Механизм действия противовирусных. Самые эффективные противовирусные препараты. Побочные действия противовирусных лекарств

Осенью, зимой и ранней весной очень легко подхватить вирусную инфекцию.

Всего насчитывается более 300 видов ОРВИ. В нашем регионе наиболее распространены такие вирусы:

• грипп;
• парагрипп;
• риновирус и аденовирус;
• вирус респираторно-синтициальной инфекции.

Для лечения вирусных заболеваний используются препараты различного действия, терапия проводится в трех направлениях:

1. Этиотропное – то есть, направленное на устранение возбудителя болезни – вирус.
2. Патогенетическое – оказывается воздействие на механизм развития и течение болезни.
3. Симптоматическое – устраняются симптомы и проявления заболевания

Ниже предлагается обзор препаратов этиотропного действия и классификация противовирусных средств.

Как классифицируются препараты противовирусного действия

Все этиотропные препараты, используемые для лечения разных видов гриппа и ОРВИ, по своему происхождению и механизму действия делятся на несколько групп.

• Индукторы интерферона;
• Амины циклические;
• Ингибиторы нейраминидазы;
• Противовирусные фитопрепараты;
• Другие лекарственные средства противовирусного действия.

Механизм воздействия при ОРВИ препаратов каждой группы различен, важно знать особенности, чтобы правильно выбрать и применять средство.

Интерферон – это белок, который начинают вырабатывать клетка при заражении вирусом. Их основное назначение – не допустить активного размножения вируса в клетках, таким образом, интерфероны защищают организм от распространения инфекции развития болезни.

Чтобы помочь организму быстрее справиться с , облегчить течение болезни и ускорить выздоровление, исследователи попробовали вводить дополнительно интерфероны, взятые из плазмы доноров.

На сегодняшний день, благодаря исследованиям и работам инженеров-генетиков, производят синтетический интерферон искусственным путем.

Препараты, содержащие интерфероны, детально рассмотрены ниже.

Интерферон лейкоцитарный человеческий

Подходит для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, представляет собой порошок, предназначенный для приготовления раствора путем соединения с охлажденной кипяченой водой. Это средство начинают принимать, когда возникает угроза заражения вирусом – при неизбежном контакте с уже зараженным человеком, или перед посещением общественных мест с большим скоплением людей.

Продолжать прием можно до тех пор, пока существует угроза заражения. Применяют лейкоцитарный интерферон таким способом:

1. Вскрывают капсулу с порошком и высыпают ее содержимое в стакан.
2. Добавляют воду и размешивают до полного растворения порошка.
3. Набирают полученный раствор пипеткой и вводят в каждую ноздрю по пять капель. Вводить препарат нужно дважды в день.

Такая дозировка является профилактической и не оказывает терапевтического эффекта, если инфицирование вирусом произошло. При первых же симптомах гриппа следует увеличить дозу: по пять капель препарата вводят в каждый носовой ход с промежутками в 1-2 часа, но не менее, чем пять раз в сутки. Продолжительность интенсивного лечения – 3 дня.

Повысить интенсивность лейкоцитарных препаратов противовирусного действия можно повысить, если вводить их путем ингаляций. Готовят ингаляцию так:

• Вскрыть три ампулы с порошком и растворить их в 10 мл теплой воды – температура должна быть примерно 37 градусов.
• Поместить раствор в ингалятор и провести процедуру.
• Повторять дважды в день на протяжении пяти дней с момента заражения.

Если вирус распространился на органы зрения и развился вирусный конъюнктивит, раствор можно закапывать в глаза по 1-2 капли каждые два часа.

Гриппферон

Это комбинированный препарат, в состав которого входит рекомбинированный человеческий альфа-интерферон и вспомогательные компоненты. Он также подходит для лечения и профилактики ОРВИ, гриппа и других заболеваний, вызванных вирусами. Вводят его назально по три капли каждые 3-4 часа.

Такие препараты нельзя использовать во время беременности и при индивидуальной непереносимости какого-либо из компонентов.

Основным действующим веществом этого средства тоже является альфа-интерферон, отличие в том, что выпускается оно в форме ректальных свечей.

Такая форма позволяет без проблем использовать препарат для лечения и у маленьких детей, которые могут отказываться выпить капли или порошки.

Дозировка определяется в зависимости от цели лечения, возраста и веса ребенка, обычно вводится одна свеча один раз в сутки.

Индукторы интерферонов

Препараты из этой группы оказывают стимулирующее действие на клетки, вырабатывающие интерферон. Сами по себе они вирусы не нейтрализуют. Но могут существенно облегчить состояние пациента после заражения гриппом или другими вирусными заболеваниями, а также защитить от заражения во время эпидемии.

Тилорон — Амиксин, Лавомакс

Это средство является типичным представителем лекарственных препаратов противовирусного действия.

Схема приема Тилорона следующая:

1. В первые два дня болезни – по 125 мг один раз в день перорально.
2. В последующие дни – по 125 мг один раз в 48 часов. Всего за один курс лечения следует принять 750 мг препарата.
3. Для профилактики следует принимать 125 мг средства один раз в семь дней на протяжении 6 недель.

Тилорон не назначают во время вынашивания и кормления ребенка, при гиперчувствительности к компонентам препарата. К побочным эффектам относятся тошнота, временное повышение температуры тел, очень редко – крапивница и другие аллергические реакции.

Умифеновир — Арбидол, Арпефлю, Арбивир, Иммустат

Механизм действия этого лекарственного средства отличается от предыдущего. Препарат не только стимулирует выработку интерферонов, но и повышает иммунитет организма на клеточном уровне.

В осенне-зимний сезон, во время эпидемии гриппа и ОРВИ препарат принимают по 0,1 мг один раз в три дня на протяжении месяца, при контактах с зараженными пациентами следует принимать по 0,2 мг препарата в сутки на протяжении 10-14 дней. В терапевтических целях лекарство принимают по 0,2 мг четыре раза в сутки не менее 3 дней.

Побочные эффекты отсутствуют, в редких случаях отмечаются аллергические проявления.

Циклический амин римантадин – Римантадин-KR, Римавир

Механизм действия этого вещества таков: он проникает в клетки вирусов через их оболочку и разрушает их, подавляя таким путем размножение микроорганизмов. Препарат выпускается в форме таблеток или порошка в пакетиках, рассчитанных на одну дозу.

Принимают его по особой схеме:

• Первый день – по 100мг три раза в сутки;
• Второй и третий дни – по 100 мг дважды в сутки;
• Четвертый и пятый дни – по 100 мг один раз в сутки.

В профилактических целях принимают по 50 мг препарата один раз в сутки на протяжении 10-14 дней. Противопоказаниями к использованию данного средства являются беременность и грудное вскармливание, индивидуальная гиперчувствительность к активному компоненту препаратов, почечная и печеночная недостаточность в тяжелой форме.

Ингибиторы нейраминидазы – Занамивир, Реленза

Препараты этой группы эффективны только против вируса гриппа. Механизм действия заключается в подавлении синтеза фермента нейраминидазы. Этот фермент высвобождает вирус гриппа из пораженной клетки и позволяет инфекции распространяться дальше. Если же вирус не может преодолеть клеточную мембрану, через время он погибает внутри клетки.

При лечении ингибиторами нейраминидазы болезнь протекает легче и проходит быстрее. Но следует учитывать, что эти препараты имеют достаточно серьезные противопоказания и побочные эффекты. Наиболее тяжелые из них:

1. Галлюцинации.
2. Расстройства сознания.
3. Психозы.

Вводится препарат перорально исключительно с использованием специального устройства, напоминающего ингалятор – дискхалера. Для лечения рекомендовано по две ингаляции два раза в день. Курс терапии длится 5 дней.

В профилактических целях делают по две ингаляции один раз в день на протяжении 1-4 недель.

Фитопрепараты противовирусные – Флавазид, Протефлазид, Альтабор, Иммунофлазид

Альтабор – основой этого лекарственного средства является экстракт высушенных соплодий ольхи. Вещества, содержащиеся в них, способны активировать выработку клетками собственного интерферона и подавить синтез нейраминидазы. Помимо этого Альтабор способен нейтрализовать многочисленные виды бактерий.

Выпускается препарат в форме таблеток. Для профилактики следует медленно рассасывать во рту по 2 таблетки 2-3 раза в сутки. Если заражение произошло и требуется лечение, рассасывают также по 2 таблетки 4 раза в сутки. Курс приема препарата длится 7 дней.

Альтабор может вызывать аллергические реакции, его не принимают при гиперчувствительности к активным компонентам. Официальные исследования о влиянии препарата на репродуктивную способность и развитие плода не проводились, поэтому данное лекарственное средство не рекомендовано в период вынашивания ребенка и лактации.

Иммунофлазид, Протефлазид и Флавазид почти не отличаются по своему составу, механизм действия этих трех препаратов одинаков. Основные компоненты этих лекарственных средств:

• Жидкий экстракт щучки дернистой;
• Жидкий экстракт вейника наземного.

Механизм действия препаратов – угнетение выработки ферментов вирусов и стимулирование синтеза эндогенного интерферона. Лекарственное средство останавливает размножение вирусов и повышает естественную сопротивляемость организма болезни. Различаются только фармацевтические формы выпуска препаратов из этой группы.

Иммунофлазид производится в форме сиропа. Взрослым его следует принимать по 9 мл два раза в сутки на протяжении 5-14 дней, если заражение уже произошло. Для профилактики инфицирования вирусом сироп принимают по 4,5 мл один раз в день. Курс профилактического лечения может продолжаться до одного месяца.

Протефлазид можно найти в аптеках в форме капель. Таблица приема препарата следующая:

1. Первые семь дней – по 7 капель два раза в стуки.
2. Со 2-го по 21-ый день – по 15 капель два раза в сутки.
3. С 22-го по 30-ый дни – по 12 капель также два раза в сутки.

При необходимости профилактический курс приема препарата может повториться через несколько недель.

Другие противовирусные средства

Помимо перечисленных выше существуют также этиотропные препараты, механизм действия которых и состав не попадают ни под одну группу. Это Инозин Пранобекс, Амизон и Энгистол.

Инозин пранобенкс – Гропринозин, Инозин, Новирин

Эти препараты способны нейтрализовать большинство вирусов и повысить защитные силы организма. Активные вещества данных лекарственных средств способны проникать сквозь клеточную мембрану и встраиваться в структуру клетки. В результате генетическое строение вирусов нарушается и они погибают.

Выпускаются эти средства в форме таблеток. Суточная доза высчитывается из расчета по 50 мг препарата на 1 кг массы тела. Средняя доза – 6-8 таблеток. Разбить их следует на 3-4 приема. Нельзя принимать в сутки более 4 гр. препарата. При остром гриппе и других ОРВИ продолжительность курса лечения составляет до 14 дней, если заболевание носит затяжной характер, его можно продлить до 28 дней.

Противопоказания к использованию Гропринозина:

• Подагрический артрит;
• Гиперурикемия;
• Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

К наиболее серьезным побочным эффектам при приеме таблеток, содержащих инозин пранобенкс – повышение уровня мочевой кислоты в крови и в моче. Никакого симптоматического лечения в этом случае не требуется. Уровень мочевой кислоты возвращается в норму самостоятельно, как только прием препарата прекращается.

Возможные побочные явления при приеме Инозина:

1. Общая слабость.
2. Тошнота и рвота.
3. Рези в области желудка.
4. Запор или понос.
5. Головокружение и головные боли.
6. Суставные и мышечные боли.
7. Повышенная возбудимость.
8. Нарушения сна.
9. Кожная сыпь и зуд.

В редких случаях отмечаются тяжелые аллергические реакции – анафилактический шок и ангионевротический отек. Нет официальных данных, насколько безопасны эти лекарственные средства для будущего ребенка, поэтому во время его вынашивания и кормления их не применяют.

Энгистол

Этот препарат относится к гомеопатическим средствам с противовирусным эффектом. Таблица приема Энгистола такая:

• На начальной стадии заболевания по 1 таблетке каждые 15 минут на протяжении двух часов;
• Далее по 1 таблетке три раза в день;
• Для профилактики препарат принимают по 1 таблетке два раза в день. Длительность приема – от 14 до 21 дня.

Прием лекарства осуществляется за 20 минут до еды или же через час после нее. Таблетку следует положить на язык и медленно рассасывать. Энгистол может применяться во время беременности и лактации по назначению врача. Возможны аллергические реакции.

Сагриппин гомеопатический и Амизон

Сагриппин является противовирусным средством на растительной основе, его используют для профилактики ОРВИ и в комплексной терапии, сочетая с антибиотиками, антипиретиками и противоаллергическими лекарственными средствами.

Амизон является ненаркотическим анальгетиком. Он оказывает жаропонижающий, противовоспалительный, обезболивающий и иммуномодулирующий эффект. Принимают его по одной таблетке трижды в день от 5 до 7 дней. Противопоказания: первый триместр беременности и гиперчувствительность к йодосодержащим препаратам.

На современном этапе обусловлена ​​рядом факторов. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество заболевших ОРВИ в год достигает 1,5 миллиарда случаев (а это - каждый третий житель планеты), что составляет 75% инфекционной патологии в мире, а во время эпидемий - около 90% всех случаев. Последнее приводит к тому, что именно эта патология занимает первое место в структуре причин высокой заболеваемости и временной нетрудоспособности.

Кроме того, довольно часто прослеживается прямая связь между развитием хронической патологии сердца, легких, почек и др. и фактом перенесенной человеком ОРВИ в прошлом.

В Украине гриппом и ОРВИ ежегодно болеют около 10-14 миллионов человек, что составляет 25-30% общей заболеваемости, и поэтому осведомленность относительно рационального лечения и существующих систем профилактики этих заболеваний является важной задачей исследователей, ученых и практических врачей в области фундаментальной и клинической медицины.

На всемирном и международном уровнях эта проблема всегда находилась и находится под постоянным вниманием.

Так, в июне 2007 в г. Торонто (Канада) VI всемирный симпозиум «Option for the control of Influenza VI» рассмотрел очередные проблемы контроля за гриппом (профилактика, контроль и лечение сезонного гриппа путем использования вакцин, антивирусных препаратов и программ контроля за инфекцией, а также обмена информацией по предупреждению пандемии гриппа). Этот форум проходил в рамках традиционных всемирных противогриппозных мероприятий, последние двадцать лет проводятся под эгидой ООН, ВОЗ, национальных служб здравоохранения, целого ряда международных врачебных ассоциаций и т. Украина является действительным членом всех этих международных организаций, деятельность которых направлена на кооперацию в деле профилактики и лечения гриппа.

Суть сделанных участниками симпозиума выводов сводились к следующему:

• Мир стоит на пороге очередной пандемии гриппа.
• Каждая страна должна иметь адекватную систему надзора за гриппом и быть включена во Всемирную информационную сеть по гриппу.
• Необходимо обеспечить обмен штаммами (новыми, вероятно пандемическим) между странами, где они выделены мировым центром по гриппу для быстрого изготовления пандемической вакцины.
• Следует увеличить объем использования сезонной .
• Кроме разработки новых противовирусных препаратов, необходимо постоянно следить за чувствительностью и появлением резистентности вирусов гриппа к противовирусным препаратам.

Соответственно, в указанных направлениях начала осуществляться деятельность и накапливаться информация, что обусловило необходимость проведения соответствующих необходимых организационных и предупредительных мероприятий на глобальном и национальном уровнях. Одним из ведущих направлений, в указанном деле - это активная образовательная работа среди разных специальностей медицинских работников по фармако-терапевтических и профилактических мероприятий. Последнее позволило бы избежанию излишнего ажиотажа вокруг данной проблемы, особенно в отношении информации об эффективности и безопасности .

Свойства противовирусных лекарств

В связи с этим существует необходимость еще раз обратиться к вопросам основных клинико-фармакологических свойств противовирусных лекарств .

На сегодня существует ограниченное количество противовирусных препаратов с доказанной клинической эффективностью, а именно:

• Противогерпетические;
• Протицитомегаловирусные;
• Противогриппозные;
• Против ВИЧ-инфекции;
• Противовирусные лекарства, которым присущ расширенный спектр активности.

Еще одним моментом, который представляет сложность при проведении лечения противовирусными лекарствами, является способность вирусов к мутациям. Соответственно, чувствительность измененного вируса к определенным лекарственным средствам уменьшается, как и результативность фармакотерапии. Выяснения особенностей процесса размножения вирусов, их строения и различий метаболических процессов организма человека и вируса способствовало синтеза ряда противовирусных лекарств.

На сегодня известно, что в состав оболочки вируса гриппа входят белки гемагглютинин (H) и нейраминидаза (N) благодаря которым происходит связывание вируса с клеткой-мишенью и разрушения сиаловых кислот при выходе из клетки. Размножение (репликация) вирусов - процесс, во время которого, используя собственный генетический материал и синтетический аппарат клетки-хозяина, вирус воспроизводит подобное себе потомство. В обобщенном виде репликация вируса на уровне отдельно взятой клетки состоит из нескольких последовательных стадий цикла размножения. Сначала вирус прикрепляется к поверхности клетки, затем проникает сквозь ее внешние мембраны. Уже в клетке-хозяина происходит раздевание вириона и в ядро клетки транспортируется вирусная РНК. В дальнейшем происходит воспроизводство вирусного генома, сбор новых вирионов и их выход из пораженной клетки путем почкования.

На уровне тканей или органов циклы размножения часто бывают асинхронными, и вирус из пораженных клеток попадает в здоровые. Размножение вируса в клетке продолжается около 6-8 часов и характеризуется увеличением количества вирионов в геометрической прогрессии, когда с одной вируса образуется до 10 000 новых. Этот процесс распространяется на значительное количество клеток хозяина, сопровождается угнетением их метаболизма и биологических функций, проявляется соответствующими патологическими симптомами.

Существенным препятствием эффективному лечению вирусной инфекции является то, что репликация вирусов в значительной степени происходит в манифестации симптомов заболевания, течение этого патологического процесса осложняется на фоне иммунной недостаточности, эффективность лечения может уменьшаться в результате способности вирусов к рекомбинаций и мутаций.

Современные противовирусные лекарства наиболее эффективны в период репликации вирусов. Чем раньше начинается лечение, тем позитивнее его последствия.

На этой почве базируется принципиальное разделение современных противовирусных лекарств, применяемых для лечения гриппа по механизму действия на следующие группы:

• Противовирусные лекарства, непосредственно нарушают репликацию вируса;
• Противовирусные лекарства, которые модулируют иммунную систему организма-хозяина.

Противовирусные лекарства, влияющие на вирус

К первой группе относятся препараты амантадина, римантадина, занамивира, осельтамивира, арбидола, амизона и инозина пранобекс (все указанные препараты зарегистрированы в Украине и разрешены к медицинскому применению).

И являются ингибиторами нейраминидазы (сиалидаза) - одного из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. В результате ингибирования нейраминидазы тормозится выход вирионов из инфицированных клеток, усиливается их агрегация на поверхности клетки и замедляется распространение вируса в организме. Под влиянием ингибиторов нейраминидазы уменьшается устойчивость вирусов к пагубному воздействию слизистого секрета дыхательных путей. Также ингибиторы нейроминидазы уменьшают продукцию цитокинов, препятствуя тем самым развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка и другие симптомы).

Противовирусное действие связано с его способностью стабилизировать гемагглютинин и препятствовать его переходу в активное состояние. Соответственно не происходит слияния липидной вирусной оболочки с мембраной клетки и мембранами эндосом на ранних стадиях репродукции вируса. Арбидолу свойственно проникать в неизмененном виде в зараженные и незараженные клеток организма человека, локализуются в цитоплазме и ядре клетки. Кроме непосредственного воздействия на вирус, арбидол также обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим, интерфероногенным действиями.

Препараты и (производные адамантана) являются блокаторами ионных каналов, образованных М2-белками вируса гриппа А. В результате воздействия на эти белки нарушается способность вируса проникать в клетку-хозяина и не происходит высвобождение рибонуклеопротеина. Также эти препараты действуют на этапе сборки вирионов, не исключено, что за счет изменений процессинга гемагглютинина.

Препарат, действующим веществом которого является инозин пранобекс , известный в Украине под названием « », имеет прямое противовирусное действие. Последнее обусловлено ​​способностью связываться с рибосомами пораженных вирусом клеток, замедляет синтез вирусной и-РНК (нарушение транскрипции и трансляции) и приводит к угнетению репликации РНК и ДНК-геномных вирусов. Также препарату свойственна индукция интерферонообразования. Иммуномодулирующие свойства противовирусного лекарства обусловлены способностью препарата усиливать дифференцировку Т- лимфоцитов, стимулировать индуцированную миоген пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышать функциональную активность Т-лимфоцитов, а также их способность к образованию лимфокинов. Стимулируется синтез интерлейкина-1, микробоциднисть, экспрессия мембранных рецепторов и способность реагировать на лимфокины и хематаксични факторы.

Таким образом, стимулируется преимущественно клеточный иммунитет, что особенно эффективно в условиях клеточного иммунодефицита. Указанное выше позволяет рекомендовать его как для лечения, так и для профилактики острых и хронических вирусных инфекций. Доказано также, что препарат способен потенцировать противовирусное действие интерферона, ацикловира и других противовирусных лекарств.

Установлено, что применение Гропринозина способствует уменьшению выраженности симптомов заболевания и его длительности.

Противовирусное действие связано с непосредственным его влиянием на гемагглютинин вируса гриппа, вследствие чего вирион утрачивает способность присоединяться к клеткам-мишеням для дальнейшей репликации. Амизону также свойственно противовоспалительное интерфероногенное действие.

Противовирусные лекарства, влияющие на иммунную систему

Ко второй группе относят препараты представители группы цитокинов - интерфероны, мощные цитокины, которым присущи противовирусные, иммуномодулирующие и антипролиферативные свойства. Они синтезируются клетками под влиянием различных факторов и инициируют биохимические механизмы защиты клеток, обладающих противовирусным действием: α (более 20 представителей), β и γ. Синтез интерферона α и β происходит почти во всех клетках, γ - образуются только в Т и NK-лимфоцитах при их стимуляции антигенами, миогенами и некоторыми цитокинами.

Противовирусная активность интерферона заключается в том, что он нарушает проникновение вирусной частицы в клетку, подавляет синтез м-РНК и трансляцию вирусных белков (аденилатсинтетаза, протеинкиназы), а также путем блокирования процессов «сборки» вирусной части и ее выхода из инфицированной клетки. Угнетение синтеза вирусных белков считается основным механизмом действия интерферона. Интерфероны, в зависимости от вида вируса, действуют на разные этапы его репродукции. Для профилактики и лечения гриппа применяют интерферон лейкоцитарный человеческий и интерферон-альфа2-в.

Препараты интерферона-альфа2-в разрешенные для медицинского применения в Украине:

• Альфатрон,
• Лафербион,
• Липоферон,

К индукторам продукции интерферона принадлежит ряд лекарственных средств. Так противовирусные лекарства кагоцел, тиролон («Амиксин»), амизон стимулируют образование в организме человека позднего интерферона (смесь интерферонов α, β и γ). Метилглукамина акридонацетат (известный под названием «Циклоферон») является индуктором раннего α-интерферона.

Все указанные выше лекарственные средства используются для лечения и профилактики гриппа А и В за исключением препаратов амантадина и римантадина, которые активны только по отношению вируса гриппа А.

Пандемический (калифорнийский, свиной грипп) не чувствителен к препаратам адамантанового ряда вследствие мутации S31N в гене M. Для лечения больных этим пандемическим гриппом ВОЗ рекомендуется использовать препараты осельтамивира и занамивира. Эффективным является назначение указанных лекарственных средств не позднее 48 часов с момента манифестации заболевания.

Побочные действия противовирусных лекарств

Следует отметить, что как и всем препаратам, противовирусным лекарствам, которые используются для лечения гриппа, присущие побочные реакции. Остановимся на побочных реакциях противовирусных препаратов, которые непосредственно нарушают репликацию вируса гриппа.

Отдельно следует заметить, что для препаратов интерферона, например, интерферона-альфа2-в, специфическим является способность вызывать гриппоподобную клиническую картину, которая сопровождается соответствующей симптоматикой, на что также влияет длительность применения препарата.

В структуре побочных действий противовирусных лекарств, которые возникали при медицинском применении препаратов, которые предназначались для лечения гриппа в Украине наибольшее количество проявлений составляли аллергические реакции и, особенно, нарушения со стороны кожи и ее придатков, а также осложнения со стороны ЖКТ.

По распределению побочных действий по демографическим показателям, то в 22% случаев побочные действия противовирусных препаратов возникали у детей (в возрасте 28 дней-23 месяца - 3,0%, 2-11 лет - 11,4%, 12-17 лет - 7,5%), в 78% случаев - возникали у взрослых: в возрасте 18-30 лет - 22,5%, 31-45 лет - 24,6%, 46-60 лет - 23,7%, 61-72 года - 6,0 %, 73-80 лет - 1,2%, более 80 лет - 0,3%. По гендерным особенностями побочные реакции преимущественно возникали у женщин (72,8%), у мужчин - в 27,2% случаев.

Следует подчеркнуть, что развитие возможных ожидаемых побочных действий возрастает при наличии тех или иных факторов риска со стороны пациентов, особенно, если они не учтены врачами при назначении противовирусных лекарств. К факторам риска относятся:

• сопутствующие заболевания, которые являются противопоказаниями к применению препарата,
• беременность,
• грудное вскармливание,
• ранний детский возраст,
• период новорожденности,
• пожилой и старческий возраст, и т.д.

Представленное выше позволяет сделать вывод, что при назначении противовирусных лекарств, группами риска есть:

• дети в возрасте от 2 до 11 лет,
• взрослые, особенно женщины, в возрасте от 31 до 45 лет,
• пациенты, которые имеют отягощенный аллергологический анамнез,
• пациенты, которые имеют сопутствующие заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек и нервной системы.

Следовательно, назначение противовирусных лекарств таким пациентам требует настороженности относительно вероятности возникновения побочных действий, как со стороны врача, так и со стороны больного.

Аксиомой является то, что абсолютно безопасных лекарственных средств не было, нет и не будет. Любой препарат может вызвать побочные реакции. Согласно действующему законодательству неблагоприятные последствия применения лекарств указаны в соответствующих разделах инструкций для медицинского применения, утвержденных МОЗ.

Целесообразность применения противовирусного лекарства определяется соотношением риск / польза. Только в том случае, если польза преобладает над риском препарат следует использовать согласно инструкции по применению. Именно такова в настоящее время объективная информация по безопасности и эффективности противовирусных лекарств при лечении гриппа, которой должны пользоваться врачи всех специальностей, особенно в период эпидемии или пандемии гриппа.

Побочные действия Осельтамивира (Тамифлю)

Еще на этапе клинических исследований этого противовирусного лекарства было выяснено, что наиболее часто при его применении взрослыми с лечебной целью возникали такие побочные действия как тошнота и рвота. Значительно реже наблюдались диарея, бронхит, боли в животе, головокружение, головная боль, кашель, бессонница, слабость, носовые кровотечения, конъюнктивит. У пациентов, которые принимали Озельтамивир для профилактики гриппа, отмечались боли различной локализации, ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей.

У детей чаще возникало рвота. Среди побочных действий, которые наблюдались менее чем у 1% детей, получавших Озельтамивир, были боли в животе, носовые кровотечения, нарушения слуха и конъюнктивит (возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не были причиной прекращения лечения), тошнота, диарея, бронхиальная астма (включая обострения), острый средний отит, пневмония, синусит, бронхит, дерматит, лимфоаденопатия.

В пострегистрационный период, когда препарат стал широко использоваться были обнаружены новые неблагоприятные последствия его применения. Так со стороны кожи и ее придатков в единичных случаях возникали аллергические реакции (дерматит, сыпь, экзема, крапивница, были зафиксированы случаи полиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические / анафилактоидные реакции).

У больных гриппом, получавших Озельтамивир наблюдались единичные случаи гепатита и повышение уровня печеночных ферментов; редко возникали случаи желудочно-кишечных кровотечений, однако проявления геморрагического колита исчезали при ослаблении течения гриппа или после отмены препарата.

Оказалось, что препарат «Тамифлю» может вызвать нервно-психические расстройства.

С 2004 г в регуляторные агентства начали поступать сообщения о том, что у пациентов с гриппом (преимущественно у детей и подростков), которые принимали «Тамифлю», возникали судороги, делирий, изменения поведения, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, ночные кошмары, которые редко приводили к случайным телесным повреждениям и смерти.

В октябре 2006 Министерство здравоохранения и социального обеспечения Японии получило информацию о 54 летальных случаях при приеме «Тамифлю» в основном от печеночной недостаточности. Последняя, по мнению ученых, возникала скорее всего вследствие тяжелого протекания гриппа. Однако 16 случаев произошли в возрасте от 10 до 19 лет. У них возникли психические расстройства на фоне гриппа и приема «Тамифлю», при этом 15 пациентов погибли в результате самоубийства, прыгнув или выпав из домов, один погиб под колесами грузовика.

В марте 2007 Министерство здравоохранения и социального обеспечения Японии обязало производителя «Тамифлю» внести в инструкцию для медицинского применения этого препарата запрещение применения у пациентов в возрасте от 10 до 19 лет (однако препарат все же применялся в этой возрастной группе для лечения некоторых случаев свиного гриппа 2009 (H1N1)). Инструкция для медицинского применения «Тамифлю» к тому времени уже содержала оговорку о возможном развитии психических побочных реакций, включая поведенческие расстройства и галлюцинации.

На основании анализа 10 000 случаев применения препарата «Тамифлю» детям в возрасте до 18 лет, которым был поставлен диагноз грипп за период 2006-2007 гг., Министерством здравоохранения и социального обеспечения Японии в апреле 2009 был сделан вывод, что развитие аномального поведения, включая внезапный бег, прыжки, был в 1,54 раза выше среди тинейджеров, которые принимали «Тамифлю» в сравнении с детьми больными гриппом которым этот препарат не назначался.

В марте 2008 FDA (США) внесла в раздел "оговорки" информацию для врачей о нейропсихических расстройствах, ассоциированных с применением «Тамифлю» у пациентов с гриппом.

В Украине еще ​​в августе 2007 в инструкции по медицинскому применению препарата «Тамифлю» у больных гриппом отмечено, что его прием может привести к развитию психоневротических нарушений (судороги, делирий, включая изменение уровня сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, ажитации, тревога, ночные кошмары). Неизвестно, связаны ли психоневротичные нарушения с применением именно «Тамифлю», так как психоневротичные расстройства также были зарегистрированы у больных гриппом, которые не применяли этот препарат . Поэтому производителем было рекомендовано наблюдать за поведением больных, особенно детей и подростков, у которых чаще всего регистрировались побочные реакции со стороны ЦНС. В случае любых проявлений неадекватного поведения больного следует сразу обратиться к врачу.

Следует подчеркнуть, что по данным Центра международного мониторинга побочных действий ВОЗ (март 2010) только в 270 случаях из 3 566 доказана причинно-следственная связь между зарегистрированными случаями нежелательных реакций и действием «Тамифлю».

21. Противовирусные препараты: классификация, механизм действия, применение при различных локализациях вирусной инфекции. Противоопухолевые средства: классификация, механизмы действия, особенности назначения, недостатки, побочные эффекты.

Противовирусные средства:

а) противогерпетические средства

Системного действия - ацикловир (зовиракс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (фамвир), ганцикловир (цимевен), валганцикловир (вальцит);

Местного действия - ацикловир, пенцикловир (фенистил пенцивир), идоксуридин (Офтан Иду), фоскарнет (гефин), тромантадин (Виру-Мерц серол);

б) лекарственные средства для профилактики и лечения гриппа

Блокаторы мембранного протеина М 2 - амантадин, ремантадин (ремантадин);

Ингибиторы нейраминидазы - осельтамивир (тамифлу), занамивир (реленца);

в) противоретровирусные средства

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Нуклеозидной структуры - зидовудин (ретровир), диданозин (видекс), ламивудин (зеффикс, эпивир), ставудин (зерит);

Ненуклеозидной структуры - невирапин (вирамун), эфавиренз (стокрин);

Ингибиторы протеазы ВИЧ - ампренавир (агенераза), саквинавир (фортоваза);

Ингибиторы слияния (фузии) ВИЧ с лимфоцитами- энфувертид (фузеон).

г) противовирусные средства широкого спектра действия

рибавирин (виразол, ребетол), ламивудин;

Препараты интерферонов

Рекомбинантный интерферон-α (гриппферон), интерферон- α2а (роферон-А), интерферон- α2b (виферон, интрон А);

Пегилированные интерфероны - пэгинтерферон - α2а (пегасис), пэгинтерферон- α2b (ПегИнтрон);

Индукторы синтеза интерферона - акридонуксусная кислота (циклоферон), арбидол , дипиридамол (курантил), йодантипирин, тилорон (амиксин).

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарствен­ных средств, могут быть представлены следующими группами

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов - зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три-флуридин, идоксуридин

Производные пептидов - саквинавир

Производные адамантана - мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты - арбидол.

Производное фосфономуравьиной кислоты - фоскарнет

Производное тиосемикарбазона - метисазон

Биологические вешества, продуцируемые клетками макроорганизма – Интерфероны

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ­водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметабо­литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретрови-русные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их

применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД 1). Вызывается он специальным ретровирусом - вирусом иммунодефицита челове­ка

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, пред­ставлены следующими группами.

/. Ингибиторы обратной транскриптазы А. Нуклеозиды Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Б. Ненуклеозидные соединения Невирапин Делавирдин Эфавиренц 2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклео-зидов азидотимидин

получивший название зидо­вудин

). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечеб­ный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Лег­ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метабо­лизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевти­ческий эффект проявляется в основном в первые 6-8 мес от начала лечения. Зи­довудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Сле­дует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические наруше­ния: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин (вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Свя­зываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными со­единениями.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уро­вень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов - ингиби­торы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных бел­ков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники ви­руса, что задерживает развитие инфекции.

Значительным достижением является создание избирательно действующих противогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нук­леозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс).

В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках дей­ствует в виде трифосфата 2 , нарушая рост вирусной ДНК. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репли­кацию вирусной ДНК.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Макси­мальная концентрация определяется через 1-2 ч. Биодоступность около 20%. Сбелками плазмы связывается 12-15% вещества. Вполне удовлетворительно про­ходит через гематоэнцефалический барьер.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является вы­сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмот­ря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)", удается достигать таких концен­траций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вешества связывается с белками плазмы крови. Вводится препа­рат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, по­вышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, ги­пергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

Назначают препарат в основном при простом герпесе

а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и мест­но. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф­фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир

Это пролекарство; при первом его прохожде­нии через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечи­вает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамцикловир и его активный метаболит ган-цикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Эффективным препаратом является также видарабин

Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-по-лимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов ги-поксантина арабинозид.

Видарбин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффекти­вен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В пос­леднем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глу­бокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно примене­ние видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффектив­ности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), кожная сыпь, нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Уг­нетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и воз­вратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан- IDU ), являющийся аналогом ти-мидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при гер­петической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата зна­чительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ган-цикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2"-дезоксигуанозиново-го нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто

многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20-40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, ост­рый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установле­но его мутагенное и тератогенное влияние.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, мо­гут быть представлены следующими группами. /. Ингибиторы вирусного белка М2 Ремантадин Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы Занамивир

Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы Рибавирин

4. Разные препараты Арбидол Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса грип­па типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и пре­пятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реп­ликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, аманта­дин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по хи­мической структуре с мидантаном.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, кото­рая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«ми-шеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, свя­занного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно

Второй препарат - осельтамивир (тамифлу) - используется в виде этилово­го эфира.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеи­новых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина уг­нетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование и РНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почеч­ным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктиви

К числу разных препаратов относится арб идол. Он является производ­ным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного ви­русами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфек­циях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулиру­ет клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносит­ся хорошо.

К этой группе можно отнести и препарат оксолин, оказывающий вирулицид-ное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике

Приведенные препараты относятся к синтетическим соединениям. Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества, особенно интерферон ы.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это груп­па соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабаты­вается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биоло­гически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. Характеризуются широким противовирусным спектром.

Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кера­тите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясыва­ющем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эрите­мы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (раз­виваются гранулоцитопения и тромбоцитопения).

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают анти клеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.

Противоопухолевые средства : классификация

Алкилирующие средства - бензотэф, миелосан, тиофосфамид, циклофосфан, цисплатин;

Антиметаболиты фолиевой кислоты - метотрексат;

Антиметаболиты - аналоги пурина и пиримидина - меркаптопурин, фторурацил, флударабин (цитозар);

Алкалоиды и другие средства растительного происхождения винкристин, паклитаксел, тенипозид, этопозид;

Противоопухолевые антибиотики - дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин;

Моноклональные антитела к антигенам опухолевых клеток - алемтузумаб (кэмпас), бевацизумаб (авастин);

Гормональные и антигормональные средства - финастерид (проскар), ципротерон ацетат (андрокур), гозерелин (золадекс), тамоксифен (нолвадекс).

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточ­ными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтил-аминов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами 2 ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группа-

Таким образом, происходит алкилирование субстрата

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное свя­зывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии це­лостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие сред­ства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферируюших клеток.

Большая часть

применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ре-тикулосаркомах

Сарколизин (рацемельфолан), активный при мие-ломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие веще­ства (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (аметоптерин) Антагонисты пурина

Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Антагонисты пиримидина

Фторурацил (флуороурацил)

Фторафур (тегафур)

Цитарабин (цитозар)

Флударабина фосфат (флудара)

По химическому строению анти метаболиты лишь похожи на естественные ме­таболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот 1

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и при­водит их к гибели

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологичес­кой картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляет­ся несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени х

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функ­ции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (цитозин-ара-бинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкеми­

АНТИБИОТИКИ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выра­женными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актино-мицин D ), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces . Применяют дакти­номицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфо­гранулематозе (рис. 34.2). Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата).

Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli . В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухоли яичка -семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме. ретикуло-саркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении по­верхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.

Антибиотики группы антрациклинов - доксорубицина гидрохлорид (об­разуется Streptomycespeuceticus varcaesius ) и карм и ном и цин (продуцент Actinoma - dura carminata sp . nov .) - привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) ис­пользуют при остеогенных саркомах, раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.

При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппети­та, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кар-диотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие.

и безвременника осен­него

Vinca rosea L .)

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невр&чгии, парестезии), по­ражению почек (полиурии, дизурии) и др.

Андрогены

Эстрогены

Кортикостероиды

По механизму действия на гормоно-зависимые опухоли гормональные препа­раты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препа­ратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гу­моральной регуляции функции клеток.

Андрогены 5

СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного

и безвременника осен­него

Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клет­ки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может воз­никать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать пе­рерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворе­ние, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения бар­винок розовый (Vinca rosea L .) винбластина и винкристина. Они оказывают ан-тимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии ме-тафазы.

Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфо­гранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, ши­роко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невр&чгии, парестезии), по­ражению почек (полиурии, дизурии) и др.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Из гормональных препаратов 1 для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

Андрогены - тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

Эстрогены - синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

Кортикостероиды - преднизолон, дексаметазон, триамнинолон.

По механизму действия на гормоно-зависимые опухоли гормональные препа­раты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препа­ратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гу­моральной регуляции функции клеток.

Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гор­монов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, явля­ется фосфэстрол (хонван)

ЦИТОКИНЫ

ФЕРМЕНТЫ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L -аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возмож­ность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокисло­ты. Последнее достигается введением фермента L -аспарагиназы, которую при­меняют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны фун­кции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуности­мулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В меди­цинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется ре-комбинантный человеческий интерферон-ос. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Ка­

поши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнете­ние кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной желе­зы, нефрит и др.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

К препаратам моноклональных антител относится трастузумаб (герцептин). Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20-30% больных, приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая актив­ность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цито-токсическому эффекту

Особое место занимает бевацизумаб (авастин) - препарат моноканаль­ных антител, ингибирующий фактор роста эндотелия сосудов. В результате этого происходит подавление роста новых сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что нару­шает ее оксигенацию и поступление к ней питательных веществ. В итоге - рост опухоли замедляется.

Наиболее распространенные побочные эффекты противовирусных препаратов

Использование противовирусных препаратов при сахарном диабете

Можно ли сочетать лечение противовирусными препаратами с алкоголем?

Использование противовирусных и противовоспалительных препаратов (парацетамол, ибупрофен )

При каких заболеваниях используют противовирусные препараты? - (видео )

Противовирусные препараты при заболеваниях, вызванных семейством герпесвируса - (видео )

Противовирусные препараты при кишечных вирусных инфекциях

Использование противовирусных препаратов в профилактических целях. Противовирусные препараты для детей, беременных и кормящих грудью женщин

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что представляют собой противовирусные препараты?

Противовирусные препараты представляют собой лекарственные средства, направленные на борьбу с различными видами вирусных заболеваний (герпес , ветряная оспа и т. д. ). Вирусы являются отдельной группой живых организмов, способной поражать растения, животных и человека. Вирусы – самые мелкие инфекционные агенты, но также и самые многочисленные.

Вирусы являются не чем иным, как генетической информацией (короткой цепочкой азотистых оснований ) в оболочке из жиров и белков. Их строение максимально упрощено, они не имеют ядра, ферментов, элементов энергообеспечения, чем отличаются от бактерий . Именно поэтому они обладают микроскопическими размерами, а их существование долгие годы было скрыто от науки. Впервые о существовании вирусов, проходящих через бактериальные фильтры, предположил в 1892 году русский ученый Дмитрий Ивановский.

Количество эффективных противовирусных препаратов на сегодняшний день является очень небольшим. Многие препараты осуществляют борьбу с вирусом по принципу активизации собственных иммунных сил организма. Также не существует противовирусных препаратов, которые могли бы быть применены в случае разнообразных вирусных инфекций , большинство существующих лекарств узко направлены для лечения одного, максимум двух заболеваний. Это связано с тем, что вирусы очень разнообразны, в их генетическом материале закодированы различные ферменты и защитные механизмы.

История создания противовирусных препаратов

Создание первых противовирусных препаратов приходится на середину прошлого века. В 1946 году был предложен первый противовирусный препарат тиосемикарбазон. Он оказался малоэффективным. В 50-х годах появились противовирусные препараты, направленные на борьбу с вирусом герпеса. Их эффективность была достаточной, однако большое количество побочных действий практически полностью исключила возможность его применения в лечении герпеса. В 60-х годах были получены амантадин и ремантадин , препараты, которые используются и сегодня.

Все препараты до начала 90-х годов были получены эмпирическим путем, с помощью наблюдений. Эффективность (механизм действия ) данных лекарственных средств было сложно доказать из-за отсутствия необходимых знаний. Лишь в последние десятилетия ученые получили более полные данные о строении вируса, об их генетическом материале, вследствие чего появилась возможность производить более эффективные препараты. Однако и сегодня многие препараты остаются с клинически неподтвержденной эффективностью, из-за чего противовирусные средства используют только в определенных случаях.

Большим успехом медицины стало открытие человеческого интерферона – вещества, осуществляющего противовирусную активность в человеческом организме. Было предложено использовать его в качестве лекарственного средства, после чего ученые получили методы его очистки из донорской крови. Из всех противовирусных препаратов лишь интерферон и его производные могут претендовать на звание препаратов широкого спектра действия.

В последние годы становится популярным использование природных препаратов для лечения вирусных заболеваний (например, эхинацеи ). Также сегодня популярно применение различных иммуномодулирующих препаратов, которые обеспечивают профилактику против вирусных заболеваний. Их действие основано на увеличении синтеза собственного интерферона в организме человека. Особую проблему современной медицины представляет ВИЧ -инфекция и СПИД , поэтому основные усилия фармацевтической промышленности сегодня направлены на поиск лечения данного заболевания. К сожалению, необходимое лекарство все еще не найдено.

Производство противовирусных препаратов. Основа противовирусных препаратов

Существует большое разнообразие противовирусных препаратов, однако все из них имеют недостатки. Частично это объясняется сложностью разработки, производства и испытания препаратов. Противовирусные препараты нужно испытывать, естественно на вирусах, но проблема заключается в том, что вирусы вне клеток и вне других организмов долго не живут и никак себя не проявляют. Также их довольно сложно выделить. В отличие от вирусов бактерии культивируются на питательных средах, и по замедлению их роста можно судить об эффективности антибактериальных препаратов.

На сегодняшний день противовирусные препараты получают следующими способами:

• Химический синтез. Стандартным способом производства препаратов является получение препаратов в ходе химических реакций.
• Получение из растительного сырья. Некоторые части растений, а также их экстракты обладают противовирусным эффектом, что используют фармацевты в производстве лекарственных средств.
• Получение из донорской крови. Данные методы были актуальны несколько десятилетий назад, сегодня от них практически отказались. Их использовали для получения интерферона. Из 1 литра донорской крови можно было получить всего несколько миллиграмм интерферона.
• Использование генной инженерии. Данный метод является новейшим в фармацевтической промышленности. С помощью генной инженерии ученые изменяют структуру генов определенных видов бактерий, в результате чего они производят нужные химические соединения. В дальнейшем они подвергаются очистке и используются в качестве противовирусного средства. Так получают, например, некоторые виды противовирусных вакцин , рекомбинантный интерферон и другие лекарства.

Таким образом, основой противовирусных препаратов могут служить как неорганические, так и органические вещества. Однако в последние годы все чаще применяются рекомбинантные (полученные с помощью генной инженерии ) препараты. Они, как правило, обладают именно теми качествами, которые в них закладывает производитель, являются эффективными, но не всегда доступны потребителю. Цена на такие препараты может быть очень высока.

Противовирусные препараты, противогрибковые средства и антибиотики, различия. Можно ли их принимать совместно?

Различия между противовирусными, противогрибковыми и антибактериальными средствами (антибиотиками ) заложены в их названии. Все они созданы против различных классов микроорганизмов, вызывающих заболевания, отличающиеся между собой по клиническим проявлениям. Естественно, они будут эффективны только в том случае, если возбудитель был верно определен, и для него была подобрана правильная группа препаратов.

Антибиотики направлены против бактерий. К бактериальным поражениям относятся гнойные поражения кожи , слизистых оболочек, пневмония , туберкулез , сифилис , многие другие заболевания. Большинство воспалительных заболеваний (холецистит , бронхит , пиелонефрит и многие другие ) вызвано именно бактериальной инфекцией. Они характеризуются практически всегда стандартными клиническими признаками (боль, повышение температуры , покраснение покровов, отек и нарушение функции ) и имеют незначительные отличия. Заболевания, вызываемые бактериями, составляют самую обширную группу и изучены наиболее полно.

Грибковые поражения возникают, как правило, при ослабленном иммунитете и поражают, в основном, поверхность кожи, ногтей, волос, слизистые оболочки. Наилучшим примером грибковых поражений является кандидоз (молочница ). Для лечения грибковых поражений следует применять исключительно противогрибковые препараты. Использование антибактериальных препаратов является ошибкой, так как грибы очень часто развиваются именно в случае нарушения равновесия бактериальной флоры.

Наконец, противовирусные препараты используются для лечения вирусных болезней. Заподозрить у себя вирусное заболевание можно по наличию симптомов, напоминающих грипп (головная боль , ломота в теле, утомляемость , умеренное повышение температуры ). Такое начало характерно для многих вирусных заболеваний, включая ветрянку, гепатит и даже кишечные вирусные заболевания. Вирусные заболевания нельзя лечить антибиотиками, их нельзя применять даже в цели профилактики присоединения бактериальной инфекции. Однако стоит учитывать, что при наличии одновременного вирусного и бактериального поражения врачи назначают препараты из обеих групп.

Перечисленные группы препаратов считаются сильнодействующими препаратами и продаются только по рецепту врача. Для лечения вирусных, бактериальных или грибковых заболеваний нужно обращаться к врачу и не заниматься самолечением.

Противовирусные препараты с доказанной эффективностью. Достаточно ли эффективны современные противовирусные препараты?

В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов. Количество действующих веществ с доказанной эффективностью против вирусов составляет около 100 наименований. Из них всего лишь около 20 широко применяются в лечении различных заболеваний. Другие имеют либо высокую цену, либо большое количество побочных эффектов. Часть препаратов никогда не проходила клинических испытаний, несмотря на долголетнюю практику применения. Так, например, против гриппа доказанной эффективностью обладают лишь осельтамивир и занамивир, несмотря на то, что в аптеках продается большое количество препаратов против гриппа.

К противовирусным препаратам, которые имеют доказанную эффективность, относят:

• валацикловир;
• видарабин;
• фоскарнет;
• интерферон;
• ремантадин;
• осельтамивир;
• рибавирин и некоторые другие препараты.

С другой стороны, сегодня в аптеках можно найти множество аналогов (дженериков ), из-за чего сотня действующих веществ противовирусных препаратов превращается в несколько тысяч коммерческих названий. Разобраться в таком количестве препаратов могут только фармацевты или врачи. Также под названием противовирусных препаратов часто скрываются обычные иммуномодуляторы , которые усиливают иммунитет, но довольно слабо влияют на сам вирус. Таким образом, перед использованием противовирусных средств необходимо консультироваться с лечащим врачом по поводу необходимости их применения.

В целом, при использовании противовирусных препаратов, особенно тех, что продаются свободно в аптеках, нужно быть очень осторожным. Большинство из них не обладают нужными лечебными свойствами, а польза от их применения приравнивается многими врачами к плацебо (вещество-пустышка, которое не оказывает никакого эффекта на организм ). Лечением вирусных инфекций занимаются врачи-инфекционисты (записаться ) , в их арсенале есть нужные препараты, которые точно помогают против различных возбудителей. Однако лечение противовирусными средствами должно проводиться под надзором врачей, так как большинство из них имеет выраженные побочные эффекты (нефротоксичность, гепатотоксичность, нарушения нервной системы, электролитные нарушения и многие другие ).

Можно ли купить противовирусные препараты в аптеке?

Не все противовирусные препараты можно приобрести в аптеке. Это связано с серьезным влиянием препаратов на человеческий организм. Для их применения необходимо разрешение и контроль со стороны врача. Это относится к интерферонам, препаратам против вирусного гепатита, противовирусным средствам системного действия. Для покупки препарата по рецепту необходим специальный бланк с печатью врача и медицинского учреждения. Во всех инфекционных стационарах противовирусные лекарства выдаются без рецепта.

Однако существуют различные противовирусные средства, которые можно приобрести и без рецепта. Так, например, мази против герпеса (с содержанием ацикловира ), глазные и носовые капли с содержанием интерферона и многие другие средства доступны в свободной продаже. Иммуномодуляторы и растительные противовирусные препараты можно приобрести также без рецепта. Их приравнивают, как правило, к биологически активным добавкам (БАД ).

Противовирусные препараты по механизму действия делятся на следующие группы:

• препараты, действующие на внеклеточные формы вируса (оксолин , арбидол );
• препараты, предупреждающие проникновение вируса внутрь клетки (ремантадин, осельтамивир );
• препараты, останавливающие воспроизводство вируса внутри клетки (ацикловир, рибавирин );
• препараты, прекращающие сборку и выход вируса из клетки (метисазон );
• интерфероны и индукторы интерферонов (альфа, бета, гамма интерферон ).

Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса

К данной группе относится небольшое количество препаратов. Одним из таких препаратов является оксолин. Он обладает способностью проникать сквозь оболочку вируса, находящегося вне клеток и инактивировать его генетический материал. Арбидол воздействует на липидную оболочку вируса и делает его неспособным к слиянию с клеткой.

Косвенное действие на вирус оказывает интерферон. Данные препараты могут привлекать в область заражения клетки иммунной системы, которые успевают инактивировать вирус до его проникновения в другие клетки.

Препараты, препятствующие проникновению вируса в клетки организма

К данной группе относятся препараты амантадин, ремантадин. Их можно использовать против вируса гриппа, а также против вируса клещевого энцефалита . Эти препараты объединяет способность нарушать взаимодействие оболочки вируса (в частности М-белка ) с клеточной мембраной. В результате чужеродный генетический материал не попадает в цитоплазму клетки человека. Кроме того, создается определенное препятствие при сборке вирионов (частиц вируса ).

Данные препараты целесообразно принимать только в первые дни заболевания, поскольку в разгар заболевания вирус уже находится внутри клеток. Названные препараты хорошо переносятся, но из-за особенностей механизма действия применяются только в профилактических целях.

Препараты, блокирующие активность вируса внутри клеток человеческого организма

Данная группа препаратов является наиболее широкой. Одним из способов остановки репродукции вируса является блокирование ДНК (РНК ) – полимераз. Эти ферменты, привнесенные в клетку вирусом, производят большое количество копий вирусного генома. Ацикловир и его производные угнетают активность данного фермента, этим объясняется их противогерпетическое действие. Угнетение ДНК-полимераз осуществляет также рибавирин и некоторые другие противовирусные препараты.

К данной группе относятся также антиретровирусные препараты, которые используются для лечения ВИЧ. Они угнетают активность обратной транскриптазы, превращающую вирусную РНК в ДНК клетки. К ним относятся ламивудин, зидовудин, ставудин и другие лекарственные средства.

Препараты, блокирующие сборку и выход вируса из клеток

Одним из представителей группы является метисазон. Данное средство блокирует синтез вирусного белка, из которого состоит оболочка вириона. Препарат используется для профилактики ветряной оспы, а также для уменьшения осложнений вакцинации против ветряной оспы. Данная группа является перспективной в плане создания новых лекарственных средств, так как препарат метисазон обладает выраженной противовирусной активностью, легко переносится пациентами и назначается внутрь.

Интерфероны. Использование интерферонов в качестве лекарственного средства

Интерфероны – это низкомолекулярные белки, которые организм вырабатывает самостоятельно в ответ на заражение вирусом. Существуют разные виды интерферонов (альфа, бета, гамма ), которые отличаются различными свойствами и производящими их клетками. Интерфероны вырабатываются также при некоторых бактериальных инфекциях, однако наибольшую роль данные соединения играют именно в борьбе с вирусами. Без интерферонов невозможно действие иммунной системы и защита организма от вирусов.

Интерфероны обладают следующими качествами, позволяющими им проявлять противовирусное действие:

• подавляют синтез белков вируса внутри клеток;
• замедляют сборку вируса внутри клеток организма;
• блокируют ДНК и РНК полимеразы;
• активируют системы клеточного и гуморального иммунитета в отношении вирусов (привлекают лейкоциты , активируют систему комплемента ).

После открытия интерферонов появились предположения об их возможном использовании в качестве лекарства. Особенно важен факт, что к интерферонам у вирусов не развивается устойчивость. Сегодня их используют при лечении различных вирусных заболеваний, герпеса, гепатитов, СПИДа. Большими недостатками препарата являются серьезные побочные эффекты, высокая стоимость и сложности в получении интерферонов. Из-за этого интерфероны очень тяжело приобрести в аптеках.

Индукторы интерферона (кагоцел, трекрезан, циклоферон, амиксин )

Использование индукторов интерферона является альтернативой применению интерферонов. Такое лечение обычно в несколько раз дешевле и доступнее потребителям. Индукторы интерферонов – это вещества, которые увеличивают производство организмом собственного интерферона. Индукторы интерферона имеют слабое прямое противовирусное действие, но обладают выраженным иммуностимулирующим действием. Их активность обусловлена, в основном, эффектами интерферона.

Различают следующие группы индукторов интерферона:

• природные препараты (амиксин , полудан и другие );
• синтетические препараты (полиоксидоний , галавит и другие );
• растительные препараты (эхинацея ).

Индукторы интерферонов увеличивают производство собственного интерферона благодаря имитации сигналов, получаемых при заражении организма вирусами. Кроме того, их длительное использование приводит к истощению иммунитета, а также может привести к различным побочным эффектам. Из-за этого данная группа препаратов не зарегистрирована в качестве официальных лекарственных средств, а используется в качестве биологически активных добавок. Клиническая эффективность индукторов интерферонов не является доказанной.

Противовирусные препараты обладают специфическим, избирательным действием. Их принято разделять на типы в соответствии с вирусом, на который они оказывают наибольшее воздействие. Самая распространенная классификация подразумевает деление препаратов по спектру действия. Такое деление облегчает их использование в определенных клинических ситуациях.
Типы противовирусных препаратов по спектру действия

Возбудитель	Наиболее часто используемые препараты
Вирус герпеса	ацикловир; валацикловир; фамцикловир.
Вирус гриппа	ремантадин; амантадин; арбидол; занамивир; осельтамивир.
Вирус ветряной оспы	ацикловир; фоскарнет; метисазон.
Цитомегаловирус	ганцикловир; фоскарнет.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ )	ставудин; ритонавир; индинавир.
Вирус гепатита B и C	интерфероны альфа.
Парамиксовирус	рибавирин.

Противогерпетические препараты (ацикловир (зовиракс ) и его производные )

Вирусы герпеса делятся на 8 типов, они являются относительно крупными вирусами, содержащими ДНК. Проявления простого герпеса вызывают вирусы первого и второго типов. Основным препаратом в лечении герпеса является ацикловир (зовиракс ). Он является одним из немногих препаратов с доказанной противовирусной активностью. Роль ацикловира заключается в остановке роста вирусной ДНК.

Ацикловир, попадая в клетку, зараженную вирусом, проходит ряд химических реакций (фосфорилируется ). Измененное вещество ацикловира имеет способность ингибировать (останавливать развитие ) вирусную ДНК-полимеразу. Преимуществом препарата является избирательное действие. В здоровых клетках ацикловир неактивен, а в отношении обычной клеточной ДНК-полимеразы его действие в сотни раз слабее, чем против вирусного фермента. Препарат используют как местно (в виде крема или глазной мази ), так и системно в виде таблеток. Но, к сожалению, лишь около 25% действующего вещества всасывается из желудочно-кишечного тракта при системном применении.

В лечении герпеса также эффективны следующие препараты:

• Ганцикловир. Схож по механизму действия с ацикловиром, однако оказывает более сильный эффект, благодаря чему препарат используют также в лечении клещевого энцефалита. Несмотря на это, препарат лишен избирательного действия, из-за чего он в несколько раз токсичнее ацикловира.
• Фамцикловир. По механизму действия не отличается от ацикловира. Разница между ними заключается в наличии другого азотистого основания. По эффективности и токсичности сопоставим с ацикловиром.
• Валацикловир. Данное лекарство отличается большей эффективностью по сравнению с ацикловиром при использовании в виде таблеток. Оно всасывается из желудочно-кишечного тракта в достаточно большом процентном соотношении, а после прохождения ряда ферментативных изменений в печени превращается в ацикловир.
• Фоскарнет. Препарат имеет особое химическое строение (производное муравьиной кислоты ). Он не претерпевает изменений в клетках организма, благодаря чему активен в отношении штаммов вируса, устойчивых к ацикловиру. Фоскарнет также применяют при цитомегаловирусе , герпетическом и клещевом энцефалите. Его вводят внутривенно, из-за этого он имеет большое количество побочных эффектов.

Противогриппозные препараты (арбидол, ремантадин, тамифлю, реленза )

Существует большое количество вариантов вирусов гриппа. Выделяют три рода вирусов гриппа (А, В, С ), а также их деление по вариантам поверхностных белков - гемагглютинина (H ) и нейраминидазы (N ). Из-за того, что определить конкретный вид вируса очень сложно, не всегда противогриппозные препараты оказываются эффективными. Противогриппозные препараты обычно используют при тяжелом течении инфекции, так как при легких клинических проявлениях организм самостоятельно справляется с вирусом.

Выделяют следующие виды противогриппозных препаратов:

• Ингибиторы вирусного белка М (ремантадин, амантадин ). Данные препараты препятствуют проникновению вируса в клетку, поэтому, в основном, используются в виде профилактического, а не лечебного средства.
• Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы (занамивир, осельтамивир ). Нейраминидаза помогает вирусам разрушать слизистый секрет и проникать в клетки слизистой оболочки дыхательных путей. Препараты данной группы препятствуют распространению и репликации (воспроизводству ) вируса. Одним из таких препаратов является занамивир (реленза ). Он используется в виде аэрозоля. Другой препарат – осельтамивир (тамифлю ) – применяется внутрь. Именно эта группа препаратов признана медицинским сообществом как единственная с доказанной эффективностью. Препараты переносятся довольно легко.
• Ингибиторы РНК-полимеразы (рибавирин ). Принцип действия рибавирина не отличается от ацикловира и других препаратов, угнетающих синтез вирусного генетического материала. К сожалению, препараты такого рода обладают мутагенным и канцерогенным свойством, поэтому их нужно применять с осторожностью.
• Другие препараты (арбидол, оксолин ). Существует множество других препаратов, которые можно применять при вирусе гриппа. Они отличаются слабым противовирусным действием, некоторые дополнительно стимулируют выработку собственного интерферона. Однако стоит отметить, что данные препараты помогают не всем и далеко не во всех случаях.

Препараты, направленные на борьбу с ВИЧ-инфекцией

Лечение ВИЧ-инфекции на сегодняшний день является одной из самых серьезных проблем в медицине. Препараты, которые доступны современной медицине, позволяют лишь сдержать данный вирус, но не избавиться от него. Вирус иммунодефицита человека опасен тем, что он разрушает иммунную систему, в результате чего больной погибает от бактериальных инфекций и различных осложнений.

Препараты для борьбы с ВИЧ-инфекцией делятся на две группы:

• ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, ставудин, невирапин );
• ингибиторы ВИЧ-протеаз (индинавир, саквинавир ).

Представителем первой группы является азидотимидин (зидовудин ). Его роль заключается в том, что он препятствует образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер, из-за чего может вызывать нарушения центральной нервной системы. Препараты данного рода нужно использовать очень долго, лечебный эффект проявляется только через 6 – 8 месяцев лечения. Недостатком препаратов является развитие к ним устойчивости со стороны вируса.

Сравнительно новой группой антиретровирусных препаратов являются ингибиторы протеаз. Они снижают образование ферментов и структурных белков вируса, из-за чего в результате жизнедеятельности вируса образуются незрелые его формы. Это значительно задерживает развитие инфекции. Одним из таких препаратов является саквинавир. Он подавляет размножение ретровирусов, однако в его отношении также потенциально развивается устойчивость. Именно поэтому врачи используют комбинации препаратов из обеих групп при лечении ВИЧ и СПИДа.

Существуют ли противовирусные препараты широкого спектра?

Несмотря на заявления производителей лекарственных продуктов, а также рекламной информации, противовирусных препаратов широкого спектра не существует. Существующие сегодня и признанные официальной медициной препараты характеризуются направленным, специфическим действием. Классификация противовирусных препаратов подразумевает их разделение по спектру действия. Бывают некоторые исключения в виде препаратов, активных в отношении 2 – 3 вирусов (например, фоскарнет ), но не более того.

Противовирусные препараты назначаются врачами в строгом соответствии с клиническими признаками основного заболевания. Так, при вирусе гриппа бесполезны противовирусные препараты, предназначенные для лечения герпеса. Препараты, которые действительно могут повысить резистентность (сопротивляемость ) организма к вирусным заболеваниям, на самом деле являются иммуномодуляторами и обладают слабым противовирусным действием. Их используют, преимущественно, для профилактики, а не для лечения вирусных заболеваний.

Исключением считаются также интерфероны. Данные препараты выделены в особую группу. Их действие уникально, так как человеческий организм использует собственный интерферон в борьбе с любыми вирусами. Таким образом, интерфероны действительно активны в отношении практически всех вирусов. Однако сложность интерферонотерапии (длительность лечения, необходимость приема в составе курсов, большое количество побочных эффектов ) делают невозможным его использование против легких вирусных инфекций. Именно поэтому интерфероны сегодня используют, в основном, для лечения вирусных гепатитов.

Противовирусные препараты – иммуностимуляторы (амиксин, кагоцел )

Сегодня в продаже очень распространены различные препараты, стимулирующие иммунитет. Они обладают способностью останавливать рост вирусов и защищать организм от инфекций. Такие препараты являются безвредными, но и прямым эффектом в отношении вируса не обладают. Так, например, кагоцел – это индуктор интерферона, который после приема в несколько раз повышает содержание интерферона в крови. Его используют не позднее 4-го дня от начала инфекции, поскольку после четвертого дня уровень интерферона увеличивается сам по себе. Подобным действием обладает амиксин (тилорон ) и многие другие препараты. Иммуностимуляторы имеют множество недостатков, которые делают их применение в большинстве случаев нецелесообразным.

К недостаткам иммуностимуляторов относятся:

• слабый прямой противовирусный эффект;
• ограниченные сроки применения (до разгара заболевания );
• эффективность препарата зависит от состояния иммунной системы человека;
• при длительном использовании происходит истощение иммунитета;
• отсутствие клинически доказанной эффективности у данной группы препаратов.

Растительные противовирусные препараты (препараты эхинацеи )

Растительные противовирусные препараты являются одним из лучших вариантов в профилактике вирусных инфекций. Это связано с тем, что они не обладают побочными эффектами, как обычные противовирусные препараты, а также лишены недостатков иммуностимуляторов (истощение иммунитета, ограниченная эффективность ).

Одним из лучших вариантов для профилактического применения являются препараты на основе эхинацеи. Данное вещество обладает прямым противовирусным действием в отношении вирусов герпеса и гриппа, увеличивает количество иммунных клеток и способствует уничтожению различных чужеродных агентов. Препараты эхинацеи можно принимать курсами длительностью от 1 до 8 недель.

Гомеопатические противовирусные средства (эргоферон, анаферон )

Гомеопатия – раздел медицины, который использует сильно разведенные концентрации действующего вещества. Принцип гомеопатии заключается в использовании тех веществ, которые предположительно могут вызвать симптомы, подобные заболеваний больного (так называемый принцип «лечения подобного подобным» ). Данный принцип противоположен принципам официальной медицины. Кроме того, нормальная физиология не может объяснить механизмы действия гомеопатических средств. Предполагается, что гомеопатические средства помогают в выздоровлении путем стимуляции нервно-вегетативной, эндокринной, иммунной систем.

Немногие подозревают, что некоторые противовирусные средства, продающиеся в аптеках, являются гомеопатическими. Так, препараты эргоферон , анаферон и некоторые другие относятся к гомеопатическим средствам. Они содержат различные антитела к интерферону, к гистамину и к некоторым рецепторам. В результате их использования улучшается связь компонентов иммунной системы, увеличивается скорость защитных процессов, зависимых от интерферона. У эргоферона также есть небольшой противовоспалительный и противоаллергический эффект.

Таким образом, гомеопатические противовирусные препараты имеют право на существование, однако их целесообразно применять как профилактическое или вспомогательное средство. Их преимуществом является практически полное отсутствие противопоказаний. Однако лечение тяжелых вирусных инфекций с помощью гомеопатических средств запрещено. Врачи редко назначают гомеопатические препараты своим пациентам.

Применение противовирусных препаратов

Противовирусные препараты достаточно разнообразны и отличаются по способу применения. Различные лекарственные формы следует использовать по назначению согласно инструкции. Также следует соблюдать показания и противопоказания к использованию препаратов, так как от этого зависит польза и вред здоровью больного. В отношении определенных групп пациентов (беременные, дети, пациенты с сахарным диабетом ) следует быть особенно внимательным при использовании противовирусных средств.
Группа противовирусных средств имеет большое количество побочных эффектов, поэтому их распространение и употребление тщательно контролируются министерством здравоохранения. В случае если применение противовирусного препарата вызывает побочные эффекты, следует немедленно обратиться к врачу. Он принимает решение о целесообразности продолжения лечения данным препаратом.

Показания к использованию противовирусных средств

Цель применения противовирусных препаратов исходит из их названия. Их применяют при различных видах вирусной инфекции. Помимо этого, некоторые препараты из категории противовирусных обладают дополнительными эффектами, которые позволяют их использовать в различных клинических ситуациях, не связанных с заражением вирусом.

Противовирусные средства показаны при следующих заболеваниях:

• грипп;
• герпес;
• цитомегаловирусная инфекция;
• ВИЧ/СПИД;
• вирусный гепатит;
• клещевой энцефалит;
• ветряная оспа;
• энтеровирусная инфекция;
• вирусный кератит ;
• стоматит и другие поражения.

Противовирусные средства принято использовать не всегда, а лишь в тяжелых случаях, когда не существует возможности для самостоятельного выздоровления. Так, грипп обычно лечат симптоматически, а специальные противогриппозные средства применяют лишь в исключительных случаях. Ветряная оспа (ветрянка ) у детей проходит самостоятельно после 2 – 3 недель болезни. Обычно иммунитет человека вполне успешно борется с такого рода инфекцией. Ограниченное применение противовирусных средств объясняется тем, что они вызывают множество побочных эффектов, в то время как польза от их использования, особенно в середине заболевания, невысока.

Некоторые противовирусные средства обладают своими особенностями. Так, интерфероны применяются при онкологических заболеваниях (меланома , рак ). Они используются в качестве химиотерапевтических средств для уменьшения размеров опухолей. Амантадин (мидантан ), используемый для лечения гриппа, также подходит для лечения болезни Паркинсона и невралгии . Многие противовирусные средства также обладают иммуностимулирующим эффектом, однако применение иммуностимуляторов в целом не одобряется медицинским сообществом.

Противопоказания к применению противовирусных средств

Противовирусные средства обладают различными противопоказаниями. Это связано с тем, что каждый препарат имеет собственные механизмы обмена веществ в организме и по-разному влияет на органы и системы. В целом, наиболее распространенные противопоказания противовирусных средств включают заболевания почек , печени, а также системы кроветворения.

Среди наиболее распространенных противопоказаний к данной группе препаратов выделяют:

• Нарушения психики (психозы, депрессия ). Препараты противовирусной направленности могут отрицательно влиять на психологическое состояние человека, особенно в первое время использования. Кроме того, для пациентов с психическими отклонениями очень высок риск неверного использования препаратов, что очень опасно для лекарств с большим количеством побочных эффектов.
• Гиперчувствительность в отношении одного из компонентов лекарственного средства. Аллергия представляет собой проблему для использования любых лекарств, не только противовирусных препаратов. Ее можно заподозрить в случае наличия других аллергий (например, на пыльцу растений ) или болезней аллергического характера (бронхиальная астма ). Для предотвращения таких реакций стоит пройти специальные тесты на наличие аллергии.
• Нарушения кроветворения. Прием противовирусных препаратов может приводить к уменьшению количества эритроцитов , тромбоцитов , лейкоцитов. Именно поэтому для больных с нарушениями кроветворения большинство противовирусных препаратов не подходит.
• Тяжелая патология сердца или сосудов. При использовании таких препаратов как рибавирин, фоскарнет, интерфероны, увеличивается риск наступления сердечной аритмии , увеличения или снижения артериального давления .
• Цирроз печени. Многие противовирусные препараты проходят различные превращения в печени (фосфорилирование, образование менее токсичных продуктов ). Болезни печени, связанные с печеночной недостаточностью (например, цирроз ) снижают их эффективность, или, наоборот, увеличивают продолжительность их нахождения в организме, делая их опасными для пациента.
• Аутоиммунные заболевания. Иммуностимулирующий эффект некоторых лекарственных средств ограничивает возможность их использования при аутоиммунных заболеваниях. Так, например, интерфероны нельзя использовать при заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунном тиреоидите ). При их использовании иммунная система начинает более активно бороться с клетками собственного организма, из-за чего болезнь прогрессирует.

Помимо этого, противовирусные средства, как правило, противопоказаны беременным женщинам и детям. Данные вещества могут влиять на скорость роста и развития плода и ребенка, приводить к различным мутациям (механизм действия многих противовирусных средств заключается в остановке синтеза генетического материала, ДНК и РНК ). В результате противовирусные препараты могут приводить к тератогенному эффекту (образованию уродств ) и мутагенному действию.

Формы выпуска противовирусных препаратов (таблетки, капли, сироп, инъекции, свечи, мази )

Противовирусные средства сегодня выпускаются практически во всех лекарственных формах, доступных современной медицине. Они предназначены как для местного, так и для системного использования. Разнообразие форм используется, для того чтобы лекарственное средство могло оказать наиболее выраженный эффект. В то же время, от лекарственной формы зависит доза препарата и способ его применения.

Современные противовирусные препараты выпускаются в следующих лекарственных формах:

• таблетки для приема внутрь;
• порошок для приготовления раствора для приема внутрь;
• порошок для инъекций (в комплекте с водой для инъекций );
• ампулы для инъекций;
• суппозитории (свечи );
• гели;
• мази;
• сиропы;
• назальные спреи и капли;
• глазные капли и другие лекарственные формы.

Самая удобная форма использования – таблетки для приема внутрь. Однако для данной группы лекарств характерно, что препараты имеют низкую доступность (всасываемость ) из желудочно-кишечного тракта. Это относится к интерферонам, ацикловиру, многим другим препаратам. Именно поэтому для системного использования лучшими лекарственными формами являются раствор для инъекций и суппозитории ректальные.

Большинство лекарственных форм позволяют пациенту самостоятельно безошибочно контролировать дозу препарата. Однако при использовании некоторых лекарственных форм (мазь, гель, порошок для приготовления инъекционного раствора ) нужно правильно дозировать препарат для исключения побочных эффектов. Именно поэтому применение противовирусных средств в таких случаях должно быть выполнено под надзором медицинского персонала.

Противовирусные препараты системного и местного использования

Существует большое количество форм противовирусных препаратов, которые могут быть использованы как местно, так и системно. Это может относиться даже к одному и тому же действующему веществу. Например, ацикловир используется как в виде мази или геля (для местного нанесения ), так и в виде таблеток. Во втором случае он используется системно, то есть оказывает влияние на весь организм.

Местное использование противовирусных средств имеет следующие особенности:

• оказывает локальное воздействие (на участок кожи, слизистой );
• как правило, для местного нанесения используется гель, мазь, носовые или глазные капли, а также аэрозоли;
• характеризуется выраженным эффектом в области нанесения и отсутствием эффекта в отдаленных местах;
• имеет меньший риск развития побочных эффектов;
• практически не влияет на отдаленные органы и системы (печень, почки и другие );
• используется при гриппе, генитальном герпесе , герпесе губ, папилломах и некоторых других заболеваниях;
• применяется при легком течении вирусной инфекции.

Системное использование противовирусных средств характеризуется следующими особенностями:

• применяется в случае генерализованной инфекции (ВИЧ, гепатит ), а также при тяжелом течении заболевания (например, при гриппе, осложненном пневмонией );
• оказывает действие на все клетки в организме человека, так как поступает к ним через кровоток;
• для системного использования используются таблетки для приема внутрь, инъекции, ректальные свечи;
• обладает более высоким риском развития побочных эффектов;
• в целом, используется в тех случаях, когда только лишь местное лечение неэффективно.

Следует учитывать, что нельзя применять лекарственные формы для местного использования в системном порядке и наоборот. Иногда, для достижения лучшего лечебного эффекта врачи рекомендуют комбинировать препараты, что позволяет многопланово воздействовать на вирусную инфекцию.

Инструкция по применению противовирусных препаратов

Противовирусные препараты – это довольно сильные лекарственные средства. Для того чтобы добиться от них нужного эффекта и избежать побочных действий, следует соблюдать инструкцию по применению препаратов. Для каждого лекарственного средства существует своя инструкция. Наибольшую роль в использовании противовирусных средств играет лекарственная форма препарата.

Выделяют следующие наиболее частые способы использования противовирусных средств в зависимости от лекарственной формы:

• Таблетки. Таблетки принимают внутрь во время или после еды от 1 до 3 раз в день. Подходящая дозировка подбирается путем приема целой таблетки или ее половины.
• Инъекции. Должны быть выполнены медицинским персоналом, так как неправильное введение грозит развитием осложнений (включая постинъекционный абсцесс ). Порошок препарата полностью растворяется в жидкости для инъекций и вводится внутримышечно (реже внутривенно или подкожно ).
• Мази и гели. Наносятся тонким слоем на пораженную поверхность кожи и слизистых оболочек. Мази и гели можно использовать 3 – 4 раза в день и даже чаще.
• Носовые и глазные капли. Правильное применение капель (например, гриппферона ) подразумевает их введение в количестве 1 – 2 капель в каждый носовой ход. В сутки их можно использовать от 3 до 5 раз.

При использовании противовирусного препарата следует соблюдать следующие параметры в соответствии с сопроводительной инструкцией и рекомендациями врача:

• Дозировка препарата. Наиболее важный параметр, соблюдая который можно исключить передозировку. Противовирусные средства обычно принимаются в маленькой концентрации (от 50 до 100 мг действующего вещества ).
• Частота использования в течение суток. Таблетки противовирусных средств принимают от 1 до 3 раз в день, препараты для местного использования (капли, мази ) можно использовать 3 – 4 раза в день и чаще. При местном применении явления передозировки наблюдаются очень редко.
• Длительность использования. Продолжительность курса устанавливается врачом и зависит от тяжести заболевания. Прекращение лечения противовирусными препаратами должно проводиться после обследования у врача.
• Условия хранения. Нужно соблюдать температуру хранения, указанную в инструкции. Некоторые препараты нужно хранить в холодильнике, другие – при комнатной температуре.

Курсы противовирусных препаратов

Некоторые противовирусные препараты используются в составе длительных курсов. Длительное использование препаратов необходимо, в первую очередь, для лечения вирусных гепатитов, ВИЧ/СПИДа. Это связано с большой устойчивостью вирусов гепатита и ВИЧ к препаратам. Препараты против гепатита принимают от 3 до 6 месяцев, против ВИЧ – более года. Также использование в составе курсовой терапии принято в отношении интерферона и некоторых других препаратов.

Срок лечения большинством противовирусных препаратов составляет не более 2 недель. За это время обычно вылечивается грипп, герпес, энтеровирусная инфекция и другие вирусные заболевания. Другим способом использования противовирусных препаратов является профилактика. В случае если преследуются профилактические цели, длительность приема противовирусных препаратов составляет от 3 до 7 дней.

Наиболее распространенные побочные эффекты противовирусных препаратов

Побочные эффекты от использования противовирусных средств встречаются действительно часто. Естественно, характер побочных эффектов в большой степени зависит от самого препарата, а также его лекарственной формы. Препараты системного использования, как правило, создают больше побочных эффектов. Побочные эффекты не являются общими для всех лекарств, однако можно обобщить и выделить наиболее распространенные нежелательные реакции организма на прием противовирусных препаратов.

Наиболее распространенными побочными эффектами противовирусных препаратов являются следующие:

• Нейротоксичность (негативное влияние на центральную нервную систему ). Выражается головной болью, усталостью,

Несмотря на достижения современной медицины, одной из основных причин заболеваемости и смертности населения остаются вирусные инфекции. Вирусы (от лат. virus, яд) - наименьшие по размерам инфекционные агенты, состоящие из нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), структурных белков и ферментов (Рис.

1). Генетический материал вирусов «упакован» в специальный футляр - капсид (от лат. capsa, футляр). Капсид - это белковая оболочка, которая защищает вирус от внешних воздействий и обеспечивает адсорбцию вируса на мембране и его проникновение в клетку.

Суперкапсид

Нуклеиновая кислота Капсид

Процесс репродукции (размножения) вирусов включает следующие стадии (Рис. 2):

1. Адсорбция происходит путем взаимодействия гликопротеиновых рецепторов-шипов капсида с клеточными рецепторами. Специфическое взаимодействие вирусных белков с поверхностными рецепторами инфицируемой клетки объясняет «тропизм вирусов» к определенному типу клеток макроорганизма. Адсорбция зависит и от ионного притяжения (схема 2, /).

2. Проникновение вируса в клетку (виропексис) происходит двумя путями: впрыскиванием вирусной РНК (ДНК) или путем вакуолизации (схема 2,2).

3. Депротеинизация («раздевание») вирусных частиц приводит к высвобождению вирусного генома. Разрушение капсида происходит под действием лизосомальных ферментов клетки. Модифицированные вирусные частицы теряют инфекционные свойства (схема 2,3).

4. Репликация - образование дочерних копий геномов вируса (схема 2,4).

5. Сборка дочерних популяций вируса (схема 2, 5).

6. Высвобождение дочерних вирионов - конечная стадия репродуктивного цикла (схема 2, 6).

Классификация противовирусных средств

I. Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса:

Оксолин;

Арбидол-ленс.

II. Ингибиторы виропексиса (блокаторы М2-каналов):

Амантадин (мидантан, симметрел, веригит-К, адамантин, амандин, амантан, антадин);

Ремантадин (римантадин, мерадан, альгирем, полирем).

III. Ингибиторы нейраминидазы:

Занамивир (реленза);

Осельтамивир (тамифлю).

IV. Препараты, угнетающие репродукцию вируса:

1. Ингибиторы ДНК (РНК) -полимеразы вирусов:

Ацикловир (ацигерпин, ацикловир, виворакс, герпевир, гер- перакс, герпесин, зовиракс, ксоровир, ловир, медовир, супра- виран, цикловирал, седико, цитивир);

Ганцикловир (цимевен);

Видарабин;

Рибавирин (виразол, ребетол, рибавирин Медуна, рибами- дил) и др.

2. Ингибиторы обратной транскриптазы:

а) . Аномальные нуклеозид:

Абакавир (зиаген);

Диданозин (видекс);

Ламивудин (зеффикс, эпивир Три Ти См);

Ставудин (зерит)-,

Зальцитобин (хивид);

Зидовудин (ретровир АЗ и Ти, тимазид, азидотими- дин).

б) .Препараты ненуклеозидной структуры:

Эфавиренц;

Невирапин (вирамун).

3. Ингибиторы протеаз:

Апренавир (агенераза);

Индинавира сульфат (криксиван);

Саквинавир (инвираза, фортоваза).

V. Ингибитроы созревания вирусов:

Метисазон (марборан, кемовиран, вирюзона)

VI. Интерфероны и индукторы интерферонов.

Противовирусные средства будут рассмотрены в соответствии с предложенной классификацией.

I. Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса

Основное применение первой группы противовирусных средств - лечение и профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). ОРВИ - группа заболеваний, близких по клиническим и эпидемиологическим характеристикам. Острые респираторные вирусные инфекции составляют около 75% всей инфекционной патологии. Широкому распространению ОРВИ способствуют воздушно-капельный путь заражения, отсутствие стойкой невосприимчивости к повторным заражениям, а также большое разнообразие и частые мутации возбудителей ОРВИ. Среди 200 известных возбудителей заболевания, безусловно, ведущая роль принадлежит вирусам гриппа. Грипп регистрируется повсеместно и представляет наибольшую эпидемическую опасность. Ежегодно на планете гриппом заболевает каждый десятый взрослый человек. В период эпидемических вспышек грипп сопровождает высокая смертность, особенно у маленьких детей и пожилых людей. Занимая основное место в структуре ОРВИ, грипп снижает реактивность иммунной системы и часто осложняется пневмонией, отитом, пиелонефритом и поражениями других органов.

Существует три разновидности вируса гриппа - А, В, С. Это РНК- содержащие вирусы семейства Orthomixoviridae (рис. 3). Крупные эпидемии и пандемии вызывает вирус типа А. Непредсказуемость эпидемий обусловлена антигенной изменчивостью вирусов, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант - гемаггпютинина и нейраминидазы. Гемагглютинин и нейраминидаза представляют собой гликопротеиновые шипы, пронизывающие суперкапсид вируса. Эти шипы необходимы для адгезии вируса на мембране и его проникновения в клетку (рис. 3,а). При этом гемагглютинин обеспечивает слияние капсида с мембраной клетки и мембранами лизосом, а нейраминидаза распознает и взаимодействует с поверхностными рецепторами клетки. Кроме того, нейраминидаза, отщепляя нейраминовую кислоту от дочерних вирионов и клеточной мембраны, обеспечивает выход вирусов из клетки (рис. 3,г). Важную роль в морфогенезе вируса играет М-белок. С одной стороны, М-белок окружает нуклеокапсид и защищает геном вируса, с другой - М-белок встраивается в клеточную мембрану и модифицирует

478- ее. На модифицированных М-белком участках мембран происходит сборка дочерних популяций вируса с последующим формированием М-каналов и высвобождением из клетки дочерних вирионов.

Среди химиотерапевтических средств профилактики гриппа и ОРВИ по-прежнему популярно интраназальное применение оксо- пиновой мази. Препарат также эффективен при аденовирусном ке- ратоконъюнктивите, герпетическом кератите, вирусных поражениях кожи (опоясывающий лишай), ринитах вирусной этиологии.

Механизм действия: оксолин связывается с гуаниновыми основаниями нуклеиновых кислот вирусной частицы, находящейся вне клетки -» вируцидное действие.

При местном применении оксолиновая мазь может вызывать раздражающее действие. Мазь оксолиновая для назального и наружного применения выпускается по 0,25% - 1,0 и 3% - 1,0.

К числу современных противогриппозных средств относится индуктор интерферона арбидоп-пэнс. Арбидол активен в отношении вирусов гриппа А и В и снижает риск заболевания ОРВИ в 7,5 раз.

Механизм действия препарата сложен и состоит из следующих звеньев:

* подавляет слияние липидной оболочки вириона с мембранами клеток человека -» предотвращает проникновение вируса в клетку хозяина.

Угнетает трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках -» подавляет репродукцию вирусов.

Противовирусное действие препарата усиливает его интерфероногенная и иммуномодулирующая активность. Доказано, что арбидол стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Имеет значение и антиоксидантная активность арбидола. Хороший терапевтический эффект и отсутствие побочного действия позволяет назначать арбидол-лэнс для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ взрослым и детям с двух лет. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат применяют в возрастной дозе в период эпидемии 2 раза в неделю в течение трех недель, при контакте с больными - ежедневно в течение 10-14 дней. Прием арбидола в лечебных целях необходимо начинать в первые часы заболевания 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 3-5 дней. Препарат выпускается в виде капсул по 0,1 для взрослых и таблеток, покрытый оболочкой по 0,05 для детей.

II. Ингибиторы виропексиса (блокаторы М2-каналов)

Блокаторы М,-белка представлены производными адамантана: амантадин и римантадин (табл. 1).

В механизме противовирусного действия производных адамантана ключевой реакцией является их взаимодействие с М-белком вируса гриппа. Это, в свою очередь, нарушает следующие две стадии репродукции вирусной частицы:

1. Подавляют слияние оболочки вируса с мембранами эндосом -» нарушают депротеинизацию вирусных частиц -» предотвращают передачу генетического материала вириона в цитоплазму клетки хозяина -> угнетают раннюю стадию специфической репродукции вируса (рис. 1,в-/).

2. Нарушают встраивание М-белка в мембрану клеток хозяина -» предотвращают модификацию мембраны -» угнетают сборку дочерних вирионов.

bgcolor=white>Лекарственные формы

	Препарат	Спектр действия	Побочные
1.	Амантадин (глу- дантан, мидантан)	Таблетки по 0,05 и 0,1, капсулы по 0,05	Вирусы	Головная боль, бессонница, раздражительность, голлюцинации, анорексия, ксеро стомия, периферические отеки, ортостатическая гипотензия.
2.	Римантадин (ремантадин, альгирем)	Таблетки по 0,05, капсулы по 0,05, сироп для детей 0,2%-100 мл.	Вирус гриппа типа А, вирус клещевого энцефалита.	Аллергия, сонливость, депрессии, тремор, повышенная возбудимость.
3.	Адапро-	Таблетки по 0,05, капсулы по 0,05	Вирусы гриппа тина A (H3/N2) и типа В.	Аллергические диспепсия.

Мидантан, известное антипаркинсоническое средство, в качестве противовирусного препарата в нашей стране не используется. На основе амантадина был создан римантадин, который обладает большей активностью и менее токсичен по сравнению со своим предшественником. Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. Противовирусный эффект римантадина продолжительнее, чем у ми- дантана. Римантадин производится в России под торговой маркой Ремантадин в таблетках по 50 мг. Ремантадин подавляет репродукцию большого числа штаммов вирусов гриппа А и снижает токсическое влияние на организм вируса гриппа В. Препарат активен в отношении вирусов клещевого энцефалита. В связи с этим римантадин применяют не только при гриппе, но и для профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии. При профилактическом использовании

эффективность римантадина при гриппе составляет 70-90%. Для профилактики принимают по 0,05 1 раз в день, в течение 10-15 дней.

С лечебной целью римантадин назначают не позднее 48 часов от появления первых признаков болезни, а затем к нему развивается резистентность. Связано это с тем, что основной механизм действия препарата обусловлен нарушением проникновения вируса в клетки и блокадой ядерной фазы репродукции. На более поздние этапы репродукции вируса римантадин действует в значительно меньшей степени. Поэтому в разгар заболевания, когда вирус «успевает» встроится в геном клетки хозяина, препарат не эффективен. Схема лечения выглядит следующим образом: 1 день 300 мг однократно, 2 день 200 мг и 3 день 100 мг. 0,1 г 3 раза в первые сутки; во 2 и 3-й дни - по 0,1 г 2 раза в день и в 3-й сутки - по 0,1 г 1 раз в день. Длительность курса не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Детям от 1 года до 7 лет ремантадин заменяют на апьги- рем (сироп). Препарат представляет собой комбинацию римантадина с альгинатом натрия, который обеспечивает постоянную концентрацию римантадина в крови и снижает его токсическое действие.

В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС или желудочно кишечного тракта. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии).

III. Ингибиторы нейраминидазы

Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является создание ингибиторов вирусной нейраминидазы (табл. 2). Как было сказано ранее, нейраминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При угнетении нейраминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки. Благодаря особому механизму действия, ингибиторы нейраминидазы предотвращают распространение инфекции от больного человека к здоровому. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита. Добавим, что ингибиторы нейраминидазы снижают устой- 482 - чивость вирусов к защитному действию секрета дыхательных путей, что предотвращает дальнейшее распространение вируса в организме.

Первыми представителями ингибиторов нейраминидазы являются осепьтамивир и занамивир. Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты - естественного субстрата нейраминидазы вирусов и обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента. Таким образом, в основе механизма действия занамивира лежит принцип конкурентного антагонизма. Из-за высокой токсичности и низкой биодоступности при приеме внутрь препарат используется ингаляционно. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов.

Пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир (та- мифлю) активен против всех клинически значимых штаммов вируса гриппа, включая вирус птичьего гриппа (H5N1). Устойчивости вирусов к препарату не возникает. Более того, согласно проведенным клиническим исследованиям, с течением времени чувствительность вирусов гриппа к Тамифлю повышается. Осельтамивир является пролекарством и под влиянием эстераз кишечника и печени превращается в активный метаболит карбоксилат, который хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции.

Механизм действия: карбоксилат соединяется с гидрофобным «карманом» активного участка нейраминидазы вируса гриппа -э блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки -» угнетается проникновение и выход новых вирионов из клетки (рис. 1,а;г).

В России осельтамивир зарегистрирован как препарат для сезонной профилактики гриппа у взрослых и детей старше 1 года. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что применение препарата позволяет:

Уменьшить тяжесть симптомов на 38%;

Сократить длительность заболевания на 37%;

Снизить вероятность развития заболевания у взрослых и подростков, находящихся в тесном контакте с больным гриппом, на 89%.

Рекомендуемая профилактическая доза препарата составляет 75 мг в день в течение 4-6 недель, а терапевтическая - 75-150 мг два раза в день в течение 5 дней. Препарат хорошо переносится, обладает высокой биодоступностью и системным действием. На сегодняшний день осельтамивир - единственный препарат, официально рекомендованный ВОЗ в случае развития пандемии гриппа. Таким образом, осельтамивир полностью подтверждает статус основного противовирусного препарата, присвоенный препарату ВОЗ 23 августа 2007. Осельтамивир производится компанией F. Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой Тамифлю (Tamiflu) в капсулах по 75 мг.

Таким образом, важным преимуществом ингибиторов нейрами- нидазы перед блокаторами М,-каналов (амандатин, римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа - А и В.

IV. Препараты, угнетающие репродукцию вируса

Препараты, утнетающие репродукцию вируса, представлены большой группой высокоэффективных средств. По химическому строению эти лекарственные вещества являются производными ну- клеозидов. Напомним, что к нуклеозидам относятся пуриновые и пиримидиновые основания. В свою очередь, нуклеозиды, расположенные в определенном порядке, образуют нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК).

Благодаря схожему химическому строению, препараты из группы аномальных пуриновых и пиримидиновых оснований встраиваются в нуклеиновые кислоты вирусов и нарушают их функцию. Кроме того, аналоги нуклеозидов угнетают ДНК-полимеразу вирионов, что блокирует репликацию дочерних вирусных частиц. Таким образом, в основе механизма действия аномальных нуклеозидов лежит принцип конкурентного антагонизма.

Ингибиторы ДНК(РНК)-полимеразы виирусов

1. Ингибиторы PH К-полимеразы вирусов

Рибавирин активен в отношении многих РНК- и ДНК- содержащих вирусов. Препарат обладает сложным, окончательно не выясненным механизмом действия. Предполагается, что он блокирует РНК-полимеразу вирусов, что нарушает синтез рибонухлеопроте- идов информационной РНК. Таким образом, рибавирин бпокирует ранние этапы вирусной транскрипции. При ингаляционном введении препарат создает высокие концентрации в секретах дыхательных путей. Принимая во внимание токсичность рибавирина и ограниченные данные о его клинической эффективности, препарат следует назначать только в случае положительных результатов серологических тестов, подтверждающих наличие респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ). Вместе с тем, препарат показал эффективность при лечении вирусных гепатитов. Применяется ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара. Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для инъекций (концентрация применяемого раствора - 20 мг/мл). Ингаляции осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно, курс лечения - 3-7 дней.

2. Ингибиторы ДНК-полимеразы вирусов

ДНК-содержащими вирусами являются возбудители герпетической вирусной инфекиий. Герпесвирусные заболевания (от греческого Herpes - ползучий) относятся к числу распространенных вирусных инфекций человека. Наиболее известные представители этой группы - вирусы простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) - вызывают поражения слизистых оболочек. Первичное инфицирование вирусом герпеса 3 типа (Varicella zoster, HZV) протекает как ветряная оспа (варицелла), а рецидивы вызывают опоясывающий лишай (зостер). Четвертый тип вируса герпеса, более известный как вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), вызывает инфекционный мононуклеоз. Характерной особенностью вируса герпеса 5 типа ШМВ) является его способность образовывать гигантские, или цитомегалические клетки. Поэтому вирус герпеса 5 типа называется цитомегаловирус. Таким образом, герпесвирусы вызывают острые и латентные инфекции, а также обладают определенным онкогенным потенциалом.

Большинство современных противогерпетических средств (ан- тигерпетики) являются аномальными нуклеозидами. Вирусную ДНК-полимеразу антигерпетики угнетают активнее, чем полимеразу клеток хозяина. Поражения, вызванные вирусом простого герпеса 1 типа, обычно проходят самостоятельно и требуют лишь проведения местных мероприятий. Терапию рекомендуется начинать на стадии продромы (зуд). В этом случае развитие пузырьковой стадии может быть полностью предотвращено. Для лечения инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и вирусом Varicella zoster, назначают следующие противогерпетические средства для местного и наружного применения.

Таблица 3 Противогерпетические средства для местного и наружного применения

В лечении герпетических кератитов доказал свою эффективность аналог тимидина идоксуридин (офтан иду). При местном применении препарат может вызвать раздражение и аллергические реакции. Выпускается в пластиковых флаконах-капельницах в виде раствора для глазных капель 0,1% - 10 мл.

Универсальным представителем аномальных нуклеозидов является ацикловир. Препарат показан для лечения герпетической инфекции и профилактики рецидивов заболевания. Несомненным

486- достоинством ацикловира является широкий спектр противогерпетической активности. Так, препарат назначают при инфицировании ВЭБ, ВПГ-1 и ВПГ-2. Ацикловир эффективен при опоясывающем лишае и цитомегаловирусной инфекции. Вместе с тем, тяжелые побочные эффекты, развивающиеся при резорбтивном действии ацикловира, ограничивают его применение.

Вапацикповир (валтрекс) по своим основным характеристикам близок к ацикловиру, но отличается от него большей биодоступностью при энтеральном приеме. Валацикловир является пролекар- стаом и в организме человека превращается в ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие препарата. Валацикловир активен в отношении всех типов герпесвирусов.

Другой представитель антигерпетиков - фамцикловир (фамвир) после приема внутрь быстро превращается в активный метаболит пенцикловир. Достоинством пенцикловира является его активность в отношении недавно выявленных штаммов вирусов простого герпеса, устойчивых к ацикловиру. Кроме того, назначение фамцикловира существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у больных с опоясывающим лишаем. Препарат хорошо переносится.

В настоящее время все большую популярность приобретает пенцикловир, известный также под названием фенистил и пенцивир. Являясь синтетическим аналогом ациклического гуанинового нукле- озида, пенцикловир обладает высокой специфичностью в отношении герпес-инфицированных клеток. Подобно ацикловиру пенцикловир активируется в клетке посредством фосфорилирования, но последний в активированном виде более стабилен и поэтому продолжительность действия пенцикловира выше, чем у ацикловира. В результате более длительного воздействия на инфицированную клетку пенцикловир эффективен на любой стадии простого герпеса, включая пузырьковую. При этом препарат на 30% сокращает время формирования корочки, а процесс заживления происходит на 1-2 дня быстрее (в среднем - 4 дня). Быстро снимает боль и другие симптомы губного герпеса (зуд, жжение, покраснение, покалывание и т.д.). Пенцикловир активен в отношении вирусов простого герпеса {Herpes simhlex) и вируса герпеса 3 типа (Varicella zoster).

В ряде случаев для лечения осложненной инфекции, вызванной вирусом Varicella zoster, назначают видарабин. Препарат с успехом применяют при герпетическом энцефалите и герпетическом керато- конъюнктивите. При местном применении видарабина возможны

раздражение, боль, фотофобия, аллергические реакции. Препарат нейротоксичен, вызывает лейкопению и тромбоцитопению.

Таблица 4 Аномальные нуклсозиды с противогерпетической активностью Препарат Форма Спектр действия Побочные эффекте Ацикловир (ацикловир- АКОС, аци- кловир-акри, герперакс» зовиракс, цикло-вирал СЕЛИКО) Табл. 0,2 и 0,4. Мазь ВПГ-1, ВПГ-2, HZV, цмв, ВЭБ. При приеме внутрь - дис пеп сил и аллер гические реакции, лейкопения, тромбо- цитопе-ния, гематурия, флебиты в месте введения и др. Валацикло- вир (вал- трекс) Таблетки 0,5. Порошок лиофилизи- рованный для инъекций 0,25 во флаконах. ВПГ-1, ВПГ-2, HZV, цмв. ВЭБ. Возможны почечная недостаточность, гемолитическая анемия, аллернические реакции Фамцикловир Таблетки 0,25 ВПГ-1, ВПГ-2, HZV, цмв, ВЭБ. Головная боль, тошнота, аллергические реакции. Ганцикловир (цимевен) Капсулы 0,25 ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ. Нейтропения, тромбоцитопения, аритмия, отеки, судороги, депрессия, диспепсия и др.

Основу лечения цитомегаловирусной инфекции применяют ган- цикловир или фоскарнет натрия. Ганцикловир, близкий по химическому строению к ацикловиру препарат, является синтетическим аналогом гуанина. Ганцикловир активен в отношении всех типов герпесвирусов, но назначается только при цитомегаловирусной инфекции, так как прием ганцикловира часто приводит к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем.

К ингибиторам ДНК-полимеразы вирусов относится фоскарнет натрия - противовирусное средство для наружного применения. Оказывает вирусостатическое действие на вирусы простого герпеса первого и второго типа и вирусы гриппа А. Активен в отношении онкогенных вирусов, вируса гепатита В и некоторых ретровирусов. При местном применении препарат не вызывает побочных эффектов.

Ингибиторы обратной транскриптазы

Обратная транскриптаза - это фермент, участвующий в репродукции вирусов семейства Retroviridae. Обратная транскриптаза (или ревертаза) обеспечивает обратную направленность потока генетической информации - не от ДНК к РНК, а, наоборот, от РНК к ДНК, в связи с чем семейство получило свое название (рис. 4). К ретровирусам относится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-инфекцию вызывают два лимфотропных ретровируса ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Вирус иммунодефицита человека первого типа ранее называемый HTLV-3 или LAV, считается основным возбудителем заболевания. Поздней манифестной стадией ВИЧ-инфекции является СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека). Для ВИЧ-инфекции характерны прогрессирующие нарушения иммунного реагирования в результате длительного циркулирования вируса в лимфоцитах, макрофагах и клетках нервной ткани человека.

Тропизм вируса к клеткам иммунной системы обеспечивают встроенные в суперкапсид гликопротеиновые шипы. Хорошо известно, что эти гликопротеины взаимодействуют с СД4 рецепторами, расположенными на мембране иммунокомпетентных клеток. После адсорбции и проникновения в клетку ВИЧ «раздевается», а РНК ви- риона освобождается в цитоплазму. РНК ретровируса не проявляют инфекционных свойств, а служит матрицей для синтеза молекулы ДНК при помощи РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы, ревертазы), входящей в состав вирусной частицы. Синтезированная двойная молекула вирусной ДНК транспортируется в ядро клетки и с помощью клеточных интеграз встраивается в ДНК клетки хозяина. Интегрированная молекула ДНК транскрибируется клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразой с образованием вирусной РНК. Часть молекул РНК используется для формирования зрелых вирионов, другая часть вирусной РНК является матрицей для синтеза на рибосомах клеток хозяина структурных белков и ферментов дочерних вирионов. Важно, что вирусные протеины синтезиру-

ются в виде длинных полимерных цепей белков-предшественников, которые «нарезаются» на индивидуальные структурные белки вирусными протеазами.

Рис. 4. Цикл репродукции вируса иммунодефицита человека

Таким образом, в процессе репродукции ретровируса образуются два вирус-специфических фермента (обратная транскриптаза и протеазы), которые и являются мишенью для действия препаратов, используемых при лечении ВИЧ-инфекции.

1. Аномальные нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы

Из лекарственных средств, применяемых в терапии ВИЧ- инфекции, большое внимание привлекли ингибиторы обратной транскриптазы вируса. Как видно из рис. 5, нуклеозидные производные этой группы препаратов, попадая в инфицированную клетку фосфорилируются.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Рис. 5. Механизм действия противоретровирусных препаратов

Образовавшиеся активные метаболиты по принципу конкурентного антагонизма угнетают обратную транскриптазу вирионов. В результате нарушается образование дочерней РНК вируса из провирусной ДНК. Последнее подавляет синтез мРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представлены в таблице 5.

Таблица 5 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ Препарат Побочные Форма выпуска Stavudin Цитотоксическое действие, угнетение клеток костного мозга. Капсулы по 0,03 и 0,04. Порошок для приготовления раствора для приема внутрь во флаконах по 260 мл. Zidovudin (Ретровир) Угнетение кроветворения, диспепсия, поражение ЦНС> аллергические реакции. Раствор для инфузий по 0,2 во флаконах на 20 мл. Капсулы по 0,1. Раствор для приема внутрь по 200 мл. Abacavir Аллергические реакции, артралгия, миалгия, отеки, лимфоаденопатия, диспепися Таблетки, покрытые оболочкой по 0,3. Раствор для приема внутрь во флаконах по 240 мл. Didanosin Диспепсические явления, панкреатит, поражения ЦНС, угнетение кроветворения. Таблетки для разжевывания или приготовления суспензии для приема внутрь по 0,1. Капсулы по 0,25 и 0,4. Lamivudin Диспепсические явления, головная боль. Таблетки, покрытые оболочкой по 0,15. Раствор для приема внутрь во флаконах по 240 мл.

Представители первого поколения ставудин и зидовудин обладают низкой избирательностью действия в отношении вирусных ферментов и ингибируют ДНК-полимеразы клеток человека. В результате угнетается синтез миохондриальной ДНК клеток человека, что приводит к поражению практически всех систем органов. Так, для ставу- дина и зидовудина характерно подавление кроветворения и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Возможна панцитопения и гипоплазия костного мозга. Со стороны пищеварительной системы возможны анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, ге- патомегалия, жировая дистрофия печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз. Поражение центральной нервной системы проявляется депрессией и судорогами.

Высокой избирательностью действия на обратную транскриптазу вируса обладает памивудин. Препарат не угнетает клетки костного мозга и обладает менее выраженным цитотоксическим действием. Кроме того ламивудин характеризуется высокой биодоступностью (80-88%) и активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидо- вудину. Ламивудин применяется для лечения вирусного гепатита В.

2. Ненукпеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ в клетках макроорганизма не фосфорилируются и неконкурентно угнетают РНК-зависимую ДНК-полимеразу вирионов за счет прямого взаимодействия с каталитическим центром фермента (см. рис. 5).

Ингибиторы протеаз

Ингибиторы вирусных протеаз по принципу конкурентного антагонизма угнетают ВИЧ-протеазы. В результате вирусные ферменты теряют способность расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. Это приводит к формированию неактивных вирусных частиц. К ингибиторам ВИЧ-протеаз относятся препараты, указанные в таблице 6.

К сожалению, имеющиеся противовирусные средства не излечивают больных радикально, а только задерживают развитие заболевания. Поэтому наиболее эффективно применение противоретровирусных препаратов в первые 6-8 месяцев от начала заболевания. Целесообразно сочетанное применение ингибиторов протеаз с нукле- озидными и/или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Доказали свою эффективность в комплексной терапии СПИДа препараты эндогенного и экзогенного интерферона.

V. Ингибиторы созревания вирусов

Ярким представителем данной группы средств является метиса- зон. Метисазон угнетает сборку вирионов, так как блокирует синтез вирусного структурного белка. Препарат активен в отношении вирусов оспенной группы и применяется для профилактики натуральной оспы, а также для уменьшения осложнений противооспенной вакцинации. Так как заболевания оспой в настоящее время встречаются редко, препарат почти не используется. Вместе с тем, метиса- 493 -

зон представляет интерес в связи с особым механизмом действия и выраженной противовирусной активностью. Не исключено, что на основе метисазона будут синтезированы новые высокоэффективные противовирусные средства, и он станет родоначальником новой группы препаратов. Это тем более интересно, что есть данные об эффективности препарата при лечении рецидивирующего генитального герпеса. Препарат хорошо переносится и назначается внутрь.

VI. Интерфероны и индукторы интерферонов

Препараты интерферонов широко применяют для лечения и профилактики вирусных инфекций. Открыты интерфероны были относительно недавно. В 1957 году Айзекс и Линденманн обнаружили, что клетки инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов. Впоследствии этот белок получил название интерферон (лат. inter - между, гибель + ferre - нести). В настоящее время общепризнано следующее определение:

Интерфероны - низкомолекулярные белки группы цитокинов, синтезируемые клетками человека в процессе защитной реакции на чужеродные агенты.

Интерфероны (ИФН) имеют выраженную видовую специфичность и являются одним из важнейших факторов защиты организма при первичной вирусной инфекции. Индуцировать синтез ИФН способны не только вирусы, но также бактерии, митогенное и антигенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам. Синтезировать интерфероны способны все клетки человека, но основным их источником являются иммунные клетки. Поэтому выделяют три основные разновидности интерферонов:

1. а-интерферон (лейкоцитарный) - продуцируется лейкоцитами;

2. f)-интерферон (фибробластный) - вырабатывается фибробластами;

3. у-интерферон (лимфоцитарный или иммунный) - синтезируется лимфоцитами.

По своей функциональной активности интерфероны объединяют в два типа. Тип I включает а-ИФН и Р-ИФН.

ИФН-а предназначен для свободной циркуляции и защиты органов, отдаленных от мест внедрения патогена.

ИФН-Р действует локально, предотвращая распространение вируса из мест его внедрения.

Эта группа гликопротеидов характеризуются выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия интерферонов включает следующие моменты:

1. Подавление транскрипции вирусных белков.

2. Угнетение трансляции вирусных белков.

3. Подавление белкового метаболизма.

4. Нарушение сборки и созревание вирусной частицы.

Важным свойством интерферонов является их способность активировать в клетках человека синтез защитных ферментов, блокирующих репликацию вирусной ДНК и РНК. Сложный механизм действия обеспечивает интерферонам широкий спектр антивирусной активности. Более того, считается, что резистентности к интерферону у вирусов не возникает. Иммуномодулирующая активность интерферонов усиливает их противовирусный эффект, а наиболее этот эффект выражен у представителя II типа интерферонов - ИФН-у.

Все интерфероны наряду с противовирусным эффектом обладают противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Спектр фармакологической активности ИФН определяет основные показания к их назначению: комплексная терапия инфекционных болезней, онкологическая патология, иммунодефициты различного ге- неза и другие состояния, сопровождающиеся снижением продукции интерферона клетками макроорганизма. Выраженное подавление интерфероногенеза характерно и для хронических вирусных инфекций. Кроме того, исследованиями установлено, что у детей и пожилых людей, особенно в холодное время года интерферон образуется медленнее и в меньшем количестве. Существуют два пути повышения концентрации интерферонов в организме:

1. Введение препаратов экзогенного интерферона (собственно ИФН).

2. Введение индукторов синтеза интерферонов (препараты эндогенного интерферона).

В качестве противовирусных средств в основном используются препараты а-интерферона. Вместе с тем, в настоящее время методом генной инженерии получены все три разновидности интерферонов человека. К препаратам рекомбинантных и естественных интерферонов относятся:

1. Интерферон альфа - 2Ь;

2. Интерферон бета - 1а;

3. Интерферон - lb;

4. Комбинированные препараты, содержащие несколько ИФН;

5. Комплексные препараты, включающие наряду с ИФН цитокины и другие биологически активные вещества.

Для лечения вирусных инфекций применяют приведенные в таблице 8 лекарственные средства на основе интерферонов. Препараты экзогенного интерферона широко используют для лечения и профилактики гриппа. ИФН успешно применяют в комплексной терапии герпетической инфекции, вирусных гепатитов и СПИДа. Заметим, что интерферонотерапия не лишена недостатков. Так парентеральное введение препаратов ИФН при тяжелых вирусных инфекциях приводит к серьезным побочным эффектам. Кроме того, интерфероны малодоступны для широкого применения в практической медицине, так как слабо представлены на фармацевтическом рынке в России, а стоимость таких лекарственных средств очень велика.

Таблица 8 Препараты интерферонов X» Препарат Форма выпуска 1. Альфаинтерферон (интерлок, ЧЛИ) Ампулы и флаконы по 2 мл в сухом виде (активность 1000 MR, 4 дозы) 2. Виферон Мазь 3. Гриппферон Флакон, содержащий 5 или 10 мл рекомбинантного а-2Ь ИФН с активностью не менее 10000 МЕ/мл. 4. Реаферон (реаль- дирон) Ампулы с лиофилизированным порошком, содержащие 0,5; 1; 3; 5 млн. ME. 5. Человеческий лейкоцитарный ИФН для инъекций Ампулы с лиофилизированным порошком для инъекций (смесь а-ИФН, активностью 0,1; 0,25; 0,5 или 1 млн. ME). 6. Интрон-А Флаконы с лиофилизированным порошком для инъекций, содержащие по 1, 3, 5, 10 и 30 млн. ME человеческого рекомбинантного а-2Ь ИФН Мазь, содержащая 5 млн. ME в 1 г.

Альтернативой интерферонотерапии являются индукторы интерферона.

Индукторы интерферона - вещества природного и синтетического происхождения, вызывающие продукцию эндогенного ИФН в клетках макроорганизма. Несмотря на многообразие индукторов интерферона, их фармакологическая активность во многом обусловлена эффектами ИФН:

1) .Индукция синтеза интерферонов;

2) .Иммуномодулирующее действие;

3) .Стимуляция неспецифических защитных механизмов организма;

4) .Противовирусное действие.

К препаратам эндогенного интерферона или индукторам интерферона относятся следующие лекарственные вещества:

I. Препараты природного происхождения:

Актипол, Арбидол-ленс, Полудан, Амиксил.

II. Препараты синтетического происхождения:

Копаксон-тева, Изопринозин, Галавит, Гепон, Деринат, Имму- номакс, Ликопид, Полиоксидоний, Декарис.

III. Фитопрепараты:

Эхиноцея гекса л (иммунал, иммунорм,)

Фитопрепараты комбинированного состава: Оригинальный бальзам Биттнера, Синупрет, Тонзилгон.

Благодаря схожим иммунофармакологическим механизмам действия индукторы интерферонов имеют общие с ИФН показания к применению. Препараты эндогенного интерферона назначают для лечения и профилактики вирусных инфекций. Кроме того, индукторы ИФН используют в комплексной терапии инфекционных заболеваний другой этиологии и для коррекции ослабленного иммунитета (в том числе иммунодефицитные состояния).

Особое место занимает фармакотерапия вирусных гепатитов. Так, количество носителей вирусного гепатита в мире превышает 1 млрд. Учитывая большую социальную значимость этого инфекционного заболевания, несколько слов о современных химиопрепаратах, применяемых для лечения вирусных гепатитов. Вирусные гепатиты - это группа полиэтиологических антропонозных поражений печени с различными механизмами и путями передачи возбудителя. Впервые отделить инфекционный гепатит от прочих поражений печени предложил выдающийся отечественный терапевт С. П. Боткин (1888). В настоящее время выделено и изучено 8 типов возбудителей вирусно-

го гепатита. Наиболее полно охарактеризованы вирусы, представленные в таблице 9.

Таблица 9 Вирусные гепатиты Вирусный Возбудитель Путь передачи Прогноз Гепатит А (болезнь Боткина) РНК-содержащий вирус рода Hepatovirus сем. Picornaviridae. Фекально оральный. Благо Гепатит В ДНК-содержащий вирус рода Orthohepadnavirus сем. Hepadnaviridae. Цирроз и первичная карцинома печени. Гепатит D (дельта-гепатит) Дефектный РНК- содержащий вирус рода Deltavirus сем. Togaviridae. Трансфузион- ный, половой и трансплацентарный. Зависит от те-чения вирусного гепатита В. Гепатит С РНК-содержащий вирус рода Flaviridae сем. Flaviridae. Преимущественно парентеральный. Цирроз и первичная карцинома печени Гепатит Е РНК-содержащий вирус рода Calicivirus сем. Caliciviridae.. Фекально оральный. Благо

В течение последних 30 лет основной принцип лечения вирусных гепатитов заключается в интенсивной и длительной интерферонотерапии. Ее эффект выражается в снижении интоксикации, числа и остроты осложнений и нейтрализации вируса-возбудителя. В ряде случаев назначают индукторы интерферона. На современном этапе терапия

вирусных гепатитов включает назначение таких этиотропных средств как видарабин, памивудин и рибавирин (см. ранее). Важным звеном комплексной терапии вирусных гепатитов является симптоматическое лечение. В целом рациональная фармакотерапия вирусных гепатитов остается сложной задачей. Поэтому большое внимание привлекают возможности иммунопрофилактики заболевания.

И в заключение, несколько слов о других возможностях терапии наиболее распространенных вирусных инфекций. Так, в лечении различных форм герпетической инфекции используются практически все известные индукторы интерферона местного и системного действия. Например, при герпетической инфекции применяется гпи- цирризиновая кислота (эпиген интим). Глицирризиновая кислота стимулирует образование ИФН и взаимодействует со структурами вируса, изменяя фазы вирусного цикла. Препарат улучшает регенерацию тканей и оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Глицирризиновая кислота активна в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов, включая вирусы простого герпеса, опоясывающего лишая, папилломы человека и цитомегаловирусы. Препарат хорошо переносится.

В настоящее время компанией Аллофарм разработан и внедрен в производство инновационный препарат алломедин. Основным действующим компонентом нового лекарства является пептид ал- лоферон-3. Доклинические исследования установили, что активные вещества - пептиды из группы аллостатинов - повышают противовирусный и противоопухолевый иммунитет организма. Клинические испытания показали, что применение аллоферонов при рецидивирующем герпесе увеличивает безрецидивный период до полугода и более. Применение препарата в начале болезни устраняет неприятные симптомы уже через несколько часов и прекращает герпетические высыпания. Добавим, что алломедин показан и для лечения вирусной папилломы. Препарат выпускается в виде геля «Алломедин».

Следует упомянуть отечественный препарат антигриппин (ЗАО «Антивирал», С.-Петербург, Россия), представляющий собой сбалансированную смесь ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты, рутина, метамизола, дифенгидрамина, калиция глюконата. При гриппе и ОРВИ с лечебной и профилактической целью широко применяются адаптогены - общеукрепляющие средства растительного происхождения (препараты женьшеня, элеутерококка, китайского лимонника, заманихи, аралии, родиолы, эхинацеи, каланхоэ). Для лечения гриппа, вызванного вирусами типа А и В, применяют синте-

тический препарат из класса бициклотенов дейтифорин. В качестве лечебного и профилактического средства при гриппе А и В применяется адапромин - по 0,2 г 1 раз в день в течение 4 дней, для экстренной профилактики в очаге по 0,1 г 1 раз в день в течение 5-10 дней.

При респираторных инфекциях широко применяют иммуномодуляторы: рибомунил, бронхо-мучал, ИРС-19, чмудон и др. Они повышают концентрацию у-ИФН и интерлейкина-2 (ИЛ-2), что способствует выработке более стойкого иммунного ответа. Предотвратить развитие заболевание позволяет интраназальное применение таких препаратов интерферона, как Альфаинтерферон (интерлок, ЧЛИ), Виферон, Гриппферон и Реаферон (реальдирон). При местном применении ИФН побочных эффектов не выявлено. Отдельную группу антигриппозных препаратов составляют гомеопатические средства: афлубин, алликор, грипп-хель, ифлюцид, тонзилгон, траумель, флу, энгистол, ЭДАС 903 гранулы, ЭДАС 131 капли, назентропфен С, «АГРИ» взрослый и детский.

Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США плеконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите.

Несмотря на достаточно обширный список препаратов, вирусные заболевания остаются плохо контролируемыми инфекциями. Это связано с отсутствием радикальных способов терапии и развитием резистентности вирусов. Максимальная эффективность противовирусной терапии достигается при комплексном характере лечения.

			Название препарата Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов Формы Идоксуридин В полость конъюнктивы 2 капли 0,1% раствора 0,1% раствор Оксолин В полость конъюнктивы 1 - 2 капли 0,1 - 0,2% раствора, 0,25% мазь; для смазывания слизистой оболочки носа 0,25 - 0,5% мазь; наружно 1 - 3% мазь Порошок; 0,25%; 0,5%; 1%; 2% и 3% мазь Ацикловир Внутрь 0,2 г; внутривенно 5-10 мг/кг; накожно 5% мазь Таблетки по 0,2 г; 5% мазь в тубах по 5 г; 3% глазная мазь в тубах по 4,5 или 5 г; во флаконах по 0,25 г Ганцикловир Внутривенные инфузии 0,005-0,006 г/кг Лиофилизированный порошок во флаконах по 0,546 г ганцикловира натрия (соответствует 0,5 г ганцикловира основания) Рибавирин Внутрь 0,2 г Таблетки по 0,2 г Зидовудин Внутрь 0,1-0,2 г Капсулы по 0,1 г Арбидол Внутрь 0,1-0,2 г Таблетки по 0,025; 0,05 и 0,1 г Амиксин Внутрь 0,125-0,25 г Таблетки по 0,125 г
	L