Нестероидные противовоспалительные препараты цог 2. Селективные противовоспалительные препараты: клиническая эффективность, механизм действия, побочные действия. с выраженной противовоспалительной активностью

а) необратимые ингибиторы ЦОГ

1. Пр-ные салициловой кислоты - салицилаты: ацетилсалициловая к-та (аспирин) , ацетилсалицилат лизина

б) обратимые ингибиторы ЦОГ

2. Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион), анальгин

3. Индометацин (Метиндол), сулиндак (Клинорил), этодолак (Эльдерин)

4. Диклофенак натрия (Вольтарен, ортофен), калия (Раптен-рапид)

5. Оксикамы: Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

II. избирательные ингибиторы ЦОГ-2

1. С-ва, содержащие сульфонамидную группу: нимесулид, целекоксиб

По активности и химической структуре

Кислотные производные:

с выраженной противовоспалительной активностью:

Салицилаты: Кислота ацетилсалициловая, лизинмоноацетилсалицилат, дифлунизал (Долобит), метилсалицилат

Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион)

Производные индолуксусной к-ты: Индометацин (Метиндол), сулиндак (Клинорил), этодолак (Эльдерин)

Производные фенилуксусной к-ты: Диклофенак натрия (Вольтарен, ортофен), калия (Раптен-рапид)

Оксикамы: Пироксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Мовалис)

С умеренной противовоспалительной активностью

Производные пропионовой кислоты: Ибупрофен (Бруфен, нурофен), напроксен (Напросин), кетопрофен

Производные антраниловой кислоты: Кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью Некислотные производные

Алканоны: Набуметон (Релафен)

Производные сульфонамида: Нимесулид (Нимесил, Найз), Целекоксиб (Целебрекс), Рофекоксиб (Виокс)

НПВС со слабой противовоспалительной активностью = анальгетики-антипиретики

Пиразолоны: Метамизол (Анальгин) ,Аминофеназон (Амидопирин )

Производные пара-аминофенола (анилина): Фенацетин, Ацетаминафен (Парацетамол, перфалган, панадол, эффералган, калпол )

Производные гетероарилуксусной кислоты: Кеторолак (Кеторол), Толметин

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов Е 2 и 1 2 и развитию трех основных эффектов:

Противовоспалительного;

Анальгетического;

Жаропонижающего.

Механизм д-я:

Противовоспалительный:

· Подавление выработки PgE 2 и PgI 2 , связанное с ингибированиемЦОГ 2 (в малых дозах);

· Ингибирование нейтрофилов, связанное с воздействием на связанное G-белок (в больших дозах)

· Снижение образования и инактивация медиаторов воспаления;

· Торможение перекисного окисления липидов

· Стабилизация лизосомальных мембран (что препятствует выходу лизосомальных ферментов и предупреждает повреждение клеточных структур);

· Торможение процессов образования макроэргических соединений в процессах окислительного фосфорилирования (нарушение энергообеспечения воспалительного процесса);

· Подавлением секреции хемокинов

· Подавлением синтеза и экспрессии молекул клеточной адгезии и, соответственно, локомоторной функции лейкоцитов;

· Торможением адгезии нейтрофилов и взаимодействия с рецепторами (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления, угнетением синтеза);

Анальгезирующий эффект (через 20-40 мин в умеренных дозах)

Периферический компонент:

· Снижают число рецепторов, стабилизируя мембраны

· Повышение порога болевой чувствительности рецепторов;

· Понижение активности протеолитических ферментов

· Ограничение экссудации (через 5-7 сут) с последующим уменьшением сдавливания болевых окончаний экссудатом в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки).

Центральный

· Уменьшение образования Pg-Е 2 в структурах спинного и головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли;

· Ингибируют ЦОГ-2 и синтез ПГЕ в ЦНС, где он участвует в проведении и восприятии боли

· Снижают гипералгезию в результате: блокады синтеза ПГ и простациклина, которые потенцируют раздражающ. дей-е ИЛ-1, ФНО-α, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов на болевые рецепторы.

· Нарушают проведение болевых импульсов по проводящим путям спинного мозга, угнетают латеральные ядра таламуса.

· Стимулируют освобождение эндорфинов и поэтому усиливают тормозящее влияние околоводопроводного серого вещества на трансмиссию ноцицептивной импульсации

Жаропонижающий эффект (через 20-40 мин)

1. Ингибируют синтез эндогенных пирогенов на периферии (ИЛ-1) в Мон/Мф

2. Ингибируя ЦОГ, уменьшают синтез ПГ-Е 1 и ПГ-F 2 , НА и серотонина в ЦНС

· Восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи в нейронах преоптической области гипоталамуса.

· Расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение

Торможение энергопродукции в очаге воспаления

Биохимические реакции, лежащие в основе воспаления – высоко энергозатратны: синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферация соединительной ткани

НПВС нарушают синтез АТФ (подавляют гликолиз и аэробное окисление, разобщают ОФ)

Влияние НПВС на процессы пролиферации

НПВС тормозят формирование соединительной ткани (синтез коллагена):

1. Снижают активность фибробластов

2. Нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов

Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают:индометацин, диклофенак натрия, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам

Антиагрегационный эффект TxA 2 /PgI 2

· Ингибируя ЦОГ 1 в тромбоцитах, подавляют синтез эндогенного проагреганта тромбоксана.

· Селективные ингибиторы ЦОГ 2 не обладают антиагрегационным эффектом.

Иммунотропное действие НПВС: Подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах

Ингибируют синтез цитокинов (ИЛ-1,6,8, интерферон-β, ФНО-α), ревматоидного фактора, комплемента и молекул адгезии

Снижают общую иммунологическую реактивность

Угнетают специфические реакции на нтигены

Показания НПВС: Острые ревматич. заболевания - подагра, псевдопадагра, обострение остеоартроза. Хрон. ревматич. заболевания - ревматоидный артрит, спондилоартропатии, остеоартроз. Острые неревматич. заболевания - травмы, боли в спине, послеоперационная боль, почечная колика, дисменорея, мигрень и др. Другие заболевания - плеврит, перикардит, узловатая эритема, полипоз толстого кишечника; профилактика – тромбоз, рак толстого кишечника.

Ацетилсалициловая кислота - производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2. Анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное, антиагрегационное .

1. Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA 2 , ПГD 2 , ПГF 2aльфа, ПГE 1 , ПГE 2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ.

2. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ 1) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения.

3. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина.

4. Уменьшение содержания тромбоксана А 2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.

5. Ф/кинетика: T 1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15–20 мин. В организме циркулирует (на 75–90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. C max достигается примерно через 2 ч . C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов.

6. Применение: эффективный антиагрегант в дозах 100-150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта. Лечение острых и хронических ревматических заболеваний; невралгия, миалгия, суставные боли.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. «аспириновая» триада, «аспириновая» астма; геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия), расслаивающая аневризма аорты, сердечная недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, исходная гипопротромбинемия, дефицит витамина К, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность (I и III триместр), грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

8. Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм - «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

9. Отравление: головная боль, звон в ушах, расстройства зреня, психики; тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии; респираторный алкалоз или метаболический ацидоз.

Диклофенак натрий - производное фенилуксусной кислоты. Препарат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, жаропонижающей активностью. Обладает низкой токсической активностью.

Лорноксикам - неизбирательный ингибитор ЦОГ. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Неизбирательно ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Снижает продукцию ПГ, лейкотриенов, влияет на слизистую оболочку желудка, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Угнетает высвобождение активных форм кислорода, кининовую систему.

Оказывает влияние в основном на экссудативную и пролиферативную фазы воспалительной реакции. При назначении больным ревматоидным артритом проявляет выраженное анальгезирующее действие, уменьшает продолжительность утренней скованности, суставной индекс Ричи, число воспаленных и болезненных суставов; у ряда пациентов снижает СОЭ.

Показания: болеутоляющее при воспалительных процессах: остеоартрит, ревматоидный артрит) + послеоперационный период + боли, связанные с опухолями. Вводят 2-3 раза в день. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется, биодоступность приближается к 100%. Время достижения C max составляет около 2 ч (при в/м введении - 15 мин). В плазме практически весь связывается с белками. В печени гидроксилируется и превращается в фармакологически неактивный метаболит. Т 1/2 - 4 ч. Около 30% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов, остальная часть - с желчью.Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ибупрофен - фенилпропионовой кислоты, который применяется при болях, обусловленных воспалением.

Фармакологическое действие .

Неселективно ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, уменьшает синтез ПГ. Противовоспалительный эффект связан с уменьшением проницаемости сосудов, улучшением микроциркуляции, снижением высвобождения из клеток медиаторов воспаления (ПГ, кинины, ЛТ) и подавлением энергообеспечения воспалительного процесса.

Анальгезирующее действие обусловлено снижением интенсивности воспаления, уменьшением выработки брадикинина и его альгогенности. При ревматоидном артрите влияет преимущественно на экссудативный и отчасти на пролиферативный компоненты воспалительной реакции, оказывает быстрое и выраженное обезболивающее действие, уменьшает отечность, утреннюю скованность и ограничение подвижности в суставах.

Уменьшение возбудимости теплорегулирующих центров промежуточного мозга результируется в жаропонижающем действии. Выраженность антипиретического эффекта зависит от исходной температуры тела и дозы. При однократном приеме эффект продолжается до 8 ч. При первичной дисменорее уменьшает внутриматочное давление и частоту маточных сокращений. Обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Поскольку ПГ задерживают закрытие артериального протока после рождения, полагают, что подавление ЦОГ является основным механизмом действия ибупрофена при в/в применении у новорожденных с открытым артериальным протоком.

Анальгетическое действие по сравнению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект - через 2-4 ч, длительность действия - 4-6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме крови. t составляет 2 ч.

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Целекоксиб - избирательный ингибитор ЦОГ-2. В основном угнетает активность фермента, который образуется в очаге воспаления.

Фармакологическое действие - противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее .

Селективно ингибирует ЦОГ-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных - 600 мг дважды в день в течение 7 дней (выше рекомендованных терапевтических доз) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Подавление синтеза ПГЕ 2 может приводить к задержке жидкости из-за повышения реабсорбции в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. ПГЕ 2 ингибирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

На агрегацию Тц не влияет, т.к. ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. Обнаружена активность предупреждать развитие опухоли и полипоза толстой кишки и прямой кишки.

При приеме внутрь быстро всасывается, C max достигается примерно через 3 ч. Прием пищи, особенно богатой жирами, замедляет всасывание. Степень связывания с белками плазмы - 97%. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню. Равномерно распределяется в тканях, проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в печени преимущественно при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Т 1/2 - 8–12 ч, общий клиренс - 500 мл/мин. Выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно через ЖКТ, незначительное количество (менее 1%) неизмененного целекоксиба обнаруживается в моче.

Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

Побочное действие НПВС

В настоящее время в медицинской практике широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Их назначают при различных заболеваниях, которые сопровождаются болевым синдромом, лихорадкой, а также для обезболивания пациентов в послеоперационном периоде.
НПВС являются симптоматическими средствами, так как они чаще всего устраняют клинические проявления заболевания, не оказывая воздействия на механизм развития патологического процесса. Эти лекарственные препараты обладают рядом серьезных побочных действий, поэтому в последние годы фармацевты стараются разработать новые НПВС - не только эффективные, но и более безопасные.
Механизм действия НПВС объясняется способностью подавлять выработку простагландинов, особых веществ, влияющих на проявление воспалительной реакции и боли. Блокировка синтеза простагландинов нестероидными противовоспалительными средствами происходит за счет нивелирования ими активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Согласно полученным данным в организме человека циклооксигеназа представлена двумя изомерными формами ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Существует такая концепция, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС обуславливается их способностью подавлять активность ЦОГ 2, а развитие побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, кроветворения связано с ингибированием ЦОГ 1. На основании этой концепции были синтезированы новые НПВС, которые оказывали селективное действие (то есть преимущественное) на подавление активности ЦОГ 2. К лекарственным препаратам этой группы относятся: нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, этодолак, рофекоксиб. При проведении клинических испытаний было выявлено, что НПВС нового поколения не уступали по эффективности своего лечебного действия традиционным НПВС, но при этом они в четыре раза реже вызывали в процессе лечения осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта.
Но, несмотря на это у пациентов, получающих терапию НПВС селективного действия, также могут возникать различные побочные эффекты (боль в животе, тошнота, рвота и т.д.), что иногда вынуждает врача отменять назначенное лечение. А в некоторых случаях, селективные ингибиторы ЦОГ2 также как и традиционные НПВС, могут приводить к развитию весьма серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, угрожающих жизни пациента (желудочное кровотечение, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки). Поэтому лицам, имеющих высокий риск развития подобных заболеваний, следует обязательно назначать интенсивное профилактическое лечение язвенной болезни и гастритов, вне зависимости от того какие именно НПВС они получают.
НПВС селективного действия к ЦОГ 2 могут приводить к усилению повышению свертываемости крови, а, следовательно, и увеличивать риск развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Поэтому пациентам, имеющим заболевания сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, варикоз, гипертония и т.д.) одновременно с назначением НПВС селективного действия рекомендуют микродозы аспирина (в количестве 0.25 г/сутки). Но так как ацетилсалициловая кислота сама по себе способна приводить к развитию серьезных осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, возникает вопрос: "А стоит ли одновременно назначать эти препараты?".
Из всего сказанного становится понятно, что НПВС, относящиеся к группе селективных ингибиторов ЦОГ 2, не лишены недостатков. Они также как и традиционные НПВС (хотя и значительно реже) могут приводить к развитию различных, а порой и угрожающих жизни осложнений. Поэтому прежде чем начинать лечение, каким-либо из нестероидных противовоспалительных средств, следует обязательно проконсультироваться с врачом. Лишь специалист сможет подобрать наиболее подходящий для данного пациента лекарственный препарат, а также при необходимости назначит профилактическое лечение уже имеющихся других соматических заболеваний. Только при таком подходе к выбору НПВС можно значительно снизить вероятность развития осложнений.

Механизм действия всех НПВП заключается в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который вырабатывает простагландины и тромбоксан из арахидоновой кислоты. В организме человека присутствуют два изофермента циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ 1 содержится в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках и катализирует синтез простагландинов, которые участвуют в регуляции физиологических процессов организма. ЦОГ-2 образуется в периферических тканях только при воспалении. Традиционные НПВП, такие как индометацин и диклофенак, действуют неизбирательно, ингибируя в равной степени «полезную» ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вызывающую боль и воспаление. При длительном приеме такие НПВП поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Недостатки неселективных НПВП послужили причиной создания НПВП нового поколения, обладающих селективность по отношению к ЦОГ-2.

Самым селективным ЦОГ-2 ингибитором в России является препарат « » (эторикоксиб), которому был посвящен симпозиум «Новый препарат для лечения боли: первый год в России», проходивший в рамках XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Он ингибирует в 106 раз больше циклооксигеназы-2, чем циклооксигеназы-1, т. е. практически не оказывает воздействия на ЦОГ-1, а значит, не должен вызывать большого количества осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Это подтверждают и данные клинических исследований: метаанализ 10 клинических исследований, в которые были включены пациенты с остоартрозами, остеоартритами, ревматоидным артритом и хронической болью в спине показал, что риск желудочно-кишечных перфораций, изъявлений и кровотечений на 50% ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП. Частота отмены терапии из-за симптомов со стороны ЖКТ и нежелательных явлений также ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП.

Целекоксиб (Celecoxib , Celebrex ) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспирин (АСК)
Дифлунизал
Парацетамол
Фенилбутазон
Ибупрофен
Напроксен
Индометацин
Сулиндак
Диклофенак
Пироксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. к-та
Набуметон
Целекоксиб

Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=- lg [ IC 50 ЦОГ-1/ IC 50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t ½ , т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р 450 2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А 2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib , Vioxx ) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р 450 3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон ;

Антагонисты лейкотриеновых cysLT 1 -рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст .

Зилеутон (Zileuton , Zyflo ) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А 4 (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA 4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB 4 . В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA 4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC 4 , который в дальнейшем расщепляется до LTD 4 и LTE 4 . Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен	Ткань-мишень	Рецептор: эффект
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4	мышцы бронхов	cysLT 1: сокращение бронхов, пролиферация клеток
	железы бронхов	cysLT 1: гиперсекреция слизи
		cysLT 1: усиление проницаемости и отек cysLT 2: , затем  АД, коронарного кровотока
	эозинофилы	cysLT 1: хемотаксис в очаг воспаления
	n. vagus	cysLT 1: выделение Ach и развитие бронхоспазма
	нейтрофилы	LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных) 20 .

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и  2 -адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу  2 -адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+ 2 -АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast , Accolate ) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT 1 -типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р 450 2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р 450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам 21 . Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast , Singulair ) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство		Краткая характеристика
		ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost		ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol		ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналогPgE 1 . Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).