Zāles no šajā rokasgrāmatā aprakstītajām zālēm, kas iekļūst asins-smadzeņu barjerā: pretmikrobu līdzeklis (antibiotika) nifuratels (McMiror zāļu tirdzniecības nosaukums) un vairākas citas.
Neiekļūt: antibakteriāls līdzeklis (antibiotika) amoksicilīns ( tirdzniecības nosaukumi: Amoksicilīns, Amoksicilīns, Amoksicilīns kapsulās 0,25 g, Amoxicillin Vatham, Amoxicillin DS, Amoksicilīna nātrija sterils, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin-ratiopharm, Amoxicillin-ratiopharm 250 TC, Amoksicilīns, Amoksicilīna trihidroksilīns, Amoksicilīns 5 Amoksicilīns Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) un citi.
| Kad nervu šūna ir kairināta, palielinās šūnu membrānas caurlaidība, kā rezultātā nātrija joni sāk iekļūt šķiedrā. Pozitīvi lādētu nātrija jonu uzņemšana samazina elektronegativitāti membrānas iekšējā pusē, un potenciālā atšķirība visā membrānā samazinās. Atpūtas membrānas potenciāla samazināšanos sauc par membrānas depolarizāciju. Ja kairinājums ir pietiekami spēcīgs, tad membrānas potenciāla izmaiņas sasniedz sliekšņa vērtību, tā saukto kritisko depolarizācijas līmeni, kā rezultātā rodas darbības potenciāls. Darbības potenciāla attīstība notiek jonu strāvu ietekmē. Brīdī, kad tiek fiksēts darbības potenciāla maksimums, caur membrānas nātrija kanāliem nervu šķiedrā notiek lavīnai līdzīga nātrija jonu iekļūšana. Tāpēc iekšējā puse membrāna ir īslaicīgi pozitīvi uzlādēta. Gandrīz vienlaicīgi sākas lēns caurlaidības pieaugums kālija joniem, kas iziet no šūnas.Liela nātrija caurlaidība ir ļoti īslaicīga - tā ilgst tikai daļu no milisekundes, pēc kuras nātrija kanālu vārti aizveras. Līdz tam laikam kālija caurlaidība sasniedz lielu vērtību. Kālija joni steidzas uz āru.Pārstrādes procesā no darbības potenciāla nātrija-kālija sūkņa darbs nodrošina nātrija jonu "sūknēšanu" uz āru un kālija jonu "sūknēšanu" uz iekšu, t.i. atgriešanās pie sākotnējās to koncentrāciju asimetrijas abās membrānas pusēs, kas noved pie sākotnējā membrānas polarizācijas līmeņa (miera potenciāla) atjaunošanas.Kad stimuls iedarbojas uz nervu, tā sauktā "viss vai- tiek ievērots nekas" likums: vai darbības potenciāls nerodas vispār - reakcija "nekā" (ja stimulācija ir zemsliekšņa), vai veidojas maksimālā potenciāla amplitūda dotajiem apstākļiem - reakcija "Viss" (ja stimulācija ir virs sliekšņa).Rīcības potenciāla attīstības laikā membrāna pilnībā zaudē savu uzbudināmību, tas ir, šajā periodā nav kairinājuma. var izraisīt jauna darbības potenciāla attīstību. Šo pilnīgas neuzbudināmības stāvokli sauc par absolūtu ugunsizturību. Kā norādīts iepriekš, darbības potenciāla attīstība ir saistīta ar membrānas caurlaidības palielināšanos nātrija joniem. Darbības potenciāla attīstības laikā membrāna tiek inaktivēta uz īsu laiku, tas ir, tā zaudē spēju reaģēt uz jebkuru darbību ar jaunu nātrija caurlaidības palielināšanos. Membrānas inaktivācija izslēdz iespēju atkārtota attīstība darbības potenciāls. Absolūtā ugunsizturības periodam seko relatīva ugunsizturības periods ar m un, kad uzbudināms veidojums spēj ar uztraukumu (darbības potenciāla attīstība) reaģēt tikai uz ļoti smags kairinājums... Pakāpeniski uzbudināmība tiek atjaunota līdz normālam līmenim. Ugunsizturīgā īpašība jo īpaši nodrošina vienpusēju impulsa vadīšanu gar nervu šķiedru. Ugunsizturīgā perioda ilgums nosaka svarīgu uzbudināma veidojuma īpašību (nervu šķiedras, nervu un muskuļu šūnas) - labilitāti (N.E. Vvedensky). Uzbudināma veidojuma labilitāti var raksturot ar maksimālo impulsu (darbības potenciālu) skaitu, ko tas spēj reproducēt 1 s. Jo īsāks ir ugunsizturīgais periods, jo lielāka ir labilitāte. |
9. A. Neirotransmiteri un neirohormoni Nervu šūnas kontrolē ķermeņa funkcijas, izmantojot ķīmiskos signalizācijas līdzekļus, neirotransmiterus un neirohormonus. Neirotransmiteri - īslaicīgas vietējas iedarbības vielas; tie tiek izlaisti sinaptiskajā spraugā un pārraida signālu kaimiņu šūnām. Neirohormoni ir ilgstošas ilgstošas vielas, kas nonāk asinsritē. Tomēr robeža starp abām grupām ir diezgan patvaļīga, jo lielākā daļa mediatoru vienlaikus darbojas kā hormoni. Signālvielām – neirotransmiteriem (vai neiromodulatoriem) jāatbilst vairākiem kritērijiem. Pirmkārt, tie jāražo neironiem un jāuzglabā sinapsēs; kad pienāk nervu impulss, tie ir jāatbrīvo sinaptiskajā spraugā, selektīvi jāsaistaas ar noteiktu receptoru uz cita neirona vai muskuļu šūnas postsinaptiskās membrānas, stimulējot šīs šūnas veikt savas specifiskās funkcijas. B. Ķīmiskā struktūra Autors ķīmiskās īpašības neirotransmiteri ir iedalīti vairākās grupās. Diagrammas tabulā parādīti svarīgākie neirotransmiteru pārstāvji - vairāk nekā 50 savienojumu. Vispazīstamākais un visbiežāk sastopamais neirotransmiters ir acetilholīns, holīna un etiķskābes esteris. Neirotransmiteri ietver dažas aminoskābes, kā arī biogēnos amīnus, kas veidojas aminoskābju dekarboksilēšanas laikā (sk. 183. att.). Zināmi purīna neirotransmiteri ir adenīna atvasinājumi. Lielāko grupu veido peptīdi un proteīni. Mazie peptīdi bieži satur glutamīnskābes atlikumu N-galā cikliskā piroglutamāta veidā (5-oksoprolīns; viena burta kods:
10. Aminoskābēm ir liela nozīme centrālās nervu sistēmas vielmaiņā un funkcionēšanā. Tas izskaidrojams ne tikai ar izcilo aminoskābju lomu kā daudzu bioloģiski svarīgu savienojumu, piemēram, olbaltumvielu, peptīdu, dažu lipīdu, vairāku hormonu, vitamīnu un bioloģiski aktīvo amīnu, sintēzes avotiem. Aminoskābes un to atvasinājumi ir iesaistīti sinaptiskajā transmisijā, starpneironu savienojumu īstenošanā kā neirotransmiteri un neiromodulatori. To enerģētiskā nozīme ir arī būtiska, jo glutamīnskābes grupas aminoskābes ir tieši saistītas ar trikarbonskābes ciklu. Apkopojot datus par brīvo aminoskābju apmaiņu smadzenēs, var izdarīt šādus secinājumus:
1. Nervu audu lielā spēja saglabāt aminoskābju līmeņa relatīvo noturību.
2. Brīvo aminoskābju saturs smadzenēs ir 8-10 reizes lielāks nekā asins plazmā.
3. Augsta aminoskābju koncentrācijas gradienta esamība starp asinīm un smadzenēm, pateicoties selektīvai aktīvai pārnešanai caur BBB.
4. Augsts glutamāta, glutamīna, asparagīnskābes, N-acetilsparagīnskābes un GABA saturs. Tie veido 75% no smadzeņu brīvo aminoskābju kopas.
5. Izteikta aminoskābju satura reģionalitāte dažādās smadzeņu daļās.
6. Sadalītu aminoskābju kopu esamība dažādās subcelulārās struktūrās nervu šūnas.
7. Īpaši svarīgas ir aromātiskās aminoskābes kā kateholamīnu un serotonīna prekursori.
12. NERVU AUDU METABOLISMA ĪPAŠĪBAS Elpošana Smadzenes veido 2-3% no ķermeņa svara. Tajā pašā laikā smadzeņu skābekļa patēriņš fiziskās atpūtas stāvoklī sasniedz 20–25% no visa ķermeņa kopējā skābekļa patēriņa, un bērniem līdz 4 gadu vecumam smadzenes patērē pat 50% no skābekļa patēriņa. skābekli izmanto viss ķermenis. Par dažādu vielu, tostarp skābekļa, daudzumu, ko smadzenes patērē no asinīm, var spriest pēc arteriovenozās atšķirības. Tika konstatēts, ka, izejot cauri smadzenēm, asinis zaudē apmēram 8 tilp.% skābekļa. 1 minūtē uz 100 g smadzeņu audu ir 53–54 ml asiņu. Līdz ar to 100 g smadzeņu patērē 3,7 ml skābekļa minūtē, un visas smadzenes (1500 g) patērē 55,5 ml skābekļa. Gāzu apmaiņa smadzenēs ir ievērojami augstāka nekā gāzu apmaiņa citos audos, jo īpaši tā gandrīz 20 reizes pārsniedz gāzu apmaiņu muskuļu audos. Elpošanas intensitāte dažādām smadzeņu zonām nav vienāda. Piemēram, baltās vielas elpošanas ātrums ir 2 reizes mazāks nekā pelēkajai vielai (lai gan baltajā vielā ir mazāk šūnu). Smadzeņu garozas un smadzenītes šūnas ir īpaši intensīvas skābekļa patēriņā. Skābekļa uzsūkšanās smadzenēs anestēzijas laikā ir ievērojami mazāka. Gluži pretēji, elpošanas intensitāte smadzenēs palielinās, palielinoties funkcionālajai aktivitātei.
Nevienam nav noslēpums, ka ķermenim ir jāsaglabā sava noturība iekšējā vide, vai homeostāze, tērējot šim nolūkam enerģiju, pretējā gadījumā tas neatšķirsies no nedzīvās dabas. Tātad āda aizsargā mūsu ķermeni no ārpasaules orgānu līmenī.
Bet izrādās, ka svarīgas ir arī citas barjeras, kas veidojas starp asinīm un dažiem audiem. Tos sauc par histohematoloģiskiem. Šie šķēršļi ir nepieciešami dažādu iemeslu dēļ. Dažreiz ir nepieciešams mehāniski ierobežot asiņu iekļūšanu audos. Šādu šķēršļu piemēri ir:
- asins-locītavu barjera - starp asinīm un locītavu virsmām;
- asins-oftalmoloģiskā barjera - starp asinīm un acs ābola gaismu vadošo vidi.
Ikviens no pieredzes zina, ka, griežot gaļu, ir skaidrs, ka locītavu virsma vienmēr nesaskaras ar asinīm. Gadījumā, ja asinis tiek ielietas locītavas dobumā (hemartroze), tas veicina tās aizaugšanu jeb ankilozi. Ir skaidrs, kāpēc ir nepieciešama asins-oftalmoloģiskā barjera: acs iekšienē ir caurspīdīga barotne, piemēram, stiklveida... Tās uzdevums ir pēc iespējas mazāk absorbēt pārraidīto gaismu. Ja šīs barjeras nav, asinis iekļūs stiklveida ķermenī, un mums tiks liegta iespēja redzēt.
Kas ir BBB?
Viena no interesantākajām un noslēpumainākajām histohematogēnajām barjerām ir asins-smadzeņu barjera jeb barjera starp kapilārām asinīm un centrālās nervu sistēmas neironiem. Mūsdienu informatīvajā valodā pastāv pilnīgi "drošs savienojums" starp kapilāriem un smadzeņu vielu.
Asins-smadzeņu barjeras (saīsinājums - BBB) nozīme ir tāda, ka neironi nenonāk tiešā saskarē ar kapilāru tīklu, bet mijiedarbojas ar barojošajiem kapilāriem caur "starpniekiem". Šie kurjeri ir astrocīti jeb neiroglijas šūnas.
Neiroglija ir centrālās nervu sistēmas palīgaudi, kas veic daudzas funkcijas, piemēram, atbalsta, atbalsta neironus un trofē, baro tos. V Šis gadījums, astrocīti tieši ņem no kapilāra visu, kas nepieciešams neironiem, un nosūta tiem. Tajā pašā laikā viņi kontrolē, lai smadzenēs neiekļūtu kaitīgas un svešas vielas.
Tādējādi ne tikai dažādi toksīni, bet arī daudzas zāles neiziet cauri hematoencefāliskajai barjerai, un tas ir mūsdienu medicīnas pētījumu priekšmets, jo katru dienu tiek reģistrēts to zāļu skaits, kuras tiek reģistrētas smadzeņu slimību ārstēšanai. kā arī antibakteriālās un pretvīrusu zāles, pieaug...
Mazliet vēstures
Slavenais ārsts un mikrobiologs Pols Ērlihs kļuva par pasaulslavenu, pateicoties salvarsāna jeb medikamenta Nr.606 izgudrojumam, kas kļuva par pirmo, lai arī toksisko, bet iedarbīgo medikamentu hroniska sifilisa ārstēšanai. Šīs zāles satur arsēnu.
Bet Ērlihs arī daudz eksperimentēja ar krāsvielām. Viņš bija pārliecināts, ka tāpat kā krāsviela cieši pielīp audumam (indigo, violeta, karmīna), tā pielips arī patogēnam mikroorganismam, tiklīdz šāda viela tiks atrasta. Protams, tam jābūt ne tikai stingri nostiprinātam uz mikrobu šūnas, bet arī jābūt nāvējošam mikrobiem. Neapšaubāmi eļļu ugunij pielēja fakts, ka viņš apprecēja pazīstama un bagāta tekstilražotāja meitu.
Un Ērlihs sāka eksperimentēt ar dažādām un ļoti indīgām krāsām: anilīnu un tripānu.
Atverot laboratorijas dzīvniekus, viņš bija pārliecināts, ka krāsviela iekļūst visos orgānos un audos, bet tai nav spējas difundēt (iekļūt) smadzenēs, kas palika bālas.
Sākumā viņa secinājumi bija nepareizi: viņš pieņēma, ka krāsviela vienkārši netraipās smadzenēs, jo tajā ir daudz tauku, un tā atbaida krāsu.
Un tad atklājumi, kas bija pirms asins-smadzeņu barjeras atvēršanas, krita kā pārpilnības rags, un pati ideja pamazām sāka veidoties zinātnieku prātos. Sekojošiem eksperimentiem bija vislielākā nozīme.:
- ja krāsvielu ievada intravenozi, tad maksimums, ko tā var iekrāsot, ir smadzeņu kambaru dzīslenes asinsvadu pinums. Tālāk viņam "ceļš slēgts";
- ja, veicot lumbālpunkciju, cerebrospinālajā šķidrumā piespiedu kārtā ievada krāsvielu, smadzenes kļūst krāsotas. Tomēr krāsviela no cerebrospinālā šķidruma neizkļuva, un pārējie audi palika bezkrāsaini.
Pēc tam pilnīgi loģiski tika pieņemts, ka cerebrospinālais šķidrums ir šķidrums, kas atrodas "otrpus" barjerai, kura galvenais uzdevums ir aizsargāt centrālo nervu sistēmu.
Termins BBB pirmo reizi parādījās 1900. gadā, pirms simts sešpadsmit gadiem. Angliski medicīniskā literatūra to sauc par "asins-smadzeņu barjeru", un krievu valodā nosaukums iesakņojās "asins-smadzeņu barjeras" formā.
Pēc tam šī parādība tika pietiekami detalizēti pētīta. Pirms Otrā pasaules kara bija pierādījumi, ka pastāv asins-smadzeņu un asins-smadzeņu barjera, un ir arī hematoneirāls variants, kas neatrodas centrālajā nervu sistēmā, bet atrodas perifēros nervos.
Barjeras struktūra un funkcija
Mūsu dzīve ir atkarīga no asins-smadzeņu barjeras netraucētas darbības. Galu galā mūsu smadzenes patērē piekto daļu no kopējā skābekļa un glikozes daudzuma, un tajā pašā laikā to svars ir nevis 20% no kopējā ķermeņa svara, bet aptuveni 2%, tas ir, smadzeņu barības vielu un skābekļa patēriņš ir 10 reizes lielāks par vidējo aritmētisko.
Atšķirībā no, piemēram, aknu šūnām, smadzenes darbojas tikai "uz skābekļa", un aerobā glikolīze ir vienīgā iespējamais variants visu neironu esamība bez izņēmuma. Gadījumā, ja 10-12 sekunžu laikā neironu uzturs apstājas, cilvēks zaudē samaņu un pēc asinsrites apturēšanas atrodas stāvoklī. klīniskā nāve, izredzes uz pilnīga atveseļošanās smadzeņu funkcijas pastāv tikai 5-6 minūtes.
Šis laiks palielinās ar spēcīgu ķermeņa atdzišanu, bet ar normāla temperatūraķermenis, smadzeņu galīgā nāve iestājas 8-10 minūtēs, tāpēc tikai intensīva BBB darbība ļauj mums būt "formā".
Ir zināms, ka daudzas neiroloģiskas slimības attīstās tikai tāpēc, ka tiek traucēta asins-smadzeņu barjeras caurlaidība, tās palielināšanās virzienā.
Mēs neiedziļināsimies sīkāk par barjeru veidojošo struktūru histoloģiju un bioķīmiju. Atcerēsimies tikai to, ka asins-smadzeņu barjeras struktūra ietver īpašu kapilāru struktūru. Ir zināmas šādas pazīmes, kas izraisa barjeras parādīšanos:
- cieši kontakti starp endotēlija šūnām, kas pārklāj kapilārus no iekšpuses.
Citos orgānos un audos kapilārais endotēlijs tiek veidots "neuzmanīgi", un starp šūnām ir lielas spraugas, caur kurām notiek brīva audu šķidruma apmaiņa ar perivaskulāro telpu. Vietās, kur kapilāri veido hematoencefālisko barjeru, endotēlija šūnas ir ļoti blīvi iesaiņotas un netiek traucēta hermētiskuma spēja;
- spēkstacijas - mitohondriji kapilāros pārsniedz fizioloģisko vajadzību tiem, kas atrodas citās vietās, jo asins-smadzeņu barjera prasa daudz enerģijas;
- endotēlija šūnu augstums ir ievērojami zemāks nekā citas lokalizācijas traukos, un transportenzīmu daudzums šūnas citoplazmā ir daudz lielāks. Tas ļauj piešķirt lielu lomu transmembrānas citoplazmas transportam;
- asinsvadu endotēlijs savā dziļumā satur blīvu skeleta pamatnes membrānu, kurai no ārpuses pievienojas astrocītu procesi;
Papildus endotēlija pazīmēm ārpus kapilāriem ir īpašas palīgšūnas - pericīti. Kas ir pericīts? Šī ir šūna, kas var regulēt kapilāra lūmenu no ārpuses, un, ja nepieciešams, tai var būt makrofāga funkcijas, lai uztvertu un iznīcinātu kaitīgās šūnas.
Tāpēc pirms neironu sasniegšanas mēs varam atzīmēt divas hematoencefālās barjeras aizsardzības līnijas: pirmais ir ciešie endotēlija šūnu savienojumi un aktīvais transports, bet otrais ir pericītu makrofāgu aktivitāte.
Turklāt asins-smadzeņu barjera ietver liels skaits astrocīti, kas veido vislielākā masašī histohematogēnā obstrukcija. Tās ir mazas šūnas, kas ieskauj neironus un, pēc savas lomas definīcijas, var darīt "gandrīz visu".
Viņi pastāvīgi apmainās ar vielām ar endotēliju, kontrolē ciešu kontaktu drošību, pericītu aktivitāti un kapilāru lūmenu. Turklāt smadzenēm ir nepieciešams holesterīns, bet tas nevar iekļūt no asinīm cerebrospinālajā šķidrumā vai iziet cauri hematoencefālisko barjerai. Tāpēc astrocīti papildus galvenajām funkcijām pārņem tās sintēzi.
Starp citu, viens no multiplās sklerozes patoģenēzes faktoriem ir dendrītu un aksonu mielinizācijas pārkāpums. Un mielīna veidošanai ir nepieciešams holesterīns. Tāpēc tiek noteikta BBB disfunkcijas loma demielinizējošu slimību attīstībā, un pēdējie laiki tiek pētīta.
Kur nav šķēršļu
Vai centrālajā ir tādas vietas nervu sistēma kur neeksistē asins-smadzeņu barjera? Šķiet, ka tas nav iespējams: ir paveikts tik daudz darba, lai izveidotu vairākus aizsardzības līmeņus pret ārējām kaitīgām vielām. Bet izrādās, ka dažviet BBB neveido vienu aizsardzības "sienu", bet tajā ir caurumi. Tie ir nepieciešami tām vielām, kuras smadzenes ražo un kā komandas sūta uz perifēriju: tie ir hipofīzes hormoni. Tāpēc ir brīvas vietas, tikai hipofīzes un čiekurveidīgā rajonā. Tie pastāv, lai hormoni un neirotransmiteri varētu brīvi iekļūt asinsritē.
Ir vēl viena zona, kas ir brīva no BBB, kas atrodas rombveida fossa vai smadzeņu 4. kambara apakšā. Ir vemšanas centrs. Ir zināms, ka vemšana var notikt ne tikai aizmugurējās rīkles sienas mehāniska kairinājuma dēļ, bet arī asinsritē iekļuvušu toksīnu klātbūtnē. Tāpēc tieši šajā jomā pastāv īpaši neironi, kas pastāvīgi “uzrauga” asins kvalitāti attiecībā uz kaitīgo vielu klātbūtni.
Tiklīdz to koncentrācija sasniedz noteiktu vērtību, šie neironi tiek aktivizēti, izraisot sliktu dūšu un pēc tam vemšanu. Taisnības labad jāsaka, ka vemšana ne vienmēr ir saistīta ar kaitīgo vielu koncentrāciju. Dažreiz, ievērojami palielinoties intrakraniālajam spiedienam (ar hidrocefāliju, meningītu), vemšanas centrs tiek aktivizēts tieša pārmērīga spiediena dēļ sindroma attīstības laikā.
Saskaņā ar Sterna definīciju (BBB, hematoencefālisko barjera (BBB)) ir fizioloģisko mehānismu un atbilstošo anatomisko struktūru kopums centrālajā nervu sistēmā, kas iesaistīts cerebrospinālā šķidruma (CSF) sastāva regulēšanā. Šī definīcija ir ņemta no Pokrovska un Korotko grāmatas "Cilvēka fizioloģija".
Hematoencefālisko barjera regulē bioloģiski aktīvo vielu, metabolītu, ķīmisko vielu iekļūšanu smadzenēs, kas ietekmē smadzeņu jutīgās struktūras, novērš svešu vielu, mikroorganismu un toksīnu iekļūšanu smadzenēs.
Hematoencefālās barjeras koncepcijā kā galvenie noteikumi tiek uzsvērti:
1) vielu iekļūšana smadzenēs notiek galvenokārt nevis pa cerebrospinālā šķidruma ceļiem, bet gan caur asinsrites sistēmu kapilāra - nervu šūnas līmenī;
2) asins-smadzeņu barjera lielākā mērā nav anatomisks veidojums, bet gan funkcionāls jēdziens, kas raksturo noteiktu fizioloģiskais mehānisms... Tāpat kā jebkurš fizioloģiskais mehānisms, kas pastāv organismā, hematoencefālisko barjeru regulē nervu un humorālās sistēmas;
3) nervu audu aktivitātes un metabolisma līmenis ir galvenais faktors starp faktoriem, kas regulē asins-smadzeņu barjeru.
Galvenā funkcija, kas raksturo asins-smadzeņu barjeru, ir šūnu sienu caurlaidība. Nepieciešamais fizioloģiskās caurlaidības līmenis, kas atbilst ķermeņa funkcionālajam stāvoklim, nosaka fizioloģiski aktīvo vielu iekļūšanas dinamiku smadzeņu nervu šūnās.
Asins-smadzeņu barjeras caurlaidība ir atkarīga no organisma funkcionālā stāvokļa, mediatoru, hormonu un jonu satura asinīs. To koncentrācijas palielināšanās asinīs samazina šo vielu hematoencefālās barjeras caurlaidību.
Histoloģiskā struktūra
Asins-smadzeņu barjeras funkcionālā diagramma kopā ar histohematoloģisko barjeru ietver neirogliju un cerebrospinālā šķidruma telpu sistēmu. Histohematogēnajai barjerai ir divējāda funkcija: regulējoša un aizsargājoša. Regulējošā funkcija nodrošina orgāna starpšūnu vides fizikālo un fizikāli ķīmisko īpašību, ķīmiskā sastāva, fizioloģiskās aktivitātes relatīvo noturību atkarībā no tā funkcionālā stāvokļa. Histohematogēnās barjeras aizsargfunkcija ir aizsargāt orgānus no svešas vai toksiskas endo- un eksogēnas vielas uzņemšanas.
Galvenā asins-smadzeņu barjeras sastāvdaļa, kas nodrošina tās darbību, ir smadzeņu kapilāra siena. Ir divi mehānismi vielas iekļūšanai smadzeņu šūnās:
- caur cerebrospinālo šķidrumu, kas kalpo kā starpposms starp asinīm un nervu vai glia šūnu, kas veic uztura funkciju (tā sauktais cerebrospinālā šķidruma ceļš)
- caur kapilāra sieniņu.
Pieaugušā organismā galvenais vielas pārvietošanās ceļš nervu šūnās ir hematogēns (caur kapilāru sieniņām); cerebrospinālā šķidruma ceļš kļūst palīgs, papildu.
BBB morfoloģiskais substrāts ir anatomiski elementi, kas atrodas starp asinīm un nervu šūnām (tā sauktie interendoteliālie kontakti, kas pārklāj šūnu blīva gredzena veidā un novērš vielu iekļūšanu no kapilāriem). Glia šūnu (astrocītu gala kājas) procesi, kas ieskauj kapilāru, sašaurina tā sienu, kas samazina kapilāra filtrācijas virsmu un novērš makromolekulu difūziju. Saskaņā ar citiem jēdzieniem glia procesi ir kanāli, kas spēj selektīvi izdalīt no asinsrites vielas, kas nepieciešamas nervu šūnu barošanai un to vielmaiņas produktu atgriešanai asinīs. Tā sauktajai enzīmu barjerai ir liela nozīme BBB funkcijā. Smadzeņu mikrokuģu sienās, apkārtējo saistaudu stromā, kā arī asinsvadu pinumā ir atrodami fermenti, kas veicina no asinīm nākamo vielu neitralizāciju un iznīcināšanu. Šo enzīmu sadalījums dažādu smadzeņu struktūru kapilāros nav vienāds, to aktivitāte mainās līdz ar vecumu, patoloģiskos apstākļos.
BBB darbība
BBB funkcionēšanas pamatā ir dialīzes, ultrafiltrācijas, osmozes procesi, kā arī izmaiņas elektriskajās īpašībās, lipīdu šķīdībā, audu afinitātē vai šūnu elementu vielmaiņas aktivitātē. Liela nozīme funkcionēšanā ir enzīmu barjerai, piemēram, smadzeņu un apkārtējo saistaudu stromas (asins-smadzeņu barjeras) mikrovaskulāro asinsvadu sieniņās - augsta enzīmu aktivitāte - holīnesterāze, karboanhidrāze, DOPA dekarboksilāze u.c. iekļūšana smadzenēs.
Ūdenī šķīstošās molekulas nevar brīvi difundēt starp asinīm un cerebrospinālajā šķidrumā necaurlaidīgu, cieši saistītu savienojumu dēļ starp dzīslenes pinuma epitēlija šūnām; tā vietā epitēlija šūnas pārnēsā noteiktas molekulas no vienas barjeras puses uz otru. Kad molekulas nonāk CSF, tās izkliedējas caur "noplūdes" epitēlija slāni un sasniedz intersticiālo šķidrumu, kas ieskauj neironus un glia šūnas. 
1.Endotēlija šūna
2.Cieši savienojums
3. Smadzeņu kapilārs
4 neirons
5 glikoze
6 intersticiāls šķidrums
7 glia šūna
8.Ependimālais slānis
1.Choroidālais pinums, epitēlija šūna
2. Kapilārs
3.Cieši savienojums
4.Ependimālais slānis
Epitēlija šūnas pārnēsā noteiktas molekulas no kapilāriem smadzeņu kambaros. Jonu plūsmu, kas šķērso BBB (asins-CSF), koriīda pinumā regulē vairāki mehānismi: 
1. Asins trauks (plazma)
2.Bazolaterālā (inferolaterālā) virsma
3.Koroidālā pinuma epitēlija šūna
4 cieta saite
5 kambari
6.Apical (augšējā) virsma
7 CSF kambarī
8 jonu apmaiņa
Ūdens molekulas epitēlija šūnās sadalās ūdeņraža un hidroksiljonos. Hidroksiljoni savienojas ar oglekļa dioksīdu, kas ir šūnu metabolisma produkts. Uz bazolaterālo šūnu virsmas ūdeņraža joni tiek apmainīti pret ārpusšūnu nātrija joniem no plazmas. Smadzeņu kambaros nātrija joni tiek aktīvi transportēti caur šūnas apikālo virsmu (virsotni). To pavada kompensējoša hlorīda un bikarbonāta jonu kustība CSF. Lai saglabātu osmotisko līdzsvaru, ūdens ieplūst sirds kambaros.
BBB caurlaidība un regulēšana
BBB tiek uzskatīta par pašregulējošu sistēmu-valsti
kas ir atkarīgs no nervu šūnu vajadzībām un vielmaiņas līmeņa
procesi ne tikai pašās smadzenēs, bet arī citos orgānos un audos
organisms. BBB caurlaidība dažādās smadzeņu daļās nav vienāda,
ir selektīvs pret dažādām vielām, un to regulē nervu un humora
mehānismi. Svarīga loma tajā neirohumorālā regulēšana BBB funkcijas
pieder pie vielmaiņas procesu intensitātes izmaiņām audos
smadzenes, ko pierāda vielmaiņas inhibitoru nomācošā iedarbība
procesi par aminoskābju transportēšanas ātrumu smadzenēs un to stimulēšana
absorbcija ar oksidācijas substrātiem.
Hematoencefālās barjeras funkciju regulēšanu veic centrālās nervu sistēmas augstākās daļas un humorālie faktori. Hipotalāma-hipofīzes virsnieru sistēmai ir nozīmīga loma regulēšanā. Ar dažāda veida smadzeņu patoloģijām, piemēram, traumām, dažādiem smadzeņu audu iekaisuma bojājumiem, kļūst nepieciešams mākslīgi samazināt asins-smadzeņu barjeras caurlaidības līmeni. Farmakoloģiskā iedarbība iespējams palielināt vai samazināt dažādu no ārpuses ievestu vai asinīs cirkulējošo vielu iekļūšanu smadzenēs. Dažādu patoloģisku aģentu iekļūšanu smadzenēs hipotalāma reģionā, kur BBB ir "salauzts", pavada dažādi veģetatīvās nervu sistēmas traucējumu simptomi. Ir daudz pierādījumu par samazināšanos aizsardzības funkcija BBB alkohola reibumā, apstākļos emocionāls stress, ķermeņa pārkaršana un hipotermija, pakļaušana jonizējošam starojumam u.tml.. Tajā pašā laikā ir eksperimentāli noteikta dažu medikamentu, piemēram, pentamīna, nātrija etamināla, P vitamīna, spēja samazināt noteiktu vielu iekļūšanu smadzenēs. .
BBB ir sistēma smadzeņu aizsardzībai no ārējiem kaitīgiem faktoriem. Kā minēts iepriekš, ar traumām, patoloģiskiem procesiem tas var tikt traucēts. Turklāt daži mikrobi ir izstrādājuši ļoti specializētus mehānismus (līdz šim slikti saprotamus), lai pārvarētu šo barjeru. Ir zināms, ka trakumsērgas vīrusi un herpes simplex vīrusi (cilvēkiem) un reovīruss (izmēģinājuma dzīvniekiem) iekļūst centrālajā nervu sistēmā, pārvietojoties pa nerviem, un iekapsulētām baktērijām un sēnītēm ir virsmas komponenti, kas ļauj tām iziet cauri asins-smadzenēm. barjera.
Tādējādi asins-smadzeņu barjeras pārvarēšanas mehānismi ir ļoti specializēti. Tātad tie ir atrodami tikai noteiktos patogēnu serotipos, kas var izraisīt meningītu. Piemēram, jaundzimušo meningītu izraisa tikai tie Streptococcus agalactiae, kuriem ir III serotips. Arī citi serotipi ir patogēni, taču tie izraisa infekcijas procesus ārpus centrālās nervu sistēmas. Šo selektivitāti acīmredzot nosaka III serotipa kapsulārā polisaharīda telpiskā struktūra, jo citu serotipu kapsulu polisaharīdi satur vienādus komponentus, bet tiem ir atšķirīga telpiskā struktūra.
BBB darbojas kā selektīvs filtrs, kas ļauj dažām vielām iekļūt cerebrospinālajā šķidrumā un neļauj citām cirkulēt asinīs, bet ir svešas smadzeņu audiem. Tātad adrenalīns, norepinefrīns, acetilholīns, dopamīns, serotonīns, gamma-aminosviestskābe (GABA), penicilīns, streptomicīns neiziet cauri BBB.
Bilirubīns vienmēr ir asinīs, bet nekad, pat ar dzelti, tas neietilpst smadzenēs, atstājot tikai nervu audus. Tāpēc ir grūti iegūt efektīvu jebkuru zāļu koncentrāciju, lai sasniegtu smadzeņu parenhīmu. Iet caur BBB morfīnu, atropīnu, bromu, strichnīnu, kofeīnu, ēteri, uretānu, spirtu un gamma-hidroksibutīnskābi (GHB). Ārstējot, piemēram, tuberkulozo meningītu, streptomicīnu injicē tieši cerebrospinālajā šķidrumā, apejot barjeru, izmantojot jostas punkciju.
Jāņem vērā neparastā daudzu vielu darbība, kas tiek ievadīta tieši cerebrospinālajā šķidrumā. Tripāna zils, ja to injicē cerebrospinālajā šķidrumā, izraisa krampjus un nāvi, līdzīga darbība padara žulti. Acetilholīns, injicēts tieši smadzenēs, darbojas kā adrenerģisks agonists (līdzīgi adrenalīnam), un adrenalīns, gluži pretēji, darbojas kā holinomimētisks līdzeklis (līdzīgi acetilholīnam): asinsspiediens samazinās, rodas bradikardija, ķermeņa temperatūra vispirms pazeminās un pēc tam paaugstinās.
Tas izraisa narkotisko miegu, letarģiju un pretsāpju sajūtu. K + joni darbojas kā simpatomimētisks līdzeklis, savukārt Ca2 + darbojas kā parasimpatomimētisks līdzeklis. Lobelīns ir reflekss elpošanas stimulators, kas iekļūst BBB, izraisa vairākas nevēlamas reakcijas(reibonis, vemšana, krampji). Insulīns plkst intramuskulāra injekcija samazina cukura līmeni asinīs, un, tieši injicējot cerebrospinālajā šķidrumā – paaugstinās.
Visas pasaulē ražotās zāles ir sadalītas penetrējošās un necaurlaidīgās BBB. Tā ir liela problēma - dažām zālēm nevajadzētu iekļūt (bet to darīt), un dažām, gluži pretēji, ir jāiekļūst, lai sasniegtu terapeitiskais efekts, bet nevar to īpašību dēļ. Fakakologi nodarbojas ar šīs problēmas risināšanu, izmantojot datormodelēšanu un eksperimentālos pētījumus.
BBB un novecošanās
Kā minēts iepriekš, viena no vissvarīgākajām BBB daļām ir astrocīti. BBB veidošanās ir viņu galvenā funkcija smadzenēs.
Šūnu transformācijas (RG) problēma zvaigžņu astrocītos
pēcdzemdību attīstība ir astrocītu teorijas pamatā
novecojoši zīdītāji.
Ir izzuduši embrionālie šūnu migrācijas radiālie ceļi
no to proliferācijas vietas līdz to galīgās lokalizācijas vietām smadzenēs
pieaugušajiem, kas ir iemesls smadzeņu postmitotitātei
zīdītāji. RH izzušana izraisa veselu sistēmisku kaskādi
procesi, kas tiek nosaukti par no vecuma atkarīgu mehānismu
zīdītāju pašiznīcināšanās (MVSM). RG šūnu izzušana padara
neiespējama to neironu aizstāšana, kuri ir izsmēluši savus svarīgos resursus
(Boyko, 2007).
Ar vecumu saistītās izmaiņas BBB vēl nav pilnībā izpētītas.Ateroskleroze, alkoholisms un citas slimības neapšaubāmi spēlē BBB bojājumus. Ar nepietiekamu BBB darbību sākas holesterīna un apolipoproteīna iekļūšana smadzeņu audos, kas izraisa lielākus BBB bojājumus.
Iespējams, pētot ar vecumu saistītās izmaiņas BBB, zinātnieki varēs pietuvoties novecošanas problēmas risināšanai.
BBB un Alcheimera slimība
Smadzeņu novecošanās un neirodeģeneratīvās slimības ir saistītas ar oksidatīvo stresu, metāla novirzēm un iekaisumu, un BBB tam ir svarīga loma. Piemēram, glikozilēto proteīnu (GTP) un proteīna-1 receptoriem, kas saistīti ar zema blīvuma lipoproteīnu receptoriem (L1-LPR), kas iebūvēti BBB struktūrā, ir liela nozīme beta-amiloīda metabolisma regulēšanā centrālajā nervu sistēmā. , un izmaiņas šo divu receptoru aktivitātē var veicināt beta-amiloīda uzkrāšanos centrālajā nervu sistēmā ar sekojošu iekaisuma attīstību, nelīdzsvarotību starp smadzeņu asinsriti un vielmaiņu, izmainītu sinaptisko transmisiju, neironu bojājumus un amiloīda nogulsnēšanos parenhīmā un smadzeņu trauki. Tā rezultātā Alcheimera slimība. Apolipoproteīna uzkrāšanās perivaskulārajā (perivaskulārajā) telpā ir galvenais brīdis šīs šausmīgās slimības attīstībā, kas izplatās ar pieaugošu ātrumu un jau skar cilvēkus, kas jaunāki par 40 gadiem. Vācu autori Dr. Dietmar R. Thal no Bonnas Universitātes Neiropatoloģijas nodaļas.
Turklāt daži pētnieki uzskata, ka Alcheimera slimībai var būt arī autoimūns raksturs - smadzeņu proteīna iekļūšana asinsritē caur nepietiekamu BBB. V asinsvadu sistēma veidojas antivielas, kas uzbrūk smadzenēm, kad tās atkal šķērso barjeru.
Daudzi zinātnieki neirodeģeneratīvo slimību attīstību un neirālo cilmes šūnu uzturēšanu saista ar ABC transportētāju – ATP saistošo transportētāju – darbību. Šo pārvadātāju ABCB saime tika atrasta BBB. Nesenajā rakstā, ko sagatavojusi pētnieku grupa, kuru vadīja profesors Jenss Pahnke no Rostokas Universitātes Neiroloģijas katedras Neirodeģenerācijas pētījumu laboratorijas (NRL), tiek apspriesti uzkrātie dati. Zinātnieki uzskata, ka, pētot ABC transportētāju lomu un darbību, būs iespējams iegūt dziļāku izpratni par Alcheimera slimības patoģenēzi, radīt jaunas pieejas terapijā un matemātiskās metodes riska aprēķināšanai.
2008. gada aprīlī BBC News parādījās Džonatana Geigera ziņa 
no Ziemeļdakotas universitātes, ka vienas tases kafijas izdzeršana dienā stiprina hematoencefālisko barjeru, aizsargājot smadzenes no holesterīna kaitīgās ietekmes. Pētnieki Džonatana Geigera vadībā baroja trušus ar pārtiku ar augstu holesterīna līmeni. Turklāt daži dzīvnieki katru dienu saņēma ūdeni, kas satur 3 mg kofeīna (kas atbilst vienai kafijas tasei). Pēc 12 nedēļām trušiem, kas baroti ar kofeīnu, bija ievērojami spēcīgāka asins-smadzeņu barjera nekā ar ūdeni barotiem trušiem, sacīja Geigers. Trušu smadzeņu histoloģiskā izmeklēšana liecināja par astrocītu - smadzeņu mikrogliju šūnu - aktivitātes palielināšanos, kā arī BBB caurlaidības samazināšanos. Jauni dati var palīdzēt cīnīties ar Alcheimera slimību, kas izraisa holesterīna līmeņa paaugstināšanos pacientu asinīs un līdz ar to arī BBB iznīcināšanu, uzskata zinātnieki.
Vēl viena Alcheimera slimības ārstēšana var būt jonofori-8-hidroksihinolīna (PBT2) analogi, kas iedarbojas uz metālu izraisītu amiloīda agregāciju. Par to 2006. gadā Viskonsinas-Madisonas Universitātes Ķīmijas un bioloģiskās inženierijas katedras zinātnieki Ērika V. Šusta vadībā demonstrēja neironu cilmes šūnu spēju žurku embrionālajās smadzenēs stimulēt asins-smadzeņu barjeras iegūšanu. asinsvadu šūnu īpašības.
Mēs izmantojām smadzeņu cilmes šūnas, kas audzētas neirosfēru veidā. Šādas šūnas sintezē faktorus, kuru ietekme uz endotēlija šūnām, kas klāj smadzeņu asinsvadu iekšējo virsmu, liek tām veidot blīvu barjeru, kas neļauj mazām molekulām iziet cauri, parasti brīvi iekļūstot caur asinsvadu sieniņu.
Autori atzīmē, ka šādas rudimentāras hematoencefālijas barjeras veidošanās notiek pat tad, ja pilnībā nav astrocītu – šūnu, kas uztur smadzeņu struktūru struktūru un darbību, tostarp asins-smadzeņu barjeru, bet lielos daudzumos parādās tikai pēc piedzimšanas.
Fakts, ka attīstošās smadzeņu šūnas stimulē endotēlija šūnu pārvēršanu asins-smadzeņu barjeras šūnās, ne tikai atklāj mehānismus, kas nodrošina smadzeņu drošību. Autori plāno izveidot līdzīgu asins-smadzeņu barjeras modeli, izmantojot cilvēka endotēlija un nervu cilmes šūnas. Ja viņu centieni izdosies, farmakoloģijas pētnieki drīzumā iegūs funkcionējošu cilvēka asins-smadzeņu barjeras modeli, kas palīdzēs pārvarēt šķēršļus, kas traucē neirozinātniekiem, ārstiem un zāļu izstrādātājiem, cenšoties atrast veidus, kā smadzenēs piegādāt zāles.
Visbeidzot
Nobeigumā es vēlos teikt, ka asins-smadzeņu barjera ir pārsteidzoša struktūra, kas aizsargā mūsu smadzenes. Pašlaik ir daudz pētījumu par BBB, tos galvenokārt veic farmakoloģijas uzņēmumi, un šo pētījumu mērķis ir noteikt BBB caurlaidību dažādām vielām, galvenokārt kandidātiem, kas ir narkotiku loma noteiktu slimību gadījumā. Bet ar to nepietiek. Briesmīgs ar vecumu saistīts risks ir saistīts ar BBB caurlaidību slimība - slimība Alcheimera slimība. Smadzeņu novecošanās ir saistīta ar BBB caurlaidību. BBB novecošana izraisa citu smadzeņu struktūru novecošanos, un vielmaiņas izmaiņas novecojošajās smadzenēs izraisa izmaiņas BBB darbībā.
Pētniekiem ir vairāki uzdevumi:
1)
Jaunu zāļu radīšanai nepieciešama BBB caurlaidības noteikšana dažādām vielām un uzkrāto eksperimentālo datu analīze.
2) Pētījums par ar vecumu saistītām izmaiņām BBB.
3) BBB darbības regulēšanas iespēju izpēte.
4) Pētījums par BBB izmaiņu lomu neirodeģeneratīvo slimību rašanās gadījumā
Tagad ir nepieciešami pētījumi par šiem jautājumiem, jo Alcheimera slimība kļūst jaunāka. Varbūt, iemācījies pareizi regulēt BBB funkcionālo stāvokli, iemācījies to nostiprināt, iemācījies izprast dziļo vielmaiņas procesi smadzenēs zinātnieki beidzot atradīs zāles pret vecumu saistītām smadzeņu slimībām un
novecošana...
M.I. Saveļjeva, E.A. Sokova
4.1. ZĀĻU IZPLATĪŠANAS VISPĀRĒJI JĒDZIENI UN ATTIECĪBAS AR ASINS PLAZMAS PROTEĪNIEM
Pēc piekļuves sistēmiskajai cirkulācijai, izmantojot vienu no ievadīšanas ceļiem, ksenobiotikas tiek izplatītas orgānos un audos. Sērija fiziskās un fizioloģiskie procesi, kas rodas vienlaicīgi, ir atkarīgi no zāļu fizikāli ķīmiskajām īpašībām un tādējādi veido dažādus to izplatīšanās veidus organismā. Fizisko procesu piemēri ir vienkārša zāļu atšķaidīšana vai šķīdināšana intracelulārajos un ārpusšūnu šķidrumos. Fizioloģisko procesu piemēri ir saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, audu kanālu pieejamība un zāļu iekļūšana caur dažādām ķermeņa barjerām. Zāļu izplatību var ietekmēt šādi faktori:
Asins plūsma;
Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām;
Zāļu fizikāli ķīmiskās īpašības;
Zāļu iekļūšanas pakāpe (dziļums) un ilgums caur fizioloģiskiem šķēršļiem;
Eliminācijas pakāpe, kuras dēļ zāles tiek nepārtraukti izvadītas no organisma un kas konkurē ar izplatīšanas fenomenu.
Asins plūsma
Asins plūsma- asins tilpums, kas laika vienībā sasniedz noteiktu ķermeņa apgabalu. Skaļuma / laika attiecība un asins plūsmas daudzums dažādās ķermeņa zonās atšķiras. Kopējā asins plūsma ir 5000 ml/min un atbilst sirds kapacitātei miera stāvoklī. Sirds kapacitāte(sirds minūtes tilpums) - asins daudzums, ko sirds sūknē vienā minūtē. Papildus sirds minūtes tilpumam ir tāds svarīgs faktors kā asins tilpums dažādas daļas sistēmiskā cirkulācija. Vidēji sirdī ir 7% no kopējā asins tilpuma, plaušu sistēmā - 9%, artērijās - 13%, arteriolās un kapilāros - 7%, bet vēnās, venulas un visa venozā sistēma - atlikušie 64%. Caur caurlaidīgajām kapilāru sieniņām zāles, barības vielas un citas vielas tiek apmainītas ar orgānu / audu intersticiālo šķidrumu, pēc tam kapilāri saplūst ar venulām, kas pakāpeniski saplūst. lielas vēnas... Transkapilārās apmaiņas rezultātā zāles caur kapilāra sieniņu tiek transportētas audos spiediena starpības (osmotiskā un hidrostatiskā spiediena) dēļ starp kapilāra iekšējo un ārējo daļu vai koncentrācijas gradientu. Ksenobiotiku piegāde noteiktām ķermeņa zonām ir atkarīga no asins plūsmas ātruma un zāļu ievadīšanas vietas.
Asins plūsma ir galvenais faktors zāļu izplatīšanā cilvēka organismā, savukārt koncentrācijas gradientam ir nenozīmīga loma (vai nepiedalās vispār) zāļu masveida nogādāšanā orgānos un audos. Asins plūsma būtiski nosaka zāļu piegādes ātrumu noteiktā ķermeņa zonā un atspoguļo ksenobiotikas koncentrācijas relatīvo pieauguma ātrumu, pie kura tiek izveidots līdzsvars starp orgānu / audiem un asinīm. Audos uzglabāto vai izplatīto zāļu daudzums ir atkarīgs no audu lieluma un zāļu fizikāli ķīmiskajām īpašībām, atdalīšanas koeficienta starp orgānu/audi un asinīm.
Fenomens, kas ierobežo asins plūsmu(perfūzijas ierobežota sadale; ierobežota pārraides parādība; caurlaidības ierobežota sadale) - transkapilārās apmaiņas atkarība
un zāļu uzglabāšana audos, ņemot vērā zāļu fizikāli ķīmiskās īpašības.
Ar perfūziju ierobežota transkapilāra zāļu apmaiņa
Lai atšķirtu divus sadalījuma veidus, mēs pieņemam, ka kapilārs ir dobs cilindrs ar garumu L un rādiuss r , kurā asinis plūst ar ātrumu ν pozitīvā virzienā NS. Zāļu koncentrācija audos ap kapilāru ir C audums, un koncentrācija asinīs ir C asinis... Zāles iet cauri
kapilārā membrāna koncentrācijas gradienta dēļ starp asinīm un audiem. Apsveriet virziena posmu vai segmentu starp NS un x + dx, kur ir zāļu plūsmas masas starpība starp segmenta sākumu un beigām dx vienāds ar plūsmas masu caur kapilāra sieniņu. Rakstīsim vienādību šādā formā (4-1):
tad vienādojumam (4-4) būs šāda forma:
Masas plūsma caur kapilāra sieniņu audos - J audums izteiksmē
plūsmas neto masa, kas noteiktā garumā atstāj kapilāru L(4-6):
Veicot vienādojuma (4-6) transformāciju, izmantojot vienādojumu (4-5), mēs iegūstam:
Atradīsim kapilāru klīrensu:
Kapilārais klīrenss ir asins tilpums, no kura ksenobiotiķis izplatās audos laika vienībā. Ekstrakcijas pakāpes (izsūkšanas pakāpes) sadalījums:
Vienādojumu (4-9) var pārveidot:
Vienādojums (4-10) parāda, ka atveseļošanās koeficients izsaka līdzsvarošanas daļu starp zāļu koncentrāciju audos, arteriālajos kapilāros, kapilāru venozajā pusē. Salīdzinot vienādojumus (4-5) un (4-10), mēs iegūstam, ka kapilārais klīrenss ir vienāds ar asins plūsmu, kas reizināta ar ekstrakcijas koeficientu.
Apsveriet difūzijas ierobežotu (vai ierobežotu caurlaidību) sadalījumu. Plkst J> PS vai C artērija≈ C Vīne
zāles ir nedaudz lipofīlas, un atgūšanas koeficients ir mazāks par vienu, un zāļu izplatību ierobežo ļoti strauja difūzija caur kapilāru membrānu. Definēsim zāļu masu pārnesi audos:
Ksenobiotikas pārneses uz audiem virzītājspēks ir koncentrācijas gradients. Apsveriet ar ierobežotu perfūziju (vai ierobežotu asins plūsmu) sadalījumu. Plkst J
ar zāļu koncentrāciju kapilāru venozajā pusē, un zāles ir ļoti lipofīlas. Ekstrakcijas koeficients ir vienāds vai tuvu vienībai, un tāpēc zāļu uzsūkšanās audos ir termodinamiski daudz labvēlīgāka nekā tās klātbūtne asinīs, un izplatību ierobežo tikai zāļu piegādes ātrums audos. Kad zāles nonāk audos, tās nekavējoties uzsūcas. Definēsim zāļu masu pārnesi audos:
Zāļu saistīšanās ar olbaltumvielām
Zāļu saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām būtiski ietekmē to izplatību organismā. Mazas zāļu molekulas, kas saistītas ar olbaltumvielām, var viegli iekļūt barjerās. Šajā sakarā ar proteīnu saistītā ksenobiotika sadalījums atšķirsies no nesaistīto zāļu izplatības. Zāļu funkcionālo grupu mijiedarbība ar membrānas vai intracelulāriem receptoriem var būt īsa. Saistīšanās ar olbaltumvielām ne tikai ietekmē zāļu izplatīšanos organismā, bet arī ietekmē terapeitisko rezultātu. Tādēļ ir nepieciešams izmantot brīvo zāļu koncentrāciju plazmā farmakokinētikas analīzei, dozēšanas režīma regulēšanai un optimālai terapeitiskajai iedarbībai.
Zāļu saistīšanās ar olbaltumvielām, ko lieto kopā ar citām zālēm, var atšķirties no zālēm atsevišķi. Izmaiņas saistīšanās procesā ar olbaltumvielām rodas, aizstājot vienu medikamentu ar citu kombinācijā ar plazmas olbaltumvielām. Līdzīga aizstāšana var notikt arī šūnu līmenī ar citiem proteīniem un audu fermentiem. Aizvietošana izraisa zāļu brīvās frakcijas palielināšanos plazmā un tās uzkrāšanos receptoru vietās proporcionāli zāļu koncentrācijai. Ir svarīgi pielāgot zāļu devu režīmu, kad tās tiek lietotas kopā. Zāļu saistīšanās ar olbaltumvielām maiņa ir svarīgs jautājums, jo īpaši attiecībā uz zālēm ar šauru terapeitisko diapazonu.
Plazmas proteīni, kas iesaistīti olbaltumvielu un zāļu mijiedarbībā
Albumīns- galvenais plazmas un audu proteīns, kas ir atbildīgs par saistīšanos ar zālēm, ko sintezē tikai aknu hepatocīti. Albumīna molekulmasa - 69 000 Da; pusperiods ir aptuveni 17-18 dienas. Olbaltumvielas galvenokārt izplatās asinsvadu sistēmā un, neskatoties uz lielo molekulāro izmēru, tas var papildus izplatīties arī ekstravaskulārajā zonā. Albumīnam ir negatīvi un pozitīvi uzlādētas vietnes. Zāles mijiedarbojas ar albumīnu, izmantojot ūdeņraža saites (hidrofobā saistīšanās) un van der Vālsa spēkus. Daži faktori, kas būtiski ietekmē ķermeni, piemēram, grūtniecība, operācija, vecums, etniskā piederība un rasu atšķirības, var ietekmēt zāļu mijiedarbību ar albumīnu. Nieres nefiltrē albumīnu, un tāpēc zāles, kas ir saistītas ar albumīnu, arī netiek filtrētas. Saistīšanās pakāpe ietekmē ne tikai zāļu izplatību, bet arī elimināciju caur nierēm, zāļu metabolismu. Tikai bezmaksas zāles var uzņemt aknu hepatocīti. Tāpēc, jo lielāks ir ar olbaltumvielām saistīto zāļu procentuālais daudzums, jo zemāka ir zāļu uzsūkšanās aknās un vielmaiņas ātrums. Kā minēts iepriekš, zāļu saistīšanās pakāpi ar plazmas albumīnu var būtiski mainīt arī citu zāļu ievadīšana, kas aizstāj galveno medikamentu, kā rezultātā palielinās brīvo zāļu koncentrācija plazmā.
Citi plazmas proteīni ir fibrinogēns, globulīni (γ- un β 1 -globulīns - transferīns), ceruloplazmīns un α- un β-lipoproteīni. Fibrinogēns un tā polimerizētā forma fibrīns ir iesaistīti asins recekļu veidošanā. Globulīni, proti, γ-globulīni, ir antivielas, kas mijiedarbojas ar noteiktiem antigēniem. Transferīns ir iesaistīts dzelzs transportēšanā, ceruloplazmīns ir iesaistīts vara pārnesē, bet α- un β-lipoproteīni ir taukos šķīstošo komponentu nesēji.
Olbaltumvielu saistīšanās parametru novērtējums
Zāļu saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām parasti nosaka in vitro fizioloģiskos apstākļos, pH un ķermeņa temperatūrā. Noteikšanas metodes - līdzsvara dialīze, dinamiskā dialīze, ultrafiltrācija, gēlfiltrācijas hromatogrāfija, ultracentriskā
savienošana, mikrodialīze un vairākas jaunas un strauji attīstošas metodoloģijas augstas caurlaidības eksperimentiem. Mērķis ir novērtēt brīvo zāļu koncentrāciju līdzsvarā ar olbaltumvielu un zāļu kompleksu. Izvēlētajai metodikai un eksperimentālajiem apstākļiem jābūt tādiem, lai tiktu saglabāta kompleksa stabilitāte un līdzsvars, un brīvo zāļu koncentrācija netiktu pārvērtēta pārāk straujas kompleksa iznīcināšanas dēļ mērījumu laikā. Pēc tam lielākā daļa zāļu kompleksu ar proteīnu tiek turēti kopā vājas ķīmiskās mijiedarbības, elektrostatiskā tipa (van der Vāla spēki) dēļ, un ūdeņraža saitei ir tendence atdalīties paaugstinātā temperatūrā: temperatūrā, osmotiskajā spiedienā un nefizioloģiskajā pH.
Parastā plazmas dialīzes metode vai olbaltumvielu šķīdums ar pH 7,2-7,4 nav efektīvs dažādās zāļu koncentrācijās. Maisījums pēc dialīzes kļūst izotonisks ar NaCl [37 ° C temperatūrā caur dialīzes membrānu ar molekulārām kontrakcijām aptuveni 12 000-14 000 Da pret ekvivalentu fosfātu bufera tilpumu (≈67, pH 7,2-7,4)]. Maisveida dialīzes membrānu, kas satur proteīnu un zāles, ievieto buferšķīdumā. Rūpnīcā ražotajai somas modificētajai versijai ir divi nodalījumi, kurus atdala dialīzes membrāna. Brīvās zāles, kas iet caur membrānu, līdzsvars parasti tiek sasniegts apmēram 2-3 stundu laikā. Brīvās zāles koncentrāciju mēra bufera pusē, t.i. ārpus maisa vai nodalījuma, kas atdalīts ar membrānu, kurai jābūt vienādai ar brīvo zāļu koncentrāciju maisā vai nodalījumā; brīvo zāļu koncentrācijai maisiņā jābūt līdzsvarā ar olbaltumvielai piesaistītajām zālēm. Dialīzē izmanto albumīna šķīdumu vai tīru plazmas paraugu, kas satur albumīnu. Zāļu saistošie parametri ir brīvā frakcija vai saistītā konstante, ko var noteikt, izmantojot masas darbības likumu:
kur Uz a- asociācijas konstante; C D- brīvo zāļu koncentrācija molekulās; C Pr- olbaltumvielu koncentrācija ar brīvām piesaistes vietām; C DP- zāļu kompleksa koncentrācija ar proteīnu; k 1 un k 2 ir tiešās un apgrieztās reakcijas līmeņa konstantes,
attiecīgi. Savstarpēji savienojumi ir pastāvīgi, un tos sauc par konstantu disociāciju (4-14):
Saistītās konstantes vērtība Uz a apzīmē zāļu saistīšanās pakāpi ar olbaltumvielām. Zālēm, kas plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām, parasti ir liela asociācijas konstante. Pamatojoties uz vienādojumu (4-14), var noteikt zāļu-olbaltumvielu kompleksa koncentrāciju:
Ja ir zināma kopējā proteīna (C) koncentrācija eksperimenta sākumā mēģenē un eksperimentāli novērtēta zāļu-olbaltumvielu kompleksa (C) koncentrācija, tad var noteikt brīvā proteīna koncentrāciju. (ar Pr), līdzsvarā ar kompleksu:
Vienādojuma (4-15) aizstāšana ar vienādojumu (4-16) priekš Ar Pr noved:
Mēs pārveidojam vienādojumu (4-18):
Nodibinot C DP/ Ar PT(pievienoto zāļu molu skaits uz proteīna molu līdzsvaram) ir vienāds ar r, t.i. r = C DP/ С PT, tad vienādojums (4-19) mainīsies:
Reizinot vienādojumu (4-20) ar n (n ir piesaistes vietu skaits uz molu proteīna), mēs iegūstam Langmūra vienādojumu:
Langmuir vienādojums (4-21) un grafiks r pret C D noved pie hiperboliskas izotermas (4-1. attēls). Vienkāršojiet (4-21) vienādojumu. Ņemsim Langmūra vienādojumu (4-21) pretējā formā. Dubultais abpusējais vienādojums (4-22) parāda, ka 1/r pret 1/C D diagramma ir lineāra ar slīpumu, kas vienāds ar 1/nK a un krustošanās punkts pa ordinātu asi 1 / n(4-2. attēls):
Rīsi. 4-1. Langmūras izoterma. Ordinātas ir zāļu molu skaits, kas piesaistīti molam proteīna; abscisa - brīvo zāļu koncentrācija
Pārveidojot vienādojumu (4-21), jūs varat iegūt divas lineārā vienādojuma versijas:
Scatchard sižets apraksta attiecības starp r / C D un r kā taisna līnija ar slīpumu, kas vienāds ar asociatīvo konstanti Uz a(Attēls 4-3). Ass krustošanās punkts NS ir vienāds ar savienoto posmu skaitu n, krustošanās punktu ar asi plkst ir vienāds ar dators un..
Turklāt vienādojumu (4-21) var pārkārtot, lai nodrošinātu tiešu sakarību attiecībā uz brīvo un saistīto zāļu koncentrāciju:
Rīsi. 4-2. Dubults abpusējs Kloca sižets
Vienādojums (4-21) parāda attiecības starp abpusēju r(saistīto zāļu moli uz molu proteīna) un C D
Rīsi. 4-3. CDP / CD lineārais gabals (saistīto vietu un brīvo zāļu attiecība) pret CDP (saistīto zāļu koncentrācija)
(brīvās zāles koncentrācija). Asu krustojums plkst- saistīto vietu skaita apgrieztā vērtība uz molu proteīna un slīpuma attiecība pret krustošanās punktu plkst- asociatīvā līdzsvara konstante.
Grafiks c dp / c d pret c dp -
taisne, kuras slīpums ir vienāds ar -K a un krustošanās punkts gar ordinātu nKC PT.Šo vienādojumu izmanto, ja proteīna koncentrācija nav zināma. Ka aprēķins ir balstīts uz zāļu koncentrāciju, kas izmērīta bufera nodalījumā. Ar olbaltumvielām saistīto zāļu noteikšana balstās uz brīvās frakcijas novērtējumu
Scatchard (attēls 4-4) ir taisna līnija (viena veida savienotām pakām).
Langmūra vienādojums vairākiem saistīto vietņu veidiem:
kur n 1 un K a1 - viena veida identiski savienotu sekciju parametri; n 2 un K a2 ir identiski savienotu sekciju otrā tipa parametri utt. Piemēram, asparagīnskābes vai glutamīnskābes atlikums, -COO -, var būt viena veida saistītais apgabals, un -S - ir cisteīna atlikums vai -NH 2 ± ir histidīna atlikums, otrais saistītā reģiona veids. Ja zāles ir saistītas ar divu veidu saistītām vietnēm, diagramma
Rīsi. 4-4. Scatchard diagramma
Scatchard r/D pret r attēlo nevis taisnu līniju, bet gan līkni (4-5. attēls). Ekstrapolējot līknes sākuma un beigu līniju segmentus, tiek iegūtas taisnas līnijas, kas atbilst vienādojumiem:
Rīsi. 4-5. Scatchard diagramma
Scatchard diagramma attēlo divu dažādu vietu kategoriju saistīšanos ar olbaltumvielām. Līkne apzīmē pirmos divus elementus
vienādojumi (4-26), kas tiek definēti kā taisnas līnijas - līknes sākotnējās un beigu daļas lineāro segmentu turpinājums. 1. līnija apzīmē augstu afinitāti un zemu saistīšanās vietas kapacitāti, un 2. līnija apzīmē zemu afinitāti un augstu saistīšanās vietas kapacitāti.
Ja abu saišu vietu afinitāte un kapacitāte atšķiras, līnija ar lielāko krustošanās punktu plkst un mazāks krustošanās punkts NS definē augstu afinitāti un zemu paku ietilpību, bet līniju ar zemāku krustošanās punktu plkst un lielāks krustošanās punkts NS nosaka saistīšanās vietu zemo afinitāti un lielo kapacitāti.
4.2. NARKOTIKU PENETRĀCIJA HISTOHĒMATISKĀS BARJERĀM
Pēc uzsūkšanās un nonākšanas asinīs lielākā daļa zāļu nevienmērīgi izplatās dažādos orgānos un audos, un ne vienmēr ir iespējams sasniegt vēlamo zāļu koncentrāciju mērķa orgānā. Histohematogēnās barjeras, ar kurām saskaras to izplatīšanas ceļā, būtiski ietekmē zāļu izplatīšanas raksturu. 1929. gadā akadēmiķis L.S. Sterns pirmo reizi Starptautiskajā fizioloģijas kongresā Bostonā ziņoja par esamību
fizioloģiski aizsargājošo un regulējošo histohematogēno barjeru (GHB) ķermenis. Ir pierādīts, ka fizioloģiskā histohematogēnā barjera ir sarežģītu fizioloģisko procesu komplekss, kas notiek starp asinīm un audu šķidrumu. GHB regulē to darbībai nepieciešamo vielu plūsmu no asinīm uz orgāniem un audiem un savlaicīgu šūnu metabolisma galaproduktu izvadīšanu, nodrošina audu (ārpusšūnu) šķidruma optimālā sastāva noturību. Tajā pašā laikā GHB novērš svešķermeņu iekļūšanu no asinīm orgānos un audos. GGB iezīme ir tā selektīvā caurlaidība, t.i. spēja nodot dažas vielas un saglabāt citas. Lielākā daļa pētnieku atzīst specializētu fizioloģisko GHH esamību, kas ir būtiski normālai dzīvei. atsevišķi ķermeņi un anatomiskās struktūras. Tie ietver: hematoencefālo (starp asinīm un centrālo nervu sistēmu), hematooftalmotisko (starp asinīm un intraokulāro šķidrumu), hematolabirintu (starp asinīm un labirinta endolimfu), barjeru starp asinīm un dzimumdziedzeriem ( hemato-olnīcu, hemato-sēklinieku). Placentai ir arī barjeras īpašības, kas aizsargā augļa attīstību. Galvenie histohematogēno barjeru strukturālie elementi ir asinsvadu endotēlijs, bazālā membrāna, kas satur lielu daudzumu neitrālu mukopolisaharīdu, galvenā amorfā viela, šķiedras u.c. GHB struktūru lielā mērā nosaka orgāna struktūras īpatnības, un tā mainās atkarībā no orgāna un audu morfoloģiskajām un fizioloģiskajām īpašībām.
Zāļu iekļūšana asins-smadzeņu barjerā
Galvenās saskarnes starp CNS un perifēro cirkulāciju ir asins-smadzeņu barjera (BBB) un asins-smadzeņu barjera. BBB virsmas laukums ir aptuveni 20 m 2 un ir tūkstošiem reižu lielāks par hematoencefālisko barjeru, tāpēc BBB ir galvenā barjera starp centrālo nervu sistēmu un sistēmisko cirkulāciju. BBB klātbūtne smadzeņu struktūrās, kas atdala cirkulāciju no intersticiālās telpas un novērš vairāku polāro savienojumu iekļūšanu tieši smadzeņu parenhīmā, nosaka zāļu terapijas īpašības.
fdi neiroloģiskās slimības. BBB caurlaidību nosaka smadzeņu kapilāru endotēlija šūnas, kurām ir epitēlijam līdzīgi, ļoti izturīgi cieši kontakti, kas izslēdz vielu svārstību paracelulāros ceļus caur BBB, un zāļu iekļūšana smadzenēs ir atkarīga no transcelulārā. transports. Svarīgi ir arī glia elementi, kas izklāj endotēlija ārējo virsmu un acīmredzot spēlē papildu lipīdu membrānas lomu. Lipofīlās zāles parasti viegli izkliedējas caur BBB, atšķirībā no hidrofilajām zālēm, kuru pasīvo transportēšanu ierobežo ļoti izturīgi endotēlija šūnu kontakti. Izšķirošais faktors iekļūšanai caur asins-smadzeņu barjeru ir šķīdības koeficients taukos. Vispārējie anestēzijas līdzekļi ir tipisks piemērs - to narkotiskās iedarbības ātrums ir tieši proporcionāls šķīdības koeficientam taukos. Oglekļa dioksīds, skābeklis un lipofīlās vielas (kas ietver lielāko daļu anestēzijas līdzekļu) viegli iziet cauri BBB, savukārt lielākajai daļai jonu, olbaltumvielu un lielu molekulu (piemēram, mannīta) tas ir praktiski necaurlaidīgs. Smadzeņu kapilāros pinocitozes praktiski nav. Ir arī citi savienojumu iekļūšanas veidi caur BBB, netieši caur receptoru, piedaloties īpašiem nesējiem. Ir pierādīts, ka smadzeņu kapilārā endotēlijā tiek ekspresēti specifiski receptori dažiem cirkulējošo peptīdu un plazmas proteīnu receptoriem. BBB peptīdu receptoru sistēma ietver insulīna, transferīna, lipoproteīnu uc receptorus. Lielu proteīnu molekulu transportēšanu nodrošina to aktīvā uztveršana. Ir konstatēts, ka narkotiku un savienojumu iekļūšana smadzenēs var tikt veikta ar aktīvu transportu, piedaloties aktīvām transporta sistēmām "izsūknēšanai" un "izsūknēšanai" (4.6. Att.). Tas ļauj kontrolēt selektīvu narkotiku transportēšanu caur BBB un ierobežot to neselektīvo izplatīšanu. Transportētāju “izsūknēšanas” atklāšana – glikoproteīns-P (MDR1), ar multirezistenci saistīto proteīnu saimes (MRP) transportētāji, krūts vēža rezistences proteīns (BCRP) – sniedza nozīmīgu ieguldījumu izpratnē par zāļu transportēšanu pa BBB. Ir pierādīts, ka glikoproteīns-P ierobežo vairāku vielu transportēšanu uz smadzenēm. Tas atrodas endotēlija šūnu apikālajā daļā un veic galvenokārt hidrofilo katjonu izdalīšanos no smadzenēm asinsvadu lūmenā.
Rīsi. 4.6. Transportētāji, kas iesaistīti narkotiku pārvadāšanā, izmantojot BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
jaunas zāles, piemēram, citostatiķi, pretretrovīrusu zāles utt. Glikoproteīna-P nozīmi zāļu transportēšanas ierobežošanā caur BBB var pierādīt, izmantojot loperamīda piemēru, kas ar savu darbības mehānismu uz kuņģa-zarnu trakta receptoriem. traktā, ir potenciāls opioīdu medikaments. Tomēr nav ietekmes uz centrālo nervu sistēmu (eiforija, elpošanas nomākums), jo loperamīds, kas ir glikoproteīna-P substrāts, neieplūst centrālajā nervu sistēmā. Inhibitora klātbūtnē mdrl hinidīna, loperamīda centrālā iedarbība palielinās. MRP saimes transportētāji atrodas uz bazālajām vai apikālajām endotēlija šūnām. Šie transportētāji noņem glikuronizētos, sulfētos vai glutationētos zāļu konjugātus. Eksperimentā tika konstatēts, ka multirezistences MRP2 proteīns ir iesaistīts BBB darbībā un ierobežo pretepilepsijas zāļu darbību.
Daži organisko anjonu transportētāju (OAT3) ģimenes locekļi tiek ekspresēti smadzeņu kapilāru endotēliocītos, kuriem arī ir svarīga loma vairāku zāļu izplatīšanā centrālajā nervu sistēmā. Šo transportētāju zāļu substrāti ir, piemēram, feksofenadīns, indometacīns. Polipeptīdu izoformu ekspresija, kas transportē organiskos anjonus (OATP1A2) uz BBB, ir svarīga zāļu iekļūšanai smadzenēs. Tomēr tiek uzskatīts, ka transportētāju (MDR1, MRP, BCRP) "izsūknēšanas" izpausme ir iemesls zāļu ierobežotajai farmakoloģiskajai piekļuvei smadzenēm un citiem audiem, kad koncentrācija var būt zemāka nekā nepieciešama, lai sasniegtu vēlamo efektu. Nozīmīgi
mitohondriju skaits smadzeņu kapilāru endotēlijā norāda uz spēju uzturēt no enerģijas atkarīgus un vielmaiņas procesus, kas pieejami aktīvai zāļu transportēšanai caur BBB. Smadzeņu kapilāru endotēlija šūnās tika atrasti fermenti, kas spēj oksidēties, konjugēt savienojumus, lai aizsargātu pašas šūnas un attiecīgi arī smadzenes no iespējamās toksiskās ietekmes. Tādējādi ir vismaz divi iemesli, kas ierobežo zāļu piegādi centrālajai nervu sistēmai. Pirmkārt, šīs ir BBB strukturālās iezīmes. Otrkārt, BBB ietver aktīvu enzīmu vielmaiņas sistēmu un transportētāju "izsūknēšanas" sistēmu, kas veido bioķīmisko barjeru lielākajai daļai ksenobiotiku. Šī BBB endotēlija fizikālo un bioķīmisko īpašību kombinācija neļauj vairāk nekā 98% potenciālo neirotropo zāļu iekļūšanu smadzenēs.
Faktori, kas ietekmē narkotiku transportēšanu uz smadzenēm
Endogēno vielu un slimību farmakodinamiskā iedarbība ietekmē BBB funkciju, izraisot izmaiņas zāļu transportēšanā uz smadzenēm. Dažādi patoloģiski apstākļi var izjaukt histohematogēno barjeru caurlaidību, piemēram, ar meningoencefalītu krasi palielinās asins-smadzeņu barjeras caurlaidība, kas izraisa dažāda veida apkārtējo audu integritātes traucējumus. Paaugstināta BBB caurlaidība tiek novērota multiplās sklerozes, Alcheimera slimības, demences ar HIV inficētiem pacientiem, encefalīta un meningīta, ar augstu asinsspiedienu, garīgiem traucējumiem gadījumā. Ievērojams skaits neirotransmiteru, citokīnu, kemokīnu, perifēro hormonu, aktīvo O 2 formu iedarbība var mainīt BBB funkcijas un caurlaidību. Piemēram, histamīns, iedarbojoties uz H 2 receptoriem, kas vērsti uz endotēlija šūnu daļas lūmenu, palielina barjeras caurlaidību pret zemas molekulmasas vielām, kas ir saistīta ar ciešu kontaktu starp epitēlija šūnām pārkāpumu. Histohematogēno barjeru caurlaidību var mainīt mērķtiecīgi, ko izmanto klīnikā (piemēram, lai palielinātu ķīmijterapijas zāļu efektivitāti). BBB barjerfunkciju samazināšanās ciešu kontaktu struktūras pārkāpuma dēļ tiek izmantota narkotiku ievadīšanai smadzenēs, piemēram, mannīta, urīnvielas lietošana. BBB osmotiskā "atvēršana" ļauj nodrošināt pacientus ar primāro limfomu ar
smadzenes un glioblastoma ierobežotā laika periodā palielināja citostatisko līdzekļu (piemēram, metotreksāta, prokarbazīna) transportēšanu uz smadzenēm. Maigāka metode BBB ietekmēšanai ir tā "bioķīmiskā" atvēršana, kuras pamatā ir prostaglandīnu, iekaisuma mediatoru spēja palielināt smadzeņu asinsvadu porainību. Būtiski atšķirīga iespēja palielināt zāļu piegādi smadzenēm ir priekšzāļu lietošana. Īpašu transporta sistēmu klātbūtne smadzenēs dzīvības uzturēšanas komponentu (aminoskābes, glikoze, amīni, peptīdi) piegādei ļauj tās izmantot mērķtiecīgai hidrofilo zāļu transportēšanai uz smadzenēm. Nepārtraukti tiek meklēti līdzekļi polāro savienojumu transportēšanai, kam raksturīga zema caurlaidība caur BBB. Šajā sakarā daudzsološa var izrādīties tādu transporta sistēmu izveide, kuru pamatā ir dabiskie katjonu proteīni, histoni. Tiek uzskatīts, ka progresu jaunu efektīvu zāļu izstrādē var panākt, pamatojoties uz daudzsološu ķīmisko savienojumu atlases metožu uzlabošanu un peptīdu un olbaltumvielu zāļu, kā arī ģenētiskā materiāla piegādes ceļu optimizēšanu. Pētījumi liecina, ka noteiktas nanodaļiņas spēj transportēt smadzenēs peptīdu struktūras savienojumus (delargīnu), hidrofilās vielas (tubokurarīnu), zāles, ko no smadzenēm izsūknē glikoproteīns-P (loperamīds, doksorubicīns). Viens no daudzsološajiem virzieniem tādu zāļu izveidē, kas iekļūst histagemātiskajās barjerās, ir nanosfēru izstrāde, kuras pamatā ir modificēts silīcija dioksīds, kas spēj nodrošināt efektīvu ģenētiskā materiāla piegādi mērķa šūnām.
Zāļu transportēšana caur hematoplacentāro barjeru
Iepriekš pastāvošais pieņēmums, ka placentas barjera nodrošina augļa dabisku aizsardzību no eksogēno vielu, tostarp medikamentu, iedarbības, ir spēkā tikai ierobežotā mērā. Cilvēka placenta ir sarežģīta transporta sistēma, kas darbojas kā daļēji caurlaidīga barjera, kas atdala mātes organismu no augļa. Grūtniecības laikā placenta regulē vielmaiņu, gāzes, endogēnās un eksogēnās molekulas, tostarp zāles, augļa-mātes kompleksā. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka placenta morfoloģiski un funkcionāli pilda orgānu lomu, kas ir atbildīga par narkotiku transportēšanu.
Cilvēka placenta sastāv no augļa audiem (horiona plāksne un horiona villus) un mātes audiem (decidua). Deciduālās starpsienas sadala orgānu 20-40 dīgļlapās, kas pārstāv placentas strukturālās un funkcionālās asinsvadu vienības. Katru dīgļlapu attēlo bārkstiņu koks, kas sastāv no augļa kapilāru endotēlija, villozes stromas un trofoblastiskā slāņa, ko mazgā mātes asinīm starpvītņu telpā. Katra putnu koka ārējo slāni veido daudzkodolu sincitiotrofoblasts. Polarizētais sincitiotrofoblastiskais slānis, kas sastāv no mikrovillozes apikālās membrānas, kas vērsta pret mātes asinīm, un bazālās (augļa) membrānas ir hemoplacentāra barjera vairuma vielu transplacentārai transportēšanai. Grūtniecības laikā placentas barjeras biezums samazinās, galvenokārt citotrofoblastiskā slāņa izzušanas dēļ.
Placentas transporta funkciju galvenokārt nosaka placentas membrāna (hematoplacentāra barjera), kuras biezums ir aptuveni 0,025 mm, kas atdala mātes asinsrites sistēmu un augļa asinsrites sistēmu.
Fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos placentas metabolisms jāuzskata par placentas membrānas aktīvo funkciju, kas selektīvi kontrolē ksenobiotiku pārvietošanos caur to. Zāļu pārvietošanu caur placentu var apsvērt, pamatojoties uz to pašu mehānismu izpēti, kas darbojas, vielām šķērsojot citas bioloģiskās membrānas.
Ir labi zināms, ka placenta veic daudzas funkcijas, piemēram, gāzu apmaiņu, barības vielu un atkritumu transportēšanu un hormonu ražošanu, darbojoties kā aktīvs endokrīnais orgāns, kas ir vitāli svarīgs veiksmīgai grūtniecībai. Uzturvielas, piemēram, glikoze, aminoskābes un vitamīni, iziet cauri placentai, izmantojot īpašus transporta mehānismus, kas rodas mātes apikālajā membrānā un sincitiotrofoblasta augļa bazālajā membrānā. Tajā pašā laikā vielmaiņas produktu izvadīšana no augļa asinsrites sistēmas caur placentu mātes asinsrites sistēmā notiek arī, izmantojot īpašus transporta mehānismus. Dažiem savienojumiem placenta kalpo kā aizsargbarjera auglim, kas attīstās, novēršot to iekļūšanu
personīgās ksenobiotikas no mātes auglim, savukārt citiem tas atvieglo to pāreju gan uz augli, gan no augļa nodalījuma.
Zāļu transportēšana placentā
Ir zināmi pieci transplacentārā metabolisma mehānismi: pasīvā difūzija, atvieglotā difūzija, aktīvais transports, fagocitoze un pinocitoze. Pēdējiem diviem mehānismiem ir relatīva nozīme zāļu transportēšanā uz placentu, un lielākajai daļai zāļu ir raksturīga aktīva transportēšana.
Pasīvā difūzija ir dominējošā metabolisma forma placentā, kas ļauj molekulai virzīties uz leju pa koncentrācijas gradientu. Zāļu daudzums, kas jebkurā brīdī pasīvās difūzijas ceļā pārvietojas caur placentu, ir atkarīgs no to koncentrācijas mātes asins plazmā, to fizikāli ķīmiskajām īpašībām un placentas īpašībām, kas nosaka, cik ātri tas notiek.
Šīs difūzijas procesu regulē Fika likums.
Tomēr pasīvās difūzijas ātrums ir tik zems, ka līdzsvara koncentrācija mātes un augļa asinīs nav noteikta.
Placenta ir līdzīga divslāņu lipīdu membrānai, un tādējādi caur to var brīvi izkliedēties tikai tā zāļu frakcija, kas nav saistīta ar proteīnu.
Pasīvā difūzija ir raksturīga zemas molekulmasas, taukos šķīstošām, pārsvarā nejonizētām zāļu formām. Lipofīlās vielas nejonizētā veidā viegli izkliedējas caur placentu augļa asinīs (antipirīns, tiopentāls). Pārnešanas ātrums caur placentu galvenokārt ir atkarīgs no konkrētas zāles nejonizētās formas koncentrācijas noteiktā asins pH vērtībā, šķīdības taukos un molekulu lieluma. Zāles ar molekulmasu > 500 Da bieži pilnībā neiziet cauri placentai, un zāles, kuru molekulmasa > 1000 Da, placentas membrānu šķērso lēnāk. Piemēram, dažādi heparīni (3000-15000 Da) nešķērso placentu to salīdzinoši augstās molekulmasas dēļ. Lielākajai daļai zāļu molekulmasa ir lielāka par 500 Da, tāpēc molekulas izmērs reti ierobežo to iekļūšanu caur placentu.
Būtībā zāles ir vājas skābes vai bāzes, un to disociācija notiek pie fizioloģiskā pH. Jonizētā veidā zāles parasti nevar iziet cauri lipīdu membrānai
placenta. Atšķirība starp augļa un mātes pH ietekmē augļa/mātes koncentrācijas attiecību zāļu brīvajai frakcijai. Normālos apstākļos augļa pH praktiski neatšķiras no mātes pH. Tomēr noteiktos apstākļos augļa pH var ievērojami samazināties, kā rezultātā samazinās būtisko zāļu transportēšana no augļa uz mātes nodalījumu. Piemēram, lidokaīna placentas pārnešanas pētījums saskaņā ar MEGX testu parādīja, ka lidokaīna koncentrācija auglim ir augstāka nekā mātei dzemdību laikā, kas var izraisīt nevēlamas sekas auglim vai jaundzimušajam.
Atvieglota difūzija
Šis transporta mehānisms ir raksturīgs nelielam skaitam narkotiku. Bieži vien šis mehānisms papildina pasīvo difūziju, piemēram, ganciklovira gadījumā. Lai atvieglotu difūziju, enerģija nav nepieciešama; ir nepieciešama nesējviela. Parasti šāda veida narkotiku transportēšanas rezultāts caur placentu ir vienāda koncentrācija mātes un augļa asins plazmā. Šis transportēšanas mehānisms galvenokārt ir specifisks endogēniem substrātiem (piemēram, hormoniem, nukleīnskābēm).
Aktīvā narkotiku transportēšana
Pētījumi molekulārie mehānismi aktīvā narkotiku transportēšana caur placentas membrānu parādīja savu nozīmīgo lomu hematoplacentālās barjeras darbībā. Šis transportēšanas mehānisms ir raksturīgs zālēm, kas pēc struktūras ir līdzīgas endogēnām vielām. Šajā gadījumā vielu pārnešanas process ir atkarīgs ne tikai no molekulas lieluma, bet arī no nesējvielas (transportētāja) klātbūtnes.
Aktīvai zāļu transportēšanai cauri placentas membrānai ar proteīna sūkni ir nepieciešams enerģijas patēriņš, parasti ATP hidrolīzes vai Na +, Cl + vai H + katjonu transmembrānas elektroķīmiskā gradienta enerģijas dēļ. Visi aktīvie transportētāji var strādāt pret koncentrācijas gradientu, taču tie var arī kļūt neitrāli.
Aktīvie zāļu transportētāji atrodas vai nu apikālās membrānas mātes daļā, vai arī bazālās membrānas augļa daļā, kur tie transportē zāles uz sincitiotrofoblastu.
vai no tā. Placenta satur transportētājus, kas atvieglo substrātu pārvietošanos no placentas mātes vai augļa asinsritē ("izsūknē"), kā arī transportētājus, kas pārvieto substrātus uz placentu un no tās, tādējādi atvieglojot ksenobiotiku transportēšanu uz un no tās. augļa un mātes nodalījumi ("iesūknēšana"/"izsūknēšana"). Ir transportieri, kas regulē substrātu kustību tikai uz placentu ("sūknēšana").
Pēdējo desmit gadu laikā veiktie pētījumi ir veltīti "sūknēšanas transportētāju" kā placentas "barjeras" "aktīvās sastāvdaļas" izpētei. Tas ir glikoproteīns-P (MDR1), proteīnu saime, kas saistīta ar multirezistenci (MRP) un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP). Šo transportētāju atklāšana ir devusi nozīmīgu ieguldījumu transplacentālās farmakokinētikas izpratnē.
Glikoproteīns-P ir transmembrānas glikoproteīns, ko kodē cilvēka multirezistences gēns MDR1, kas izteikts sincitiotrofoblasta placentas membrānas mātes pusē, kur tas aktīvi izvada lipofīlās zāles no augļa nodalījuma ATP hidrolīzes enerģijas dēļ. Glikoproteīns-P ir "izsūknēšanas" transportētājs, aktīvi izvadot ksenobiotikas no augļa asinsrites sistēmas mātes asinsrites sistēmā. Glikoproteīnam-P ir plašs substrātu spektrs, tas panes lipofīlas zāles, neitrālus un lādētus katjonus, kas pieder pie dažādām farmakoloģiskajām grupām, tostarp pretmikrobu (piemēram, rifampicīna), pretvīrusu (piemēram, HIV proteāzes inhibitoru), antiaritmisko līdzekļu (piemēram, verapamilu), pretaudzēju. (piemēram, vinkristīns).
Sincitiotrofoblastu apikālajā membrānā tika konstatēta trīs veidu MRP saimes “izsūknējamo” transportētāju (MRP1-MRP3) ekspresija, kas ir iesaistīti daudzu medikamentu un to metabolītu substrātu transportēšanā: metatreksāts, vinkristīns, vinblastīns. , cisplatīns, pretvīrusu zāles, paracetamols utt., ampicilīns.
Placentā tika konstatēta augsta ATP atkarīgā krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) aktivitāte. BCRP var aktivizēt audzēja šūnu rezistenci pret pretvēža zālēm – topotekānu, doksorubicīnu u.c.. Ir pierādīts, ka
placentas BCRP ierobežo topotekāna un mitoksantrona transportēšanu uz augli grūsnām pelēm.
Organisko katjonu transportētāji
Divu organisko katjonu transportētājs (OCT2) tiek ekspresēts sincitiotrofoblasta bazālajā membrānā un transportē karnitīnu caur placentu no mātes asinsrites sistēmas augļa asinīs. Placentas OCT2 zāļu substrāti ir metamfetamīns, hinidīns, verapamils un pirilamīns, kas konkurē ar karnitīnu, ierobežojot tā iekļūšanu caur placentu.
Monokarboksilāta un dikarboksilāta konveijeri
Monokarboksilāti (laktāts) un dikarboksilāti (sukcināts) tiek aktīvi transportēti placentā. Monokarboksilāta transportētāji (MCT) un dikarboksilāta transportētāji (NaDC3) ir izteikti placentas apikālajā membrānā, lai gan MCT var būt arī bazālajā membrānā. Šos konveijerus darbina elektroķīmiskais gradients; MCT ir saistīti ar H + katjonu kustību, savukārt NaDC3 ir saistīti ar Na +. Tomēr ir maz datu par šo transportētāju iespējamību ietekmēt zāļu pārvietošanos caur placentu. Tādējādi valproiskābi, neskatoties uz acīmredzamo toksiskās ietekmes uz augli risku, tostarp teratogenitāti, bieži lieto epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā. Pie fizioloģiskās pH vērtības valproiskābe viegli iekļūst placentā, un augļa/mātes koncentrācijas attiecība ir 1,71. Vairāku autoru pētījumi liecina, ka pastāv aktīva valproiskābes transportēšanas sistēma. Šī transporta sistēma ietver H + katjonus, kas saistīti ar MCT, kas izraisa lielu valproiskābes kustības ātrumu auglim caur placentas barjeru. Lai gan valproiskābe konkurē ar laktātu, izrādījās, ka tā vienlaikus ir substrāts citiem transportētājiem.
Tādējādi dažiem savienojumiem placenta kalpo kā aizsargbarjera auglim, kas attīstās, neļaujot dažādām ksenobiotikām iekļūt no mātes auglim, savukārt citiem tā atvieglo to pāreju gan uz augli, gan no augļa nodalījuma, kopumā funkcionējot. kā sistēma ksenobiotiku detoksikācijai ... Vadošā loma aktīvā trans-
zāļu portu caur placentu veic placentas transportētāji ar substrāta specifiku.
Šobrīd ir pilnīgi skaidrs, ka izpratne un zināšanas par dažādu transportētāju lomu zāļu kustībā cauri hematoplacentārajai barjerai ir nepieciešamas, lai novērtētu zāļu iespējamo ietekmi uz augli, kā arī lai novērtētu ieguvumu/risku. mātes un augļa attiecība farmakoterapijas laikā grūtniecības laikā.
Zāļu transportēšana caur hematoencefaloloģisko barjeru
Asins-oftalmoloģiskā barjera (HBB) veic barjeras funkciju attiecībā pret acs caurspīdīgo vidi, regulē intraokulārā šķidruma sastāvu, nodrošinot selektīvu nepieciešamo uzturvielu piegādi lēcai un radzenei. Klīniskie pētījumi ir ļāvuši precizēt un paplašināt hematooftalmoloģiskās barjeras jēdzienu, tostarp histagemātisko sistēmu, kā arī runāt par normālu un patoloģisku trīs tā sastāvdaļu esamību: iridocilāru, horioretinālu un papilāru (4.1. tabula). .
4.1. Tabula. Asins-oftalmoloģiskā barjera
Acu kapilāri acī nenonāk tiešā saskarē ar šūnām un audiem. Visa kompleksā apmaiņa starp kapilāriem un šūnām notiek caur intersticiālu šķidrumu ultrastrukturālā līmenī, un to raksturo kā kapilāru, šūnu un membrānu caurlaidības mehānismus.
Narkotiku transportēšana caur asins sēklinieku barjeru
Normāla spermatogēno šūnu darbība ir iespējama tikai īpašas hemato-sēklinieku barjeras (HTB) klātbūtnes dēļ ar selektīvu caurlaidību starp asinīm un sēklinieku kanāliņu saturu. HTB veido kapilāri endoteliocīti, bazālā membrāna, sēklinieku kanāliņu membrāna, Sertoli šūnu citoplazma, intersticiālie audi un tunica albuginea sēklinieki. Lipofīlās zāles iekļūst HTB difūzijas ceļā. Pētījumi pēdējos gados parādīja, ka zāļu un savienojumu iekļūšanu sēkliniekos var veikt ar aktīvu transportēšanu, piedaloties glikoproteīnam-P (MDR1), proteīnu saimes transportētājiem, kas saistīti ar multirezistenci (MRP1, MRP2), krūts vēža rezistences proteīnu BCRP. (ABCG2), kas sēkliniekos izvada vairākas zāles, tostarp toksiskas (piemēram, ciklosporīnu).
Zāļu iekļūšana caur olnīcu hematofolikulu barjeru
Olnīcu hematofolikulārās barjeras (HBB) galvenie strukturālie elementi ir nobriedušā folikulu tēkas šūnas, folikulārais epitēlijs un tā bazālā membrāna, kas nosaka tā caurlaidību un selektīvās īpašības attiecībā pret hidrofilajiem savienojumiem. Pašlaik glikoproteīna-P (MDR1) loma tiek parādīta kā GPB aktīvā sastāvdaļa, kam ir aizsargājoša loma, novēršot ksenobiotiku iekļūšanu olnīcās.
Literatūra
Alyautdin R.N. Mērķtransporta molekulārie mehānismi ārstnieciskas vielas smadzenēs // BC. - 2001. -? 2. - S. 3-7.
Bredberijs M. Asins-smadzeņu barjeras jēdziens: Per. no angļu valodas - M., 1983. gads.
Gorjukhina O.A. Katjonu proteīnu izmantošanas perspektīvas zāļu transportēšanai smadzeņu audos. Fizioloģisko funkciju bioķīmiskie un molekulāri bioloģiskie pamati: Sest. Art. - SPb., 2004.- S. 168-175.
Kukes V.G. Zāļu metabolisms: klīniskie un farmakoloģiskie aspekti. - M., 2004. gads.
Morozovs V.I., Jakovļevs A.A. Asins-oftalmoloģiskā barjera (klīniskie un funkcionālie novērojumi) // Oftalmoķirurģija. -
2002. -? 2. - S. 45-49.
Sterns L. Histohematogēno barjeru fizioloģija un patoloģija. -
Allens J. D., Brinkhuis R. F., Wijnholds J. u.c. Peles Bcrp1 / Mxr / Abcp gēns: amplifikācija un pārmērīga ekspresija šūnu līnijās, kas atlasītas rezistencei pret topotekānu, mitoksantronu vai doksorubicīnu // Cancer Res. - 1999. - sēj. 59.-
Allikmets R, Schriml L. M., Hutchinson A. et al. Cilvēka placentas specifiskais ATP saistošās kasetes gēns (ABCP) 4q22 hromosomā, kas ir iesaistīts vairāku zāļu rezistencē // Cancer Res. - 1998. - Sēj. 58. - P. 5337-53379.
Balkovecs D.F., Leibahs F.H., Mahešs V.B. un citi. Protonu gradients ir dzinējspēks priekš Laktāta transportēšana augšup uz augšu cilvēka placentas sukas-border membrānas vezikulās // J. Biol. Chem. - 1988. - Sēj. 263. -
Melnais K.L. Asins-smadzeņu barjeras bioķīmiskā atvēršana // Adv. Narkotiku Deliv. Rev. - 1995. - sēj. 15. - 37.-52.lpp.
Blamire A. M., Entonijs D. C., Rajagopalan B. et al. Interleikīna-1beta izraisītas izmaiņas asins-smadzeņu barjeras caurlaidībā, šķietamajā difūzijas koeficientā un smadzeņu asins tilpumā žurku smadzenēs: magnētiskās rezonanses pētījums // J. Neurosci. - 2000. - sēj. divdesmit. - ? 21 .-- P. 8153-8159.
Borsts P., Everss R., Kols M. u.c. Daudzu zāļu rezistences proteīnu saime //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Sēj. 1461. -? 2. - 347.-357.lpp.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Lidokaīna un tā metobolīta farmakokinētika un transplacentāra pārnešana perineālai pretsāpju palīdzībai grūtniecēm // Eur. Dž.Klins. Pharmacol. - 2004. - Sēj. - 60. -? astoņi. -
Koljērs A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. un citi.Ļoti jutīga fluorescējošas mikroplates metode UDP-glikuronoziltransferāzes aktivitātes noteikšanai audos un placentas šūnu līnijās // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Asins-smadzeņu barjera un zāļu transportēšana uz smadzenēm // STP Pharmasci. - 2002. - Sēj. 12. -? 4. - Lpp. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktīva transportēšana caur cilvēka placentu: ietekme uz zāļu efektivitāti un toksicitāti // Exp. Atzinums. Metab. Toksikols. - 2006. - Sēj. 2. -? 1. - P. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Zemas molekulmasas heparīns (PK 10169) nešķērso placentu grūtniecības otrajā trimestrī, veicot tiešu augļa asins paraugu ņemšanu ar ultraskaņu // Trombs.
Res. - 1984. - Sēj. 34. - P. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Zemas molekulmasas heparīns (CY 216) grūtniecības trešajā trimestrī nešķērso placentu // Trombs. Haemost. - 1987. - Sēj. 57 .-- 234. lpp.
Fromm M.F. P-glikoproteīna nozīme asins-audu barjerās //
Ganapathy V., Ganapathy M. E., Tirupathi C. et al. Nātrija vadīta, augstas afinitātes, sukcināta transportēšana uz augšu cilvēka placentas otas robežas membrānas pūslīšos // Biochem. J. - 1988. - Vol. 249. - 179.-184. lpp
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. un citi. Placentas transportētāji, kas attiecas uz zāļu izplatīšanu visā mātes un augļa saskarnē // J. Pharmacol.
Exp. Tur. - 2000. - Sēj. 294. - Lpp.413-420.
Gārlenda M. Zāļu pārnešanas caur placentu farmakoloģija // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - sēj. 25. - 21.-42.lpp.
Gudvins J.T., Klārks D.E. In silico prognozes par asins-smadzeņu barjeras iekļūšanu: apsvērumi, lai “paturēt prātā” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Sēj. 315. - P. 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Braiens J. P., Casals D. et al. Daudzu zāļu rezistences gēnu (P-glikoproteīnu) ekspresē endotēlija šūnas asins-smadzeņu barjeras vietās // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Sēj. 86. - P. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Zāļu transportēšana pie hematoencefālisko barjeras un
choroids plexus // Curr. Narkotiku Metab. - 2004. - Sēj. 5. - Lpp. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Glikozes transporta sistēmu ontoģenēze placentā un tās priekšteču audos // Agrīna grūtniecība. - 1996. - Sēj. 2.-
Heidruna P., Marena F., Volfgangs L. Daudzu zāļu rezistences proteīns MRP2 veicina asins-smadzeņu barjeras funkciju un ierobežo pretepilepsijas līdzekļus
zāļu darbība // J. Pharmacol. Exp. Tur. - 2003. - Sēj. 306. -? 1. - P. 124-131.
Hendersons G. I., Hu Z. Q., Yang Y. u.c. Ganciklovira pārnešana caur cilvēka placentu un tās ietekme uz žurku augļa šūnām // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Vol. 306. - 151.-156. lpp.
Hill M.D., Abramson F.P. Plazmas proteīnu saistīšanās nozīme zāļu izplatīšanā auglim/mātei līdzsvara stāvoklī // Clin. Farmakokinets. -
1988. — sēj. 14. - 156.-170.lpp.
Ho R.H., Kims R.B. Transportētāji un zāļu terapija: ietekme uz narkotiku izvietojumu un slimībām // Clin. Pharmacol. Tur. - 2005. - Sēj. 78. -
Džonkers Dž.V., Smits Dž.V., Brinkhuiss R.F. un citi. Krūts vēža rezistences proteīna loma topotekāna biopieejamībā un augļa iespiešanās procesā // J. Natl
Cancer Inst. - 2000. - Sēj. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A. T., Cui Y. et al. Daudzu zāļu rezistences proteīna (MRP) saimes konjugāta eksporta sūkņi: lokalizācija, substrāta specifika un MRP2 mediētā zāļu rezistence // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Vol. 1461. - 377.-394. lpp.
Lagrange P., Romero I. A., Minn A. et al. Transendoteliālās caurlaidības izmaiņas, ko izraisa brīvie radikāļi in vitro asins smadzeņu barjeras modelis // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - sēj. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Narkotiku transportētāji centrālajā nervu sistēmā: smadzeņu barjeras un smadzeņu parenhīmas apsvērumi // Pharmacol. Rev. - 2001. - sēj. 53. -? 4. - P. 569-596.
Lēra C.-M. Zāļu transportēšana pie bioloģiskiem šķēršļiem: mehānismi, modeļi un metodes zāļu piegādes veicināšanai // Pharm. Res. - 2003. - Sēj. 54.-
Leslija E.M., Dīlija R.G., Kols S.P. Vairāku zāļu rezistences proteīni: P-glikoproteīna, MRP1, MRP2 un BCRP (ABCG2) loma audu aizsardzībā // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1. maijs - sēj. 204. -? 3.-
Malone F.D., D "Altons M.E. Narkotikas grūtniecības laikā: pretkrampju līdzekļi // Semin. Perinatols. - 1997. - Sēj. 21. - 114.-123.lpp.
Mattila K. M., Pirtila T., Blennow K. u.c. Mainīta asins-smadzeņu barjeras funkcija Alcheimera slimībā? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - P. 192-198.
Millers N. Psihoneuroimunoloģija: ietekme uz psihisku traucējumu narkotiku ārstēšanu // CNS zāles. - 1995. - Sēj. 4. - ? 2. - P. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. No protonu gradienta atkarīga valproiskābes transportēšana cilvēka placentas sukas robežas membrānas pūslīšos //
Pharm. Res. - 2002. - Sēj. 19. - 154.-161.lpp.
Nau H. Fizikāli ķīmiskās un strukturālās īpašības, kas regulē placentas zāļu pārnešanu // Augļa placentas zāļu pārnešana / Eds R.A. Polins, V. V. Lapsa // Augļa un jaundzimušā fizioloģija / Eds R.A. Polins, W.W. Lapsa. - Filadelfija: W.B. Saunders, 1992. 130.-141.lpp.
Pacifici G.M., Nottoli R. Uz placentu ievadīto zāļu pārnešana
māte // Clin. Farmakokinets. - 1995. - Sēj. 28. -? 3. - 235.-269.lpp.
Pardridge W.M. Asins-smadzeņu barjeras piegāde // Drug Discov. Šodien. - 2007, janvāris. - Vol. 12. - ? 1-2. - 54.-61.lpp.
Pardridge W.M., Log B.B. PS produkti un narkotiku smadzeņu in silico modeļi
iespiešanās // Drug Discov. Šodien. - 2004. - Sēj. 9. - P. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. u.c. Okskarbazepīna un karbamazepīna farmakokinētika cilvēka placentā // Epilepsija. - 1997. -
Vol. 38. - 309.-316.lpp.
Sadeque A. J., Wandel C., He H. et al. Palielināta zāļu piegāde smadzenēm, inhibējot P-glikoproteīnu // Clin. Pharmacol. Tur. - 2000. - Sēj. 68.-
Šinkels A.H., Borsts P. Daudzu zāļu rezistence, ko izraisa P-glikoproteīni // Semin. Cancer Biol. - 1991. - Sēj. 2. - P. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. un citi. P-glikoproteīns peļu hematoencefālisko barjerā ietekmē daudzu izrakumu smadzeņu iespiešanos un farmakoloģisko aktivitāti // J. Clin. Investēt. - 1996. - Sēj. 97. - Lpp. 2517-2524.
Sēklas A.E. Placentas pārnešana // Intrauterīnā attīstība / Red. A.C. Bārnss. - Filadelfija: Lea un Febigers, 1968. - 103.-128. lpp.
Smits C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Barības vielu transportēšanas ceļi pa placentas epitēliju // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Sēj. 12. -
Sīms M.R., Pakstons Dž.V., Kīlans J.A. Zāļu pārnešana un metabolisms caur cilvēka placentu // Clin. Farmakokinets. - 2004. - Sēj. 43. -? 8. - P. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Transportera mediēta narkotiku caurlaidība
asins-smadzeņu barjera // J. Pharm. Sci. - 2000. - Sēj. 89. -? 11. - P. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. u.c. Metotreksāta transportēšanas un tā zāļu mijiedarbības ar cilvēka organisko anjonu transportētājiem raksturojums //
J. Pharmacol. Exp. Tur. - 2002. - Sēj. 302. - 666.-671. lpp.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Daudzu zāļu rezistences gēna produkta šūnu lokalizācija normālos cilvēka audos // Proc. Natl Acad. Sci. ASV 1987. sēj. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Transportētāja P-glikoproteīna nozīme centrāli iedarbīgu zāļu dispozīcijā un iedarbībā un CNS slimību patoģenēzē // Eur. Arch. Psihiatrijas klīnika. Neirosci. - 2006, augusts. -
Vol. 256. -? 5. - P. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. un citi. Audzēja nekrozes faktors alfa izraisa paaugstinātu asins-smadzeņu barjeras caurlaidību sepse laikā // J. Med. Mikrobiols. - 2001. - Sēj. 50. - ? 9. - P. 812-821.
Tsuji A. Asins -smadzeņu barjera un zāļu piegāde CNS // -
Tunkela A., Scheld W.M. Bakteriālā meningīta patoģenēze un patofizioloģija // Ann. Rev. Med. - 1993. - Sēj. 44. - Lpp. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Valproiskābes uzņemšanas mehānisms cilvēka placentas horiokarcinomas šūnu līnijā (BeWo) // Eur. Dž.
Pharmacol. - 2001. - Sēj. 417. - 169.-176. lpp.
Utoguči N., Audus K.L. Valproiskābes transportēšana, ko veic pārvadātājs BeWo šūnās, cilvēka trofoblastu šūnu līnijā // Int. J. Pharm. - 2000. - Sēj. 195. - 115.-124. lpp.
Ward R.M. Augļa zāļu terapija // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - P. 780-789.
Viljamss K.S., Hikijs V.F. Multiplās sklerozes imunoloģija // Clin. Neirosci. - 1994. - Sēj. 2. - 229.-245.lpp.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Organiskā katjona transportētāja 2 (OCT2), organiskā katjona/karnitīna transportētāja funkcionālās īpašības un audu sadalījuma modelis // J. Pharmacol. Exp. Tur. - 1999. - Sēj. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Dažādu ar vairāku zāļu rezistenci saistītu proteīnu (MRP) homologu ekspresija smadzeņu mikrovaskulāro endotēlijā
Histohematogēna barjera - tas ir morfoloģisko struktūru, fizioloģisko un fizikāli ķīmisko mehānismu kopums, kas funkcionē kā veselums un regulē vielu plūsmu starp asinīm un orgāniem.
Histohematogēnās barjeras ir iesaistītas ķermeņa un atsevišķu orgānu homeostāzes uzturēšanā. Histohematogēno barjeru klātbūtnes dēļ katrs orgāns dzīvo savā īpašā vidē, kas var būtiski atšķirties no atsevišķu sastāvdaļu sastāva. Starp smadzenēm, dzimumdziedzeru asinīm un audiem, acu kambaru asinīm un mitrumu, kā arī mātes un augļa asinīm ir īpaši spēcīgas barjeras.
Dažādu orgānu histohematoloģiskajām barjerām ir gan atšķirības, gan vairākas kopīgas iezīmesēkas. Tiešā saskarē ar asinīm visos orgānos ir barjeras slānis, ko veido asins kapilāru endotēlijs. Turklāt GHB struktūras ir bazālā membrāna (vidējais slānis) un orgānu un audu adventitijas šūnas (ārējais slānis). Histohematogēnās barjeras, mainot to caurlaidību pret dažādām vielām, var ierobežot vai atvieglot to piegādi orgānam. Vairākām toksiskām vielām tās ir necaurlaidīgas, un tajās izpaužas to aizsargfunkcija.
Nozīmīgākie mehānismi, kas nodrošina histohematogēno barjeru darbību, tālāk tiek apskatīti, izmantojot hematoencefālās barjeras piemēru, kuras klātbūtne un īpašības ārstam bieži ir jāņem vērā, lietojot. narkotikas un dažādas ietekmes uz ķermeni.
Asins-smadzeņu barjera
Asins-smadzeņu barjera ir morfoloģisko struktūru, fizioloģisko un fizikāli ķīmisko mehānismu kopums, kas funkcionē kā veselums un regulē vielu plūsmu starp asinīm un smadzeņu audiem.
Hematoencefoloģiskā barjeras morfoloģiskais pamats ir smadzeņu kapilāru endotēlijs un bazālā membrāna, intersticiālie elementi un glikokalikss, neirogliālie astrocīti, kas ar kājām pārklāj visu kapilāru virsmu. Kapilāru sieniņu endotēlija transporta sistēmas ir iesaistītas vielu kustībā caur hematoencefālisko barjeru, tostarp vielu vezikulārajā transportēšanā (pino- un eksocitoze), transportēšanā pa kanāliem ar vai bez nesējproteīnu līdzdalības, fermentu sistēmām, kas. modificēt vai iznīcināt ienākošās vielas. Jau minēts, ka nervu audos darbojas specializētas ūdens transporta sistēmas, izmantojot akvaporīna proteīnus AQP1 un AQP4. Pēdējie veido ūdens kanālus, kas regulē cerebrospinālā šķidruma veidošanos un ūdens apmaiņu starp asinīm un smadzeņu audiem.
Smadzeņu kapilāri atšķiras no citu orgānu kapilāriem ar to, ka endotēlija šūnas veido nepārtrauktu sienu. Saskares vietās endotēlija šūnu ārējie slāņi saplūst, veidojot tā sauktos "stingros kontaktus".
Hematoencefālisko barjerai ir smadzenes aizsargājoša un regulējoša loma. Tas aizsargā smadzenes no vairāku citos audos veidojušos vielu, svešu un toksisku vielu iedarbības, piedalās vielu transportēšanā no asinīm uz smadzenēm un ir svarīgs dalībnieks starpšūnu šķidruma homeostāzes mehānismos. smadzenes un cerebrospinālais šķidrums.
Asins-smadzeņu barjera ir selektīvi caurlaidīga dažādām vielām. Dažas bioloģiski aktīvās vielas, piemēram, kateholamīni, gandrīz neiziet cauri šai barjerai. Vienīgie izņēmumi ir nelieli barjeras laukumi pie robežas ar hipofīzi, čiekurveidīgo dziedzeri un dažas vietas, kur daudzu vielu hematoencefāliskā barjera caurlaidība ir augsta. Šajās zonās tika atrasti kanāli, kas iekļūst endotēlijā, un starpendoteliālās plaisas, pa kurām vielas no asinīm iekļūst smadzeņu audu ekstracelulārajā šķidrumā vai sevī. Augsta asins-smadzeņu barjeras caurlaidība šajās zonās ļauj bioloģiski aktīvās vielas(citokīni), lai sasniegtu tos hipotalāmu un dziedzeru šūnu neironus, uz kuriem ir slēgta organisma neiroendokrīno sistēmu regulējošā ķēde.
Raksturīga asins-smadzeņu barjeras darbības iezīme ir iespēja mainīt tā caurlaidību vairākām vielām dažādi apstākļi... Tādējādi asins-smadzeņu barjera, regulējot caurlaidību, spēj mainīt attiecības starp asinīm un smadzenēm. Regulēšana tiek veikta, mainot atvērto kapilāru skaitu, asins plūsmas ātrumu, izmaiņas šūnu membrānu caurlaidībā, starpšūnu vielas stāvokli, šūnu enzīmu sistēmu aktivitāti, pino- un eksocitozi. BBB caurlaidība var ievērojami pasliktināties smadzeņu audu išēmijas, infekcijas, attīstības apstākļos iekaisuma procesi nervu sistēmā, tā traumatiskais ievainojums.
Tiek uzskatīts, ka asins-smadzeņu barjera, radot būtisku šķērsli daudzu vielu iekļūšanai no asinīm smadzenēs, tajā pašā laikā labi izvada tās pašas smadzenēs radušās vielas pretējā virzienā - no smadzenēm uz smadzenēm. asinis.
Asins-smadzeņu barjeras caurlaidība dažādām vielām ir ļoti atšķirīga. Taukos šķīstošās vielas, kā likums, vieglāk iekļūst BBB nekā ūdenī šķīstošās.... Skābeklis, oglekļa dioksīds, nikotīns viegli iekļūst, etanols, heroīns, taukos šķīstošās antibiotikas ( hloramfenikolu un utt.)
Lipīdos nešķīstošā glikoze un dažas neaizstājamās aminoskābes nevar iekļūt smadzenēs ar vienkāršu difūziju. Ogļhidrātus atpazīst un transportē speciāli transportieri GLUT1 un GLUT3. Šī transporta sistēma ir tik specifiska, ka tā atšķir D- un L-glikozes stereoizomērus: D-glikoze tiek transportēta, bet L-glikoze netiek transportēta. Glikozes transportēšana smadzeņu audos ir nejutīga pret insulīnu, bet to nomāc citohalazīns B.
Nesēji ir iesaistīti neitrālu aminoskābju (piemēram, fenilalanīna) transportēšanā. Vairāku vielu pārvietošanai tiek izmantoti aktīvi transporta mehānismi. Piemēram, aktīvās transportēšanas dēļ pret koncentrācijas gradientiem tiek pārnesti Na +, K +joni, aminoskābe glicīns, kas veic inhibējoša starpnieka funkciju.
Tādējādi vielu pārnešana, izmantojot dažādus mehānismus, notiek ne tikai caur plazmas membrānām, bet arī caur bioloģisko barjeru struktūrām. Šo mehānismu izpēte ir nepieciešama, lai izprastu regulējošo procesu būtību organismā.
Notiek ielāde...