ЛЕКЦИЯ 52

СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ (ВИТАМИН В 12 , КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ)

ВИТАМИН В 12

Средняя суточная потребность в витамине В 12 составляет 2-5 мкг, минимальная гигиеническая норма - 1 мкг (микрограмм - 10~ 6 г). Вита­мин В 12 продуцируется микрофлорой кишечника, поэтому он содержит­ся в продуктах животного происхождения - мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях за исключением бобовых, у которых обра­зуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать дос­таточное количество витамина В 12 , употребляя в пищу бобовые.

История изучения витамина В 12 насчитывает более 170 лет и 2 Но­белевские премии.

В 1824 г. Аддисон описал клинику макроцитарной анемии, в 1872 г. Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анеми­ей (лат. perniciosus - гибельный). В 1925 г. Уиппл установил, что в печени обра­зуются стимулиряторы эритропоэза. Майнот и Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной ане­мии (требовалось съедать больше 200 г за сутки). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом (витогепат, сирепар). В 1929 г. Касл предсказал участие внутреннего фактора в ме­ханизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 40-х годов Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В 12 и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Ходж-кин установила химическую структуру и механизм действия витамина В12 . За это исследование она была удостоена Нобелевской премии.

Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856-1950 гг.) заболел макроцитарной анемией. До этого в тече­ние более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу Сэн-Джон Эрвин рассказывал:

"Жена Шоу Шарлотта все уладила сама. Если печеночные инъекции необхо­димы для его выздоровления, значит он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться".

Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз Э. Бернард Шоу (серия биографий "Жизнь замечательных людей") - М., 1968].

Молекула витамина В 12 состоит из хромофорной и нуклеотидной частей. Хромоформая часть представляет собой порфирин с четырь­мя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, свя­занным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (оксикобала-мин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиа-денозилкобаламин). По химическому строению хромофор напомина­ет гем. Препараты витамина В 12 нельзя вводить в одном шприце с витаминами Sy и Bg , так как кобальт их разрушает. Кроме того, вита­мин В 12 усиливает аллергизирующее влияние витамина S;.

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В 12 освобождается от бел­ков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла - гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в пари­етальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность вита­мина В 12 в комплексе с внутренним фактором достигает 80-90%, без него - снижается до 0-30%.

В тонком кишечнике комплекс витамин В 12 -внутренний фактор Кас­ла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцито-зом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энер­гии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создава­емая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.

При избытке витамина В 12 его всасывание в кровь происходит про­стой диффузией по градиенту концентрации.

Белок крови транскобаламин II (р-глобулин) транспортирует вита­мин В 12 в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследствен­ный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В 12 , выключают его из реакций метаболизма.

90% количества витамина В 12 (1-10 мг) находится в печени, ежед­невно используется 0.5-8 мкг. Около 3 мкг витамина В 12 каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50-60% по­вторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается раз­витием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В 12 в плазме крови составля­ет 200-900 пг/мл (пикограмм - 10- 12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.

Механизм действия

Коферментные формы витамина В 12 обладают различным биоло­гическим значением. Метилкобаламин (СН 3 В 12 ) регулирует синтез ДНК и метионина. дезоксиаденозилкобаламин (дезоксиаденозил В 12 ) не­обходим для образования миелина нервной ткани.

Метилтетрагидрофолат (СН 3 В 12 ) передает метильную группу СН 3 витамину В 12 , в молекуле которого цианогруппа заменяется на метил. В дальнейшем СН 3 В 12 метилирует гомоцистеин с образовани­ем метионина - универсального донатора метильных групп, участвую­щего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.

Освобожденный от метильной группы ТГФ присоединяет метилен в виде мостика между 5-м и 10-м атомами азота, при этом по­является 5,10-метилен ТГФ . Донатор метилена - ами­нокислота серин (превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином Sg).

5, 10-СН^ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований - дезоксиуридинмонофос-фат (УМФ) в компонент ДНК - тимидинмонофосфат (ТМФ). После от­дачи метилена 5,10-СН^ТГФ становится дигидрофолатом (ДГФ). Ме­таболический цикл завершается восстановлением ДГФ в ТГФ под вли­янием дигидрофолатредуктазы (рис. 52.1).

При дефиците витамина В 12 в клетках эритропоэза нарушается реп­ликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Ге-мопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильт­рируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро под­вергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатион-редуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. На фоне тяжелого авитаминоза развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изо­меризации Z.-метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток син­тезировать акцепторы для витамина В 12 .

Препарат дезоксиаденозилкобаламина КОБАМАМИД обладаета-наболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.

Наиболее частая причина гипо- и авитаминозов В 12 - уменьшение

количества внутреннего фактора при различных патологических со-

стояниях:

Атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроничес­ким гастритом, полипозом и сифилисом;

Удалении или резекции желудка;

Продукции аутоантител к внутреннему фактору.

Симптомами авитаминоза В 12 помимо макроцитарной анемии яв­ляются демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре го­ловного мозга и боковых канатиках спинного мозга (фуникулярный миелоз). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, снижаются сухожильные рефлексы, при прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, на­рушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, демен-ция, эпизоды потери сознания.

Для медицинских целей витамин В 12 получают методом микробио­логического синтеза. Препараты назначают парентерально. Прием витамина В 12 внутрь в составе поливитаминных средств показан толь­ко при его дефиците в пище.

ЦИАНОКОБАЛАМИН и ОКСИКОБАЛАМИН вводят под кожу и в мышцы. КОБАМАМИД - под кожу, в мышцы и вену. Оксикобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в орга­низме.

Профилактическое применение витамина В 12 оправдано у строгих вегетари­анцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы 1 раз в месяц.

Для лечения макроцитарной анемии витамин В 12 вв одят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6-12 месяцев. При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Больные с не­врологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют не­медленного введения эритроцитарной массы, витамина В 12 и кислоты фолие-вой. В случаях, поддающихся лечению, улучшение самочувствия наступает че­рез сутки, количество нормобластических эритроцитов (4-4,5 млн/мм 3) восста­навливается спустя 10-20 дней, функции нервной системы нормализуются че­рез много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.

Терапия витамином В 12 неэффективна при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной не­достаточности.

Препараты витамина В 12 назначают при постгеморрагической железодефи-цитной, апластической анемиях, диабетическом неврите, невралгии тройнично­го нерва, радикулите, параличах, психических болезнях, гепатите и циррозе пе­чени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминоте­рапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебраль­ном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита. Оксикобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении ци­анидами, например, в случаях передозировки натрия нитропруссида. Механизм антидотного действия связан с заменой гидроксила на цианогруппу, при этом Оксикобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).

Витамин В 12 хорошо переносится больными и лишь изредка вызы­вает побочные эффекты - рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипо-калиемии), аллергические реакции. Оксикобаламин меньше цианоко­баламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установ­лена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухо­лей и лейкоза. Кобамамид не обладает канцерогенными свойствами. Препараты витамина В 12 противопоказаны при тромбозах, тром­боэмболии, эритремии, эритроцитозе, остром инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, наслед­ственной дегенерации зрительного нерва (болезнь Ледера).

КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ была открыта английскими учеными. В 1932 г. Вилле описал лечебный эффект гидролизата дрожжей при мак­роцитарной анемии у индийских прачек в Бомбее. Фактор Виллса иден­тичен кислоте фолиевой (лат. folium - лист). В 1941 г. Митчелл выде­лил кислоту фолиевую (витамин Вд) листьев шпината.

Средняя суточная потребность в кислоте фолиевой - 50 мкг. она возрастает при беременности (до 400-800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300-600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны по­лучать 40 мкг/сут, во втором полугодии - 120 мкг/сут, с 2 до 12 лет -200 мкг/сут кислоты фолиевой.

Кислота фолиевая содержится в зеленых листьях растений, ово­щах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов мо­жет разрушаться 90% витамина.

По химической структуре кислота фолиевая является птероилглутаминовой кислотой. Основную часть ее молекулы составляет птери-диновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК). В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с глутаминовой кислотой.

Созревание эритроцитов происходит в красном костном мозге, откуда они поступают в кровяное русло и в течение 3-4 месяцев выполняют свои функции, основная из которых заключается в транспорте кислорода от лёгких к клеткам организма, а углекислоты - в обратном направлении. Далее наступает гибель эритроцитов и замена их новыми клетками.

Недостаток эритроцитов в крови (эритропения) или снижение содержания в них гемоглобина приводит к развитию синдрома, называемого анемия . Существуют различные причины развития анемий, как то: недостаток в организме железа, некоторых витаминов, угнетении вункции костного мозга, кровотечения и др.

Классификация противоанемических средств

Препараты эритропоэтина: ▸ Эпоэтин альфа; ▸ Эпоэтин бета; ▸ Эпоэтин омега. Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях а) Препараты железа для перорального применения: ▸ Железа закисного сульфат; ▸ Железа закисного лактат; ▸ Ферроплекс; ▸ Железа дихлординикотинамид; ▸ Конферон; ▸ Тардиферон; ▸ Ферро-градумет; ▸ Мальтофер; ▸ Фенюльс комплекс; ▸ Ферри. б) Препараты железа для парентерального применения: ▸ Декстран железа; ▸ Феррум-лек; ▸ Фербитол; ▸ Ферковен в) Препараты кобальта ▸ Коамид Средства, применяемые при гиперхромных анемиях: ▸ Цианокобаламин; ▸ Кислота фолиевая.

Арсенал противоанемических средств включает препараты эритропоэтина : эпоэтин альфа (эпрекс), эпоэтин бета, эпоэтин омега (эпомакс). Эригропоэтин - эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. По химической структуре - гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов по принципу отрицательной обратной связи.

Указанные препараты получены методом генной инженерии. Применяют при анемиях, вызванных хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, при анемиях у недоношенных детей, а также при подготовке пациентов с анемией к операциям с ожидаемой массивной кровопотерей. Эффект от применения этих препаратов развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения наступает через 8-12 недель.

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, важную роль играют препараты железа . Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма. Применяют препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях (при хронических кровотечениях, при нарушениях всасывания железа, при беременности).

Терапевтический эффект препаратов железа основан на двух механизмах:

1. Они ликвидируют дефицит железа, в результате чего увеличивается образование гемоглобина в костном мозге и активируется синтез эритроцитов.
2. По принципу отрицательной обратной связи усиливается образование эритроцитов в костном мозге.

Применяют пероральные препараты железа:

• Неорганические (железа закисного сульфат);
• Органические (железа закисного лактат).

Принимают данные лекарственные средства в капсулах или драже, чтобы избежать контакта железа с полостью рта. Связано это с тем, что при взаимодействии железа с сероводородом, который образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта, выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет. Кроме того, препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием с сероводородом кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

Используются также комбинированные препараты железа ферроплекс (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), железа дихлординикотинамид (ферамид) (комплексное соединение двухвалентное железа с никотинамидом), а также конферон, тардиферон (препараты, содержащие Fe2*). Создан препарат пролонгированного действия феррградумет - таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе (градументе), которая обеспечивает постепенное всасывание железа.

Эффективностью при лечении железодефицитных анемий обладают препараты в виде полимальтозного комплекса гидроксида трехвалентного железа. К ним относятся мальтофер, фенюльс комплекс, ферри. У этих препаратов снаружи многоядерные центры гидроксида железа окружаются многими нековалентно связанными молекулами полимальтозы, образуя комплекс с высокой молекулярной массой, который является настолько большим, что его диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника затруднена. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет железа в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением железа и ферритина. Благодаря такому сходству, ионы трехвалентного железа из кишечника поступают в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Железо, входящее в состав данных препаратов, не обладает прооксидантными свойствами (которые присущи простым солям двухвалентного железа), что приводит к снижению окисления ЛПНП и ЛПОНП.

В случае нарушения всасывания железа из пищеварительного тракта назначают препараты трёхвалентного железа для парентерального введения - декстран железа, феррум-лек, фербитоп, ферковен (также в его состав входит кобальт). При передозировке препаратами железа используется дефероксамин.

При гипохромных анемиях применяют также препараты кобальта . Одним из них является коамид (представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты). Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина.

При гиперхромных анемиях применяют витамины : циаиокобаламин и кислоту фолиевую. Цианокобаламин (витамин В₁₂) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии. При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт превращается в гиперхромный мегалобласт, а затем в мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, так как у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонком кишечнике. Витамин В₁₂ в организме превращается в кобамамид и способствует восстановлению фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза нуклеиновых оснований, а также поддерживает активность редуктаз, что предупреждает гемолиз эритроцитов.

Цианокобаламин для лечения злокачественного малокровия применяется только инъекционно (в связи с дефицитом внутреннего фактора Касла). Назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,0001 - 0,0005. Кроме того, цианокобаламин может применяться перорально для лечения хронического гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности, а также полиневрита, невралгии, травм периферических нервов и др.

Данная область применения объясняется тем, что кобамамид (коэнзимная форма витамина) участвует в переносе метальных групп, необходимых для образования дезоксирибозы и ДНК, креатина, метионина, а также играет роль в синтезе холина, миелина, снижает концентрацию холестерина в крови.

Кислоту фолиевую (витамин B₉) назначают при макроцитарной анемии. При дефиците фолиевой кислоты эритробласт переходит в гиперхромный макронормобласт, а далее в макроцит. В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую, которая стимулирует образование пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нормальных эритроцитов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

« Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, витамин В12 и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к развитию анемии.

Эритропоэз регулируется эритропоэтином - гормоном, образующимся преимущественно в почках (в антенатальном периоде синтезируется также в печени). При хронических заболеваниях почек из-за сниженной продукции эритропоэтина часто наблюдается развитие анемии.

Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит железа в организме приводит к образованию эритроцитов с малым содержанием гемоглобина (т.с. к развитию микроцитарной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связанной с хронической кровопотерей, беременностью (плод забирает железо у матери), различными заболеваниями кишечника (уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношенных детей (малые запасы железа в организме при рождении) применяют препараты железа (показаны в верхней части рисунка справа).

Основными побочными эффектами перорального применения препаратов железа являются частые желудочно-кишечные расстройства. Лечение железодефицитной анемии продолжают до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в течение нескольких месяцев применяют препараты железа в меньших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок может погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1 г железа сульфата. При передозировке препаратов железа перорально или парентерально вводят дефероксамии (дссферал), который образует с железом хелатные комплексы.

Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для синтеза в организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в организме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию
мегалобластной анемии). Дефицит витамина Вп в организме вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной системе. Развитие В12-дефицитной анемии связано с нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в нижней части рисунка), а дегенеративные изменения в центральной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают вследствие накопления в клетках головного мозга метилмало- нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).

Дефицит витамина В|2 (В|2-дефииитная анемия, пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бирмера) в организме наблюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) секреции внутреннего фактора Касла (например, после резекции желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишечника. При Ві2-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК, угнетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эритроциты. При пернициозной анемии витамин Bj2 применяют и качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек- ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препарата эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является оксикобаламин, поскольку он дольше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано- кобаламин.

Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при беременности (вследствие повышения потребности в фолатах), а также при синдроме малабсорбции (например, при стсатор- рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии. При фолиеводефицитной анемии используют пероральное введение фолиевой кислоты.
Железо

Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасывается только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5-1 мг в день), но при снижении запасов железа в организме абсорбция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe2+ за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находится в комплексе с трансферрином, являющимся Р-глобулином. Специального механизма экскреции железа из организма нет - его баланс регулируется только процессами абсорбции.

Препараты железа

Перорально применяют только препараты двухвалентного железа (Fe5+), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe3+) из кишечника практически не всасываются. При железодефицитных состояниях для синтеза гемоглобина требуется 50-100 мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном применении препаратов железа абсорбироваться может только около 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка железа в организме его необходимо применять в дозе 200-400 мг вдень. При появлении желудочно-кишечных расстройств (тошнота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме устраняется медленнее.

При невозможности перорального применения препаратов железа их назначают парентерально, однако это обычно не ускоряет повышение уровня гемоглобина в крови.

Фербитол (железа сорбитол) - это комплекс сорбитола, железа и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримышечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно фербитол не используют). Парентеральное применение препаратов железа может привести к развитию анафилактической реакции.

Токсичность железа. Острое отравление железом может наблюдаться у детей при приёме большого количества таблеток, содержащих железо. Отравление препаратами железа характеризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кровянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного состояния. Даже после видимого улучшения состояния при отравлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен летальный исход.

Витамин В12

Витамин Ви (внешний фактор Касла) всасывается из кишечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гликопротеином, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка). Всасывание витамина В|2 происходит в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко специфичной транспортной системы; в крови витамин В12 транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопротеином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внутреннего фактора Касла возникает вследствие продукции аутоантител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молекулы витамина В!2 находится атом кобальта, который ковалентно связывается с различными лигандами, образуя кобаламины. Активными формами витамина В12 являются метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин.

Метилмалоннл-КоА-мугаза. Этот фермент при участии де- зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил- малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии витамина BJ2 эта реакция не идет, поэтому накапливается ме- тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез аномальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко проявляется при дефиците витамина В12.

5-метил-тетрагидрофолат-гомоцнстеин метилтрансфераза превращает 5-метил-тетрагидрофсшат и гомоцистеин соответственно в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При дефиците витамина В12эта реакция угнетается, в результате не происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидрофол иевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реакция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В}2 и объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в больших дозах при дефиците витамина Вї2 может уменьшить выраженность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения в нервной системе.

Фолиевая кислота

Запасы фолатов в организме относительно невелики (5-20 мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия развивается достаточно быстро (в течение 1-6 месяцев). Фолиевая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном полиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Полиглутаматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образованием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто связан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отличие от дефицита витамина В!2, связанного с нарушением его абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и других препаратов может снижать всасывание фолиевой кислоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организме.

Фолиевая кислота и витамин Bj2 не оказывают токсического действия. Следует отметить, что при В|2-дефицитной анемии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются неврологические нарушения (могут приобрести необратимый характер).

Эритропоэтин

Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина (гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах стволовых клеток-предшественников эритропоэза в красном костном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема. Рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин) используют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с нарушением выработки эритропоэтина при хронической почечной недостаточности.

Средства, влияющие на кроветворение

Средства, снижающие ритмические сокращения и тонус миометрия

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, повышение артериального давления, сердечные аритмии.

Лекарственные средства, снижающие ритмические сокращения и тонус миометрия, применяют для прекращения преждевременной родовой деятельности и в связи с этим называются токолити-ческими средствами (греч. tokos - роды).

В качестве токолитиков используют β 2 -адpeнoмимeтиκи - сальбутамол, тербуталин, фенотерол (партусистен), ритодрин, гексопре-налин (гинипрал). Для прекращения преждевременной родовой деятельности указанные препараты вводят внутривенно, а по достижении эффекта продолжают назначать внутрь. Кроме того, их применяют при угрожающем аборте, для подавления сокращений матки при оперативных вмешательствах, при чрезмерно сильной родовой деятельности.

Токолитическое действие оказывают магния сульфат при внутримышечном или внутривенном введении, а также спирт этиловый.

Средства, ослабляющие сокращения миометрия, могут быть полезными при альгодисменорее. Для уменьшения болей применяют спазмолитик миотропного действия дротаверин (но-шпа), а также

НПВС, которые оказывают не только анальгетическое действие, но и ослабляют сокращения миометрия за счет нарушения синтеза простагландина F 2 a . Из НПВС при альгодисменорее рекомендуют ибупрофен (бруфен) как один из наименее токсичных НПВС.

Глава 22. Средства, влияющие на систему крови

К стимуляторам эритропоэза относятся эпоэтины, цианокобал-амин, фолиевая кислота, препараты железа.

Эпоэтин альфа и эпоэтин бета - рекомбинантные препараты эрит-ропоэтина человека. Применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга, хронической почечной недостаточностью. Вводят под кожу или внутривенно.

Цианокобаламин (витамин В 12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию циано-кобаламина. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Фолиевая кислота (витамин В с) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.

Препараты железа применяют для лечения железодефицитных гипохромных анемий, т.е. анемий, при которых в эритроцитах снижено содержание гемоглобина. Гипохромные анемии обычно связаны с недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина.

Железа глюконат, железа хлорид, железа сульфат, железа фума-рат назначают внутрь. Побочные эффекты: констипация или диарея, темный стул, тошнота, боли в эпигастрии.

Железа декстран вводят внутримышечно при непереносимости энтерального применения препаратов железа.

Эритропоэз - это образование эритроцитов, которые переносят кислород к органам и тканям. Этот процесс обеспечивается гемоглобином, в состав которого входят железо и белки. Железо всасывается в тонком кишечнике, окисляясь с трехвалентного в двухвалентное. Этому способствуют кислоты (яблочная, лимонная, янтарная), микроэлементы (медь, кобальт, магний, марганец, цинк). Необходимым условием является также сохранность слизистой оболочки пищеварительного тракта.

Эритропоэз осуществляется в красном костном мозге. Вследствие недостаточности эритроцитов развивается малокровие (анемия). Основные типы анемий - гипохромная (железодефицитная), которая возникает вследствие нарушения всасывания железа и кровотечений; гиперхромная (мегалобластическая, макроцитарная), связана с нарушением созревания эритроцитов.

Препараты железа

Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, окислительно-восстановительных ферментов. Всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке.

Классификация препаратов, стимулирующих эритропоэз (противоанемическое препаратов)

Средства для лечения гипохромлих (железодефицитных) анемий	Средства для лечения гиперхромных (Злокачественных) анемий
И. Препараты железа	Препараты витаминов
А. Препараты двухвалентного железа для	Цианокобаламин (В, 2)
приема внутрь	Фолиевая кислота (ВГ)
Железа лактат
Железа фумарат (ферронат, хеферол)
Железа глюконат (Ферронал, мегаферин)
Железа сульфат (Актиферрин, феррограду-
мет, гемофер, тардиферон)
Б. Препараты трехвалентного железа для
парентерального введения
Феррлецит
Феррум лек (мальтофер)
Ферролек-плюс (декстрафер)
Ферковен
В. Комбинированные препараты
Фефолвит
Глобирон
Ранферон
Тардиферон
Ферроплекс
Ферумаксин
Сорбифер
Ферроплект
Феррофол
Г. Другие антианемические средства
Эритропоэтин (Эпомакс, епреск, епоген,
эпоэтин бета)
Гемостимулин
2. Препараты кобальта
Кобамамид

Для облегчения всасывания железо должно превратиться из трехвалентного в двухвалентное. Этому способствуют соляная, аскорбиновая, органические кислоты, а также микроэлементы - медь, кобальт, магний, цинк и др.

Железа лактат препарат железа для приема внутрь. Входит в состав таких средств, как феролактол, гемостимулин.

Показания к применению: для лечения гипохромных анемий, профилактики анемий у беременных.

Побочные эффекты: окраска прикорневой части зубов в черный цвет, запоры (за счет образования железа сульфида), раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, тошнота, рвота, боль в надчеревьи.

Для профилактики этих осложнений препараты железа необходимо назначать после еды, запивая яблочным соком или раствором разбавленной соляной кислоты. После применения препарата желательно прополоскать рот.

Ферковен - комбинированный препарат железа для внутривенного введения. Содержит железа сахарат, кобальт, раствор углеводов. Вводят ферковен по схеме: в первые 2 дня - 2 мл внутривенно, затем - по 5 мл.

Побочные эффекты: гиперемия, ощущение сжатия в груди, боль в пояснице.

Препараты витаминов

Цианокобаламин (В12) - витаминный препарат, эффективное средство для лечения больных мегалобластную анемии (анемии Аддисона - Бирмера). Способствует образованию зрелых форм эритроцитов.

Побочные эффекты: аллергические реакции, боль в сердце, тахикардия, возбуждение ЦНС.

Фолиевая кислота (Вс) - витаминный препарат, который обеспечивает созревание эритроцитов по нормобластическую типу. Назначают для лечения больных с макроцитарная анемией, лейкопенией.

На процесс кроветворения влияют также витамины:

Аскорбиновая кислота (витамин С) - способствует всасыванию железа из кишечника и включению в гем;

Пиридоксин (ВВ), токоферола ацетат (витамин Е) - способствуют образованию гема;

Рибофлавин (В2) - способствует образованию эритропоэтина и сохранению обновленной формулы фолиевой кислоты.