Лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз: причины, диагностика, лечение

От которого можно излечиться, обратившись ко врачу. Чтобы сделать это вовремя, необходимо знать о заболевании всё до мельчайших подробностей.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острая лимфобластная форма считается самой распространённой среди (примерно 80%).

Наиболее часто она поражает мальчиков в возрасте до 6 лет и юношей, девочки болею в несколько раз реже.

При лимфобластном лейкозе поражаются лимфатические узлы, костный мозг, вилочковая железа и внутренние органы, например, селезёнка.

Если заболевание рецидивирует после химической терапии, в его процесс вовлекается центральная нервная система.

По сути, лимфобластный лейкоз является злокачественной болезнью системы кроветворения, которая характеризуется быстрым и бесконтрольным разрастанием лимфобластов (незрелые лимфоидные клетки).

Причины возникновения

Точные причины заболевания не установлены. В настоящее время учёные могут выделить только провоцирующие острый лимфобластный лейкоз факторы , к которым относят:

Инфекционные болезни, перенесённые в грудном возрасте.
Перенесённые химиотерапии, лучевые терапии и лечение ионизирующей радиацией.
Мертворождение, которое было у матери ранее.
Биологические мутагены и их негативное влияние на беременную женщину.
Вес ребёнка при рождении больше 4 кг.
Генетические патологии ребёнка, например, синдром Дауна, иммунодефицит и подобные.
Наличие злокачественных новообразований в семейном анамнезе.

Учёные считают, что заболевание развивается из-за сочетания нескольких перечисленных факторов, а также предрасположенности к нему.

Симптомы и признаки

Лимфобластный лейкоз характеризуется наличием определённых синдромов:

Интоксикационного. Характеризуется обычными признаками интоксикации, то есть слабостью, лихорадкой и быстрой потерей веса.
Гиперпластического. Периферические лимфатические узлы увеличиваются, при ощупывании выявляются болезненные конгломераты плотной текстуры. Суставы болят и отекают, наблюдается боль в костях и переломы последних. Если инфильтрат проник в печень и селезёнку, появляются сильные боли в области живота.
Анемического. Кожа приобретает болезненную бледность, слизистые рта кровоточат, появляется тахикардия и геморрагический синдром (кровавая рвота, кровоизлияния, экхимозы).

Также наблюдаются индивидуальные симптомы. Так, у мальчиков могут увеличиваться и болеть яички, почки. Часто наблюдаются обширные кровоизлияния в сетчатку и лёгочную ткань. Появляется дыхательная недостаточность, отёчность зрительного нерва. На кожных покровах могут появляться элементы инфильтрационного характера, которые болят при пальпации.

Диагностика

Диагностирование начинается со сбора анамнеза, в том числе семейного, и анализа признаков. После назначают анализы и обследования:

Общий и биохимический анализы крови. Показывают уровень гемоглобины, лейкоцитов и эритроцитов, наличие тромбоцитопении, поражения почек и печени. Также в крови обнаруживаются миелоциты и метамиелоциты, если отсутствует промежуточная форма созревания.

На фото изображена картина крови при остром лимфобластном лейкозе

Миелограмму. Проводится в 3 этапа. Сначала берётся анализ на морфологию цитологии, показывающий гиперклеточность костного мозга и инфильтрацию бластными клетками. Затем проводится цитохимический анализ, а после него - иммунофенотипирование, чтобы определить тип клеток.
Спинномозговую пункцию, показывающую наличие поражения ЦНС лейкозными клетками.
УЗИ. Определяет степень увеличения лимфатических узлов и размеры поражённых органов.
Рентген груди, чтобы посмотреть, увеличен ли средостений.

Если пациенту назначают химиотерапию, проводят дополнительные анализы, например, анализы мочи, ЭКГ и ЭхоКГ.

Лечение

Основное заключается в химиотерапии, которая делится на три этапа:

Индукцию. По длительности занимает примерно несколько недель, проводится до достижения устойчивой ремиссии. Представляет собой химиотерапию с использованием цитостатиков. Лекарства разрушают лейкемические клетки, восстанавливают кроветворение. В качестве препаратов могут использоваться винкристин, глюкокортикостероиды, аспарагиназ, антрациклин и другие. Статистика показывает, что в более 85% случаев удаётся добиться стойкой ремиссии.
Консолидацию. Длится до нескольких месяцев. Направлена на уничтожение оставшихся патогенных клеток. Наиболее часто назначают приём метотрексата, 6-меркаптопурина, винкристина, преднизолона, цитарабина, аспарагиназа и других препаратов. Чтобы увеличить эффект, советуют вводить препараты внутривенно.
Поддерживающую терапию . Длительность составляет несколько лет. Терапия направлена на поддержание ремиссии, устранение риска рецидива. Пациенту назначают 6-меркаптопурин и метотрексат.

В зависимости от реакции на лечение, возраста пациента и сопутствующих заболеваний могут назначаться другие лекарства. Например, приём поливитаминов или антибиотиков. В редких случаях требуется пересадка костного мозга.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это рак кроветворной системы. В нашем тексте Вы получите важную информацию о самой болезни, какие у неё бывают формы, как часто ею заболевают дети и почему, на какие симптомы надо обратить внимание, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз, который сокращённо также называют ОЛЛ (по первым буквам болезни), а иногда можно встретить название острый лимфолейкоз - это злокачественное заболевание кроветворной системы. Болезнь начинается в костном мозге. Наш ‎ - это "фабрика" разных клеток крови. Когда "заболевает" костный мозг, то эта "фабрика" вместо здоровых (врачи говорят о зрелых клетках) начинает "выпускать" огромное количество незрелых белых клеток крови.

Когда человек не болен, то все клетки крови растут и обновляются очень гармонично, всё происходит сбалансированно. Клетки крови созревают постепенно, а сам процесс созревания достаточно сложный. Но когда ребёнок заболевает острым лимфобластным лейкозом, то есть ОЛЛ, то процесс созревания ломается полностью.

Белые кровяные тельца, то есть ‎ ы, вдруг перестают созревать полностью и не дорастают до полноценных рабочих клеток. Вместо этого они начинают быстро и бесконтрольно делиться. Работа системы кроветворения всё больше даёт сбои: больные клетки вытесняют здоровые и занимают их место в костном мозге. У больного ребёнка не хватает ни здоровых лейкоцитов, ни красных клеток крови ( ‎ ов), ни кровяных пластинок ( ‎ ов).

Именно поэтому у детей могут появляться малокровие ( ‎ ), разные инфекционные осложнения ( ‎ ) и частые кровотечения. И это те первые симптомы, которые могут говорить об остром лейкозе у ребёнка. Но сама болезнь, ОЛЛ, уже с самого начала не находится в какой-то одной части организма. Из костного мозга она уходит в кровь, в лимфоидные ткани ( ‎ ) и во все другие органы. Начинает нарушаться работа всей системы органов, то есть всего организма. Именно поэтому ОЛЛ, как и все другие виды лейкозов, называют системной злокачественной болезнью, то есть болезнь выводит из строя весь организм как систему.

ОЛЛ распространяется по организму очень быстро. Без лечения лейкозные клетки расходятся везде, не встречая препятствий. Органы, куда они попали, перестают нормально работать и в них начинаются новые тяжёлые заболевания. Если лейкоз не лечить, то смерть наступает через несколько месяцев.

Как часто встречаются ОЛЛ у детей?

Если посмотреть на все виды ‎ ов у детей и подростков, то острые лимфобластные - это самая распространённая форма лейкоза, почти 80%. А если говорить о всей детской онкологии, то количество острых лимфобластных лейкозов - это почти одна третья часть среди всех форм рака у детей и подростков.

По статистике в Германии в Детском Раковом Регистре (г. Майнц) ежегодно регистрируется около 500 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет с диагнозом ОЛЛ. А общее количество заболевших в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет примерно от 550 до 600 человек. Заболеть ОЛЛ можно в любом возрасте, то есть взрослые также могут заболеть. Но чаще всего острый лимфобластный лейкоз встречается всё же у детей в возрасте от года до пяти лет. А мальчики болеют немного чаще, чем девочки.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Когда ребёнок заболевает ОЛЛ, то это значит, что в организме произошла мутация (злокачественное изменение) незрелых клеток-предшественников ‎ ов. Клетки-предшественники (или клетки-родоначальники) могут поломаться (мутировать) в любой момент, когда клетка ещё созревает. То есть когда молодая клетка растёт, она проходит через разные ступени созревания, и поломаться она может на любой ступени своего созревания. Это значит, что мутировать могут не только разные подгруппы лимфоцитов, но и поломки происходят в любой начальный этап роста клетки. Именно по этой причине у заболевших детей находят разные формы ОЛЛ.

Например, все так называемые формы В-ОЛЛ (врачи также могут говорить о В-клеточном или В-линейном лейкозе) произошли из клеток-предшественников ‎ ов. А все так называемые формы Т-ОЛЛ (врачи также могут говорить о Т-клеточном или Т-линейном лейкозе) появились из клеток-предшественников ‎ ов. Если мутация произошла на самом раннем этапе созревания клетки, то в названии формы болезни обязательно есть приставка "пре". Различают следующие формы или подтипы ОЛЛ:

пре-пре-B-клеточный ОЛЛ (сегодня его чаще всего называют про-В ОЛЛ; также этот вариант могут обозначать как В-I или про-B-клеточный ОЛЛ, или нуль-клеточный ОЛЛ)
B-II ОЛЛ (или "обычного" типа)
пре-B-клеточный (B-III) ОЛЛ
зрелоклеточный (B-IV) ОЛЛ
про- и пре- Т-клеточный ОЛЛ
кортикальный Т-клеточный ОЛЛ
зрелый T-клеточный ОЛЛ

Важно знать, что сама болезнь - ОЛЛ - имеет разные формы или подварианты. Друг от друга они сильно отличаются, то есть болезнь может протекать совершенно по-другому и шансы на выздоровление (на языке специалистов - прогноз) тоже разные. Когда врачи решают, как именно они будут лечить больного ребёнка, они обязательно учитывают все различия и специфику.

Почему дети заболевают ОЛЛ?

Никто точно не знает, почему дети заболевают острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Известно, что ребёнок заболевает, когда ещё не созревшая ‎ –предшественник ‎ ов начинает злокачественно изменяться. С этих повреждений начинается генетическая мутация клетки. Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие - нет.

Например, у детей, заболевших ОЛЛ, есть ‎ ная мутация, которую находят уже у новорожденного. Но ребёнок заболевает только годы спустя. При этом не каждый ребёнок с такой генной мутацией заболевает ОЛЛ. Это говорит о том, что есть не только генетическая предрасположенность, но и другие внешние причины. По всей вероятности, дети заболевают тогда, когда одновременно совпали несколько разных факторов риска.

Известно, что у детей и подростков с определённым врождённым или приобретённым иммунодефицитом [ ‎ ‎], или если у них есть определённые ‎ отклонения (например, ‎ или ‎ ), есть высокая предрасположенность заболеть одной из форм лимфобластного лейкоза. Также определённое влияние на то, что начинается лейкоз, могут оказывать ‎ и ‎ , некоторые химические вещества и медикаменты, а также определённые ‎ ы. Но не у каждого ребёнка можно точно понять, что именно послужило причиной болезни.

Какие бывают симптомы болезни?

Как проходит лечение?

Лечение курсами химиотерапии детей с ОЛЛ состоит из нескольких этапов. Эти этапы или фазы лечения отличаются друг от друга тем, в течении какого времени они проводятся, какие комбинации препаратов используются на каждом конкретном этапе, насколько интенсивными должны быть курсы лечения и какие именно цели стоят перед началом каждой фазы.

На каждом конкретном этапе детей лечат по разным планам терапии, которые также называют протоколом. По какому именно протоколу будут лечить ребёнка, зависит от того, в какую группу риска он попал. Потому что у каждой группы риска есть своя программа лечения, по которой и лечат детей. Как правило, чем выше группа риска, то есть выше риск рецидива, тем интенсивнее план терапии.

Если ребёнку не нужна была трансплантация костного мозга и у него не было рецидива, то полный курс лечения длится около двух лет. Лечение состоит из этапа с интенсивной химиотерапией, когда ребёнок должен несколько раз ложиться в больницу. По времени это занимает примерно около полугода. На этапе, когда курсы химиотерапии не такие интенсивные, более умеренные, детей лечат амбулаторно (то есть они могут находиться дома). Эта часть терапии продолжается в общей сложности около полутора лет.

В лечебный план входят:

Подготовительное лечение (специалисты называют его профаза, также можно встретить название ‎ предварительный этап лечения): это подготовка к основному лечению. Она состоит из короткого курса химиотерапии [ ‎ ], курс длится около недели. В нём используется один или два препарата. В самом начале в организме находится огромное количество лейкозных клеток. Поэтому цель профазы заключается в том, чтобы начать снижать это количество постепенно и очень осторожно для организма. Дело в том, что когда раковые клетки разрушаются, в организм выбрасываются определённые продукты обмена веществ. И если они накапливаются в большом количестве, то наносят вред организму, прежде всего нарушается работа почек (так называемый ‎ ).
Индукция (специалисты также могут говорить об индукционной терапии): это этап интенсивной химиотерапии, когда используется несколько препаратов. На этом этапе цель лечения состоит в том, чтобы за короткое время убить максимум лейкозных клеток. То есть, как говорят врачи, ребёнок должен выйти в ремиссию ( ‎ ). Лечение длится приблизительно от пяти до восьми недель.
Консолидация и интенсификация терапии (специалисты также могут говорить о консолидации ремиссии): этот этап проводится за несколько месяцев (примерно от 2 до 4). Врачи работают с новыми комбинациями препаратов. Цель лечения – уничтожить те лейкозные клетки, которые смогли выжить, и тем самым закрепить ремиссию. Важным элементом в терапии на этом этапе является также профилактика нейролейкоза, то есть ‎ профилактически получает такое лечение, чтобы туда не попали раковые клетки. Как правило, в спинномозговой канал ‎ вводят медикаменты (специалисты говорят об интратекальной химиотерапии). Иногда дети дополнительно получают лучевую терапию [ ‎ ] (специалисты говорят о краниальном облучении, то есть об облучении головного мозга), например, если лейкозные клетки попали в центральную нервную систему, то есть их там нашли. Профилактика нейролейкоза не даёт попасть опухолевым клеткам в головной мозг или в спинной мозг. Но чаще бывает так, что раковые клетки уже там находятся, поэтому лечение мешает им расходиться по центральной нервной системе.
Реиндукция (специалисты могут говорить о реиндукционной терапии): по сути это повторение этапа индукции. То есть ребёнок получает интенсивные курсы химиотерапии, разные комбинации цитостатиков в высокой дозировке. Цель лечения - полностью убить последние лейкозные клетки и таким образом максимально снизить вероятность того, что болезнь может вернуться (рецидив). Этот этап может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Между курсами интенсивной химиотерапии делаются перерывы в лечении.
Поддерживающая терапия или длительная поддерживающая терапия : это последний этап в лечении. Его цель в том, чтобы воздействовать на организм в течение длительного времени и таким образом уничтожать все те опухолевые клетки, которые смогли выжить даже после интенсивных курсов химиотерапии. Ребёнок регулярно получает невысокие дозы химиопрепаратов и лечение в основном проходит ‎ . То есть ребёнок может находиться дома. И если состояние и самочувствие нормальное, он может ходить в детский сад или в школу. Этот этап проводится длительно, пока общий срок лечения от начала терапии не достигнет двух лет.

По каким протоколам лечат детей?

В Германии почти всех детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) лечат по стандартизированным протоколам. В Германии такие программы/ протоколы лечения называются ‎ . Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – не только лечить заболевших детей по самым современным разработкам, но и одновременно увеличивать эффективность лечения. Когда работают такие исследовательские протоколы, это значит, что одновременно лечат детей и исследуют конкретную форму рака. Поэтому в итоге появляются новые подходы к лечению.

Сегодня в Германии работают следующие исследовательские протоколы по лечению ОЛЛ у детей и подростков (как правило, с международным участием):

Исследовательский протокол AIEOP-BFM ALL 2009 : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОЛЛ у детей и подростков (от года до полных 17 лет) (первичные пациенты). По нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также клиники Австрии, Швейцарии, Италии, Чешской Республики, Израиля и Австралии. Немецкий центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль (руководитель протокола – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе). Этот протокол является преемником предыдущего исследовательского протокола ALL-BFM 2000, который был закрыт в 2010 году.
Исследовательский протокол COALL-08-09 (COALL – сокращение от Cooperative ALL-Studie, т.е. кооперированный исследовательский протокол ОЛЛ): это мультицентровый исследовательский протокол Германского Общества Детских Онкологов и Гематологов (GPOH ) по лечению ОЛЛ у детей и подростков (от года до полных 17 лет) (первичные пациенты). Набор пациентов в протокол был открыт 1 октября 2010 г. По нему работают многие немецкие клиники. Руководитель протокола - профессор, доктор медицины М. Хорстманн в Университетской клинике г. Гамбург.
Исследовательский протокол INTERFANT-06 : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению лимфобластного лейкоза или бифенотипического лейкоза (подгруппа ОЛЛ) у младенцев первого года жизни.Немецкий центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль (руководитель протокола – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе).
Лечебный регистр EsPhALL : в этот регистр попадают все дети и подростки от 1 года до полных 17 лет с ОЛЛ и с наличием филадельфийской хромосомы, которых лечили по протоколу BFM, COALL или INTERFANT. Этот регистр открылся в конце 2012 года, когда был закрыт исследовательский протокол EsPhALL, а новый протокол ещё не открылся. Руководитель протокола по Германии и Швейцарии – профессор, доктор медицины Мартин Шраппе, Университетская клиника земли Шлезвиг-Гольштейн, город Киль. Всех детей в регистре лечат по терапевтическим рекомендациям протокола EsPhALL.
Исследовательский протокол SCTped 2012 FORUM : это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОЛЛ у детей и подростков до 18 лет, у которых есть показания для аллогенной трансплантации костного мозга [ ‎ ]. Этот протокол открылся в 2013 г. По нему работают все детские клиники и детские онкологические центры в Германии, а также многочисленные клиники в европейских странах и за пределами Европы. Международный координационный офис находится в детском госпитале им. Святой Анны в г. Вена, руководитель - профессор, доктор медицины Кристина Петерс. Ответственный руководитель по Германии - профессор, доктор медицины Петер Бадер, университет. им. Вольфганга Гёте, г. Франкфурт-на Майне.
Исследовательский протокол IntReALL SR 2010 : это международный мультицентровый исследовательский противорецидивный протокол для детей и подростков (до 18 лет) с первым рецидивом ОЛЛ (В-клеточный ОЛЛ из группы В-клеток-предшественников, или Т-клеточный ОЛЛ, пациенты только из группы стандартного риска). Центральный исследовательский офис находится в Университетской клинике Шарите, г. Берлин (руководитель протокола – доцента, канд. мед.н. Аренд фон Штакельберг).
Обсервационный (наблюдательный) клинический исследовательский протокол ALL-REZ : в этом протоколе регистрируются все пациенты с рецидивом ОЛЛ, которых не лечат по противорецидивному протоколу, названному выше. К таким пациентам относятся, например все дети и подростки до 18 лет со вторым рецидивом ОЛЛ, или дети и подростки с первым рецидивом из группы высокого риска. Руководитель наблюдательного протокола – доцент, канд. мед.н. Аренд фон Штакельберг (Центр детской онкологии и гематологии в Университетской клинике Шарите, г. Берлин).

Первые два проткола разработаны для одной и той же группы пациентов (дети от одного года до полных 17 лет, первичные пациенты с диагнозом ОЛЛ), они минимально отличаются друг от друга. Клиника, в которой лечится ребёнок с ОЛЛ, сама выбирает, по какому из этих протоколов она работает. Обращаем внимание, что детей со зрелоклеточной В-формой ОЛЛ лечат по другому протоколу, а именно протокол для пациентов со зрелой В-клеточной неходжкинской лимфомой ( ‎ ).

Главная цель всех исследовательских протоколов – повышать эффективность лечения детей с диагнозом ОЛЛ и одновременно снижать осложнения и побочные эффекты от лечения. Благодаря исследованиям, которые сопровождают этап интенсивной терапии, накапливается опыт и новые знания о болезни. С учётом этой информации специалисты находят новые подходы в лечении и разрабатываются новые протоколы.

Какие шансы вылечиться от острого лимфобластного лейкоза?

Вероятность вылечиться (врачи говорят в этом случае о прогнозе) от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков за последние сорок лет значительно выросла. Этого удалось достичь благодаря современным подходам в диагностике (появились новые методы исследований), были введеные более интенсивные курсы комбинированной химиотерапии и всех заболевших детей стали лечить по единым стандартным протоколам. Сегодня цифры 5-летней выживаемости говорят, что от ОЛЛ вылечивают около 90% детей и подростков (у специалистов принято отсчитывать 5 лет с момента постановки диагноза; если ребёнок прожил 5 лет и у него нет рецидива, он считается здоровым).

Но если у ребёнка неблагоприятный ‎ (например, когда болезнь плохо отвечает на лечение, у ребёнка вид ОЛЛ, который тяжело лечится, или в момент постановки диагноза у ребёнка был крайне высокий уровень ‎ ов), то шансы на выздоровление значительно меньше 90 %. Даже если детей лечат более интенсивными курсами химиотерапии.

Ежегодно в Германии примерно у 90 человек из тех 550-600 детей и подростков, кто впервые заболел ОЛЛ, наступает рецидив. То есть это каждый седьмой ребёнок.

Лейкозы, или гемобластозы, в быту известные под названием белокровие – это злокачественные новообразования, формирующиеся из клеток крови и их предшественников. Все лейкозные клетки – клоны одной исходно изменившейся. Острый лимфобластный лейкоз – это патология лимфоидного ростка кроветворения.

Заболевание преимущественно детское – 60% всех пациентов моложе 20 лет. Чаще всего страдают дети в период с 3 до 4 лет, преимущественно мальчики. Второй пик заболеваемости приходится на период 50-60 лет. Тем не менее, болезнь может развиться в любом возрасте, включая младенческий.

Причины и механизмы развития

В основе патофизиологии опухолевого роста при лейкозах – мутации одной кроветворной клетки, которая перестает реагировать на регуляторные сигналы организма, теряет способность к созреванию (дифференцировке), ограничение числа делений (в норме клетки прекращают существование после примерно 50 митозов) и начинает бесконтрольно размножаться.

Как правило, назвать одну — единственную причину мутации бывает невозможно, особенно с учетом того, что большинство пациентов – дети. Но существуют предрасполагающие факторы развития лейкоза:

воздействие химических агентов (бензол, некоторые лекарства);
биологические факторы (типичный пример – вирус Эпштейна-Барр, вирус HLTV);
врожденные хромосомные аберрации;
некоторые наследственные заболевания (синдромы Дауна, Блума, Кляйнфельтера, Вискотта-Олдрича, анемия Фалькони);
физические факторы: ионизирующее, рентгеновское излучение (работники рентгенологических кабинетов болеют лейкозом чаще среднего в популяции).

Всё потомство – клоны исходной атипичной лимфоцитарной клетки, неконтролируемо размножаясь, подавляют деление и созревание нормальных ростков кроветворных клеток. Сначала они делятся в пределах костного мозга, потом выходят в кровь, селезенку, печень, внутренние органы – и это становится началом клинических проявлений.

Симптомы

Жалобы и симптомы при остром лимфобластном лейкозе вызваны такими факторами, как:

интоксикация организма продуктами распада злокачественных клеток;
угнетение кроветворения и его последствия;
инфильтрация органов лейкозными клетками.

Собственно, три этих фактора и лежат в основе патогенеза лейкоза.

Клиника интоксикационного синдрома обычно ярко не проявляется, и хоть и бывает зачастую первым симптомом лейкоза, не привлекает к себе внимания. Слабость, потливость, субфебрилитет (температура чуть выше 37) обычно связываются с какими-то другими причинами.

Активно делящиеся лейкозные клетки фактически «перетягивают на себя» все ресурсы костного мозга. К тому же, они выделяют вещества, которые угнетают деление нормальных предшественников клеток крови. В результате уменьшается количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Это проявляется:

Анемией. Недостаток красных кровяных клеток, а, следовательно гемоглобина, приводит к нехватке кислорода в организме. Основные симптомы: общая слабость, бледность кожи и слизистых, одышка при физической нагрузке.
Тромбоцитопенией. Недостаток тромбоцитов проявляется кровотечениями. Они могут быть различной интенсивности, от петехий – кожной сыпи – до обильных желудочных, маточных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний.
Развитием иммунодефицита. За защиту от инфекций отвечают лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты. Нормальные лимфоциты не вызревают, заменяясь бластами, которые в силу незрелости неспособны защищать от инфекций, а количество лейкоцитов снижено из-за угнетения нормального кроветворения. Тяжесть инфекций может быть различна, вплоть до обширных флегмон и сепсиса. Такие осложнения возникают в 10-20% случаев острого лимфатического лейкоза.

Злокачественные клетки, проникая во внутренние органы, образуют отдалённые очаги — лейкозные инфильтраты. В отличие от метастазов других злокачественных опухолей, лейкозные инфильтраты не разрушают ткани, а раздвигают их. У 75% больных увеличиваются лимфоузлы, печень, селезенка. Появляются лейкозные бляшки на коже. Инфильтрация мозговых оболочек (нейролейкоз) вызывает проявления, сходные с симптомами менингита: тошноту, нарушения координации, головную боль, сонливость. Такие признаки отмечаются у 50% пациентов.

Диагностика

Обычно первым привлекает внимание измененный анализ крови, с количеством лейкоцитов более 15х10 9 /л. Для острых лейкозов характерен так называемый лейкозный провал – в крови огромное количество бластных клеток, немного зрелых лимфоцитов и полностью отсутствуют промежуточные, созревающие клетки.

Для окончательного подтверждения диагноза выполняют , полученного при пункции, и исследуют количество бластных клеток. Для большей части острых лейкозов главный онкомаркер – более 20% бластных клеток в костном мозге, но для острого лимфобластного лейкоза диагностический критерий – 25% бластов. Если этот показатель ниже, или бластных клеток нет в костном мозге, но есть лейкозные инфильтраты в других органах и тканях, говорят о лимфобластной лимфоме, лечение которой, впрочем, не отличается от лечения острого лейкоза.

Морфоцитохимическое исследование костного мозга, иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование (которое лежит в основе современной классификации лейкозов, рекомендованной ВОЗ), позволяющие определить все особенности клеток лейкозного клона, оговорены в клинических рекомендациях, но на практике возможны только в некоторых крупных медицинских центрах.

Обязательно выполняется люмбальная пункция, чтобы подтвердить или опровергнуть нейролейкоз. Это состояние требует специальной терапии, потому что обычные химиопрепараты не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Клинический анализ крови и изучения состояния свертывающей системы позволяют выявить и скорректировать анемию, тромбоцитопению.

КТ грудной клетки и брюшной полости позволяет определить поражение печени, селезенки, лимфоузлов. Особенно опасно увеличение лимфоузлов средостения, расположенных рядом с сердцем, трахеей и крупными бронхами.

Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей

Современные протоколы терапии превратили острый лимфобластный лейкоз у детей из абсолютно летального в потенциально излечимое заболевание.

Исходя из индивидуальных особенностей, возможно три варианта прогноза.

Консервативное лечение

Но группа неблагоприятного прогноза отнюдь не означает, что пациента «списывают со счетов», наоборот, в этом случае лечение проводится более мощными комбинациями препаратов.

Дело в том, что химиотерапия лейкоза, как, впрочем, и любой другой злокачественной опухоли, очень тяжело переносится. Любой протокол химиотерапии – это нечто вроде золотой середины между эффективностью лечения и его безопасностью. Поэтому для групп благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза применяются разные схемы лечения, цель которого – полностью уничтожить лейкозный клеточный клон. В любой из схем используется комбинация цитостатиков и гормонов (преднизолона), разница в количестве препаратов и дозировках.

Во время химиотерапии очень важен тщательный уход за полостью рта и кожей, дезинфекция палаты, личная гигиена родителей, ухаживающих за ребенком.

Химиотерапия состоит из нескольких этапов:

Индукция ремиссии – первая атака на атипичные клетки. Продолжительность 64 дня.
Консолидация – самый токсичный этап. 56 дней.
Поздняя интенсификация – 49 дней.
Если предыдущие этапы позволили достигнуть ремиссии, далее проводится поддерживающая химиотерапия на протяжении минимум 2 лет.

Это программа для пациентов стандартного и среднего риска с благоприятным или промежуточным прогнозом. В случае высокого риска или неблагоприятного прогноза:

Индукция ремиссии – 72 дня.
Консолидация – три блока химиотерапии по 6 дней каждый повторяются дважды (всего 6 блоков).
Поддерживающая химиотерапия в ремиссии минимум 104 недели.

Именно пациентам этой группы показана трансплантация костного мозга. Если она проходит успешно, рецидивов не случается, но в нашей стране реестр доноров костного мозга находится в стадии разработки, поэтому если среди родственников не находится подходящего донора, вероятность проведения пересадки резко уменьшается.

Трансплантация костного мозга

Показания:

К 33 дню терапии не наступила ремиссия;
Лейкоцитоз более 100 в сочетании с некоторыми генетическими и молекулярно-биохимическими характеристиками опухоли и клинически невыраженный ответ на преднизолон;
Более 25% бластов в костном мозге к 15 дню индукции ремиссии.
Ранние и очень ранние рецидивы;
Все рецидивы Т-клеточного ОЛЛ.

Если ремиссия сохраняется 5 лет и более, пациент считается излеченным. Но иногда лейкозные клетки мутируют, теряя восприимчивость к терапии и тогда возможен рецидив. В этом случае пациента продолжают лечить, но протоколы меняют. Если вывести в стойкую ремиссию пациента не получается, периоды ремиссия-рецидив повторяются вплоть до полного истощения организма, либо до гибели от осложнений лейкоза (кровотечение, инфекция).

Цитостатическая терапия обязательно сопровождается поддерживающей, которая направлена на нормализацию гемоглобина, свертывающей системы, устранение интоксикации, уменьшения побочных эффектов основного лечения.

При остром лимфобластном лейкозе прогноз у детей благоприятный – пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 60 – 80%.

Лечение и прогноз: взрослые

Принципы лечения лейкемии у взрослых не слишком отличаются от таковых у детей – многие схемы были заимствованы или адаптированы из педиатрической практики. Основные этапы лечения – индукция ремиссии, консолидация и поддерживающая химиотерапия.

Индукция ремиссии: 2 фазы по 4 недели каждая;
Консолидация ремиссии: 5 этапов по 3 – 4 недели;
Поддерживающая терапия.

Точно так же как и у детей, схемы различаются в зависимости от генетических особенностей лейкозного клона. Прогностические факторы риска изучаются, но их использование относится к рекомендательным, так как практика показывает – у 40 – 50% пациентов не имеющих факторов риска рецидива острый лимфолейкоз все равно рецидивирует.

Показания к трансплантации костного мозга у взрослых группы высокого риска зависят от конкретного протокола лечения. Но во всех случаях учитывают состояние пациента и сопутствующие патологии, ухудшающие восстановление после пересадки.

Точно так же, как и при лечении детей, обязательна поддерживающая терапия.

Прогноз у взрослых в целом хуже, чем у детей: пятилетняя общая выживаемость – от 40 до 60%, в зависимости от возраста пациента и генетических особенностей лейкозного клона.

Острый лимфобластный лейкоз - опухолевое заболевание системы крови, возникающее в результате злокачественной трансформации предшественников В или Т-лимфоцитов.

Эпидемиология . Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей, занимающих половину всех злокачественных опухолей детей, на долю лейкозов приходится 38-40%. Частота острого лимфобластного лейкоза у детей до 15 лет составляет 4,1 ± 0,4 случаев на 100 000 детского населения с соотношением мальчики/девочки 1,3: 1 и пиком заболевания в возрасте от 2 до 5 лет.

Классификация . Основой современной диагностики острого лимфобластного лейкоза является FAB- классификация, которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов.

Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливается при наличии в костномозговом пуиктате более, чем 25-30 % бластов. По морфологическим критериям бластных клеток острого лимфобластного лейкоза имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3. Около 85 % детей с острым лимфобластным лейкозом имеют преимущественно вариант L1, 14 % - L2 и 1 % - L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Вместе с тем не обнаружено корреляции между L1 и L2 морфологическими типами клеток и иммунологическими маркерами на поверхности бластных клеток.

Этиология и патогенез . Генетические факторы играют значительную, предрасполагающую роль в возникновении острых лейкозов, включая острый лимфобластный лейкоз. Этот факт основывается на возможной ассоциации различных конституциональных изменений в хромосомном аппарате у больных острым лимфобластным лейкозом, случаях семейного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии и др.) в лейкозных клетках при этом заболевании. Обнаружение хромосомных нарушений во многих бластных клетках свидетельствует об их клональном происхождении.

Наряду с генетическими факторами, вирусная инфекция и состояние иммунитета могут предрасполагать к развитию лейкоза. Однако исследователям не удалось установить роль только вирусов без влияния каких-либо других причин при формировании острого лимфобластного лейкоза. Имеется множество работ, указывающих на повышенный риск заболевания лейкозами при воздействии ряда факто¬ров (низкие дозы радиации, химические вещества, физическое воздействие, курение и др.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лимфобластного лейкоза остается неизвестной.

В развитии острого лимфобластного лейкоза придается значение химерному гену TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. В результате накопления генетических аномалий в опухолевом клоне происходит блок нормальной клеточной дифференцировки и возникают нарушения в процессах пролиферации и апоптоза.

Клиническая картина острого лимфобластного лейкоза у детей обусловлена степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. В течении острого лимфобластного лейкоза выделяются следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный.

В начале заболевания клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Могут отмечаться подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость. В ряде случаев по анализу периферической крови удается выявить изменения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения). Однако чаще они определяются только в костномозговом пунктате. Острый период у большинства детей имеет бурное начало. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значительной потери веса и боли в костях.

Кожные покровы и видимые слизистые отличаются бледностью. Характерным признаком острого лейкоза является геморрагический синдром, выражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и кровотечениями со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Одним из характерных симптомов острого лимфобластного лейкоза у детей является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но также печени и селезенки.

К редким проявлениям острого лимфобластного лейкоза относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи и слизистой ротовой полости (гингивит, стоматит от катарального до язвенно-некротического) и кишечника (энтеропатия). Их развитие связано с лейкемической инфильтрацией слизистых, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций. При остром лимфобластном лейкозе у детей возможно вовлечение в процесс центральной нервной системы, половых органов, глаз и легких. Наличие этих симптомов в начальном периоде острого лейкоза служит плохим прогностическим признаком.

Рецидивы заболевания могут характеризоваться различной локализацией: костномозговой, экстрамедуллярной с поражением центральной нервной системы (нейролейкоз), половых органов и т. д. (кожа, кости, орбита, легкие, миндалины). Вместе с тем возможны комбинированные рецидивы (сочетание лейкемического поражения костного мозга с другими локализациями). Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при состоянии кроветворения у больных, когда в нормо- или умеренно-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5 % бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х109/л, а тромбоцитов не менее 100х109/л; экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют.

Диагностика . Анамнез. Больные предъявляют жалобы на слабость, лихорадку, боли в костях и/или суставах, кровоточивость.

Физикальные исследования: полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности. Для подтверждения диагноза острого лимфобластного лейкоза необходимо комплексное обследование, главными в котором являются морфо-иммунологический и цитогенетический методы. Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов характерно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпурных гранул по периферии цитоплазмы.

Иммунофенотипирование дополняет морфологическую диагностику острого лимфобластного лейкоза и устанавливает линейную принадлежность и стадию зрелости бластных клеток. Поскольку выбор программы лечения острого лимфобластного лейкоза зависит от иммунологического подварианта лейкоза, то иммунофенотипирование молено считать обязательным компонентом диагностического процесса.

Метод основан на обнаружении дифференцировочных антигенов на мембране лимфобластов с помощью моноклоального антитела. Каждому из иммуноподвариантов соответствует специфический набор антигенов. В основе выделения подвариантов лежит сопоставление иммунофенотипа бластных клеток с их неопухолевыми аналогами, встречающимися в ходе нормальной дифференцировки В- и Т- лимфоцитов. По этой причине наименования имхмуноподвариантов острого лимфобластного лейкоза соответствуют стадиям зрелости лейкозных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз из В-линейных предшественников встречаются в 60-80 % случаев, В-ОЛЛ - в 2-3% и Т-ОЛЛ - у 13-15% больных. Наиболее распространенным и прогностически благоприятным является ранний пре-В-клеточный (common, пре-пре-В) иммуноподвариант. Редко встречается и агрессивно протекает В-ОЛЛ. Большинство авторов считает, что имеется плохой прогноз при Т-ОЛЛ. Остальные иммуноподварианты молено отнести к среднему прогнозу.

Цитогенетические исследования с помощью методов дифференциального окрашивания для идентификации отдельных хромосом клеток костного мозга и периферической крови дополняют информацию об особенностях лейкоза у детей. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что валено для дифференциальной диагностики и прогнозирования заболевания.

Современные цитогенетические технологии позволили установить хромосомные нарушения приблизительно в 90 % случаев острого лимфобластного лейкоза. По нашим данным, наибольшее число больных имели нормальный (28,8%) и гипердиплоидный (> 50 хр) (31,2%) набор хромосом. Редкие аномалии хромосом встречались реже: гиподиплоидный (
Цитогенетическая характеристика лейкозных клеток у детей в возрасте до 3 лет тождественна таковой у детей старшего возраста, однако изменения кариотипа лейкозных клеток встречаются с большей частотой, и особенно у детей до одного года. Имеются данные, что структурные хромосомные нарушения (основные транслокации) коррелируют с иммунофенотипической характеристикой клеточного субстрата при остром лимфобластном лейкозе. Цитогенетические маркеры и молекулярные аномалии при остром лимфобластнм лейкозе не только влияют на прогноз заболевания, но и позволяют осуществлять мониторинг минимальной остаточной болезни, а также определять адекватную для больного терапию.

В анализах периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом обычно наблюдается анемия, тромбоцитопения. В зависимости от лейкоцитоза различают случаи с нормальным, сниженным (1х109/л и менее) и повышенным (20х109/л и более, вплоть до 100х109/л) количеством лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов (> 10х109/л) определяется приблизительно у 1/3 больных, а > 50х109/л - у одной пятой пациентов. Абсолютным показателем заболевания является появление бластных клеток, количество которых может варьировать (от 1-2 до 90 % и более). Однако могут быть случаи с отсутствием бластных клеток в периферической крови.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в пределах 50-100%, имеется нарушение нормальных клеточных соотношений, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов. Если диагноз вызывает сомнения, необходима трепаиобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормальных соотношений ростков кроветворения, угнетение нормального гемопоэза подтверждают диагноз острого лейкоза. Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опухолевых образований, если они имеются, является обязательной для получения цитологического подтверждения диагноза заболевания.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3 %, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера-Зейферта). При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличивается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

Международные критерии оценки поражения центральной нервной системы:
ЦНС статус I (негативный):
- нет клинических проявлений поражения центральной нервной системы;
- нет данных за поражение центральной нервной системы по данным компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии;
- нормальное глазное дно;
- в ликворе полностью отсутствуют бластные клетки.

ЦНС статус II (негативный):
- бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5 клеток. Пункция визуально не была травматичной;
- определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более чем 100:1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции,
- ликвор контаминирован кровью;
- травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):
- массивное поражение мозга или моговых оболочек по данным компьютерной томграфии/магнитно-резонансной томграфии;
- лейкемическое поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе;
- нетравматичная люмбальная пункция, количество клеток в 1 мл ликвора - более 5, при этом большинство клеток по данным цитологического исследования (цитоспин) - бласты;
- если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкемическое поражение центральной нервной системы должно быть констатировано при следующих показателях:
1) количество клеток более 5 в 1 мл + большинство из них - бласты (цитоспин) + соотношение лейкоцитов к эритроцитам 100:1 (цитоспин);
2) количество клеток более 5 в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с полимерной цепной реакцией при первичной диагностике острого лейкобластного лейкоза у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьтерная томография, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография и эхоэнцефалография.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес. с целью поддерживающей терапии.
Одновременно проводят высокодозную системную химиотерапию. При показаниях с терапевтической цельюосуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга.

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляется остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электро- и эхоэнцефалография.

Дифференциальная диагностика острого лейкобластного лейкоза проводится с ювенильным ревматоидным артритом, инфекционным мононуклеозом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, коклюшем, апластической анемией, острым инфекционным лимфоцитозом.

Диагноз острого лейкобластного лейкоза в некоторых случаях дифференцируют с гипо- и апластическими анемиями, которые протекают с панцитопенией и могут быть начальной стадией развития острого лейкобластного лейкоза. В этих случаях обязательно исследование пунктата и биоптата костного мозга с морфоиммунологическим и цитогенетическим исследованиями. Наличие хромосомных аберраций указывает на формирование опухолевого заболевания. Необходимо также проводить дифдиагностику с другими злокачественными опухолями: нейробластома, ретинобластома, рабдомиосаркома.

Лечение . Цель: полное выздоровление, максимальная эрадикация лейкозного клона.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной полихимиотерапии и лечение осложнений. В настоящее время стало очевидно, что длительность индуцированной ремиссии при остром лейкобластном лейкозе во многом обуславливается строгим соблюдением принципов этапного лечения заболевания:
1) адекватная терапия индукции;
2) интенсификация-консолидация ремиссии, направленная на элиминацию резидуальных бластных клеток;
3) химио- и химиолучевая профилактика нейролейкоза;
4) противорецидивное (поддерживающее) лечение, предполагающее наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации.

Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюмбальное введение метотрексата и гамма-терапия на область головного мозга.

Концепция интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ремиссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использованная в период индукции и способная довести до минимума развитие перекрестной резистентности.

Цель поддерживающего лечения - максимальная редукция лейкемического клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документируется в некоторых случаях биопсийным материалом. Наиболее часто для поддержания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат.

Большинство современных протоколов лечения острого лейкобластного лейкоза у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, UKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Великобритании и Голландии, используют интенсивную полихимиотерапию с обязательным включением профилактики нейролейкоза. Применение программного лечения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70-80%. Высокую эффективность показали программы, разработанные немецкими авторами, - BFM (BFM-90, BFM-95, ALLIC-BFM-2002), которые получили широкое распространение в Европе и России. Лечение рецидивов острого лейкобластного лейкоза проводится интенсивными программами химиотерапии с применением повышенных доз препаратов.

Немедикаментозное лечение . Лучевая терапия при инициальном поражении центральной нервной системы и для профилактики лейкозного поражения центральной нервной системы у больных с Т-ОЛЛ и высоким риском развития рецидива.

Показания к консультации других специалистов: офтальмолог, ЛОР-врач (глазное дно, придаточные пазухи носа), при нейролейкозе - консультация невропатолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение: наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента . Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз . Неблагоприятным считается увеличение числа лейкоцитов (более 50 х 109/л) и бластоза в периферической крови. Имеются данные о влиянии возраста на прогноз острого лейкобластного лейкоза у детей. Прогноз заболевания в возрасте до 1 года абсолютно неблагоприятен. Выживаемость больных старше 10 лет также меньше по сравнению с более младшей группой. Придается значение для неблагоприятного исхода массе опухоли с поражением центральной нервной системы и наличием других экстрамедуллярпых очагов лейкозной инфильтрации.

Исследования по идентификации факторов прогноза острого лейкобластного лейкоза у детей показали, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и независимо влияющих на прогноз. Больные с хорошим прогнозом должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вторичных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом. Большинство исследователей считают, что ранний ответ на терапию (по данным костного мозга - на 15-й день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости больных.

Острый лимфобластный лейкоз относится к тяжелому виду онкологического заболевания с максимальным проявлением у детей в возрасте до 6 лет. Взрослые люди тоже подвержены этой болезни, особенно после 60 лет. До настоящего времени не до конца выявлены причины, порождающие патологию, но борьба с ней проводится по всему миру. Прогноз выживаемости зависит от своевременности диагностирования и эффективности лечения. Современные методы лечения дают определенный шанс на перевод острой формы в фазу ремиссии. При этом благоприятные результаты обнаруживаются, когда лечится лимфобластный лейкоз у детей.

Сущность болезни

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой болезнь кроветворной системы злокачественного характера, при которой развивается неконтролируемый процесс пролиферации лимфобластов, т.е. незрелых лимфоидных клеток. В детском и подростковом возрасте он является самым распространенным видом онкологии, причем в большей степени поражаются мальчики. Второй (более умеренный) всплеск заболеваемости отмечается у пожилых людей после 65 лет. Патология охватывает костный мозг, лимфатические узлы, селезенку и вилочную железу. После лечения возможен рецидив с поражением ЦНС.

При нормальной работе кроветворной системы в костном мозгу формируются стволовые (незрелые) клетки, которые, постепенно развиваясь, становятся полноценными (зрелыми) кровяными компонентами. Одно из направлений трансформации — лимфоидное, т.е. образование лимфобластов, из которых формируются лимфоциты. Так, образуется 3 типа лимфоцитов: В-лимфоциты, вырабатывающие антитела для защиты от инфекций; Т-лимфоциты, оказывающие помощь В-лимфоцитам в выработке антител; клетки-киллеры для ликвидации злокачественных клеток и вирусов.

При ОЛЛ нарушается механизм выработки стволовых клеток. Некоторых типов лимфобластов вырабатывается слишком много, и они не успевают трансформироваться в полноценные лимфоциты. Такие неполноценные клетки получили название лейкозных клеток. Эти незрелые лейкозные клетки не способны в полной мере выполнять функции лимфоцитов, т.е. борьбы с инфекционными поражениями. В то же время они, концентрируясь в крови и костном мозгу, вытесняют полноценные зрелые лейкоциты и другие кровяные компоненты. В результате уменьшения содержания зрелых элементов крови все больше теряется защищенность от инфекций. Возникает естественное осложнение: частые инфекционные заболевания, анемия и кровотечения.

Развитие патологии

Клеточный характер формирования диктует подразделение лейкоза на В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ в зависимости от преобладания типа лимфобластов. Наибольшее распространение (свыше 80%) находит В-клеточный тип. Максимальная активность формирования этих типов клеток приходится на 3-4-летний возраст ребенка, что и объясняет пик соответствующего ОЛЛ в этом возрастном диапазоне.

Наибольшее развитие Т-клеточного варианта наблюдается у 15-16-летних подростков. Это явление связано с максимальным развитием тимуса. В своем течении Т-ОЛЛ считается более тяжелой формой, чем В-клеточная разновидность.

Когда раковые клетки выходят за пределы кровяного потока, попадая в соответствующий внутренний орган, развивается злокачественная опухоль, протекает процесс метастазирования. Основные пути распространения патологических клеток следующие: гематогенный — циркуляция в кровяном потоке (может достичь сердца или мозга); лимфатический — проникают в лимфатический поток и оседают в лимфатических узлах; через плотные ткани — поражаются соседние ткани.

Новообразование, сформировавшееся в результате метастаза, является опухолью, по строению аналогичной первичному раку. Так, когда лейкозные клетки достигают мозга и порождают опухоль, такие клетки в мозгу являются по своей сути лейкозными клетками, то есть развивается не рак мозга, а новообразование из лейкозных клеток.

Причины патологии

Точная этиология болезни до настоящего времени находится на стадии изучения. Признается, что ОЛЛ возникает при сочетании наследственной предрасположенности и неблагоприятных условий окружающей среды. При этом в качестве предрасполагающего фактора выделяется возможный инфекционный возбудитель.

Генетические нарушения обнаружены почти у 80% детей, пораженных В-клеточным лейкозом. Кроме того, лимфобластный лейкоз у взрослых провоцируется этой причиной почти в 65% случаев. Распространенной аномалией является экспрессия филадельфийской хромосомы, причем при такой патологии отмечается повышенный риск появления очага в ЦНС. Другими распространенными мутациями, провоцирующими болезнь у детей, становятся криптическая транслокация или реципрокная транслокация с возникновением химерного онкогена.

Бесспорными признаются причины, связанные с ионизационным облучением. Радиационное и рентгеновское облучения значительно повышают риск развития ОЛЛ. Даже радиотерапия и повышенный естественный фон радиации в некоторых районах считается условием повышенного риска.

Ряд исследователей настаивает на существовании вирусной инфекционной природы детской патологии. По их мнению, острый лейкоз В-клеточного типа у ребенка может быть спровоцирован неспецифическим вирусом, в частности вирусом гриппа.

В части наследственной предрасположенности отмечается более высокая частота заболеваний у детей, имеющих в близком родстве (в т.ч. братьев, сестер) больных ОЛЛ. Обнаружена прямая связь лейкоза с проявлением синдрома Дауна.

Проявление патологии

Симптомы патологии могут иметь самое различное проявление. Основные признаки обусловлены нарушением функции кроветворения и избытком лимфобластов. Наиболее характерные проявления: общая слабость, бледность кожных покровов, ухудшение аппетита и значительное похудение, тахикардия, различные анемии, опухолевая интоксикация. Дефицит тромбоцитов приводит к появлению небольших кровоизлияний на коже и слизистых оболочках, кровотечений в кишечнике и носу, кровоподтеков и синяков от небольшого давления. Обычно отмечается увеличение лимфатических узлов на шее, в паху, в подмышечной зоне. Достаточно часто наблюдается гепатоспленомегалия (увеличение размеров селезенки и печени).

Болевой синдром наиболее чувствителен в костях и суставах. Из-за патологических нарушений костной структуры переломы костей разного характера возникают при небольших нагрузках. Один из самых характерных признаков — незащищенность перед инфекциями.

Частые и продолжительные ангины могут свидетельствовать о наличии ОЛЛ, причем они в этом случае очень плохо лечатся антибиотиками.

Повышенная температура обусловлена как частым проникновением инфекций, так и опухолевой интоксикацией.

При острой форме патологии признаки различных поражений могут обнаруживаться в разных органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек. Достаточно часто достается центральной нервной системе — проявляется нейролейкемия.

Лечение патологии

Лечение острого лимфобластного лейкоза зависит от продолжительности болезни, степени поражения, наличия метастазов, поражения других органов, выраженности симптомов. Схема терапии и для детей, и для взрослых подразделяется на 3 этапа:

Достижение ремиссии, т.е. терапия, направленная на перевод острой фазы на стадию длительной ремиссии, проводится в течение 3-5 недель после проявления симптомов. Основная задача — резкое уменьшение содержания лимфобластов и стабилизация процесса кроветворения. Прежде всего, назначается интенсивная химиотерапия с применением цитостатиков, разрушающих лейкемические клетки. Высокая эффективность наблюдается при использовании следующих препаратов: Винкристин, гормональные глюкокортикостероиды, Аспарагиназа, антрациклины (Даунорубицин). При таком лечении ремиссия отмечается у детишек почти в 95% случаев, а у взрослых людей — до 80%.
Закрепление достигнутой ремиссии имеет целью продолжение ликвидации остаточных лимфобластов для исключения рецидивов на длительный срок. Курсовая терапия проводится в течение нескольких месяцев и целиком зависит от реальных результатов лечения. Терапия ведется при помощи таких препаратов: Метотрексат, 6-Меркаптопурин, Винкристин, Преднизолон, Циклофосфамид, Цитарабин, Даунорубицин, Аспарагиназа.
Поддерживающее лечение ведется для обеспечения длительности периода ремиссии и направлено на устранение любого риска рецидива после терапии на двух предыдущих этапах. Продолжительность третьего этапа составляет 2,5-3,5 года. Чаще всего назначаются 6-Меркаптопурин и Метотрексат. В этот период терапии препараты в основном вводятся в форме таблеток, а само лечение проводится в домашних условиях под контролем лечащего врача.

Острый лимфобластный лейкоз является очень тяжелым заболеванием, которое не щадит даже маленьких детей. Главная задача — выявить патологию на самой ранней стадии и обеспечить эффективное лечение. При своевременном лечении благоприятный прогноз жизни достаточно высок.