O echipă de la Școala de Medicină a Universității din Washington (St. Louis, Missouri) a fost prima care a descris mecanismul molecular al hipersecreției de mucus traheobronșic în bolile respiratorii severe, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), astmul sau fibroza chistică. Pe baza rezultatelor obținute, autorii lucrării au dezvoltat o serie de medicamente care blochează acest proces. Lucrarea a fost publicată pe 26 noiembrie în jurnal Journal of Clinical Investigation.
După cum sa stabilit mai devreme, la începutul lanțului semnal care duce la supraexprimarea genei MUC5AC, care este responsabilă pentru secreția mucusului de către celulele epiteliale ale tractului respirator, există o supraproducție a celulelor imune ca răspuns la ingestia un alergen sau un virus, proteina interleukina 13 (IL-13), în căile respiratorii. Cu toate acestea, nu s-a înțeles încă exact cum IL-13 induce supraexprimarea MUC5AC.
O echipă condusă de profesorul Michael J. Holtzman a descoperit că gena CLCA1, care este activată de IL-13, joacă un rol cheie în acest mecanism. Această genă este responsabilă pentru producerea moleculei de semnalizare cu același nume, care, la rândul său, pătrunde în membranele celulare și activează gena MAPK13. Izolarea enzimei cu același nume, care stimulează direct expresia MUC5AC.
Toată munca pentru stabilirea verigilor lanțului a fost efectuată pe celule epiteliale umane izolate, deoarece mecanismul de producere a mucusului traheobronșic la animalele de laborator utilizate în mod obișnuit s-a dovedit a fi diferit de cel de la oameni. Rezultatele obținute au fost confirmate de studiul probelor de țesut pulmonar de la pacienții cu BPOC severă. În ele, pe lângă un exces de mucus, s-a găsit un nivel crescut al conținutului de molecule CLCA1 și al enzimei MAPK13.
Autorii au concluzionat că principala țintă a unui potențial medicament conceput pentru a opri hipersecreția sputei ar trebui să fie gena MAPK13, al cărei produs de expresie reglează secreția sa. Inhibitorii MAPK13 au fost dezvoltați de autori pe baza BIRB-796, un blocant deja cunoscut al genei MAPK14, la care MAPK13 este omolog 60%. S-au făcut ajustări moleculare pentru a îmbunătăți potența acestei substanțe împotriva MAPK13.
Testarea unei serii de noi medicamente-inhibitori ai MAPK13 in vitro au arătat că reduc de aproape o sută de ori producția de mucus de către celulele epiteliale. După cum remarcă autorii, o astfel de eficiență ridicată a acestor substanțe dovedește indirect și corectitudinea definiției mecanismului de bază al procesului de secreție.
Pe lângă BPOC, astm și fibroză chistică - boli în care hipersecreția de mucus care blochează căile respiratorii este principalul factor de risc, medicamentele dezvoltate pot fi utilizate și pentru infecții respiratorii virale și alergii, crede Holtzman. Cercetarile noastre arata ca un mecanism similar este la locul de munca in aceste cazuri. Deoarece inhibitorii MAPK13 sunt activi atat in caile respiratorii superioare cat si inferioare, sunt potriviti pentru tratamentul unei game largi de boli respiratorii, a spus el.
Boala cronică a tractului respirator cu spută abundentă, în special BPOC, este a treia cauză principală de deces prematur în Statele Unite și alte țări din întreaga lume. În prezent, nu există medicamente eficiente care să vizeze reducerea secreției de mucus traheobronșic în practica medicală.
În 1963, Laurell și Eriksson au observat că indivizii cu deficit de α1-antitripsină, care inhibă o serie de proteinaze serice, cum ar fi elastaza neutrofilă, prezintă un risc crescut de a dezvolta emfizem, deoarece elastaza neutrofilă distruge elastina, care este o componentă majoră a peretelui alveolar. . În plus, fragmentele de elastină, acționând asupra macrofagelor și neutrofilelor, susțin inflamația. Deși astăzi deficitul de α1-antitripsină este diferențiat de conceptul de BPOC, un dezechilibru al sistemului enzimatic apare în BPOC în sensul actual al acestui termen. Se știe că macrofagele, neutrofilele și celulele epiteliale secretă o combinație de proteaze. Activitatea sistemului antiprotează este redusă datorită stresului oxidativ, expunerii la fumul de tutun și a altor factori. Probabil că elastaza neutrofilă nu este importantă în BPOC, în patogeneza căreia proteazei sunt jucate de catepsina G neutrofilă, proteinaza neutrofilă-3, catepsinele macrofage (în special catepsinele B, L și S) și diferite metaloproteinaze cu matrice.
Stresul oxidativ
Rolul stresului oxidativ este evidențiat de markerii găsiți în lichidul de pe suprafața epiteliului, aerul expirat și urina fumătorilor și a pacienților cu BPOC - peroxid de hidrogen (H2O2) și oxid nitric (NO), format în timpul fumatului sau eliberat din leucocite și celulele epiteliale în timpul inflamației. H 2 O 2 apare într-o cantitate crescută în aerul expirat la pacienți atât în remisie, cât și în timpul unei exacerbări, iar conținutul de NO crește în aerul expirat în timpul unei exacerbări. Concentrația izomeraprostaglandinei izoprostan F2α-III, un biomarker al stresului oxidativ în plămâni in vivo, format în timpul oxidării radicalilor liberi a acidului arahidonic, crește condensul de aer expirat și urina la pacienții cu BPOC în comparație cu persoanele sănătoase și crește și mai mult în timpul exacerbare.
Oxidanții distrug moleculele biologice: proteine, grăsimi, acizi nucleici, ceea ce duce la disfuncție și moartea celulelor, distrugerea matricei extracelulare. De asemenea, datorită stresului oxidativ, dezechilibrul proteinază-antiproteinază este agravat prin inactivarea antiproteinazelor și prin activarea proteinazelor, cum ar fi metaloproteinazele. Oxidanții cresc inflamația prin activarea NF-kB, care promovează expresia genelor inflamatorii, cum ar fi IL-8 și TNF-α. În cele din urmă, stresul oxidativ poate provoca obstrucție bronșică reversibilă: H 2 O 2 duce la contracția celulelor musculare netede in vitro, iar izoprostanul F2α-III la om este un agent care provoacă obstrucție bronșică severă.
Cursul procesului patologic
Modificările fiziopatologice ale BPOC includ următoarele modificări patologice:
hipersecreție de mucus,
disfuncție a cililor,
obstrucție bronșică,
distrugerea parenchimului și emfizemul plămânilor,
tulburări ale schimbului de gaze,
hipertensiune pulmonara
inima pulmonară,
manifestări sistemice.
Hipersecreție de mucus
Hipersecreția mucusului este cauzată de stimularea glandelor secretoare și a celulelor calicice de către leucotriene, proteinaze și neuropeptide.
Disfuncția cililor
Epiteliul ciliar suferă de metaplazie scuamoasă, ceea ce duce la afectarea clearance-ului mucociliar (afectarea evacuării sputei din plămâni). Aceste manifestări inițiale ale BPOC pot persista mulți ani fără a progresa.
Modificările fiziopatologice ale BPOC includ următoarele modificări patologice:- hipersecreție de mucus,
- disfuncție a cililor,
- obstrucție bronșică,
- distrugerea parenchimului și emfizemul plămânilor,
- tulburări ale schimbului de gaze,
- hipertensiune pulmonara
- inima pulmonară,
- manifestări sistemice.
Hipersecreție de mucus
Hipersecreția mucusului este cauzată de stimularea glandelor secretoare și a celulelor calicice de către leucotriene, proteinaze și neuropeptide.Disfuncția cililor
Epiteliul ciliar suferă de metaplazie scuamoasă, ceea ce duce la afectarea clearance-ului mucociliar (afectarea evacuării sputei din plămâni). Aceste manifestări inițiale ale BPOC pot persista mulți ani fără a progresa.Obstrucție bronșică
Se disting următoarele cauze ale obstrucției bronșice:- Ireversibil:
- Remodelarea căilor respiratorii și fibroza,
- Pierderea tracțiunii elastice a plămânului ca urmare a distrugerii alveolelor,
- Distrugerea suportului alveolar al lumenului căilor respiratorii mici;
- Reversibil:
- Acumularea de celule inflamatorii, mucus și exsudat de plasmă în bronhii,
- Contracția mușchilor netezi ai bronhiilor,
- Hiperinflația dinamică în timpul exercițiului.
Hiperinflatia pulmonara
Hiperinflația pulmonară (PHI) este o creștere a aerisirii țesutului pulmonar, formarea și creșterea unei „perne de aer” în plămâni. În funcție de cauza apariției, aceasta este împărțită în două tipuri:PHI static: datorită golirii incomplete a alveolelor la expirare datorită scăderii tracțiunii elastice a plămânilor
PHI dinamică: datorită scăderii timpului expirator în condiții de restricție pronunțată a fluxului de aer expirativ Din punct de vedere al fiziopatologiei, PHI este un mecanism adaptativ, deoarece duce la o scădere a rezistenței căilor respiratorii, o îmbunătățire a distribuției aerului și o creștere în ventilație minută în repaus. Cu toate acestea, LGI duce la următoarele consecințe adverse:
Slăbiciune a mușchilor respiratori. Diafragma este scurtată și aplatizată, ceea ce face contracția sa ineficientă.
Restricția creșterii volumului mareelor în timpul exercițiului. La persoanele sănătoase, în timpul exercițiilor fizice, apare o creștere a volumului mic de respirație datorită creșterii frecvenței și profunzimii respirației. La pacienții cu BPOC, hiperinflația pulmonară crește în timpul efortului, deoarece o creștere a VPN în BPOC duce la o scurtare a expirației și chiar mai mult aer este reținut în alveole. Creșterea „pernei de aer” nu crește semnificativ adâncimea respirației.
Hipercapnia în timpul exercițiului. Datorită scăderii raportului OOL / VC datorită scăderii VC datorită PHI, apare o creștere a PaCO2 în sângele arterial.
Creșterea sarcinii elastice pe plămâni.
Hipertensiune pulmonara. În cele din urmă, PHI duce la hipertensiune pulmonară.
Emfizemul plămânilor
Distrugerea parenchimului duce la o scădere a tracțiunii elastice a plămânilor și, prin urmare, este direct legată de limitarea debitului de aer și de o creștere a rezistenței aerului în plămâni. Bronhiile mici, pierzând contactul cu alveolele, care anterior erau într-o stare îndreptată, se prăbușesc și încetează să mai fie acceptabile.Tulburări de schimb de gaze
Obstrucția căilor respiratorii, distrugerea parenchimatoasă și tulburările de flux sanguin pulmonar reduc capacitatea pulmonară de schimb de gaze, ceea ce duce mai întâi la hipoxemie și apoi la hipercapnie. Corelația dintre valorile funcției pulmonare și nivelul gazelor arteriale din sânge este slab determinată, dar cu FEV1 mai mare de 1 litru, rareori apar modificări semnificative ale compoziției gazelor din sânge. În etapele inițiale, hipoxemia apare numai cu efort fizic și pe măsură ce boala progresează, chiar și în repaus.Hipertensiune pulmonara
Hipertensiunea pulmonară se dezvoltă în stadiul IV - un curs extrem de sever de BPOC, cu hipoxemie (PaO2 mai mică de 8 kPa sau 60 mm Hg) și adesea și hipercapnie. Această complicație cardiovasculară majoră a BPOC este asociată cu un prognostic slab. De obicei, la pacienții cu BPOC severă, presiunea în artera pulmonară în repaus este moderat crescută, deși poate crește odată cu efortul. Complicația progresează încet, chiar și fără tratament. Dezvoltarea hipertensiunii pulmonare este legată de vasoconstricția plămânilor și îngroșarea peretelui vascular datorită remodelării arterelor pulmonare, distrugerii capilarelor pulmonare în emfizem, ceea ce crește și mai mult presiunea necesară pentru trecerea sângelui prin plămâni. Vasoconstricția poate apărea din cauza hipoxiei, care determină contracția mușchilor netezi ai arterelor pulmonare, perturbarea mecanismelor vasodilatației dependente de endoteliu (scăderea producției de NO), secreția patologică a peptidelor vasoconstrictoare. Remodelarea vasculară este unul dintre principalele motive pentru dezvoltarea hipertensiunii pulmonare, la rândul său, datorită eliberării factorilor de creștere sau datorită stresului mecanic în timpul vasoconstricției hipoxice.Inima pulmonară
Hipertensiunea pulmonară este definită ca „hipertrofie ventriculară dreaptă rezultată din afecțiuni care afectează funcția și / sau structura plămânilor, excluzând acele afecțiuni pulmonare care rezultă din afecțiuni care afectează în principal inima stângă, ca în afecțiunile cardiace congenitale”. Hipertensiunea pulmonară și reducerea patului vascular datorită emfizemului duc la hipertrofia ventriculului drept și eșecul acestuia doar la unii pacienți.Manifestări sistemice
În BPOC, există inflamație sistemică și disfuncție a mușchilor scheletici. Inflamația sistemică se manifestă prin prezența stresului oxidativ sistemic, creșterea concentrației de citokine circulante și activarea celulelor inflamatorii. Disfuncția mușchilor scheletici se manifestă prin pierderea masei musculare și diverse tulburări bioenergetice. Aceste manifestări conduc la o limitare a capacităților fizice ale pacientului, reduc nivelul de sănătate și o agravare a prognosticului bolii.O echipă de la Școala de Medicină a Universității din Washington (St. Louis, Missouri) a descris pentru prima dată mecanismul molecular al hipersecreției de mucus traheobronșic în bolile respiratorii severe, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), astmul sau fibroza chistică. Pe baza rezultatelor obținute, autorii lucrării au dezvoltat o serie de medicamente care blochează acest proces. Lucrarea a fost publicată pe 26 noiembrie în jurnal Journal of Clinical Investigation.
După cum sa stabilit mai devreme, la începutul lanțului semnal care duce la supraexprimarea genei MUC5AC, care este responsabilă pentru secreția mucusului de către celulele epiteliale ale tractului respirator, există o supraproducție a celulelor imune ca răspuns la ingestia un alergen sau un virus, proteina interleukina 13 (IL-13), în căile respiratorii. Cu toate acestea, nu s-a înțeles încă exact cum IL-13 induce supraexprimarea MUC5AC.
O echipă condusă de profesorul Michael J. Holtzman a descoperit că gena CLCA1, care este activată de IL-13, joacă un rol cheie în acest mecanism. Această genă este responsabilă pentru producerea moleculei de semnalizare cu același nume, care, la rândul său, pătrunde în membranele celulare și activează gena MAPK13. Izolarea enzimei cu același nume, care stimulează direct expresia MUC5AC.
Toată munca pentru stabilirea verigilor lanțului a fost efectuată pe celule epiteliale umane izolate, deoarece la animalele de laborator utilizate în mod obișnuit, mecanismul de producere a mucusului traheobronșic s-a dovedit a fi diferit de cel de la oameni. Rezultatele obținute au fost confirmate de studiul probelor de țesut pulmonar de la pacienții cu BPOC severă. În ele, pe lângă un exces de mucus, s-a găsit un nivel crescut al conținutului de molecule CLCA1 și al enzimei MAPK13.
Autorii au concluzionat că principala țintă a unui potențial medicament conceput pentru a opri hipersecreția sputei ar trebui să fie gena MAPK13, al cărei produs de expresie reglează secreția sa. Inhibitorii MAPK13 au fost dezvoltați de autori pe baza BIRB-796, un blocant deja cunoscut al genei MAPK14, la care MAPK13 este omolog 60%. S-au făcut ajustări moleculare pentru a îmbunătăți potența acestei substanțe împotriva MAPK13.
Testarea in vitro a unei serii de noi medicamente-inhibitori ai MAPK13 a arătat că acestea reduc de aproape o sută de ori producția de mucus de către celulele epiteliale. După cum remarcă autorii, o eficiență atât de ridicată a acestor substanțe dovedește indirect și corectitudinea definiției mecanismului de bază al procesului de secreție.
Pe lângă BPOC, astm și fibroză chistică - boli în care hipersecreția de mucus care blochează căile respiratorii este principalul factor de risc, medicamentele dezvoltate pot fi utilizate și pentru infecții respiratorii virale și alergii, crede Holtzman. Cercetarile noastre arata ca un mecanism similar este la locul de munca in aceste cazuri. Deoarece inhibitorii MAPK13 sunt activi atat in caile respiratorii superioare cat si inferioare, sunt potriviti pentru tratamentul unei game largi de boli respiratorii, a spus el.
Boala cronică a tractului respirator cu spută abundentă, în special BPOC, este a treia cauză principală de deces prematur în Statele Unite și alte țări din întreaga lume. În prezent, nu există medicamente eficiente care să vizeze reducerea secreției de mucus traheobronșic în practica medicală.
Se încarcă ...