utilisées en raison de la faible preuve des résultats obtenus. L'étude comparative la plus courante en groupes parallèles (groupe "intervention" et groupe "contrôle"). Le témoin peut être un placebo (étude contrôlée par placebo) ou un autre médicament actif. L'utilisation du placebo permet de distinguer les effets pharmacodynamiques et suggestifs réels du médicament, de distinguer l'effet des médicaments des rémissions spontanées au cours de la maladie et l'influence de facteurs externes, d'éviter d'obtenir des conclusions faussement négatives (par exemple , une efficacité égale du médicament à l'étude et du placebo peut être associée à l'utilisation d'une méthode insuffisamment sensible pour évaluer l'effet ou à une faible dose de médicaments). Les études avec une conception comparative nécessitent une randomisation - la répartition aléatoire des sujets dans des groupes expérimentaux et témoins, ce qui vous permet de créer des conditions initiales similaires et de minimiser les biais et les biais dans la sélection des patients. Le processus de randomisation, la durée du traitement, les séquences de périodes de traitement et les critères de fin d'essai sont reflétés dans la conception de l'étude. Le problème de la cécité des études est étroitement lié au problème de la randomisation. Le but de la méthode à l'aveugle est d'éliminer la possibilité de l'influence (consciente ou accidentelle) d'un médecin, chercheur, patient sur les résultats obtenus. L'idéal est un test en double aveugle où ni le patient ni le médecin ne savent quel traitement le patient reçoit.

L'investigateur peut avoir accès à des informations sur le médicament que le patient reçoit (cela peut être nécessaire si des effets indésirables graves surviennent), mais dans ce cas, le patient doit être exclu de l'étude.

Carte d'inscription individuelle

Une carte d'inscription individuelle s'entend comme "un document imprimé, optique ou électronique créé pour enregistrer toutes les informations requises dans le protocole sur chaque sujet de l'étude". Le CRF sert de lien de communication entre l'investigateur et le commanditaire de la recherche. Sur la base des fiches individuelles d'inscription, une base de données de recherche est créée pour le traitement statistique des résultats.

Enregistrement des événements indésirables

Réalisé à toutes les étapes de l'étude. Les protocoles de phase I à III doivent décrire les méthodes de surveillance des événements indésirables. Dans le même temps, tout changement de l'état de santé ou d'indicateurs objectifs du sujet survenu pendant la période de prise du médicament et après la fin du traitement est enregistré, même si le lien de ce phénomène avec la prise du médicament semble plus que douteux.

Phases d'un essai clinique

Le fabricant et le public sont intéressés par le fait qu'au cours des études préalables à l'enregistrement d'un nouveau médicament, les informations les plus précises et les plus complètes sur la pharmacologie clinique, l'efficacité thérapeutique et l'innocuité d'un nouveau médicament ont été obtenues. La constitution du dossier d'enregistrement est impossible sans répondre à ces questions. Le cycle global de recherche d'un nouveau médicament dépasse généralement 10 ans (fig. 9-1). A cet égard, il n'est pas surprenant que le développement de nouveaux médicaments reste le lot des seules grandes sociétés pharmaceutiques, et que le coût total d'un projet de recherche dépasse les 500 millions de dollars américains.

Riz. 9-1. Le temps nécessaire pour développer et mettre en œuvre un nouveau médicament.

Les essais cliniques d'un nouveau médicament sont la dernière étape d'un long et laborieux processus de développement. Les essais cliniques des médicaments avant leur autorisation officielle d'usage médical se déroulent en 4 étapes, traditionnellement appelées « phases d'essais cliniques » (Tableau 9-1).

Tableau 9-1. Phases des essais cliniques de médicaments

La phase I est la première étape des essais cliniques, exploratoires et surtout soigneusement contrôlés. En règle générale, les essais cliniques de phase I sont menés sur des volontaires sains de sexe masculin (âgés de 18 à 45 ans), mais lors de l'étude de médicaments à fort potentiel de toxicité (p. ex., anticancéreux, antirétroviraux), l'autorisation d'étudier chez les patients peut être obtenue. L'objectif de la phase I est d'obtenir des informations sur la dose maximale de sécurité. Le composé à tester est prescrit à faibles doses avec leur augmentation progressive jusqu'à l'apparition de signes d'action toxique, en parallèle, la concentration du médicament ou de ses métabolites actifs dans le plasma sanguin est déterminée et les données cliniques et de laboratoire des sujets sont soigneusement surveillées. pour détecter les effets indésirables des médicaments. La dose toxique initiale est déterminée dans les études précliniques, chez l'homme elle est de 1/10 de la dose expérimentale. Les essais cliniques de phase I sont réalisés dans des cliniques spécialisées équipées de matériel médical d'urgence.

La phase II est la phase clé, car les informations obtenues déterminent la faisabilité de poursuivre l'étude d'un nouveau médicament. L'objectif est de prouver l'efficacité clinique et l'innocuité des médicaments lorsqu'ils sont testés sur des populations de patients clairement définies, afin d'établir le schéma posologique optimal. Comparez l'efficacité et l'innocuité du médicament à l'étude avec la référence et le placebo. Essais

La phase II implique une conception planifiée, des critères d'inclusion/exclusion clairs, la randomisation, la mise en aveugle, les procédures de suivi. Cette phase dure généralement environ 2 ans.

Phase III - si le médicament était efficace et sûr en phase II, il est étudié en phase III. Essais cliniques de phase III - études contrôlées, multicentriques (études menées selon un même protocole dans plus d'un centre de recherche), conçues pour déterminer l'innocuité et l'efficacité d'un médicament dans des conditions proches de celles dans lesquelles il sera utilisé s'il est approuvé à usage médical. Les données obtenues clarifient l'efficacité du médicament chez les patients, en tenant compte des maladies concomitantes, de diverses caractéristiques démographiques et des schémas posologiques. En règle générale, les études sont conçues de manière comparative par rapport aux thérapies standard existantes. Après l'achèvement de cette phase et de l'enregistrement, l'agent pharmacologique acquiert le statut de médicament (un processus d'actions successives d'experts et administratifs et juridiques) avec inscription au registre d'État de la Fédération de Russie et attribution d'un numéro d'enregistrement.

Les génériques sont autorisés à circuler après l'expiration de la protection par brevet du médicament d'origine, sur la base d'une évaluation du dossier d'enregistrement d'un volume réduit et de données de bioéquivalence.

La concurrence avec de nouveaux médicaments oblige à poursuivre les recherches après l'enregistrement afin de confirmer l'efficacité du médicament et sa place en pharmacothérapie.

Phase IV (recherche post-commercialisation). Les essais cliniques de phase IV sont effectués après l'approbation du médicament pour une utilisation clinique pour une indication spécifique. Le but de la phase IV est de clarifier les caractéristiques de l'action des médicaments, une évaluation supplémentaire de son efficacité et de sa sécurité chez un grand nombre de patients. Les essais cliniques prolongés post-enregistrement se caractérisent par l'utilisation généralisée d'un nouveau médicament dans la pratique médicale. Leur objectif est d'identifier les effets secondaires jusque-là inconnus, en particulier rares, ainsi que les cas d'interactions médicamenteuses dans une population de patients importante et hétérogène, l'impact des effets médicamenteux à long terme sur la survie (diminution ou augmentation de la mortalité). Les données obtenues peuvent servir de base pour apporter les modifications appropriées aux instructions d'utilisation médicale du médicament. Malgré des coûts importants et une évaluation rigoureuse de l'efficacité, seulement 1 des

pour 10 nouveaux médicaments enregistrés, il occupe une position de leader sur le marché des médicaments, apportant des bénéfices importants au fabricant. Les 8 autres médicaments nouvellement enregistrés couvrent à peu près les coûts de leur création, et 1 autre médicament sur 10 entraîne des pertes pour son fabricant et/ou est arrêté.

MÉDECINE FACTUELLE

Le concept d'evidence-based medicine, ou médecine fondée sur des preuves, proposé au début des années 90 (médecine factuelle), implique une utilisation consciencieuse, précise et significative des meilleurs résultats d'essais cliniques pour le choix d'un traitement pour un patient particulier. Cette approche réduit le nombre d'erreurs médicales, facilite la prise de décision pour les praticiens, les administrations hospitalières et les avocats, et réduit les coûts de santé. Le concept de médecine fondée sur des preuves envisage des méthodes pour extrapoler correctement les données d'essais cliniques randomisés afin de résoudre des problèmes pratiques liés au traitement d'un patient particulier. Dans le même temps, la médecine factuelle est un concept ou une méthode de prise de décision ; elle ne prétend pas que ses conclusions déterminent pleinement le choix des médicaments et d'autres aspects du travail médical.

La médecine factuelle est conçue pour résoudre des questions importantes.

Peut-on se fier aux résultats d'un essai clinique ?

Quels sont ces résultats, quelle est leur importance ?

Ces résultats peuvent-ils être utilisés pour prendre des décisions dans le traitement de patients spécifiques ?

Niveaux (classes) de preuves

Un mécanisme pratique qui permet à un spécialiste d'évaluer la qualité de tout essai clinique et la fiabilité des données obtenues est le système de notation pour l'évaluation des essais cliniques proposé au début des années 1990. Habituellement, on distingue de 3 à 7 niveaux de preuve, alors qu'avec une augmentation du nombre ordinal du niveau, la qualité de l'essai clinique diminue, et les résultats semblent moins fiables ou n'ont qu'une valeur indicative. Les recommandations d'études à différents niveaux sont généralement notées en lettres latines A, B, C, D.

Niveau I (A) - études bien conçues, de grande envergure, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo. Il est d'usage de rapporter les données obtenues au même niveau de preuve.

dérivé d'une méta-analyse de plusieurs essais contrôlés randomisés.

Niveau II (B) - petits essais randomisés et contrôlés (si des résultats statistiquement corrects ne sont pas obtenus en raison du petit nombre de patients inclus dans l'étude).

Niveau III (C) - études cas-témoins ou études de cohorte (parfois appelées niveau II).

Niveau IV (D) - informations contenues dans les rapports de groupes d'experts ou consensus de spécialistes (parfois appelés niveau III).

"Endpoints" dans les essais cliniques

Les « paramètres » primaires, secondaires et tertiaires peuvent être utilisés pour évaluer l'efficacité d'un nouveau médicament en fonction des résultats des essais cliniques. Ces principaux résultats sont évalués dans des études comparatives contrôlées des résultats du traitement dans au moins deux groupes : le groupe principal (patients recevant un nouveau traitement ou un nouveau médicament) et le groupe de comparaison (patients ne recevant pas le médicament à l'étude ou prenant un médicament de comparaison connu). Par exemple, dans l'étude de l'efficacité du traitement et de la prévention de la maladie coronarienne, les "points finaux" suivants sont distingués.

Primaire - les principaux indicateurs associés à la possibilité d'augmenter l'espérance de vie du patient. Dans les études cliniques, ceux-ci comprennent une réduction de la mortalité globale, de la mortalité par maladies cardiovasculaires, en particulier l'infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux.

Les mesures secondaires reflètent les améliorations de la qualité de vie, soit en raison d'une morbidité réduite, soit d'une amélioration des symptômes de la maladie (p. ex., diminution de la fréquence des crises d'angor, augmentation de la tolérance à l'effort).

Tertiaire - indicateurs associés à la possibilité de prévenir la maladie (par exemple, chez les patients atteints de maladie coronarienne - stabilisation de la pression artérielle, normalisation de la glycémie, diminution de la concentration de cholestérol total, LDL, etc.).

Méta-analyse- une méthode de recherche, d'évaluation et de combinaison des résultats de plusieurs études contrôlées. À la suite d'une méta-analyse, il est possible d'établir des effets positifs ou indésirables du traitement qui ne peuvent pas être identifiés dans des études cliniques individuelles. Il est nécessaire que les études incluses dans la méta-analyse soient soigneusement randomisées, leurs résultats publiés avec un protocole d'étude détaillé, indiquant les critères de sélection.

et évaluation, sélection des paramètres. Par exemple, deux méta-analyses ont trouvé un effet bénéfique de la lidocaïne sur l'arythmie chez les patients atteints d'infarctus du myocarde, et une a trouvé une augmentation du nombre de décès, qui est l'indicateur le plus important pour évaluer l'effet de ce médicament. La faisabilité de prescrire de l'aspirine à faible dose pour réduire la mortalité et les complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque a été établie sur la base d'une méta-analyse de 65 essais cliniques randomisés, incluant environ 60 000 patients.

L'importance de la médecine factuelle dans la pratique clinique

Actuellement, le concept de médecine factuelle est largement utilisé pour décider du choix de médicaments dans des situations cliniques spécifiques. Les lignes directrices modernes pour la pratique clinique, offrant certaines recommandations, leur fournissent une cote de preuve. Il existe également une initiative internationale Cochrane (Cochran Library), qui rassemble et systématise toutes les informations accumulées dans ce domaine. Lors du choix d'un médicament, en plus des recommandations du formulaire pharmaceutique, des guides de pratique clinique internationaux ou nationaux sont utilisés, c'est-à-dire des documents élaborés systématiquement et conçus pour faciliter la prise de décision du praticien, de l'avocat et du patient dans certaines situations cliniques. Cependant, des études menées au Royaume-Uni ont montré que les médecins généralistes ne sont pas toujours enclins à appliquer les recommandations nationales dans leur travail. De plus, la création de systèmes clairs de recommandations est critiquée par les experts qui estiment que leur utilisation limite la liberté de pensée clinique. D'autre part, l'utilisation de telles directives a stimulé l'abandon des méthodes de diagnostic et de traitement routinières et insuffisamment efficaces, et a finalement augmenté le niveau de soins médicaux pour les patients.

Essais cliniques de médicaments (GCP). Étapes de GCP

Le processus de création de nouveaux médicaments est réalisé conformément aux normes internationales GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) et GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Les essais cliniques de médicaments comprennent l'étude systématique d'un médicament expérimental chez l'homme pour tester son effet thérapeutique ou pour identifier un effet indésirable, ainsi que l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion de l'organisme pour déterminer son efficacité et son innocuité.

Les essais cliniques d'un médicament sont une étape nécessaire au développement de tout nouveau médicament, ou à l'élargissement des indications d'utilisation d'un médicament déjà connu des médecins. Aux stades initiaux du développement d'un médicament, des études chimiques, physiques, biologiques, microbiologiques, pharmacologiques, toxicologiques et autres sont réalisées sur des tissus (in vitro) ou sur des animaux de laboratoire. Il s'agit des études dites précliniques, dont le but est d'obtenir, par des méthodes scientifiques, des évaluations et des preuves de l'efficacité et de la sécurité des médicaments. Cependant, ces études ne peuvent pas fournir d'informations fiables sur la manière dont les médicaments étudiés agiront chez l'homme, car le corps des animaux de laboratoire diffère du corps humain à la fois en termes de caractéristiques pharmacocinétiques et de réponse des organes et des systèmes aux médicaments. Par conséquent, il est nécessaire de mener des essais cliniques de médicaments chez l'homme.

Une étude clinique (essai) d'un médicament est une étude systématique d'un médicament par son utilisation chez une personne (patient ou volontaire sain) afin d'évaluer sa sécurité et son efficacité, ainsi que d'identifier ou de confirmer ses propriétés cliniques, pharmacologiques , propriétés pharmacodynamiques, évaluation de l'absorption, de la distribution, du métabolisme, de l'excrétion et des interactions avec d'autres médicaments. La décision de démarrer un essai clinique est prise par le client, qui est responsable de l'organisation, du contrôle et du financement de l'essai. La responsabilité de la conduite pratique de l'étude incombe à l'investigateur. En règle générale, les sponsors sont des sociétés pharmaceutiques - développeurs de médicaments, cependant, le chercheur peut également agir en tant que sponsor si l'étude a été initiée à son initiative et qu'il assume l'entière responsabilité de sa conduite.

Les essais cliniques doivent être menés conformément aux principes éthiques fondamentaux de la Déclaration d'Helsinki, aux règles GСP (bonnes pratiques cliniques, bonnes pratiques cliniques) et aux exigences réglementaires applicables. Avant le début d'un essai clinique, il convient d'évaluer la relation entre le risque prévisible et le bénéfice attendu pour le sujet et la société. Au premier plan se trouve le principe de la priorité des droits, de la sécurité et de la santé du sujet sur les intérêts de la science et de la société. Le sujet ne peut être inclus dans l'étude que sur la base d'un consentement éclairé volontaire (CI), obtenu après une connaissance détaillée du matériel d'étude. Les patients (volontaires) participant à l'essai d'un nouveau médicament doivent recevoir des informations sur l'essence et les conséquences possibles des essais, l'efficacité attendue du médicament, le degré de risque, conclure un contrat d'assurance vie et santé de la manière prescrite par la loi , et pendant les essais être sous la surveillance constante d'un personnel qualifié. En cas de menace pour la santé ou la vie du patient, ainsi qu'à la demande du patient ou de son représentant légal, le responsable des essais cliniques est tenu de suspendre les essais. De plus, les essais cliniques sont suspendus en cas de manque ou d'efficacité insuffisante du médicament, ainsi qu'en cas de violation des normes éthiques.

La première étape des essais cliniques de médicaments est réalisée sur 30 à 50 volontaires. La prochaine étape est l'élargissement des tests sur la base de 2 à 5 cliniques impliquant un grand nombre (plusieurs milliers) de patients. Dans le même temps, les fiches individuelles des patients sont remplies avec une description détaillée des résultats de diverses études - analyses de sang, analyses d'urine, échographie, etc.

Chaque médicament passe par 4 phases (étapes) d'essais cliniques.

Phase I. La première expérience d'utilisation d'une nouvelle substance active chez l'homme. Le plus souvent, les études commencent avec des volontaires (hommes adultes en bonne santé). L'objectif principal de la recherche est de décider s'il faut continuer à travailler sur un nouveau médicament et, si possible, d'établir les doses qui seront utilisées chez les patients lors des essais cliniques de phase II. Au cours de cette phase, les chercheurs obtiennent des données préliminaires sur l'innocuité d'un nouveau médicament et décrivent pour la première fois sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamique chez l'homme. Parfois, il n'est pas possible de mener des études de phase I chez des volontaires sains en raison de la toxicité de ce médicament (traitement du cancer, du SIDA). Dans ce cas, des études non thérapeutiques sont réalisées avec la participation de patients atteints de cette pathologie dans des établissements spécialisés.

Phase II Il s'agit généralement de la première expérience d'utilisation chez des patients atteints d'une maladie pour laquelle le médicament est destiné à être utilisé. La deuxième phase est divisée en IIa et IIb. La phase IIa est une étude pilote thérapeutique (études pilotes), car les résultats obtenus permettent une planification optimale des études ultérieures. La phase IIb est une étude plus vaste chez des patients atteints d'une maladie qui est la principale indication d'un nouveau médicament. L'objectif principal est de prouver l'efficacité et l'innocuité du médicament. Les résultats de ces études (essai pivot) servent de base à la planification des études de phase III.

Phase III. Essais multicentriques impliquant de grands (et éventuellement divers) groupes de patients (moyenne de 1 000 à 3 000 personnes). L'objectif principal est d'obtenir des données supplémentaires sur l'innocuité et l'efficacité des différentes formes du médicament, sur la nature des effets indésirables les plus fréquents, etc. Le plus souvent, les essais cliniques de cette phase sont en double aveugle, contrôlés, randomisés, et les conditions de recherche se rapprochent le plus possible de la pratique médicale de routine réelle habituelle. Les données obtenues lors des essais cliniques de phase III sont à la base de la création d'instructions d'utilisation du médicament et de la décision de son enregistrement par le comité pharmacologique. Une recommandation d'utilisation clinique dans la pratique médicale est considérée comme justifiée si le nouveau médicament :

- plus efficace que les médicaments connus d'action similaire;
- a une meilleure tolérance que les médicaments connus (avec la même efficacité) ;
- efficace dans les cas où le traitement avec des médicaments connus échoue;
- plus rentable, a une méthode de traitement plus simple ou une forme posologique plus pratique ;
- en association, il augmente l'efficacité des médicaments existants sans augmenter leur toxicité.

Phase IV Des études sont menées après le début du marché du médicament afin d'obtenir des informations plus détaillées sur l'utilisation à long terme dans divers groupes de patients et avec divers facteurs de risque, etc. et ainsi mieux évaluer la stratégie d'utilisation du médicament. L'étude implique un grand nombre de patients, ce qui vous permet d'identifier des événements indésirables jusque-là inconnus et survenant rarement.

Si le médicament va être utilisé pour une nouvelle indication qui n'a pas encore été enregistrée, des études supplémentaires sont alors menées à cet effet, à partir de la phase II. Le plus souvent, dans la pratique, une étude ouverte est réalisée, dans laquelle le médecin et le patient connaissent la méthode de traitement (médicament expérimental ou médicament de comparaison).

Dans un test en simple aveugle, le patient ne sait pas quel médicament il prend (il peut s'agir d'un placebo), et dans un test en double aveugle, ni le patient ni le médecin n'en sont conscients, mais seul le directeur de l'essai ( dans un essai clinique moderne d'un nouveau médicament, quatre parties : le promoteur de l'étude (le plus souvent il s'agit d'un laboratoire pharmaceutique), le moniteur est un organisme de recherche sous contrat, le médecin chercheur, le patient). De plus, des études en triple aveugle sont possibles, lorsque ni le médecin, ni le patient, ni ceux qui organisent l'étude et traitent ses données, ne connaissent le traitement prescrit pour un patient particulier.

Si les médecins savent quel patient est traité avec quel agent, ils peuvent involontairement évaluer le traitement en fonction de leurs préférences ou de leurs explications. L'utilisation de méthodes en aveugle augmente la fiabilité des résultats d'un essai clinique, éliminant l'influence des facteurs subjectifs. Si le patient sait qu'il reçoit un nouveau remède prometteur, alors l'effet du traitement peut être lié à sa réassurance, la satisfaction que le traitement le plus souhaité possible a été atteint.

Placebo (placere latin - aimer, être apprécié) signifie un médicament qui n'a évidemment aucune propriété curative.Le Big Encyclopedic Dictionary définit un placebo comme «une forme posologique contenant des substances neutres. Ils sont utilisés pour étudier le rôle de la suggestion dans l'effet thérapeutique de toute substance médicinale, comme témoin dans l'étude de l'efficacité de nouveaux médicaments. test de qualité des médicaments

Les effets placebo négatifs sont appelés nocebos. Si le patient connaît les effets secondaires du médicament, ils surviennent dans 77% des cas lorsqu'il prend un placebo. La croyance en l'un ou l'autre effet peut provoquer l'apparition d'effets secondaires. Selon le commentaire de l'Association médicale mondiale sur l'article 29 de la Déclaration d'Helsinki, "... l'utilisation d'un placebo est justifiée si elle n'entraîne pas un risque accru d'atteinte grave ou irréversible à la santé...", c'est-à-dire , si le patient ne reste pas sans traitement efficace.

Il y a un terme "études en aveugle complet" lorsque toutes les parties à l'étude ne disposent pas d'informations sur le type de traitement chez un patient particulier jusqu'à ce que l'analyse des résultats soit terminée.

Les essais contrôlés randomisés servent de norme pour la qualité de la recherche scientifique sur l'efficacité du traitement. Pour l'étude, les patients sont d'abord sélectionnés parmi un grand nombre de personnes atteintes de la maladie à l'étude. Puis ces patients sont répartis aléatoirement en deux groupes, comparables sur les principaux signes pronostiques. Les groupes sont formés de manière aléatoire (randomisation) en utilisant des tables de nombres aléatoires dans lesquelles chaque chiffre ou chaque combinaison de chiffres a une probabilité de sélection égale. Cela signifie que les patients d'un groupe auront, en moyenne, les mêmes caractéristiques que les patients de l'autre. En outre, avant la randomisation, il convient de s'assurer que les caractéristiques de la maladie connues pour avoir un fort impact sur les résultats se produisent avec une fréquence égale dans les groupes de traitement et de contrôle. Pour ce faire, vous devez d'abord répartir les patients en sous-groupes avec le même pronostic et ensuite seulement les randomiser séparément dans chaque sous-groupe - randomisation stratifiée. Le groupe expérimental (groupe de traitement) subit une intervention qui devrait être bénéfique. Le groupe témoin (groupe de comparaison) est exactement dans les mêmes conditions que le premier groupe, sauf que ses patients ne reçoivent pas l'intervention à l'étude.