Активността на микрозомалните хепатоцитни ензими инхибира. Чернодробни ензими. Увеличаване на дейността на наркотиците

Когато разпределяте в тялото, някои от частично могат да забавят и натрупват в различни тъкани. Това се дължи главно на обратимо свързване на LV с протеини, фосфолипиди и нуклеопротеини на клетки. Този процес се нарича депозит. Концентрацията на веществото на мястото на нейния депозит (в депото) може да бъде достатъчно висока. Веществото постепенно се освобождава от депото и се разпространява към други органи и тъкани, включително достигане на мястото на нейното действие. Много l в кръвта плазмени протеини. Слабо киселите съединения (нестероидни противовъзпалителни средства, сулфонамиди) са свързващи главно с албумин (най-голямата фракция от плазмени протеини) и слаби основи с а1-кисел гликопротеин и някои други плазмени протеини. LV протеини, свързани с протеини, не показват фармакологична активност. Но тъй като това свързване е обратимо, част от веществото се освобождава постоянно от комплекса с протеин (това се случва, когато концентрацията на свободното вещество в кръвната плазма намалява) и има фармакологичен ефект. Биотрансформация (метаболизъм)- промяна в химическата структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства при действието на ензимите на тялото. Основният фокус на този процес е превръщането на това дали-пофил вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се отстраняват от бъбреците (не се отварят в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, възниква активността (токсичност) на изходните вещества.

Биотрансформацията на липофилните LWS се осъществява главно под влиянието на чернодробните ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмените ретикулум-майки хепатоцити. Тези ензими се наричат \u200b\u200bмикрозомални, тъй като те са свързани с малки субклетъчни фрагменти от гладък ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които са оформени по време на хомогенизиране на чернодробната тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (в т.нар. " микрозомална "фракция).

В плазмата на кръвта, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има нефрозомни ензими, локализирани в цитозол или митохондрии. Тези ензими могат да участват в хидрофилен метаболизъм.

Разграничават се двата основни вида лекарствен метаболизъм:

несъзнавателни реакции (метаболитна трансформация);

· Синтетични реакции (конюгация).

Лекарствените вещества могат да бъдат обект на метаболитна биотрансформация (има вещества, наречени метаболити), или конюгати (конюгати). Но по-голямата част от 1 в първия метаболизиран с участието на реакции без съдържание към образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакцията на спрежението. Метаболичната трансформация включва следните реакции: окисление, възстановяване, хидролиза. Много липофилни съединения се подлагат на окисление в черния дроб под влиянието на микрозомалната система на ензимите, известни като оксидази от смесени функции, или монооксигеназа. Основните компоненти на тази система са цитохром Р-450 редуктаза и цитохром Р-450 - хемопротеин, който свързва молекулите на лекарственото вещество и кислород в неговия активен център. Реакцията протича с участието на PDFN. В резултат на това добавянето на един кислороден атом към субстрата (лекарствено вещество) се осъществява към образуването на хидроксилната група (хидрохилиционна реакция). Възстановяването на лекарствените вещества може да възникне с участието на микро-розал (хлорамфеникол) и немикроскопични ензими (хлорораленхидрат, налоксон). Хидролизата на лекарствените вещества се извършва главно чрез немикроскопийни ензими (естеразами, амидаз, фосфатази) в кръвната плазма и тъканите. В същото време, поради добавянето на вода, се появяват съществени, амидни и фосфатни връзки в молекулите на лекарства. Хидролизата се подлага на естери - ацетилхолин, суицеметоний (хидролизиран с участието на холинестераза), амиди (проканамид), ацетилсалицилова киселина. Метаболитите, които са оформени в резултат на несигурни реакции, могат в някои случаи да имат по-висока активност от първоначалните съединения. Пример за увеличаване на активността на лекарствените вещества в процеса на метаболизма е да се използват прекурсори на лекарства (пролекарства). Пролекарствата са фармакологично неактивни, но в тялото те се превръщат в активни вещества. В процеса на биосинтетични реакции (конюгация) към функционалните групи молекули на лекарства или техните метаболити, остатъци от ендогенни съединения (глюкуронова киселина, глута-тион, глицин, сулфати и др.) Или високо полярни химични групи (ацетил, метил групите) са прикрепени. Тези реакции продължават с участието на ензими (главно трансфери) черния дроб, както и други тъкани ензими (бели дробове, бъбреци). Локализира ензимите в microscoms или в цитозолната фракция. При действието на някои лекарствени вещества (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтеза) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, докато едновременно се назначават с индуктори на микрозомални ензими на други лекарства (например глюкокортикоиди, перорални контрацептиви) увеличават скоростта на метаболизма на последния и тяхното действие се намалява. В някои случаи метаболизмът на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват.

Пътища за отстраняване на лекарства, тяхната стойност за фармакотерапевтични и странични ефекти на лекарствата. Лечение на лекарства със слюнчещи жлези в устната кухина.

Взаимодействията, които намаляват концентрацията на лекарствени вещества, включват:

Намалено всмукване в стомашно-чревния тракт.

Индукция на чернодробни ензими.

Намалена клетъчна улавяне.

I. Аз съм абсорбция в стомашно-чревния тракт.

II.индукция на чернодробните ензими.

Ако основната пътека на елиминиране на лекарството е метаболизъм, ускоряването на метаболизма води до намаляване на концентрацията на лекарството в целевите органи. Повечето от лекарствените вещества се метаболизират в черния дроб - орган с голяма клетъчна маса, висок кръвен поток и ензимно съдържание. Първата реакция в метаболизма на много лекарства се катализира чрез микрозомални чернодробни ензими, свързани с цитохром Р450 и се съдържа в ендоплазмения ретикулум. Тези ензими окисляват лекарствени молекули, като се използват различни механизми - хидроксилиране на ароматен пръстен, n-деметилиране, о-деметилиране и сулфокулация. Молекулите на тези реакции обикновено са по-полярни, отколкото молекулите на техните предшественици и следователно са по-лесни за отстраняване от бъбреците.

Изразът на някои изоензими на цитохром Р450 е регулиран и тяхното съдържание в черния дроб може да се увеличи под действието на някои лекарства.

Типично вещество, причиняващо индуцирането на микрозомални чернодробни ензими, е фенобарбитал. Други барбитурати също работят. Индуциращият ефект на фенобарбитал е вече проявен в доза от 60 mg / ден.

Индукцията на микрозомални чернодробни ензими също е причинена от рифампицин, карбамазепин, фенитоин, глицемид; Наблюдава се при пушачи, когато са изложени на инсектициди, съдържащи хлор от типа DDT и постоянна консумация на алкохол.

Фенобарбитал, рифампицин и други индуктори на микрозомални чернодробни ензими причиняват намаляване на серумната концентрация на много лекарства и включително варфарин, хинидин, мексилетина, верапамил, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, дексаметазон, метилпредизолон, преднизон (активен преднизна метаболит), стероиден орал Контрацептиви, метадон, метронидазол и метрапон. Тези взаимодействия имат голяма клинична стойност. Така че, ако пациентът, на фона на косвени антикоагуланти, постига подходящо ниво на съсирване на кръвта, но в същото време той приема всеки индуктор на микрозомални чернодробни ензими, след това при отмяна на последния (например, когато се разрежда), серумът Концентрацията на антикоагуланта ще се увеличи. В резултат на това може да се появи кървене.

Съществуват значителни индивидуални различия в индексируемостта на ензимите на лекарствения метаболизъм. При някои пациенти фенобарбитал рязко увеличава този метаболизъм, други - почти не засягат.

Фенобарбитал не само причинява индуциране на някои изоензими на цитохром P450, но и подобрява чернодробния кръвен поток, стимулира секрецията на жлъчката и транспортирането на органични аниони в хепатоцитите.

Някои лекарствени вещества могат също да увеличат конюгацията на други вещества с билирубин.

III. Клетъчен припадък.

Дериватите на гуанидин, използвани за лечение на артериална хипертония (гуанетидин и guadadrell), се прехвърлят в адренергични неврони, дължащи се на активния транспорт на биогенни амини. Физиологичната роля на този транспорт е обратното припаждане на адренергични медиатори, но може да бъде прехвърлен в градиент на концентрация и много други подобни съединения, включително гуанидин производни.

Биотрансформацията (метаболизма) е промяна в химическата структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства при действието на ензимите на организма. Основната ориентация на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се отстраняват от бъбреците (не са необходими в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, възниква активността (токсичност) на изходните вещества.
Биотрансформацията на липофилната LV се осъществява главно под влиянието на чернодробните ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат \u200b\u200bмикрозомално, защото
те са свързани с малки субклетъчни фрагменти от гладък ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които са оформени по време на хомогенизацията на чернодробната тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат подчертани чрез центрофугиране (утаяно от така наречената "микрозомална" фракция).
В плазмата на кръвта, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има нефрозомни ензими, локализирани в цитозол или митохондрии. Тези ензими могат да участват в хидрофилен метаболизъм.
Разграничават се двата основни вида лекарствен метаболизъм (етапи):
Несъзнавателни реакции (метаболитна трансформация);
Синтетични реакции (конюгация).

биотрансформация (реакция на метаболизма на 1-ви фаза), възниква при действието на ензимите - окисление, възстановяване, хидролиза.

конюгация (реакция на метаболизма на 2-ра фаза), в която веществото на остатъците от други молекули (глюкор, сярна киселини, алкилови радикали) е свързано към молекулата, за да се образува неактивен комплекс, лесно се получава от тялото с урина или изпражнения.

При действието на някои лекарствени вещества (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтеза) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, докато едновременно се назначават с индуктори на микрозомални ензими на други лекарства (например глюкокортикоиди, перорални контрацептиви) увеличават скоростта на метаболизма на последния и тяхното действие се намалява. В някои случаи метаболизмът на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват.
Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността (инхибиторите) на метаболизиращи ензими. Например, циметидин е инхибитор на микрозомалното окисление и забавя метаболизма на варфарин, може да увеличи антикоагулантния си ефект и да провокира кървене. Има известни вещества (фуранокумарини), съдържащи се в сок от грейпфрут, който инхибира метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазола, алпразолам и следователно подобряват техния ефект. При едновременното използване на лекарствени вещества с индуктори или метаболитни инхибитори е необходимо да се регулират предписаните дози от тези вещества.

12. начини за отстраняване на лекарствени вещества от организма, което означава, понятие за квотата на елиминиране, полуживот (t 1/2) и общия плазмен клирънс. Зависимостта на действието на лекарствените вещества от пътя на отстраняването, примерите.

Премахването на непроменено лекарствено вещество или неговите метаболити се извършва от всички отделни тела (бъбреци, черва, светлина, млечни продукти, слюнчени, потни жлези и др.).

Основният орган на отстраняване на лекарства от тялото е бъбреците. Отстраняването на лекарството от бъбреците се случва чрез филтруване и с помощта на активен или пасивен транспорт. Липоидните разтворими вещества лесно се филтруват в гломерите, но в тубулите те са пасивно абсорбирани. Препаратите, слабо разтворимите в липоиди, са по-бързи с урината, тъй като те са лошо реабобонциращи в бъбречните тубули. Киселинната реакция на урината допринася за отстраняването на алкалните съединения и затруднява отделянето на кисели. Следователно, при интоксикация на киселинни лекарства (например барбитурати), натриев въглекарбонат или други алкални съединения се използват и в упойващи алкалоиди с алкален характер се използва амониев хлорид. Можете да ускорите премахването на наркотиците от тялото и назначаването на мощни диуретици, като осмотични диуретици или фуроземид, на фона на въвеждането на голямо количество течност към тялото (принудена диреза). Екскрецията от основите на тялото и киселините се осъществява чрез активен транспорт. Този процес идва с разглеждане на енергия и използване на определени ензимни носители. Създаване на конкурс за превозвача по всяко вещество, възможно е да се забави отстраняването на лекарството (например, се секретира със същите ензимни системи, затова е изтъкнато отхвърляне на пеницилин).

Подготовката, слабо погълната от стомашно-чревния тракт, се получават от червата и се използват в гастрит, ентерит и колит (например, свързващи вещества, неретибиотици, използвани при чревни инфекции). В допълнение, чернодробните клетки на лекарството и техните метаболити попадат в жлъчката и не влизат в червата, от които или повторно поглъщането, доставено на черния дроб, и след това с жлъчка в червата (чревна циркулация), или са отстранени от тялото с главни маси. Директната секреция на редица лекарства и техните метаболити на чревната стена не се елиминира.

През белите дробове са летливи и газове (етер, азот, камфор и др.). За да се ускори емисиите си, е необходимо да се увеличи обемът на белодробна вентилация.

Много лекарства могат да бъдат екскретирани с мляко, особено слаби основания и неелектролити, които трябва да се вземат предвид при лечението на кърмещи майки.

Някои лекарствени вещества са частично отстранени от гладките на оралната лигавица, които имат локален (например досадно) действие върху пътищата на отстраняване. Така че, тежки метали (живак, олово, желязо, бисмут), освободени от слюнчените жлези, причиняват дразнене на лигавицата на оралната обвивка, възникват стоматит и гингивит. В допълнение, те предизвикват появата на тъмна граница по протежение на порталния ръб, особено в района на тежък зъби, поради взаимодействието на тежки метали с водороден сулфид в устната кухина и образуването на практически неразтворими сулфиди. Такава "кайма" е диагностичен признак на хронично отравяне с тежки метали.

При продължителна употреба на дифненин и натриев валпроат (антиконпости) дразненето на лигавицата на венците може да причини хипертрофичен гингивит ("дифетин gingivit"). Нивото на елиминиране на всяко лекарствено вещество се оценява с две основни тестове:

първо, времето определя, през което половината от приложената доза химиотерапия се елиминира, т.е. те намират половин период от живота на последния (t 1/2);
на второ място, процентът на тази част от единичната доза на лекарството, който елиминира през целия ден (коефициент или квота, елиминиране).

Тези два критерия премахването на всяко лекарствено вещество не са стабилни, за условията на условията зависят от комплекса. Сред последната, важна роля се присвоява на свойствата на самата лекарство и състоянието на тялото. Те зависят от скоростта на метаболизма на лекарственото вещество в тъканите и течната среда на тялото, интензивността на нейното екскреция, функционалното състояние на черния дроб и бъбреците, начина на прилагане на химиотерапията, продължителността и състоянието на съхранение, липоид Разтворител, химическа структура и др.
Елиминирането на мастните разтворими, йонизирани лекарства, свързани с протеини, се извършва по-бавно "от лекарства на водоразтворими, йонизирани, не-протеинови лекарства. С въвеждането на високи дози лекарства, елиминирането се удължава, което се дължи на интензификацията на всички процеси, участващи в транспорта, разпределението, метаболизма и изолиращата химиотерапия.
Елиминирането на повечето лекарства при деца е значително по-ниско от възрастните. Тя е особено забавена от преждевременните първите месеци на живота. Премахване на вродена и придобита ензимопатия (дефицит на глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа, N-ацетилтрансфераза в други), болести на черния дроб и бъбреците, протичащи с недостатъчност на техните функции, рязко се наблюдават.
Други фактори влияят на скоростта на елиминиране: Пода на пациента, телесна температура, физиологични биоритми, детето на детето в леглото и др. множественост за въвеждането му.

източник

Ензимите (ензими) са специфични протеини, които участват в биохимични реакции, могат да ускорят или забавят. Голям брой такива съединения се произвеждат в черния дроб поради важната му роля в обмена на мазнини, протеини и въглехидрати. Дейността им се определя от резултатите от биохимичния кръвен тест. Такива проучвания са важни за оценка на състоянието на черния дроб и за диагностициране на много заболявания.

Чернодробните ензими са група биологично активни протеини, които могат да бъдат произведени изключително от клетки на този орган. Те могат да бъдат на вътрешната или външната мембрана, вътре в клетките или кръвта. В зависимост от ролята на ензимите, те са разделени на няколко категории:

хидролаза - ускоряване на разделянето на сложни съединения върху молекулите;
синтетазите участват в реакциите на синтеза на сложни биологични съединения от прости вещества;
трансферази - участват в транспортирането на молекули чрез мембрани;
oxy Subcatases - са основното условие за нормален поток от окислителни редуциращи реакции на клетъчно ниво;
изомераза - необходима за процесите Промяна на конфигурацията на прости молекули;
лиазес се образуват допълнителни химични връзки между молекулите.

Тяхната функция в процесите на клетъчни метаболизъм зависят от локализацията на чернодробните ензими. Така митохондриите участват в обмена на енергия, грануличната ендоплазменова мрежа синтезира протеини, гладки мазнини и въглехидрати и хидролазни протеини са разположени на лизозоми. Всички ензими, които произвеждат черния дроб, могат да бъдат намерени в кръвта.

В зависимост от това какви функции се изпълняват от ензими и където са в тялото, те са разделени на 3 големи групи:

секретор - след секреция на чернодробните клетки влизат в кръвта и са тук в максималната концентрация (кръвни коагулационни фактори, холинестезаза);
индикатор - обикновено се съдържа в клетките и се освобождават в кръвта само когато са повредени, следователно те могат да служат като индикатори за степента на увреждане на черния дроб по време на заболяванията (ALT, AST и други);
екскреторност - отстранен от черния дроб с жлъчка и увеличаването на тяхното кръвно ниво показва нарушение на тези процеси.

За да се диагностицира чернодробното състояние, всеки от ензимите е важен. Дейността им се определя чрез предполагаема ли патологията на черния дроб и да се оцени степента на увреждане на чернодробната тъкан. За да се получи по-пълна картина, може също да се изискват диагноза на храносмилателни ензими, ензимите на стомашно-чревния тракт, панкреас и жлъчния тракт.

Биохимията на кръвта е важен етап от диагностициране на чернодробно заболяване. Всички патологични процеси в този орган могат да се появят с холестаза или цитолиза. Първият процес е нарушение на изходящия поток на жлъчката, кои хепатоцити се отличават. С други разстройства, има разрушаване на здрави клетъчни елементи с освобождаването на тяхното съдържание в кръвта. Съгласно присъствието и количеството на ензимите на черния дроб в кръвта е възможно да се определи етапът на заболяването и естеството на патологичните промени в органите на хепатобилечния тракт.

Синдромът на холестаза (трудността на жлъчката) съпътства възпалителните чернодробни заболявания, нарушаване на секрецията на жлъчката и патологията на жлъчните пътища. Тези явления причиняват следните промени в биохимичния анализ:

се увеличават екскреторните ензими;
компонентите на жлъчката, включително билирубин, жлъчни киселини, холестерол и фосфолипиди, също се увеличават.

Изтичането на жлъчката може да бъде нарушено при механично налягане върху жлъчните пътища (възпалена кърпа, неоплазми, камъни), стесняване на техните лумени и други явления. Комплексът от характерни промени в кръвните показатели става основа за по-подробно изследване на състоянието на жлъчния мехур и жлъчните пътища.

Цитолизмът (унищожаването на хепатоцитите) може да се появи при инфекциозен и неуспешен хепатит или в отравяне. В този случай се освобождава съдържанието на клетките и се появяват индикаторните ензими в кръвта. Те включват ALT (аланинотрансфераза), AST (аспартатаминотрансфераза), LDH (лактатна дехидрогеназа) и алдолаза. Колкото по-високи са показателите на тези съединения в кръвта, широката степен на разграждане на преминаването на органа.

Алкалната фосфатаза, която се намира в кръвта, може да има не само чернодробен произход. Малко количество от този ензим се произвежда от костния мозък. Можем да кажем за заболяванията на черния дроб, ако има едновременно увеличение на нивото на SFF и гама-ggt. Освен това може да се открие увеличение на показателите на билирубин, което показва патологиите на жлъчния мехур.

GGT обикновено се издига с алкална фосфатаза. Тези показатели показват развитието на холестазата и за възможните заболявания на жлъчната система. Ако този ензим се повиши изолиран, съществува риск от незначителни увреждания на чернодробната тъкан при началните етапи на алкохолизма или друго отравяне. С по-сериозни патологии, има едновременно увеличаване на чернодробните ензими.

Alt (аланинотрансфераза) е най-специфичният чернодробен ензим. Той е в цитоплазмата и други органи (бъбреци, сърца), но е в чернодробната паренхима, че тя присъства в най-голяма концентрация. Неговото увеличение на кръвта може да означава различни заболявания:

хепатит, интоксикация с увреждане на черния дроб, цироза;
инфаркт на миокарда;
хронични заболявания на сърдечно-съдовата система, които се проявяват сам некроза на функционалната тъкан;
наранявания, повреда или синини на мускулите;
тежка степен на панкреатит - възпаление на панкреаса.

Предоставя се лекарство, което увеличава активността на микрозомните чернодробни оксидази, тя може да се използва при лечението и превенцията на различна интоксикация чрез вещества, чиято биоотрансформация зависи от активността на ензимите на окислителната система. Като такъв инструмент се предлага Xmedon (N-аоксиетил) -4,6-диметил-1,2-дихидро-2-оксопиримидин, който преди това е известен като препарат с широк диапазон от биологично действие и ниска токсичност. Xmedon увеличава активността на микрозомните човешки чернодробни оксидази и нейният индуциращ ефект е сравним с индуцирането на фенобарбитал. 2 таблица.

Изобретението се отнася до лекарства, по-специално към лекарства, които повишават активността на микрозомните чернодробни оксидази, и могат да бъдат използвани при лечението и превенцията на различни заболявания и интоксикация чрез вещества, чиято биоотрансформация зависи от активността на ензимите на окислителната система .

Както е известно, скоростта на елиминиране от страна на лечебните вещества, подложена на биоотрансформация, зависи от дейността на ензимните системи, отговорни за този вид метаболизъм. Една от основните ензимни системи, локализирани в черния дроб, е системата на микрозомални оксидази. Като препарат за изпитване, антипирин често се използва за определяне на скоростта на окисление.

В момента, голям брой индуктори на процеса на окисление [Халилов е. Съвременните идеи за метаболизма на лекарствените вещества в организма, кратък курс на молекулярна фармакология Ед. Сергеева П.в., Московски медицински институт. N.i.pirogov, Москва, 1975, 340 p.; Болшев V.N., индуктори и инхибитори на ензими на метаболизма на лекарства, фармакология и токсикология, 1980, No. 3], повишаване на активността на биотрансформация на лекарства чрез индуциране на микрозомален оксидазен синтез.

Сред тях вещества, които повишават активността на биотрансформацията на лекарства чрез индуциране на микрозомален оксидазен синтез:

а) група фенобарбитал, рифампицин, диффенин, диазепици, дифенин, нитроглицерин (автоиндуктор);

б) полициклични (канцерогенни) въглеводороди;

в) стероидни хормони;

и вещества, които намаляват дейността на биотрансформацията на лекарствата в ендоплазмата чернодробна ретикулум:

а) инхибитори на моноаминоксидаза;

b) Етаазол, кобалт хлорид, H2 хистаминови блокери, хлорамфеникол, -Дреноблаценти, еритромицин, амидарон, лидокаин.

Известно е, че използваните индуктори (например фенобарбитал) могат да имат отрицателно въздействие върху човешкото тяло, причинявайки сънливост, пристрастяване и др. [Mashkovsky md. Лекарства. T.2. - m.: Нова вълна, 2000. - 648 s]

Задачата на претендираното изобретение е ново лекарство за увеличаване на активността на човешката чернодробна оксидаза, разширяване на арсенала на добре познати индуктор лекарства.

Техническият резултат е да се увеличи активността на микрозомалните оксидаси на черния дроб на човека при приема на лекарството Xymedon.

Xmedon е N- (-xethyl) -4,6-диметил-1,2-дихидро-2-оксопиримидин формула:

и това е един от най-простите черни очи пиримидинуклеозидни аналози. Лекарството има широк спектър от биологични действия, Xymedon токсичност е изключително ниска LD 50 - от 6500 до 20,000 mg / kg за различни животни с различни начини на приложение [Измаилов с.Г. И д-р Xiedon в клиничната практика. Nizhny Novgorod: Издателство на НГМА 2001]. Определение на Министерството на здравеопазването № 287 от 7 декември 1993 г. XMedon е разрешено за използване в медицината и влезе в регистъра на лекарствата.

Техническият резултат от предложеното решение се постига чрез използване на лекарството Xiedon в дневна доза от 1,5 грама с 7-дневен курс за индуциране на окислителни процеси, което го прави обещаващ като лекарство, което може да увеличи активността на микрозомалния човек чернодробни оксидази. Не е открито странични ефекти, когато се използва Xmedon.

Скоростта на окисление се оценява от авторите, разработени преди това - с помощта на модифициран антипиринов тест, по време на който концентрацията на антипирин се определя при слюнка. Изпитване на окисление - антипирин - предписани пациенти веднъж орално при доза от 0,6 g. [Евгенив M.I., Хармонов с.ю., Шитова Н.А., Pogoreltsev v.i. Биофармацевтичен анализ на ензимната активност на организма Метаболитни системи // Бюлетин на Казанския държавен технологичен университет. - 2004. - № 1-2. - стр.74-81; Хармонов с.ю., Киселва Та, Салийхов ,.Г., Евгениев М.И., Шитова Н.С., Полишина v.i., Pogoreltsev v.i. Оценка на фенотипите на ацетилиране и окисление при пациенти с захарен диабет 2 // Нижни Новгород Медицински вестник. - 2005. - № 3. - C.29-35.]

Индуцирането на микрозомните човешки чернодробни оксидаси се изразява като процент от кумулативното количество антипирин, получено от слюнка в рамките на 12 часа след прилагане на изпитвания препарат преди и след приемането на Xymedon индуктор в дневна доза от 1.5 g за 1,5 g 7 дни.

Проведени са проучвания в група от 8 здрави доброволци.

Методи за определяне на активността на микрозомалните оксидази на човешкия черен дроб.

Антипиринът въвежда доброволец веднъж орално в доза от 0,6 g на празен стомах. Слюнката се събира на всеки 3 часа в рамките на 12 часа след приемането на тест. В почасовите проби от слюнка определят съдържанието на анти-визуалния спектрофотометричен метод. Съгласно получените данни са изградени кинетични криви, се изчислява кумулативното количество антипирин, получено от слюнка за 12 часа, количеството на антипирин, съдържащо се в слюнката, се определя от постепенно графики.

Xmedon се приема в дневна доза от 1,5 g (3 пъти на ден от 0.5 g) в продължение на 7 дни преди повторно определяне на количеството антипирин в слюнката. След 7 дни, определянето на изхода на описания по-горе антипирин се определя от метода (анти-изглед).

С общо 1 - кумулативното количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа преди приема на индуктор;

C Общо. 2 е кумулативното количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа след получаване на индуктор.

Методът на метода е илюстриран със следните примери за конкретно изпълнение.

Пациент Кайумова е здрав доброволец.

Антипиринът веднъж се прилага перорално на пациент в доза от 0.6 g. Salyu се събира на всеки три часа в рамките на 12 часа след приемане на изпитвателен препарат. За да се утаи твърди частици, слюнката се центрофугира за 10 минути. Тръбите се въвеждат в 2 ml супернатант, 2 ml дестилирана вода, 2 ml цинков реагент, 2 ml 0.75 Н калиев хидроксид (на капки). Разклатете разтвора за 30 секунди. След това центрофугирането се извършва в продължение на 15 минути. 3 ml чист супернатант на всяка проба се прехвърля в тестови епруветки и се поставят в термостат за 5 минути при температура 25 ° С. След това, без да изваждате пробите от термостата, добавете 0.05 ml 4 N сярна киселина и 0.1 ml 0,2% разтвор на натриев нитрит. Инкубацията продължава 20 минути. След това оптичната плътност се измерва на спектрофотометъра при дължина на вълната 350 nm. Количеството на антипирин се определя чрез графична графика. Разтвор на сравнение е разтвор, приготвен със слюнчест, взет в пациент преди приема на тестовия препарат, съгласно пробата, описана по-горе.

На следващия ден, пациентът се предписва на лекарството XIEDON в доза от 0.5 g 3 пъти на ден. Курсът е 7 дни. След 7 дни се определя определянето на изхода на описания по-горе антиглед.

Изчисляването на индукцията (%) е направено съгласно формула 1:

С общо 1 - кумулативното количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа преди получаване на Xymedon;

C Общи. 2 е кумулативно количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа след получаване на Xymedon.

Резултатите са показани в таблица 1.

Дейността на микрозомалните оксидази на черния дроб на пациенти 2-8 се извършва по подобен начин на пример 1. Резултатите са показани в Таблица 1.

Пациентът Ибрагимов е здрав доброволец.

Пациент Мейхова - здрав доброволец.

Пациентът Mothallina е здрав доброволец.

Пациент Ярулина е здрав доброволец.

Пациент Яковлева - здрав доброволец

Пациент Султанбеков е здрав доброволец.

Пациентът на Калеашева е здрав доброволец.

За да се сравнява увеличаването на активността на окислителните ензими при получаване на Xymedon, се проверява влияние върху фармакокинетиката на добре познатия индуктор на окислителния процес на фенобарбитал. Фенобарбитал се прилага орално в доза от 0.03 g 3 пъти на ден в продължение на три дни, който съответства на стандартна фармакологична доза, използвана в медицината за спазмолитичен и успокояващ ефект [Mashkovsky MD. Лекарства. T.2. - m.: Нова вълна, 2000. - 648м.]. Индукцията на фенобарбитал се определя по отношение на кумулативното количество на антипирина, съдържащо се в слюнката преди и след получаване на фенобарбитала в дневната доза от 0.09. Изпитите бяха проведени в групата на 5 здрави доброволци (Закиров, Ваалитов, Шитов, Йеррмомера, Галутадин - Примери 9-13). Изчисляването на индукцията (%) е направено съгласно формула 1:

С общо 1 - кумулативното количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа преди приемането на фенобарбитал;

C General. 2 е кумулативно количество антипирин (μg), получено от слюнка в рамките на 12 часа след получаване на фенобарбитал.

Резултатите са показани в таблица 2.

Пациент Закирова е здрав доброволец.

Пример 10.

Пациентът Валитова е здрав доброволец.

Пример 11.

Пациентът Шитова е здрав доброволец.

Пример 12.

Пациент Ермулаева - здрав доброволец.

Пример 13.

Пациент Галдинов е здрав доброволец.

Получените резултати показват, че използването на Xymedon позволява да се увеличи активността на микрозомните чернодробни оксидази и индуцирания ефект, причинен от Xymedon, сравним с индуцирането на фенобарбитал.

Използването на Xymedon като индуктор на микрозомални чернодробни оксидази е ефективно при превенцията и лечението на остро и хронично интоксикация чрез лекарства, чиято биоотрансформация зависи от активността на ензимите на окислителната система.

Регулиране на активността на окислителните ензими, използващи Xymedon индуктор е безопасен по отношение на предозиране на самия индуктор поради ниската му токсичност.

маса 1
Индукция на микрозомални човешки чернодробни оксидази под действието на Xymedon
Не	Номер на изпитване	А (оптична плътност)		С общо 1 (кумулативно количество екскретира антипирин), μg	А (оптична плътност)	C (брой антипирин екскретира), μg	С общо 2 (кумулативно количество екскретира антипирин), μg	Индукция,%
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

Таблица 2. Индукция на микрозомални човешки чернодробни оксидази под действието на фенобарбитал
Примери	С PROMET1 (кумулативно количество антипирин, екскретирано преди приема на индуктор), μg	С общо 2 (кумулативно количество екскретира антипирин след приемане), μg	Индукция,%
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

Иск

Използването на Xymedon за увеличаване на активността на микрозомните чернодробни оксидази.

Какво е?

хидролаза - ускоряване на разделянето на сложни съединения върху молекулите;
синтетазите участват в реакциите на синтеза на сложни биологични съединения от прости вещества;
трансферази - участват в транспортирането на молекули чрез мембрани;
oxy Subcatases - са основното условие за нормален поток от окислителни редуциращи реакции на клетъчно ниво;
изомераза - необходима за процесите Промяна на конфигурацията на прости молекули;
лиазес се образуват допълнителни химични връзки между молекулите.

Важно! Дейността на ензимите засяга наличието на други съединения (ко-фактори). Те включват протеини, витамини и витаминни вещества.

Групи чернодробни ензими

секретор - след секреция на чернодробните клетки влизат в кръвта и са тук в максималната концентрация (кръвни коагулационни фактори, холинестезаза);
индикатор - обикновено се съдържа в клетките и се освобождават в кръвта само когато са повредени, следователно те могат да служат като индикатори за степента на увреждане на черния дроб по време на заболяванията (ALT, AST и други);
екскреторност - отстранен от черния дроб с жлъчка и увеличаването на тяхното кръвно ниво показва нарушение на тези процеси.

За дефиницията на чернодробните ензими се нуждаят от венозна кръв, събрана сутрин на празен стомах

Ензими, които са определени да диагностицират чернодробното заболяване

Показатели на холестаса

се увеличават екскреторните ензими;
компонентите на жлъчката, включително билирубин, жлъчни киселини, холестерол и фосфолипиди, също се увеличават.

Показатели за цитолиза

Определение на алкалната фосфатаза

Гама-глутамилтранспонден на кръв

Крайната диагноза може да бъде доставена само въз основа на цялостно изследване, което включва ултразвук

Чернодробни трансаминази (ALT, AST)

хепатит, интоксикация с увреждане на черния дроб, цироза;
инфаркт на миокарда;
хронични заболявания на сърдечно-съдовата система, които се проявяват сам некроза на функционалната тъкан;
наранявания, повреда или синини на мускулите;
тежка степен на панкреатит - възпаление на панкреаса.

AST (аспартат дехидрогеназа) е не само в черния дроб. Може да се намери и в митохондриите на сърцето, бъбреците и скелетните мускули. Увеличаването на този ензим в кръвта показва унищожаването на клетъчни елементи и развитието на една от патологиите:

миокарден инфаркт (една от най-честите причини);
чернодробни заболявания при остра или хронична форма;
сърдечна недостатъчност;
нараняване, възпаление на панкреаса.

Важно! В проучването на кръвта и определянето на трансфераза, връзката между тях (коефициент на рит) е важна. Ако е AST / ALS над 2 години, можем да говорим за сериозни патологии с широко разрушаване на черния паренхим.

Лактат дехидрогеназа

LDH се отнася до цитолитни ензими. Не е специфично, то се намира не само в черния дроб. Въпреки това, нейното определение е важно при диагностицирането на синдрома на жълтеница. При пациенти с zhilber заболяване (генетично заболяване, което е придружено от нарушение на билинрубинното свързване), то е в нормални граници. С други видове жълти, концентрацията му се увеличава.

Как определя активността на веществата?

Биохимичният кръвен тест за чернодробните ензими е едно от основните диагностични събития. Това изисква венозна кръв, събрани на празен стомах сутрин. През деня преди проучването е необходимо да се изключат всички фактори, които могат да повлияят на работата на черния дроб, включително приемането на алкохолни напитки, мастни и остри ястия. В кръвта стандартният набор от ензими определя:

Alt, AST;
общ билирубин и неговите фракции (свободни и свързани).

Някои групи лекарства могат да повлияят на активността на чернодробните ензими. Те могат също да се променят нормално по време на бременност. Преди анализа е необходимо да уведомите лекаря за приемането на лекарства и хронични заболявания на всички ангони.

Норми за пациенти с различни възрасти

За лечение на чернодробни заболявания трябва да се извърши пълна диагностика, която включва биохимичен кръвен тест. Дейността на ензимите се изследва в комплекса, тъй като различни показатели могат да показват различни нарушения. Таблицата представя нормални стойности и техните трептения.

Съединение	Нормални индикатори
Общ протеин	65-85 g / l
Холестерол	3.5-5.5 mmol / l
Общ билирубин	8.5-20.5 μmol / l
Директен билирубин	2.2-5.1 μmol / l
Непряк билирубин	Не повече от 17.1 μmol / l
Alt.	За мъже - не повече от 45 u / l; За жени - не повече от 34 единици / l
Проницателност	За мъже - не повече от 37 единици; За жени - не повече от 30 единици / l
Коефициент на рит	0,9-1,7
Алкална фосфатаза	Не повече от 260 единици / l
GGT.	За мъже - от 10 до 70 единици; За жени - от 6 до 42 единици / l

ALC ензимът има най-важната диагностична стойност в предполагаема хепатит, мастна дистрофия или чернодробна цироза. Стойностите му са нормални с течение на времето. Това съединение се измерва в единици на 1 литър. Нормалните показатели на различни възрасти ще бъдат:

при новородени - до 49;
при деца под 6 месеца - 56 или повече;
до година - не повече от 54;
от 1 до 3 години - до 33;
от 3 до 6 години - 29;
деца от по-възрастна възраст и юноши - до 39 години.

Наркотиците се натрупват в чернодробната паренхима и могат да доведат до увеличаване на ензимната си активност.

Важно! Биохимичният кръвен тест е важен, но не единственото проучване, според което се определя чернодробното състояние. Също така извършвайте ултразвук и допълнителни проучвания, ако е необходимо.

Характеристики на определяне по време на бременност

При нормалния ход на бременността почти всички ензимни индикатори остават в нормалния диапазон. В края на времето е възможно незначително увеличаване на нивото на алкалната фосфатаза в кръвта - явлението е свързано с образуването на това съединение на плацентата. Повишаващи чернодробни ензими могат да бъдат наблюдавани по време на Preestal (токсикоза) или показват обострянето на хронични заболявания.

Промени в ензимите на цироза

Цирозата е най-опасното състояние, при което здравословният паренхим на черния дроб се заменя с белези от съединителната тъкан. Тази патология не се лекува, тъй като възстановяването на тялото е възможно само за сметка на нормалните хепатоцити. В кръвта има увеличение на всички специфични и неспецифични ензими, увеличаване на концентрацията на свързания и несвързания билирубин. Нивото на протеини, напротив, намалява.

Специална група - микрозомални ензими

Микрозомалните чернодробни ензими са специална група протеини, които се произвеждат от ендоплазменост. Те участват в реакциите на неутрализацията на ксенобиотиците (вещества, които са чужди за тялото и могат да причинят симптоми на интоксикация). Тези процеси се държат на два етапа. В резултат на първата от тях водоразтворимите ксенобиотици (с ниско молекулно тегло) са получени с урина. Неразтворимите вещества са редица химични трансформации с участието на микрозомални чернодробни ензими и след това се елиминират като част от жлъчката в тънкото разделение на червата.

Основният елемент, който се произвежда от ендоплазмената мрежа на чернодробните клетки, е цитохром P450. За лечение на някои заболявания се използват лекарствени инхибитори или индуктори на микрозомални ензими. Те влияят върху дейността на тези протеини:

инхибитори - ускоряване на ефекта на ензимите, поради което активните вещества от лекарства се увеличават по-бързо от тялото (рифампицин, карбамазепин);
индукторите - намаляване на активността на ензимите (флукондазол, еритромицин и др.).

Важно! Процесите на индукция или инхибиране на микрозомните ензими се вземат под внимание при избора на диаграма на лечение на всяка болест. Едновременното приемане на лекарства от тези две групи е противопоказано.

Чернодробните ензими са важен диагностичен показател за определяне на чернодробното заболяване. Въпреки това, за цялостно проучване следва да се извършват и допълнителни анализи, включително ултразвук. Крайната диагноза се извършва въз основа на клинични и биохимични кръвни изследвания, урина и фекалии, ултразвукови органи на коремната кухина, при необходимост - рентгенография, КТ, ЯМР или други данни.