Farmakokinetika

Farmakokinetika je dio farmakologije (grčki pharmakon - medicina i kinetikos - koji se odnosi na kretanje) koji proučava obrasce apsorpcije, distribucije, transformacije (biotransformacije) i izlučivanja (eliminacije) ljekovitih supstanci kod ljudi i životinja.

Apsorpcija - apsorpcija lijeka. Ubrizgani lijek sa mjesta ubrizgavanja (na primjer, gastrointestinalni trakt, mišić) prelazi u krvotok, koji ga prenosi po cijelom tijelu i isporučuje u različita tkiva organa i sistema. Brzina i potpunost apsorpcije karakterišu bioraspoloživost lijeka (farmakokinetički parametar koji pokazuje koji dio lijeka je stigao u sistemsku cirkulaciju). Naravno, intravenskom i intraarterijskom primjenom lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok, a njegova bioraspoloživost je 100%.

Kada se apsorbira, lijek mora proći kroz ćelijske membrane kože, sluzokože, zidove kapilara, ćelijske i subćelijske strukture.

Ovisno o svojstvima lijeka i barijerama kroz koje prodire, kao i načinu primjene, svi mehanizmi apsorpcije se mogu podijeliti u četiri glavna tipa: difuzija (prodiranje molekula uslijed termičkog kretanja), filtracija (prolazak molekula). kroz pore pod uticajem pritiska), aktivni transport (transfer uz utrošak energije) i osmozu, u kojoj se molekul leka gura kroz omotač membrane. Isti mehanizmi transporta kroz membrane uključeni su u distribuciju lijekova u tijelu i tokom njihovog izlučivanja.

Distribucija - prodiranje lijeka u različite organe, tkiva i tjelesne tekućine. Brzina početka farmakološkog učinka, njegov intenzitet i trajanje ovisi o distribuciji lijeka u tijelu. Da bi počeo djelovati, lijek se mora koncentrirati na pravom mjestu u dovoljnoj količini i tamo ostati dugo vremena.

U većini slučajeva, lijek je neravnomjerno raspoređen u tijelu, u različitim tkivima njegove koncentracije se razlikuju za faktor 10 ili više. Neravnomjerna distribucija lijeka u tkivima uzrokovana je razlikama u propusnosti bioloških barijera, intenzitetu opskrbe krvlju tkiva i organa. Stanične membrane su glavna prepreka na putu molekula lijeka do mjesta djelovanja. Različita ljudska tkiva imaju skup membrana sa različitom "propusnošću". Najlakše je savladati zidove kapilara, a najugroženije barijere između krvi i moždanog tkiva su krvno-moždana barijera i između krvi majke i fetusa - placentna barijera.

U vaskularnom krevetu, lijek se veže u većoj ili manjoj mjeri s proteinima plazme. Kompleksi "protein + lijek" nisu u stanju da se "proguraju" kroz zid kapilara. U pravilu, vezivanje za proteine ​​krvne plazme je reverzibilno i dovodi do usporavanja početka djelovanja i produženja trajanja djelovanja lijeka.

Neravnomjerna distribucija lijeka u tijelu često uzrokuje nuspojave. Potrebno je naučiti kako upravljati distribucijom droga u ljudskom tijelu. Pronađite ljekovite tvari koje se mogu selektivno akumulirati u određenim tkivima. Kreirajte oblike doziranja koji oslobađaju lijek tamo gdje je potrebno njegovo djelovanje.

Metabolizam - biotransformacija lijeka sa stvaranjem jednog ili više metabolita.

Neki lijekovi djeluju u tijelu i izlučuju se nepromijenjeni, a neki se biotransformišu u tijelu. U biotransformaciji lekovitih supstanci kod ljudi i životinja učestvuju različiti organi i tkiva - jetra, pluća, koža, bubrezi, posteljica. Najaktivniji procesi biotransformacije lijekova odvijaju se u jetri, što je povezano s obavljanjem detoksikacijske, barijerne i ekskretorne funkcije ovog organa.

Dva su glavna pravca biotransformacije lekovitih supstanci – metabolička transformacija i konjugacija.

Metabolička transformacija se podrazumijeva kao oksidacija, redukcija ili hidroliza unesene ljekovite tvari mikrozomalnim oksidazama jetre ili drugih organa.

Konjugacija se podrazumijeva kao biohemijski proces praćen vezivanjem različitih hemijskih grupa ili molekula endogenih jedinjenja za lek ili njegove metabolite.

Tokom opisanih procesa, lijekovi koji ulaze u tijelo pretvaraju se u jedinjenja koja su više topiva u vodi. To, s jedne strane, može dovesti do promjene aktivnosti, as druge, do eliminacije ovih supstanci iz organizma.

Kao rezultat metaboličke transformacije i konjugacije, lijekovi se obično mijenjaju ili potpuno gube svoju farmakološku aktivnost.

Metabolizam ili biotransformacija lijeka često dovodi do transformacije supstanci topljivih u mastima u polarne i konačno, u vode. Ovi metaboliti su manje biološki aktivni, a biotransformacija olakšava njihovo izlučivanje u urinu ili žuči.

Izlučivanje - eliminacija lijekova iz tijela nakon što se djelomično ili potpuno pretvore u metabolite rastvorljive u vodi (neki lijekovi se izlučuju nepromijenjeni); izlučivanje lijekova vrši se urinom, žuči, izdahnutim zrakom, znojem, mlijekom, izmetom, pljuvačkom.

Intestinalno izlučivanje lijekova - eliminacija lijekova prvo žučom, a zatim izmetom.

Plućno izlučivanje lijekova - eliminacija lijekova kroz pluća, uglavnom za inhalacionu anesteziju.

Izlučivanje lijekova putem bubrega je glavni put izlučivanja lijeka; zavisi od veličine bubrežnog klirensa, koncentracije leka u krvi, stepena vezivanja leka za proteine.

Izlučivanje lijekova u majčino mlijeko - oslobađanje lijekova tijekom laktacije s mlijekom (hipnotici, analgetici, fenilin, amiodoron, acetilsalicilna kiselina, sotalol, etil alkohol).

Većina lijekova ili vodotopivih metabolita supstanci topivih u mastima izlučuju se bubrezima. Supstance rastvorljive u vodi u krvi mogu se izlučiti u urinu pasivnom glomerularnom filtracijom, aktivnom tubulnom sekrecijom ili blokiranjem aktivne, ili češće pasivne tubularne reapsorpcije.

Filtracija je glavni mehanizam bubrežnog izlučivanja lijekova koji nisu povezani s proteinima krvne plazme. S tim u vezi, u farmakokinetici, eliminirajuća funkcija bubrega procjenjuje se brzinom ovog procesa.

Filtracija lijekova u glomerulima je pasivna. Molekularna težina supstanci ne bi trebala biti veća od 5-10 hiljada, ne bi trebale biti povezane s proteinima krvne plazme.

Sekrecija je aktivan proces (uz trošenje energije uz učešće posebnih transportnih sistema), neovisan o vezivanju lekova na proteine ​​krvne plazme. Reapsorpcija glukoze, aminokiselina, kationa i anjona se odvija aktivno, a tvari topivih u mastima pasivno.

Sposobnost bubrega da filtriranjem izlučuju lijekove ispituje se izlučivanjem endogenog kreatinina, budući da se oba procesa odvijaju paralelno i istom brzinom.

Kod zatajenja bubrega, režim doziranja se prilagođava izračunavanjem klirensa endogenog kreatinina (C/cr). Klirens je hipotetički volumen krvne plazme koji se potpuno očisti od lijeka u jedinici vremena. Normalno, klirens endogenog kreatinina je 80-120 ml/min. Osim toga, postoje posebni nomogrami za određivanje klirensa endogenog kreatinina. Oni se sastavljaju uzimajući u obzir nivo kreatinina u serumu, tjelesnu težinu i visinu pacijenta.

Eliminacija ksenobiotika može se kvantitativno procijeniti korištenjem koeficijenta eliminacije. Odražava onaj dio (u procentima) ljekovite tvari kojim dolazi do smanjenja njene koncentracije u tijelu u jedinici vremena (češće dnevno).

Odnos između volumena distribucije i klirensa supstance izražava se vremenom poluraspada (T1/2). Poluvrijeme eliminacije tvari je vrijeme tokom kojeg se njena koncentracija u krvnoj plazmi prepolovi.

Glavni zadatak farmakokinetike je da identificira odnose između koncentracije lijeka ili njegovog metabolita (metabolita) u biološkim tekućinama i tkivima i farmakološkog učinka.

Svi kvantitativni i kvalitativni procesi uključeni su u koncept primarne farmakološke reakcije. Obično teče latentno i manifestuje se u obliku klinički dijagnostikovanih reakcija organizma ili, kako ih se obično naziva, farmakoloških efekata zbog fizioloških svojstava ćelija, organa i sistema. U pravilu se svaki učinak lijeka može vremenski podijeliti na period latencije, vrijeme maksimalnog terapijskog efekta i njegovo trajanje. Svaka od faza je posljedica niza bioloških procesa. Dakle, period latencije određen je uglavnom uvođenjem, brzinom apsorpcije i distribucije tvari u organima i tkivima, u manjoj mjeri - brzinom biotransformacije i izlučivanja. Trajanje efekta je uglavnom zbog brzine inaktivacije i izlučivanja. Preraspodjela aktivne tvari između mjesta djelovanja i taloženja, farmakološke reakcije i razvoj tolerancije su od određene važnosti. U većini slučajeva, s povećanjem doze lijeka, period latencije se smanjuje, učinak i njegovo trajanje povećavaju. Pogodno je i praktično važno da se trajanje terapijskog efekta izrazi poluperiodom smanjenja efekta. Ako se poluperiod poklapa sa koncentracijom supstance u plazmi, dobija se objektivan kriterijum za praćenje i usmerenu regulaciju terapijske aktivnosti. Farmakodinamika i farmakokinetika lijekova su složeni u različitim patološkim stanjima. Svaka bolest, takoreći, simulira farmakološki učinak na svoj način, a u slučaju nekoliko bolesti, slika postaje još složenija.

Naravno, kod oštećenja jetre, biotransformacija lijekova je pretežno poremećena; bolest bubrega obično je praćena usporavanjem izlučivanja ksenobiotika. Međutim, takve nedvosmislene farmakokinetičke modulacije rijetko se primjećuju, češće su farmakokinetički pomaci isprepleteni sa složenim farmakodinamičkim promjenama. Tada se ne samo kod jedne bolesti povećava ili smanjuje učinak lijeka, već u toku bolesti dolazi do značajnih fluktuacija kako zbog dinamike samog patološkog procesa, tako i zbog sredstava koja se koriste u procesu liječenja.

Dobne faze promjena u funkcijama senzornog, motoričkog i visceralnog sistema. Senzorne karakteristike tijela

Izaberite neku od navedenih faza statističkog istraživanja.

Poglavlje 1. Glavne faze formiranja i razvoja neurologije na Medicinsko-hirurškoj (VMA) akademiji.

Poglavlje 13 Racionalna upotreba droga. Faze racionalne farmakoterapije

I. Apsorpcija (apsorpcija)- proces prijema lijeka sa mjesta njegove primjene u sistemsku cirkulaciju tokom intravaskularne primjene.

Brzina usisavanja zavisi od:

1. Oblik doze lijeka.

2. O stepenu rastvorljivosti u mastima ili u vodi.

3. Od doze ili koncentracije.

4. Od načina primjene.

5. O intenzitetu opskrbe krvlju organa i tkiva.

Stopa apsorpcije za per os primjenu ovisi o:

1. pH okoline u različitim dijelovima gastrointestinalnog trakta.

2. Priroda i zapremina želudačnog sadržaja.

3. Od mikrobne kontaminacije.

4. Aktivnosti enzima hrane.

5. Stanje motiliteta gastrointestinalnog trakta.

6. Interval između uzimanja lijeka i uzimanja hrane.

Proces apsorpcije karakteriziraju sljedeći farmakokinetički parametri:

1. Bioraspoloživost(f) - relativna količina lijeka koja ulazi u krv sa mjesta injekcije (%).

2. Konstanta brzine usisavanja ( K 01) je parametar koji karakterizira brzinu ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krv (h -1, min -1).

3. Period poluapsorpcije(t ½ α) - vrijeme potrebno za apsorpciju ½ primijenjene doze sa mjesta injekcije u krv (h, min).

4. Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ( t max) je vrijeme u kojem se postiže maksimalna koncentracija u krvi (h, min).

Procesi apsorpcije kod djece tek do treće godine života dostižu stanje apsorpcije ljekovitog nivoa odraslih. Do tri godine apsorpcija lijekova je smanjena, uglavnom zbog nedostatka crijevne kontaminacije, kao i zbog nedostatka stvaranja žuči. Kapacitet apsorpcije je također smanjen kod ljudi starijih od 55 godina. Moraju dozirati lijekove uzimajući u obzir starosne karakteristike.

II. Biotransport - nakon apsorpcije lijekova u krv, oni ulaze u obrnutu interakciju sa tzv. transportne proteine, koji uključuju serumske proteine.

Ogromna većina lijeka (90%) ulazi u reverzibilne interakcije s ljudskim serumskim albuminom. I također stupa u interakciju s globulinima, lipoproteinima, glikoproteinima. Koncentracija frakcije vezane za protein odgovara slobodnoj, tj.: [C veza] = [C slobodno].

Farmakološku aktivnost posjeduje samo slobodna, nevezana za proteine ​​frakcija, a vezana frakcija je svojevrsna rezerva lijeka u krvi.

Vezani dio lijeka transportnim proteinom određuje:

1. Snaga farmakološkog djelovanja lijeka.

2. Trajanje njegovog djelovanja.

Mjesta vezanja proteina su zajednička za mnoge supstance.

Proces reverzibilne interakcije lijeka s transportnim proteinima karakteriziraju sljedeći farmakokinetički parametri:

1. K as (LS + protein) - karakteriše stepen afiniteta ili jačinu reverzibilne interakcije leka sa serumskim proteinom (mol -1).

2. N je indikator koji ukazuje na broj mjesta fiksacije na molekulu proteina za molekul određenog lijeka.

III. Raspodjela droga u tijelu.

U pravilu se lijekovi u tijelu neravnomjerno raspoređuju po organima i tkivima, uzimajući u obzir njihov tropizam (afinitet).

Sljedeći faktori utiču na distribuciju lijekova u tijelu:

1. Stepen rastvorljivosti lipida.

2. Intenzitet regionalne ili lokalne opskrbe krvlju.

3. Stepen afiniteta za transportne proteine.

4. Stanje bioloških barijera (zidovi kapilara, biomembrane, krvno-mozak i posteljica).

Glavna mjesta distribucije droga u tijelu su:

1. Ekstracelularna tečnost.

2. Intracelularna tečnost.

3. Masno tkivo.

Opcije:

1. Volumen distribucije (Vd) - stepen preuzimanja lijeka tkivima iz krvi (l, ml).

IV ... Biotransformacija.

Jedan od centralnih faza farmakokinetike i glavni način detoksikacije (neutralizacije) lijekova u tijelu.

Biotransformaciji prisustvuju:

5. Placenta

Biotransformacija se odvija u 2 faze.

Reakcije prve faze:

Hidroksilacija, redoks reakcije, deaminacija, dealkilacija itd. Tokom reakcija ove faze, struktura molekula lijeka se mijenja tako da postaje hidrofilnija. To omogućava lakše izlučivanje iz organizma mokraćom.

Reakcije faze I provode se pomoću enzima endoplazmatskog retikuluma (mikrozomalnog ili enzima monooksigenaznog sistema, od kojih je glavni citokrom P450). Lijekovi mogu povećati ili smanjiti aktivnost ovog enzima. Lijekovi koji su prošli prvu fazu strukturno su pripremljeni za reakcije druge faze.

U toku reakcija faze II nastaju konjugati ili upareni spojevi lijeka s jednom od endogenih tvari (na primjer, s glukuronskom kiselinom, glutationom, glicinom). Do stvaranja konjugata dolazi tijekom katalitičke aktivnosti jednog od istoimenih enzima, na primjer (lijek + glukuronska kiselina - formirana od glukuronid transferaze). Nastali konjugati su farmakološki neaktivne tvari i lako se izlučuju iz tijela jednim od izlučevina. Međutim, ne prolazi sva primijenjena doza lijeka biotransformacija, dio se izlučuje nepromijenjen.

Datum objave: 24.11.2014 | Pregledi: 2937 | Kršenje autorskih prava

| | | 4 |

Istorija razvoja

Osnove farmakokinetike kreirali su naučnici različitih specijalnosti u različitim zemljama.

Godine 1913. njemački biohemičari L. Michaelis i M. Menten predložili su jednačinu za kinetiku enzimskih procesa, koja se široko koristi u modernoj farmakokinetici za opisivanje metabolizma lijekova.

Kada se ingestija osnovne ljekovite tvari (amini) obično apsorbira u tankom crijevu (sublingvalni oblici doziranja se apsorbiraju iz usne šupljine, rektalno - iz rektuma), ljekovite tvari neutralne ili kisele prirode počinju se apsorbirati već u stomak.

Apsorpciju karakterizira brzina i obim apsorpcije (tzv. bioraspoloživost). Stepen apsorpcije je količina lijeka (u procentima ili frakcijama) koja ulazi u krvotok različitim načinima primjene. Brzina i obim apsorpcije zavisi od doznog oblika, kao i od drugih faktora. Kada se uzimaju oralno, mnoge ljekovite tvari se biotransformiraju u metabolite tijekom apsorpcije pod djelovanjem jetrenih enzima (ili želučane kiseline), uslijed čega samo dio ljekovitih tvari dospijeva u krvotok. Stupanj apsorpcije lijeka iz gastrointestinalnog trakta u pravilu se smanjuje kada se lijek uzima nakon obroka.

Distribucija po organima i tkivima

Za kvantitativnu procjenu distribucije, doza lijeka se dijeli s njegovom početnom koncentracijom u krvi (plazma, serum), ekstrapolirano na vrijeme primjene, ili se koristi metoda statističkih momenata. Dobiva se uslovna vrijednost volumena distribucije (volumen tekućine u kojoj se doza mora otopiti da bi se dobila koncentracija jednaka prividnoj početnoj koncentraciji). Za neke lekovite supstance rastvorljive u vodi, zapremina distribucije može poprimiti stvarne vrednosti koje odgovaraju zapremini krvi, ekstracelularne tečnosti ili celokupnoj vodenoj fazi tela. Za lijekove rastvorljive u mastima, ove procjene mogu premašiti za 1-2 reda veličine stvarni volumen tijela zbog selektivne akumulacije lijeka u masnom i drugim tkivima.

Metabolizam

Ljekovite tvari se izlučuju iz organizma nepromijenjene ili u obliku proizvoda njihovih biohemijskih transformacija (metabolita). Tokom metabolizma, najčešći procesi su oksidacija, redukcija, hidroliza, kao i jedinjenja sa ostacima glukuronske, sumporne, sirćetne kiseline, glutationa. Metaboliti su, u pravilu, polarniji i topljiviji u vodi od matičnog lijeka, pa se brže izlučuju urinom. Metabolizam se može odvijati spontano, ali ga najčešće kataliziraju enzimi (npr. citokromi) lokalizirani u membranama stanica i ćelijskim organelama jetre, bubrega, pluća, kože, mozga i drugih; neki enzimi su lokalizovani u citoplazmi. Biološki značaj metaboličkih transformacija je priprema liposolubilnih lijekova za izlučivanje iz organizma.

Izlučivanje

Ljekovite supstance se izlučuju iz organizma urinom, izmetom, znojem, pljuvačkom, mlijekom i izdahnutim zrakom. Izlučivanje ovisi o brzini isporuke lijeka u organ za izlučivanje s krvlju i o aktivnosti samih ekskretornih sistema. Lijekovi rastvorljivi u vodi se obično eliminišu preko bubrega. Ovaj proces je određen algebarskim zbirom tri glavna procesa: glomerularna (glomerularna) filtracija, tubularna sekrecija i reapsorpcija. Brzina filtracije je direktno proporcionalna koncentraciji slobodnog lijeka u krvnoj plazmi; tubularna sekrecija se ostvaruje zasićenim transportnim sistemima u nefronu i karakteristična je za neke organske anjone, katjone i amfoterna jedinjenja; neutralni oblici lekovitih supstanci mogu se reapsorbovati. Polarni lijekovi s molekulskom težinom većom od 300 izlučuju se uglavnom žučom, a zatim izmetom: brzina izlučivanja je direktno proporcionalna protoku žuči i omjeru koncentracija lijeka u krvi i žuči.

Ostali putevi izlučivanja su manje intenzivni, ali se mogu istražiti proučavanjem farmakokinetike. Posebno se često analizira sadržaj ljekovite tvari u pljuvački, jer je koncentracija u pljuvački za mnoge lijekove proporcionalna njihovoj koncentraciji u krvi, a istražuje se i koncentracija ljekovitih tvari u majčinom mlijeku, što je važno za procjenu. sigurnost dojenja.

Književnost

• Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmakokinetika, M., 1980.
• Lakin K. M., Krylov Yu. Farmakokinetika. Biotransformacija lekovitih supstanci, M., 1981.
• Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Klinička farmakokinetika... M., 1985.
• Wagner J. G., Osnove kliničke farmakokinetike, Hamilton, 1975.

vidi takođe

Linkovi

• Opća pitanja kliničke farmakologije. Poglavlje 6. Osnovna pitanja farmakokinetike
• Raspodjela droga u tijelu. Biološke barijere. Deponovan (predavanja, na ruskom)
• Softver za analizu podataka farmakokinetike/farmakodinamičke studije
• Provođenje kvalitativnih studija bioekvivalencije lijekova. // Metodičko uputstvo Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije od 08.10.2004.
• Laboratorij za kliničku (primijenjenu) farmakokinetiku: standardizacija, akreditacija i licenciranje

Wikimedia fondacija. 2010.

Pogledajte šta je "Farmakokinetika" u drugim rječnicima:

Farmakokinetika ... Pravopisni rječnik-referenca

FARMAKOKINETIKA- (od grčkog pharmakon medicine i kinetikos pokretanje), dio farmakologije koji proučava brzine procesa ulaska, distribucije, biotransformacije i izlučivanja ljekovitih supstanci iz organizma. Farmakokinetika toksičnih supstanci ... ... Ekološki rječnik

Imenica, Broj sinonima: 1 ljekarna (5) ASIS sinonimski rječnik. V.N. Trishin. 2013 ... Rečnik sinonima

farmakokinetika- - dio farmaceutske hemije, čiji je zadatak proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije i izlučivanja lijekova iz organizma... Kratak rječnik biohemijskih pojmova

farmakokinetika- Odsjek farmakologije koji se odnosi na proučavanje koncentracije i brzine prolaska lijeka u tijelu Teme biotehnologije EN farmakokinetika... Vodič za tehničkog prevodioca

I Farmakokinetika (grčki pharmakon medicine kinētikos označava kretanje) dio farmakologije koji proučava obrasce apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova. Proučavanje ovih obrazaca zasniva se na ... ... Medicinska enciklopedija

- (pharmaco + grčki kinetikos koji se odnosi na kretanje) dio farmakologije koji proučava puteve ulaska, distribucije i metabolizma ljekovitih supstanci u tijelu, kao i njihovo izlučivanje... Sveobuhvatni medicinski rječnik

- (od grčkog pharmakon medicine i kinetikos pokretanje), proučava kinetiku. obrasci procesa koji se odvijaju sa lek. Wed vom in the body. Main farmakokinetički. procesi: apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (izlučivanje). ... ... Hemijska enciklopedija

• 1) unošenje leka u organizam;
• 2) oslobađanje lekovite supstance iz doznog oblika;
• 3) dejstvo i prodiranje lekovite supstance kroz biološke membrane u vaskularni krevet i tkiva;
• 4) distribuciju lekovite supstance u biološkim tečnostima organa i tkiva;
• 5) bioraspoloživost;
• 6) Biotransformacija;
• 7) Izlučivanje lijeka i metabolita.

Apsorpcija je proces dovođenja lijeka s mjesta ubrizgavanja u krvotok. Bez obzira na način primjene, brzinu apsorpcije lijeka određuju tri faktora:

• a) oblik doziranja (tablete, supozitorije, aerosoli);
• b) rastvorljivost u tkivima;
• c) protok krvi na mjestu injekcije.

Postoji nekoliko uzastopnih faza apsorpcije lijeka preko bioloških barijera:

• 1) Pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su lako rastvorljivi u lipoidima. Brzina apsorpcije određena je razlikom u njegovoj koncentraciji s vanjske i unutrašnje strane membrane;
• 2) Aktivni transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;
• 3) Filtracija. Zbog filtracije, lijekovi prodiru kroz pore u membranama (voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli lijekova). Brzina filtracije ovisi o hidrostatičkom i osmotskom tlaku;
• 4) Pinocitoza. Proces transporta se odvija formiranjem posebnih mjehurića iz struktura ćelijskih membrana, u koje su zatvorene čestice ljekovite tvari. Mjehurići se kreću na suprotnu stranu membrane i oslobađaju svoj sadržaj.

Distribucija. Nakon unošenja u krvotok, lijek se distribuira po svim tkivima tijela. Distribucija lijeka određena je njegovom rastvorljivošću u lipidima, kvalitetom komunikacije s proteinima krvne plazme, intenzitetom regionalnog krvotoka i drugim faktorima.

Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u one organe i tkiva koja se najaktivnije opskrbljuju krvlju (srce, jetra, pluća, bubrezi).

Mnoge prirodne supstance cirkulišu u plazmi dijelom u slobodnom obliku, a dijelom u vezanom stanju s proteinima plazme. Lijekovi također kruže vezani i slobodni. Važno je da je samo slobodna, nevezana frakcija lijeka farmakološki aktivna, dok je vezana na protein biološki neaktivna jedinjenja. Kombinacija i dezintegracija kompleksa lijeka s proteinom plazme obično su brzi.

Metabolizam (biotransformacija) je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija kojima se podvrgavaju lekovite supstance u organizmu. Kao rezultat, nastaju metaboliti (tvari topljive u vodi) koji se lako izlučuju iz tijela.

Kao rezultat biotransformacije, tvari dobivaju veliki naboj (postaju polarnije) i kao rezultat toga postaju hidrofilnije, odnosno topljive u vodi. Takva promjena u kemijskoj strukturi podrazumijeva promjenu farmakoloških svojstava (u pravilu, smanjenje aktivnosti), brzinu izlučivanja iz tijela.

To se dešava na dva glavna načina:

• a) smanjenje rastvorljivosti lekova u mastima i
• b) smanjenje njihove biološke aktivnosti.

Faze metabolizma:

• 1. Hidroksilacija.
• 2. Dimetilacija.
• 3. Oksidacija.
• 4. Formiranje sulfoksida.

Postoje dvije vrste metabolizma lijekova u tijelu:

Nesintetički reakcije metabolizma lijekova koje provode enzimi. Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu. Dijele se na enzimski katalizirane stanične lizozome (mikrozomske) i katalizirane enzimima druge lokalizacije (nemikrozomske).

Sintetički reakcije koje se ostvaruju uz pomoć endogenih supstrata. Ove reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, glicin, sulfati, voda itd.).

Biotransformacija lijekova odvija se uglavnom u jetri, ali se također odvija u krvnoj plazmi i drugim tkivima. Intenzivne i brojne metaboličke reakcije odvijaju se već u crijevnom zidu.

Na biotransformaciju utiču bolest jetre, ishrana, polne karakteristike, godine i niz drugih faktora. Sa oštećenjem jetre, toksični učinak mnogih ljekovitih supstanci na centralni nervni sistem se povećava i učestalost encefalopatije naglo raste. Ovisno o težini oboljenja jetre, neki lijekovi se koriste s oprezom ili su potpuno kontraindicirani (barbiturati, narkotički analgetici, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).

Klinička zapažanja su pokazala da efikasnost i podnošljivost istih medicinskih supstanci kod različitih životinja nije ista. Ove razlike su određene genetskim faktorima koji određuju procese metabolizma, recepcije, imunološkog odgovora itd. Proučavanje genetske osnove osjetljivosti organizma na ljekovite supstance je predmet farmakogenetike. To se najčešće manifestira nedostatkom enzima koji kataliziraju biotransformaciju lijekova. Atipične reakcije mogu se javiti i kod nasljednih metaboličkih poremećaja.

Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Mutacijom odgovarajućih gena nastaju nasljedni poremećaji strukture i svojstava enzima - fermentopatija. Ovisno o prirodi mutacije gena, brzina sinteze enzima se mijenja ili se sintetiše atipični enzim.

Eliminacija. Postoji više načina izlučivanja (izlučivanja) ljekovitih supstanci i njihovih metabolita iz organizma: izmetom, urinom, izdahnutim zrakom, pljuvačkom, znojem, suznim i mliječnim žlijezdama.

Eliminacija putem bubrega. Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se uz sudjelovanje nekoliko fizioloških procesa:

Glomerularna filtracija. Brzina kojom supstanca prelazi u glomerularni filtrat zavisi od njene koncentracije u plazmi, HMM i naelektrisanja. Supstance sa GMM većim od 50.000 ne ulaze u glomerularni filtrat, a sa GMM manjim od 10.000 (to jest, skoro većina lekovitih supstanci) se filtriraju u bubrežnim glomerulima.

Izlučivanje u bubrežnim tubulima. Važan mehanizam funkcije izlučivanja bubrega je sposobnost ćelija proksimalnih bubrežnih tubula da aktivno prenose nabijene (katjone i anjone) molekule iz plazme u tubulnu tečnost.

Bubrežna tubularna reapsorpcija. U glomerularnom filtratu koncentracija ljekovitih tvari je ista kao u plazmi, ali kako se kreće duž nefrona, koncentrira se s povećanjem gradijenta koncentracije, stoga koncentracija lijeka u filtratu prelazi njegovu koncentraciju u krv koja prolazi kroz nefron.

Eliminacija kroz crijeva.

Nakon uzimanja lijeka unutra za sistemsko djelovanje, dio, koji se ne apsorbira, može se izlučiti izmetom. Ponekad se uzimaju na usta lijekovi koji nisu posebno namijenjeni za apsorpciju u crijevima (na primjer, neomicin). Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, koja se ponovo mogu isporučiti u jetru, gde se odvija novi ciklus.

Najvažniji mehanizmi koji doprinose aktivnom transportu lijeka u crijeva uključuju izlučivanje žuči (jetrom). Iz jetre, uz pomoć aktivnih transportnih sistema, ljekovite tvari u obliku metabolita ili, bez promjene, ulaze u žuč, zatim u crijeva, gdje se izlučuju izmetom.

U liječenju pacijenata koji boluju od bolesti jetre i upalnih bolesti bilijarnog trakta treba voditi računa o stepenu izlučivanja ljekovitih supstanci putem jetre.

Eliminacija kroz pluća. Pluća su primarni put primjene i eliminacije hlapljivih anestetika. U drugim slučajevima terapije lijekovima, njihova uloga u eliminaciji je mala.

Eliminacija lekovitih supstanci mlekom. Ljekovite tvari sadržane u plazmi životinja u laktaciji izlučuju se u mlijeko; njihove količine u njemu su premale da bi značajno uticale na njihovu eliminaciju. Međutim, ponekad lijekovi koji uđu u organizam bebe mogu značajno utjecati na njega (hipnotici, analgetici itd.).

Klirens vam omogućava da odredite eliminaciju lijeka iz tijela. Termin "bubrežni klirens kreatinina" definiše izlučivanje endogenog kreatinina iz plazme. Većina lijekova se eliminira ili putem bubrega ili jetre. U tom smislu, ukupni tjelesni klirens je zbir klirensa iz jetre i bubrega, a hepatički klirens se izračunava oduzimanjem vrijednosti bubrežnog klirensa od ukupnog klirensa iz tijela (hipnotici, analgetici, itd.).

Poglavlje 4. KLINIČKA FARMAKOKINETIKA

Poglavlje 4. KLINIČKA FARMAKOKINETIKA

Nemoguće je odgovoriti na pitanje kako će lijek djelovati na ljudski organizam bez informacija o tome kako ga tijelo apsorbira, distribuira u organima i tkivima, a potom uništava i izlučuje. Ozbiljnost i trajanje djelovanja lijeka ovisi o svakom od ovih procesa, osim toga, njegovo prekomjerno nakupljanje može biti uzrok ADR-a.

Postoji jasna veza između koncentracije lijeka u krvi, drugim tkivima tijela i njegovog djelovanja. Za većinu lijekova tzv terapeutska koncentracija, pri čemu lijek ima optimalno terapijsko djelovanje. Sredinom dvadesetog veka. postalo je moguće izmjeriti koncentraciju lijekova u krvi pacijenta. To vam omogućava da odaberete optimalnu individualnu dozu i izbjegnete neželjene (toksične) učinke povezane s prekomjernim nakupljanjem lijeka u tijelu.

Proučavanje procesa koji se dešavaju s lijekom u tijelu pacijenta je klinička farmakokinetika(od grčkog. pharmakon- ljekovita supstanca i kinein- kretanje) - dio kliničke farmakologije koji proučava puteve unosa, biotransformacije, komunikacije s proteinima plazme i drugih tkiva tijela, distribuciju i izlučivanje lijekova.

4.1. OSNOVNI FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI

Obično je nemoguće izmjeriti koncentraciju lijekova direktno u tkivu organa (na primjer, antiaritmičkog lijeka u srčanom mišiću ili diuretika u tkivu bubrega) kod ljudi. Međutim, znajući koncentraciju lijeka u krvi, moguće je s velikom preciznošću predvidjeti njegovu koncentraciju direktno u regiji receptora. Zato klinička farmakokinetika proučava uglavnom koncentraciju lijekova u krvnoj plazmi, iako se ponekad određuje i koncentracija lijekova u drugim organskim tekućinama.

nizma, na primjer u urinu ili sluzi. Koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi moguće je odrediti tečnom ili plinsko-tečnom hromatografijom, radioimunološkom, enzimskom ili spektrofotometrijskom analizom. Nakon niza mjerenja koncentracije lijekova u krvnoj plazmi u pravilnim intervalima, možete izgraditi grafikon „koncentracija – vrijeme“, tzv. farmakokinetička kriva.

Izloženi su lijekovi koji uđu u ljudsko tijelo apsorpcija(prodiru iz lumena gastrointestinalnog trakta u krv), zatim se distribuiraju po tijelu, ulazeći u različite organe i tkiva, uništavaju se pod utjecajem specijaliziranih enzima (metabolizam) i izlučuju se nepromijenjeni ili u obliku metabolita (izlučivanje). Na osnovu toga razlikuju se faze apsorpcije, distribucije i izlučivanja, iako se ova tri procesa obično odvijaju gotovo istovremeno: čim uđe u tijelo, dio lijeka se odmah metabolizira i izlučuje.

U većini slučajeva, brzina svih ovih procesa je proporcionalna koncentraciji lijeka, na primjer, što je veća doza lijeka, to se brže povećava njegova koncentracija u krvnoj plazmi (slika 4-1). Brzina metabolizma i izlučivanja također ovisi o koncentraciji lijeka. Pokoravaju se procesi apsorpcije, distribucije i izlučivanja zakon aktivnih masa, prema kojem je brzina hemijske reakcije ili procesa proporcionalna masi supstanci koje reaguju.

Rice. 4-1. Oblici farmakokinetičkih krivulja kada se lijek uzima unutra

KLINIČKA FARMAKOKINETIKA

Zovu se procesi čija je brzina proporcionalna koncentraciji procesi prvog reda. U ovom slučaju, brzina eliminacije lijeka je proporcionalna njegovoj koncentraciji i odgovara kinetika prvog reda. Većina lijekova poštuje zakone kinetike prvog reda. Brzina procesa (metabolizam ili eliminacija) nije konstantna tokom vremena, već je proporcionalna koncentraciji lijeka, a graf "koncentracija - vrijeme" je kriva: što je koncentracija lijeka veća, to je njegov metabolizam i izlučivanje brži. telo (sl. 4-2).

Rice. 4-2. Farmakokinetička krivulja (kinetika prvog reda)

Ako lijek poštuje zakone kinetike prvog reda, s povećanjem njegove doze (na primjer, 2 puta), dolazi do proporcionalnog povećanja koncentracije lijeka u plazmi i vremenskog perioda tokom kojeg se koncentracija lijeka smanjuje za polovicu (poluživot) je konstantna vrijednost.

Ako brzina eliminacije ne ovisi o koncentraciji lijeka (na primjer, brzina metabolizma lijeka je ograničena količinom enzima uključenog u ovaj proces), tada se eliminacija događa u skladu s kinetika nultog reda(kinetika zasićenja). U ovom slučaju, brzina eliminacije lijeka je konstantna, a grafikon "koncentracija - vrijeme" je prava linija. Kinetika nultog reda karakteristična je za alkohol, fenitoin i nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) u visokim dozama. Dakle, etanol

(alkohol) se u ljudskom organizmu transformiše u acetaldehid uz učešće dehidrogenaza. Ovaj proces se odvija u skladu sa kinetikom prvog reda. Međutim, ako koncentracija etanola u krvi prelazi 100 mg/L, dolazi do zasićenja enzima i njegova metabolička brzina se više ne mijenja kako se koncentracija u krvi povećava. Dakle, pri visokim koncentracijama alkohola podliježe njegovoj eliminaciji kinetika nultog reda.

Kinetički redoslijed je odnos između brzine eliminacije i koncentracije lijeka. Kod kinetike nultog reda, ista količina lijeka se izlučuje iz tijela u jednakim intervalima (na primjer, 20 mg na sat), a kod kinetike prvog reda isti udio lijeka (na primjer, 20% svakog sat).

Nakon jedne intravenske injekcije lijeka, njegova koncentracija u krvi brzo (u roku od nekoliko sekundi) raste. Zatim se koncentracija brzo smanjuje preraspodjelom lijekova u tkivima i tjelesnim tekućinama (faza distribucije), što se zamjenjuje sporijim smanjenjem koncentracije tokom izlučivanja lijeka (faza eliminacije) (slika 4-3).

Rice. 4-3. Dinamika koncentracije lijeka u krvi nakon intravenske primjene

Za analizu karakteristika farmakokinetike koristi se uslovni model u kojem je organizam predstavljen kao komora. Lijek ulazi u ovu komoru (ravnomjerno raspoređen po cijeloj zapremini), a zatim se postepeno povlači prema zakonima kinetike

prva narudžba. Koncept kamere je uslovan, jer iza nje nema anatomski ograničenog prostora. U nekim slučajevima se za farmakokinetičke proračune koriste modeli s više komora. Istovremeno se krvna plazma i dobro snabdjeveni organi (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrine žlijezde) uzimaju za centralnu (obično manju) komoru, a organi i tkiva (mišići, koža, masno tkivo) sa niske brzine protoka krvi uzimaju se za perifernu komoru.

U jednokomornom modelu, nakon uvođenja lijeka, počinje njegova eliminacija prema zakonima kinetike prvog reda. Smanjenje koncentracije lijeka za 50% događa se u jednakim vremenskim periodima, tzv poluživot lijeka u plazmi(T 1/2) (sl. 4-4). Poluvijek lijeka je najvažniji od matematičkih parametara koji se koriste za opisivanje farmakokinetike i izračunavanje koncentracije lijeka.

Rice. 4-4. Poluživot

Nešto drugačija slika uočena je kod produžene intravenske infuzije ili nakon ponovljenih propisivanja lijekova (i intravenozno i ​​iznutra). U ovom slučaju, koncentracija lijeka raste linearno s produženom infuzijom (sl. 4-5) ili naglo s ponovljenim primjenama (sl. 4-6). Koncentracija lijekova se povećava sve dok se ne postigne ravnoteža između uzimanja lijeka i brzine njegove eliminacije. Ovo stanje (ulazak lijeka u tijelo jednak je njegovoj eliminaciji) naziva se ravnoteža. Prilikom propisivanja lijeka u obliku zasebnog

Fluktuacije koncentracije doze ostaju u ravnoteži, ali prosječna koncentracija ostaje nepromijenjena.

Rice. 4-5. Koncentracija lijeka u plazmi tokom dugotrajne infuzije

Rice. 4-6. Postizanje ravnotežne koncentracije lijekova uz ponovljenu primjenu

Potrebno je oko pet poluvremena eliminacije da bi se postigla ravnotežna koncentracija. Vrijeme za postizanje ravnotežne koncentracije ovisi samo o vrijednosti T 1/2 i ne ovisi ni o dozi lijeka ni o učestalosti njegove primjene. Kada koristite različite doze istog lijeka, balans

javlja se u isto vrijeme, iako se ravnotežne koncentracije razlikuju.

Ravnotežna koncentracija lijekova je od velike praktične važnosti, ona osigurava postojanost farmakološkog učinka lijekova. Poznavajući vrijednost T 1/2, moguće je ne samo izračunati vrijeme početka ravnotežnog stanja, već i predvidjeti smanjenje koncentracije lijeka u plazmi nakon prestanka njegove primjene. Lijekovi s niskim T 1/2 (nekoliko minuta) imaju visoku mogućnost kontrole: već 10 minuta nakon prestanka uzimanja dobutamina ili lidokaina njihova koncentracija u plazmi postaje zanemariva, a učinak prestaje. Očigledno, ovi lijekovi se mogu propisati samo kao kontinuirane intravenske infuzije. Lijekovi s dugim poluvijekom (fenobarbital - 85 sati, digitoksin - 150 sati, amiodaron - 700 sati) zadržavaju svoje djelovanje i nekoliko dana nakon prestanka primjene, što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja. Konkretno, nakon ukidanja barbiturata ili benzodiazepina, smanjenje pažnje i pospanost traju nekoliko dana, odnosno u tom periodu pacijenti bi trebali odbiti voziti automobil i obavljati posao koji zahtijeva povećanu pažnju.

Ako je nakon postizanja ravnotežnog stanja bilo potrebno povećati ili smanjiti dozu lijekova, ravnoteža je narušena. Koncentracija lijeka u plazmi se mijenja (smanjuje ili povećava) dok se ponovo ne postigne ravnoteža, ali na drugom nivou koncentracije. Za postizanje nove ravnoteže potrebno je i vrijeme jednako pet poluživota lijeka. Naravno, brza reakcija tijela pacijenta na povećanje ili smanjenje doze moguća je samo uz kratko vrijeme poluraspada lijekova (dobro kontrolirani lijekovi).

Ponekad se ravnotežna koncentracija može promijeniti, čak i ako režim doziranja lijeka nije promijenjen. Konkretno, uz primjenu aminoglikozidnih antibakterijskih lijekova može se razviti zatajenje bubrega (nuspojava lijekova ove grupe), dok se brzina eliminacije lijeka smanjuje, a njihova koncentracija u plazmi raste (kao i toksični učinak). Poznati su lijekovi koji izazivaju indukciju (povećana aktivnost) ili inhibiciju (supresiju aktivnosti) enzima mikrosomalne oksidacije u jetri. Na primjer, u pozadini upotrebe cimetidina ili eritromicina (inhibitori citokroma P-450), koncentracija teofilina u plazmi može se značajno povećati.

T 1/2 indikator je jedan od najvažnijih farmakokinetičkih parametara. Na osnovu vrijednosti T 1/2 moguće je izračunati vrijeme nastupanja ravnotežnog stanja, vrijeme potpune eliminacije lijeka ili predvidjeti koncentraciju lijeka u bilo kojem trenutku (ako lijek ima prvo- kinetika reda).

Međutim, postoje i drugi farmakokinetički parametri o kojima će biti riječi u nastavku.

Maksimalna koncentracija (C max). Upotreba lijeka je sigurna samo kada je vrijednost Cmax unutar terapijskog raspona datog lijeka.

Vrijeme početka maksimalne koncentracije (T max) često se (ali ne uvijek) poklapa s maksimalnim farmakološkim djelovanjem lijeka s jednom dozom.

Površina ispod farmakokinetičke krive (AUC) je vrijednost proporcionalna ukupnoj količini lijeka u sistemskoj cirkulaciji.

Prosječno vrijeme zadržavanja lijeka u tijelu (MRT).

Bioraspoloživost (F) je dio lijeka (procenat ukupne doze) koji je stigao u sistemsku cirkulaciju.

Pri intravenskoj primjeni cijeli lijek dospijeva u sistemsku cirkulaciju, bioraspoloživost se govori samo kada se lijek prepisuje na drugi način (unutrašnje, intramuskularno, rektalno). Ova vrijednost je definirana kao omjer AUC nakon ekstravaskularne primjene prema AUC nakon intravenske primjene: F = (AUC unutar / AUC intravenozno)? 100%, gdje je F bioraspoloživost, AUC je površina ispod farmakokinetičke krive.

Ukupni klirens (C1) je volumen plazme ili krvi koji je potpuno očišćen od lijeka u jedinici vremena. Ovaj parametar odražava eliminaciju lijeka iz tijela i izražava se u mililitrima u minuti ili litrima na sat.

Klirens se može izraziti na sljedeći način: C1 = D / AUC, gdje je D doza, AUC je površina ispod farmakokinetičke krive.

Lijekovi se izlučuju uglavnom putem bubrega i jetre, a ukupni klirens je uglavnom zbir klirensa bubrega i jetre (hepatički klirens označava metabolički klirens u jetri i izlučivanje lijeka u žuči). Dakle, bubrežni klirens cimetidina je približno 600 ml / min, metabolički - 200 ml / min, žuč - 10 ml / min, dakle, ukupni klirens je 810 ml / min. Drugi putevi izlučivanja ili ekstrahepatički metabolizam

Oni nemaju značajnu praktičnu važnost i obično se ne uzimaju u obzir pri izračunavanju ukupnog klirensa.

Količina klirensa je uglavnom određena funkcionalnim stanjem važnih tjelesnih sistema, kao i volumenom i brzinom krvotoka u organu. Na primjer, klirens lidokaina, koji je podvrgnut intenzivnom djelovanju jetrenih enzima, prvenstveno ovisi o brzini njegove isporuke u jetru (o zapremini krvi koja teče u jetru). Sa smanjenjem protoka krvi u jetri na pozadini zatajenja srca, klirens lidokaina se smanjuje. Istovremeno, klirens drugih lijekova može ovisiti uglavnom o funkcionalnom stanju enzima koji metaboliziraju. S oštećenjem jetre, klirens mnogih lijekova naglo se smanjuje, a koncentracija u krvi se povećava.

Volumen distribucije (Vd) je hipotetički volumen tjelesne tekućine potreban za ravnomjernu distribuciju cijele primijenjene doze lijeka u koncentraciji sličnoj onoj u krvnoj plazmi.

ovako:

gdje je D doza, C o početna koncentracija.

Visoke vrijednosti volumena distribucije ukazuju na to da lijek prodire što je više moguće u biološke tekućine i tkiva. Ako je lijek aktivno vezan (na primjer, masnim tkivom), njegova koncentracija u krvi može biti vrlo niska, a volumen distribucije dostići će nekoliko stotina litara, što znatno premašuje stvarni volumen ljudskog tijela. Zbog toga se Vd naziva i prividnim volumenom distribucije. Na osnovu volumena distribucije, moguće je izračunati udarnu dozu potrebnu za stvaranje efektivne koncentracije lijeka u krvi (što je veći Vd, to bi trebala biti veća udarna doza: D = Vd-C).

Volumen distribucije ovisi o mnogim faktorima (molekularna težina lijeka, njegova jonizacija i polaritet, rastvorljivost u vodi i mastima). Starost, pol, trudnoća pacijenata i ukupna količina tjelesne masti također utiču na volumen distribucije. Volumen distribucije se mijenja kod nekih patoloških stanja, posebno kod oboljenja jetre, bubrega i kardiovaskularnog sistema.

Postoji odnos između poluvremena eliminacije, volumena distribucije i ukupnog klirensa, koji se izražava formulom:

Ravnotežni nivo koncentracije(Css) se može izračunati i matematički. Ova vrijednost je direktno proporcionalna dozi lijeka [tačnije, proizvodu doze prema bioraspoloživosti (F) - stvarnoj količini unesenog lijeka], vrijednosti T 1/2 -Css i obrnuto je proporcionalna zapremini distribucije:

gdje je t vremenski interval.

4.2. KONTROLA KONCENTRACIJE LIJEKA U KLINIČKOJ PRAKSI

Ideja o farmakokinetičkim parametrima lijekova omogućava nam da predvidimo koncentraciju lijekova u plazmi u bilo kojem trenutku, ali u nekim slučajevima dobijeni proračuni mogu se pokazati netočnim. Na primjer, pacijent je netačno uzeo propisani lijek (propuštene doze, greške u dozama) ili postoje faktori koji utiču na koncentraciju lijeka čija se vrijednost ne može matematički modelirati (istovremena primjena više lijekova, razne bolesti koje mogu promijeniti farmakokinetički indikatori). Zbog toga je često potrebno pribjeći eksperimentalnom istraživanju koncentracije lijekova u krvi.

Potreba za eksperimentalnim istraživanjem javlja se i kada se u kliničku praksu uvode novi lijekovi ili njihovi oblici, kao i kada se proučava bioekvivalencija lijekova različitih proizvođača.

U kliničkoj praksi koncentracija lijeka se mjeri samo u nekim slučajevima.

Kada koncentracija u plazmi jasno korelira s kliničkim učinkom lijeka, ali je njegovu učinkovitost teško klinički ocijeniti. Na primjer, ako je lijek propisan za prevenciju rijetkih manifestacija bolesti (epileptički napad ili paroksizam aritmije). U ovom slučaju, svrsishodnije je procijeniti nivo koncentracije lijeka jednom, nego očekivati ​​klinički učinak ili neuspjeh liječenja u nedogled

dugo vrijeme. Ponekad procjena kliničkog efekta može biti teška zbog neadekvatnog kontakta sa pacijentom.

Kada je teško razlikovati kliničke i neželjene efekte istog lijeka. Na primjer, digoksin, propisan za prevenciju aritmija, kada se prekorači terapijska koncentracija, može sam izazvati aritmije kod pacijenta. U ovom slučaju, taktika daljnjeg liječenja (ukidanje digoksina ili povećanje njegove doze radi postizanja većeg antiaritmijskog učinka) u potpunosti ovisi o koncentraciji lijeka u krvi.

Ako lijek ima potencijalno opasne nuspojave (aminoglikozidi, citostatici).

U slučaju trovanja i predoziranja lijekom (za procjenu težine i izbora taktike liječenja).

U slučaju poremećaja povezanih s metabolizmom ili eliminacijom lijekova (jetrena ili kronična bubrežna insuficijencija

(CRF)].

Nema potrebe za proučavanjem koncentracije lijekova u sljedećim situacijama:

U slučajevima kada se čini da je lijek prilično siguran i ima veliki terapijski raspon;

Ako je učinak lijeka lako podložan kliničkoj procjeni;

Ako učinak lijeka malo ovisi o koncentraciji i/ili traje dugo nakon što se lijek potpuno eliminira iz plazme [hormonski lijekovi, neki lijekovi koji se koriste za liječenje raka, inhibitori monoaminooksidaze (MAO) i acetilholinesteraze];

Ako se djelovanje lijekova odvija kroz stvaranje aktivnih metabolita;

U lijekovima za čije djelovanje je važnija njihova tkivna koncentracija (neki antibakterijski lijekovi).

Trenutno je moguće procijeniti učinkovitost liječenja na osnovu koncentracije lijekova u urinu (antibakterijski lijekovi za urinarne infekcije), sputumu, kao i odrediti koncentraciju lijekova direktno u ljudskim tkivima i organima radionuklidnim metodama. Međutim, ove metode proučavanja farmakokinetike koriste se samo u znanstvenim istraživanjima i još uvijek nisu uvedene u kliničku praksu.

4.3. FAKTORI KOJI UTIČU NA USISANJE

DISTRIBUCIJA I DISTRIBUCIJA LIJEKOVA

Od sredstava

Ukupna brzina apsorpcije zavisi od morfološke strukture organa u koji se lijek ubrizgava, a prvenstveno od veličine apsorbirajuće površine. Gastrointestinalni trakt ima najveću upijajuću površinu zbog resica (oko 120 m 2), nešto manju - pluća (70-100 m 2). Koža ima malu upijajuću površinu (u prosjeku 1,73 m 2), osim toga, apsorpcija lijekova kroz kožu je otežana zbog posebnosti njene anatomske strukture.

Za većinu lijekova, prodiranje u receptorsku regiju povezano je s prolaskom nekoliko barijera:

Sluzokoža crijeva (ili usne šupljine sa sublingvalnim unosom), epitel kože (uz vanjsku primjenu lijeka), epitel bronha (uz inhalaciju);

Zid kapilare 1;

Specifične kapilarne barijere 2:

Između sistemske cirkulacije i dotoka krvi u mozak (krvno-moždana barijera);

Između majke i fetusa (posteljica 3).

Neki lijekovi stupaju u interakciju sa svojim receptorima na površini ćelije, dok drugi moraju proći kroz ćelijsku membranu (glukokortikoidi), nuklearnu membranu (fluorokinoloni) ili membrane ćelijskih organela (makrolidi).

Stanje kardiovaskularnog sistema je odlučujući faktor u distribuciji lijekova. Dakle, kod šoka ili zatajenja srca, dotok krvi u većinu organa se smanjuje, što dovodi do toga

1 Kapilare su najmanji krvni sudovi kroz koje se uglavnom odvija metabolizam i protok lekova u ljudska tkiva i organe. Lijekovi ulaze u sistemsku cirkulaciju kroz kapilarnu mrežu crijeva, bronhije (inhalacijski put primjene), usnu šupljinu (za sublingvalnu primjenu), kožu (transdermalni put primjene) i potkožno masno tkivo (intramuskularni način primjene). Da bi stigao do ciljanog organa, lijek mora ponovo savladati zid kapilara.

2 Ove barijere formira dvostruki sistem kapilara, na primjer, krv koja ulazi u mozak distribuira se kroz kapilare, iz kojih kisik i hranjive tvari ne idu direktno u stanice, već se adsorbiraju u drugi (unutrašnji) kapilarni sistem.

3 Sa sposobnošću lijekova da prodru u placentu, u pravilu je povezano neželjeno djelovanje lijekova na fetus.

do smanjenja bubrežnog i jetrenog klirensa lijeka. Kao rezultat toga, koncentracija lijekova u krvnoj plazmi, posebno nakon intravenske primjene, će se povećati.

Lekovi su u stanju da savladaju ćelijske membrane bez narušavanja njihovog integriteta koristeći niz mehanizama.

Difuzija je pasivni transport lijekova u tkivu pod utjecajem gradijenta koncentracije. Brzina difuzije je uvijek proporcionalna razlici između koncentracije lijeka izvan i unutar ćelije i poštuje zakone kinetike prvog reda. Proces difuzije ne zahtijeva potrošnju energije. Međutim, samo lijekovi topivi u mastima mogu savladati ćelijske membrane koje se sastoje od hidrofobnih lipida.

Filtracija omogućava lijekovima da uđu u tijelo kroz posebne vodene kanale u epitelnim membranama. Samo neki lekovi rastvorljivi u vodi ulaze u organizam filtracijom.

Aktivni transport je kretanje nekih lijekova u tijelu, bez obzira na gradijent koncentracije (ovo koristi energiju ATP-a). Aktivni transport se može dogoditi brže od difuzije, ali ovo je potencijalno zasićeni mehanizam: molekuli slične kemijske strukture natječu se jedni s drugima za ograničen broj molekula nosača. Ovim mehanizmom u organizam ulaze samo oni lijekovi koji su hemijski bliski prirodnim tvarima (preparati željeza, fluorouracil).

Za apsorpciju i transport lijekova u tijelu bitna je rastvorljivost, hemijska struktura i molekularna težina lijekova. Prijelaz lijeka kroz ćelijsku membranu prvenstveno je određen njegovom topljivošću u lipidima. Rastvorljivost u mastima je svojstvo cijele molekule kao cjeline, iako jonizacija molekula lijeka može smanjiti njegovu lipofilnost. Rastvorljivost u vodi se povećava kada lijek sadrži alkoholnu grupu (-OH), amidnu grupu (-CO-NH 2), karboksilnu grupu (-COOH), konjugira s glukuronskim radikalom i konjugira sa sulfatnim radikalom. Rastvorljivost u lipidima se povećava u prisustvu benzenskog prstena, steroidnog jezgra i halogenih grupa (-Br, -C1, -F) u molekulu lijeka. Sposobnost molekula da jonizuje karakteriše jonizaciona konstanta (Ka), koja se izražava kao negativni logaritam (pKa). Kod pH rastvora jednakih pKa, 50% supstance je u jonizovanom stanju.

Posebnosti izlučivanja lijeka mogu se povezati i sa stepenom jonizacije: pH urina može značajno varirati

(od 4,6 do 8,2), reapsorpcija lijekova iz primarnog urina 1 u velikoj mjeri ovisi o njegovom pH. Konkretno, acetilsalicilna kiselina postaje više jonizirana pri alkalnom pH urina i u ovom slučaju teško prolazi kroz reapsorpciju. Ova se okolnost koristi u liječenju predoziranja salicilatom: u ovom slučaju se propisuju lijekovi koji povećavaju pH urina, što doprinosi bržem oslobađanju salicilata.

Neki lijekovi (na primjer, digoksin i hloramfenikol) uopće nemaju jonizujuće grupe, a njihov transport ne ovisi o pH podloge, drugi (natrijum heparin) imaju hemijsku strukturu s tako izraženom jonizacijom da ostaju jonizirani na skoro bilo koju pH vrijednost. Neka patološka stanja mogu promijeniti unutrašnje okruženje tijela, na primjer, okruženje u šupljinama apscesa je kiselo, što može uticati na efikasnost antibakterijskih lijekova visoke hidrofilnosti.

4.4. PUTEVI PRIMJENE LIJEKOVA

Želja da se utiče na parametre kinetike lekova ogleda se u raznovrsnosti načina primene leka. Koristeći različite načine primjene, možete:

Omogućiti različitu brzinu razvoja efekta i njegovo različito trajanje za isti lijek;

Značajno povećati koncentraciju lijekova u ciljnom organu (na primjer, kada se koriste bronhodilatatorski lijekovi u inhalaciji);

Povećati sistemsku koncentraciju lijekova intravenskom ili rektalnom primjenom u odnosu na oralnu primjenu (za lijekove s efektom prvog prolaska kroz jetru);

Smanjite težinu ADR-a (vanjska primjena glukokortikoida, parenteralna primjena lijekova koji iritiraju želučanu sluznicu).

1 U strukturnoj jedinici bubrega - nefronu - u početku se formira velika količina takozvanog primarnog urina (do 150 l / dan), čiji je sastav (s izuzetkom proteina) blizak sastavu krvne plazme. Većina ove tekućine sa tvarima otopljenim u njoj prolazi kroz reapsorpciju (reapsorpciju) u tubulima nefrona.

Enteralna primjena lijekova. Enteralni put primjene lijeka uključuje oralnu, bukalnu i rektalnu primjenu. Istovremeno, volumen i brzina apsorpcije lijekova iz gastrointestinalnog trakta zavise, s jedne strane, od fizičko-hemijskih svojstava lijeka (rastvorljivost u vodi i masti, konstanta disocijacije, molekulska težina), karakteristika doznog oblika. (lijekovi sa sporim oslobađanjem), a s druge, na funkcionalno stanje gastrointestinalnog trakta (pH i prisustvo probavnih enzima u lumenu crijeva, brzina kretanja hrane, protok krvi u crijevnom zidu). Osim toga, neke lijekove karakterizira metabolizam u crijevnom zidu ili pod utjecajem crijevne mikroflore. Neki lijekovi, kada se daju istovremeno, mogu međusobno djelovati u gastrointestinalnom traktu (inaktivacija jednog lijeka drugim ili nadmetanje za apsorpciju).

Uzimanje lijekova unutra. Prednosti ovog načina primjene su jednostavnost i pogodnost za pacijenta. Obično se antibakterijske lijekove preporučuje uzimanje prije jela (apsorpcija mnogih od njih ovisi o hrani), hipoglikemijska sredstva se propisuju prije jela ili tokom obroka, lijekovi koji iritiraju želučanu sluznicu (NSAID) se propisuju nakon jela.

Nedostaci uzimanja droga iznutra:

Apsorpcija mnogih lijekova ovisi o unosu hrane, funkcionalnom stanju gastrointestinalnog trakta i mnogim drugim faktorima koje je u praksi teško uzeti u obzir;

Nisu svi lijekovi dobro apsorbirani u probavnom traktu;

Neki lijekovi (preparati inzulina, penicilinski antibakterijski lijekovi) se uništavaju u želucu;

Neki od lijekova imaju neželjene efekte na gastrointestinalni trakt – izazivaju ulceraciju (NSAIL, doksiciklin, kalijum hlorid) ili negativno utiču na pokretljivost želuca i crijeva (neki antacidi);

Konačno, lijekove ne treba davati oralno pacijentima bez svijesti i pacijentima s poremećajima gutanja.

On apsorpcija (apsorpcija) lijekova kada se uzima oralno, utiču sledeći faktori.

Gastrointestinalni motilitet, od kojih zavisi i trajanje zadržavanja leka u njegovim različitim odeljenjima. Dakle, kod pacijenata s migrenom, pokretljivost želuca je usporena, njegovo pražnjenje dolazi kasnije nego što je normalno. Kao rezultat toga, kada se uzimaju NSAIL kod ovih pacijenata, apsorpcija se smanjuje, a efekti NSAIL postaju odgođeni.

Ovaj problem se može prevazići propisivanjem metoklopramida, lijeka koji povećava pokretljivost želuca, istovremeno s NSAIL.

Kiselost u želucu može varirati u prilično širokom rasponu, utječući na apsorpciju lijekova. Na primjer, slabe organske baze (eritromicin, kinidin, teofilin) ​​u kiseloj sredini podliježu jonizaciji, što sprječava njihovu apsorpciju. Takve lijekove je najbolje uzimati na prazan želudac i / ili isprati blago alkalnim otopinama.

Kod pacijenata sa visokom kiselošću želudačnog soka, pražnjenje želuca se usporava, što utiče i na apsorpciju lekova. U tom slučaju, prije uzimanja lijekova, možete propisati tvari koje neutraliziraju višak kiselosti (mlijeko, mineralna voda). Sa antacidnim (smanjena kiselost) stanjem, pražnjenje želuca dolazi brzo i lijekovi brže ulaze u tanko crijevo.

Enzimi u lumenu crijeva. U crijevima se nalazi veliki broj enzima s visokim lipolitičkim i proteolitičkim djelovanjem. Brojni lijekovi proteinske i polipeptidne prirode, hormonski lijekovi (desmopresin, kortikotropin, inzulini, progesteron, testosteron) se u ovim uvjetima gotovo potpuno deaktiviraju. Komponente žuči doprinose rastvaranju lipofilnih lijekova, a također otapaju ljuske tableta i kapsula s enteričnim premazom.

Hrana. Uz istovremeni unos hrane i lijekova, adsorpcija lijekova može se usporiti ili ubrzati. Na primjer, jaja smanjuju apsorpciju željeza; mlijeko, bogato jonima kalcija, inaktivira tetraciklin i fluorokinolone, formirajući kelatne komplekse sa njihovim molekulima. Apsorpcija izoniazida, levodope i eritromicina se smanjuje bez obzira na prirodu hrane. Kada se sintetički penicilini uzimaju nakon jela, njihova se apsorpcija usporava, dok se apsorpcija propranolola, metoprolola i hidralazina, naprotiv, ubrzava (ali apsorpcija i bioraspoloživost ostaju iste). Apsorpcija grizeofulvina se povećava nekoliko puta kada se uzima masna hrana.

Neki lijekovi, posebno uz produženu primjenu, mogu ometati apsorpciju brojnih sastojaka hrane i kao rezultat toga uzrokovati razna patološka stanja. Dakle, hormonski oralni kontraceptivi remete apsorpciju folne i askorbinske kiseline, riboflavina, indirektni antikoagulansi potiskuju

apsorpcija vitamina K, laksativi - apsorpcija vitamina rastvorljivih u mastima itd.

Oblik doziranja. Brzina i potpunost apsorpcije lijekova u gastrointestinalnom traktu također ovise o obliku doziranja. Otopine se najbolje apsorbiraju, zatim slijede suspenzije, kapsule, obične tablete, obložene tablete i na kraju oblici doziranja s produženim oslobađanjem. Lijekovi bilo kojeg oblika bolje se apsorbiraju ako se uzmu 2-3 sata nakon obroka i ispiru sa 200-250 ml vode.

Ponekad se unutra propisuju lijekovi koji se gotovo ne apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu (aminoglikozidni antibiotici, anthelmintički lijekovi). Ovo omogućava liječenje nekih poremećaja crijeva uz izbjegavanje neželjenih sistemskih efekata lijekova.

Bukalna primjena lijekova. Sluzokoža usta se aktivno pumpa krvlju, a kada se lijekovi koriste bukalno (ili sublingvalno), djelovanje lijekova počinje brzo. Kod ovog načina primjene lijek ne stupa u interakciju sa želučanim sokom, brzina apsorpcije ne ovisi o unosu hrane ili istovremenoj primjeni drugih lijekova, osim toga, lijekovi apsorbirani u usnoj šupljini ne podliježu predsistemskom metabolizmu 1.

Raspon lijekova koji se koriste bukalno je mali i uključuje nitroglicerin i izosorbid dinitrat (za anginu pektoris), nifedipin, kaptopril i klonidin (za hipertenzivnu krizu) i ergotamin (za migrenu). Djelovanje lijeka može se prekinuti u bilo kojem trenutku.

Rektalna primjena lijekova. Krv iz donjeg rektuma također ulazi u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći jetru. Ovaj način primjene se koristi za lijekove s visokim metabolizmom prvog prolaza. Osim toga, rektalno se propisuju neki lijekovi koji iritiraju želučanu sluznicu (NSAID). Rektalno davanje lijekova koristi se za povraćanje, morsku bolest, kod dojenčadi. Doze lijekova za rektalnu primjenu u pravilu su jednake (ili neznatno veće) doze za oralnu primjenu. Rektalno, lijekovi se propisuju i za lokalno liječenje (za bolesti rektuma).

1 Krv koja teče iz želuca i crijeva (osim rektuma) skuplja se u portalnoj veni, zbog čega cjelokupna količina lijeka koji se uzima na usta prvo prolazi kroz jetru, gdje se može podvrgnuti presistemskom (prije ulaska u sistemsku cirkulaciju). ) metabolizam. Zbog toga se lijekovi s dominantnim metabolizmom u jetri ne smiju davati oralno. Iz sluznice usta krv, zaobilazeći jetru, odmah ulazi u sistemsku cirkulaciju (kroz gornju šuplju venu).

Nedostaci ovog načina primjene su neugodni psihološki momenti za pacijenta, osim toga, apsorpcija se može usporiti ako rektum sadrži izmet.

Parenteralna primjena lijekova. Parenteralni put primjene lijeka uključuje intravaskularnu, intramuskularnu, supkutanu primjenu lijekova, pored toga, inhalaciju, endotrahealnu primjenu, lokalnu primjenu lijekova i transdermalne sisteme.

Intravaskularno(obično intravenozno) uvođenje droga omogućava brz ulazak lijekova u krv, brzo stvaranje visoke sistemske koncentracije i sposobnost upravljanja. Na taj način možete propisati lijekove koji se uništavaju u gastrointestinalnom traktu (penicilini, inzulini), koji iritiraju gastrointestinalni trakt ili se u njemu ne apsorbiraju (aminoglikozidni antibiotici). Većina lijekova se primjenjuje intravaskularno za liječenje hitnih stanja. Nedostaci ovog načina primjene uključuju tehničke poteškoće vaskularnog pristupa, rizik od infekcije na mjestu injekcije, brzo povećanje koncentracije lijeka, vensku trombozu na mjestu injekcije (eritromicin) i bol (kalijev hlorid).

Lijekovi s dugim periodom eliminacije daju se u mlazu (bolus), s kratkim periodom polueliminacije (lidokain, oksitocin) - u obliku dugotrajnih infuzija. Neki lijekovi se mogu adsorbirati na zidove transfuzijskih sistema (insulin).

Intramuskularna injekcija. Kada se primjenjuje intramuskularno, apsorpcija lijeka u krvotok traje oko 10-30 minuta. Ovaj način primjene lijeka nema temeljnih prednosti. Treba imati na umu rizik od razvoja lokalnih komplikacija (apscesa), posebno kada se koriste koncentrirane otopine lijekova.

Subkutano daju se preparati insulina i natrijum heparin. Nakon odgovarajuće obuke, pacijent može samostalno davati injekciju. Ponovljene injekcije inzulina uzrokuju atrofiju masnog tkiva na mjestu injekcije, što utiče na brzinu apsorpcije lijeka.

Udisanje propisuje lijekove za liječenje bolesti pluća i bronhija. Inhalacijski put osigurava brz početak djelovanja ovih lijekova i njihovu visoku koncentraciju u regiji receptora. Bioraspoloživost većine lijekova s ​​ovim načinom primjene ne prelazi 15-40% (zbog apsorpcije lijekova u usnoj šupljini i iz sluznice velikih bronhija). Ova okolnost omogućava slabljenje neželjenih sistemskih efekata bronhodilatatora i glukokortikoida.

Endotrahealni Lijekovi se propisuju u praksi reanimacije. Brojni lijekovi (epinefrin, atropin, nalokson) mogu se dati pacijentu u kritičnom stanju kroz endotrahealnu cijev bez čekanja na intravaskularni pristup. Ovi lijekovi se dobro i vrlo brzo apsorbiraju u traheji, a endotrahealna primjena nije inferiorna u pogledu brzine razvoja učinka u odnosu na intravensku primjenu.

Pored gore navedenih metoda primjene, ponekad se propisuju lijekovi lokalno(u liječenju kožnih, očnih, ginekoloških bolesti). Neki lijekovi (nitrati, lijekovi za liječenje morske bolesti, polni hormoni) se oslobađaju u obliku flastera sa sporim transdermalno oslobađanje aktivne supstance.

4.5. DISTRIBUCIJA LIJEKOVA

U ORGANIZMU

Lijekovi cirkuliraju krvnom plazmom djelomično u slobodnom obliku, a djelimično vezani za transportne proteine ​​1. U ovom slučaju, samo frakcija koja nije povezana s proteinima je farmakološki aktivna. Slobodne i vezane frakcije su u stanju ravnoteže: molekuli lijeka brzo (T 1/2 veze lijeka s molekulom albumina je oko 20 ms) prelaze s jedne frakcije na drugu.

Glavni protein plazme koji veže lijekove (uglavnom sa svojstvima kiselina) je albumen. Ima negativan naboj. U plazmi ima toliko albumina da je potpuna zasićenost svih molekula albumina bilo kojim lijekom vrlo rijetka. Na primjer, da bi se sve proteinske veze zasitile fenoksimetilpenicilinom, ovaj lijek se mora primijeniti u ekstremno visokim dozama - 50-100 milijuna U / dan 2. Zasićenje veze albuminom može biti relevantno kada se koristi klofibrat® i disopyramid®.

Osim albumina, oni su odgovorni za vezu sa drogom. lipoproteini i 1-kiseli glikoprotein(lijekovi sa baznim svojstvima vezuju se za ove nosače). Koncentracija glikoproteina raste sa stresom, IM i nekim drugim bolestima. Neki lijekovi se vežu za površinu eritrocita i drugih krvnih stanica (kinidin, hlorpromazin).

1 Proteini za transport plazme nose kortizon, digoksin, gvožđe, bakar i mnoge druge supstance.

2 Standardna doza fenoksimetilpenicilina u liječenju teških infekcija ne prelazi 12 miliona jedinica.

Funkciju vezivanja supstanci mogu obavljati gotovo svi proteini, kao i krvna zrnca. Skup vezivnih komponenti u tkivima je još veći. Lijekovi se mogu vezati za jedan ili više proteina. Na primjer, tetraciklin se veže 14% za albumin, 38% za različite lipoproteine ​​i 8% za druge proteine ​​u serumu. Obično, kada je riječ o vezivanju lijekova za proteine ​​plazme, mislimo na ukupnu vezu date supstance sa proteinima i drugim serumskim frakcijama.

Brojne strukture tkiva također aktivno vezuju određene kemikalije. Na primjer, tkivo štitne žlijezde akumulira spojeve joda i bakra, koštano tkivo - tetracikline itd.

Najčešće, protein služi kao depo i uključen je u regulaciju ravnoteže između vezanog lijeka i njegovog aktivnog oblika. Svaki molekul aktivnog lijeka uklonjen iz cirkulacije (veza sa receptorom, izlučivanje iz tijela) kompenzira se disocijacijom sljedećeg proteinskog kompleksa. Međutim, ako je afinitet lijeka za proteine ​​i tkivne masti veći nego za proteine ​​plazme, tada je njegova koncentracija u plazmi niska, a u tkivima visoka. Konkretno, neki antibakterijski lijekovi se akumuliraju u tkivima u višoj (5-10 puta ili više) koncentraciji nego u plazmi (makrolidi, fluorokinoloni). Mnogi NSAIL (diklofenak, fenilbutazon) imaju visok afinitet prema proteinima sinovijalne tekućine, a već 12 sati nakon primjene praktički ih nema u krvnoj plazmi, a njihova koncentracija u zglobnom tkivu ostaje na visokom nivou.

Vezanje lijekova za proteine ​​u krvi može se promijeniti s oštećenom funkcijom bubrega, zatajenjem jetre, nekim oblicima anemije i smanjenjem koncentracije albumina u plazmi.

4.6. LJEKOVITI METABOLIZAM

Droge, kao i druge strane supstance, bez obzira na njihovu strukturu, mogu biti izložene biotransformacija. Biološki cilj ovog procesa je stvaranje supstrata pogodnog za naknadnu upotrebu (kao energetski ili plastični materijal), odnosno ubrzanje eliminacije ovih supstanci iz organizma.

Biotransformacija se odvija pod uticajem nekoliko enzimskih sistema lokalizovanih kako u međućelijskom prostoru tako i unutar ćelija. Ovi procesi su najaktivniji

u jetri, crijevnom zidu, krvnoj plazmi i u regiji receptora (na primjer, uklanjanje viška neurotransmitera iz sinaptičke pukotine).

Svi metabolički procesi u ljudskom tijelu podijeljeni su u dvije faze. Reakcije faze I biotransformacije lijeka obično su nesintetičke, faze II - sintetičke.

Faza I metabolizma uključuje promjenu strukture lijeka oksidacijom, redukcijom ili hidrolizom. Faza I metabolizma prolazi kroz etanol (oksidiran u acetaldehid), lidokain (hidroliziran u monoetilglicilksilidid i glicilksilidid) i većinu drugih lijekova. Reakcije oksidacije tokom metabolizma faze I dijele se na reakcije katalizirane enzimima endoplazmatskog retikuluma (mikrozomski enzimi), i reakcije katalizirane enzimima koji se nalaze na drugom mjestu (nemikrozomski).

Faza II metabolizma uključuje vezivanje molekula lijeka - sulfatiranje, glukuronidaciju, metilaciju ili acetilaciju. Dio lijeka prolazi kroz fazu II metabolizma odjednom, drugi lijekovi prvo prolaze kroz reakciju faze I. Krajnji proizvodi faze II reakcija su bolje topljivi u vodi i stoga se lakše uklanjaju iz tijela.

Produkti reakcija faze I imaju različite aktivnosti: najčešće metaboliti lijeka nemaju farmakološku aktivnost ili je njihova aktivnost smanjena u odnosu na početnu supstancu. Međutim, u nekim slučajevima, metaboliti mogu ostati aktivni ili čak premašiti aktivnost originalnog lijeka: na primjer, kodein u ljudskom tijelu se transformira u morfij. Procesi biotransformacije mogu dovesti do stvaranja toksičnih supstanci (metabolita izoniazida, lidokaina, metronidazola i nitrofurana) ili metabolita sa suprotnim farmakološkim djelovanjem, na primjer, metaboliti neselektivnih P 2 -adrenomimetika imaju svojstva blokatora istih receptora. Nasuprot tome, fenacetin® metabolit paracetamol nema svojstveni toksični učinak fenacetina® na bubrege i postepeno ga je zamijenio u kliničkoj praksi.

Ako lijek ima aktivnije metabolite, oni postupno istiskuju prethodne lijekove iz upotrebe. Primjeri lijekova koji su izvorno poznati kao metaboliti drugih lijekova su oksazepam, paracetamol, ambroksol. Postoje i prolijekovi koji u početku ne daju korisne farmakološke efekte, ali se u procesu biotransformacije pretvaraju u aktivne

ny metabolite. Na primjer, levodopa, probijajući krvno-moždanu barijeru, pretvara se u ljudskom mozgu u aktivni metabolit dopamin. Zahvaljujući tome, moguće je izbjeći neželjene efekte dopamina, koji se uočavaju njegovom sistemskom primjenom. Neki prolijekovi se bolje apsorbuju u gastrointestinalnom traktu (talampicilin*3).

Na biotransformaciju lekova u organizmu utiču starost, pol, ishrana, prateće bolesti i faktori životne sredine. Budući da se metabolizam lijekova odvija uglavnom u jetri, svako narušavanje njenog funkcionalnog stanja utječe na farmakokinetiku lijekova. Kod bolesti jetre klirens lijekova se obično smanjuje, a poluživot se povećava.

Predsistemski metabolizam (ili metabolizam prvog prolaza). Pod ovim pojmom podrazumijevaju se procesi biotransformacije prije nego što lijek uđe u sistemsku cirkulaciju. Reakcije predsistemskog metabolizma odvijaju se u lumenu crijeva. Neki lijekovi su izloženi djelovanju nespecifičnih enzima crijevnog soka (fenoksimetilpenicilin, hlorpromazin). Biotransformacija metotreksata, levodope, dopamina u crijevima je posljedica enzima koje luči crijevna flora. U crijevnom zidu monoamini (tiramin®) se djelimično metaboliziraju monoamin oksidazom, dok se kloropromazin sulfatira u crijevnom zidu. Ove reakcije se takođe dešavaju u plućima (kada se daju inhalacijom) i u jetri (kada se uzimaju oralno).

Jetra ima nizak kapacitet za ekstrakciju (metabolizam + izlučivanje žuči) diazepama, digitoksina, izoniazida, paracetamola, fenobarbitala, fenitoina, prokainamida, teofilina, tolbutamida, varfarina, međuprodukta - acetilsalicilna kiselina, visoko kodein, morkapin, propilin lido labetalol®, nitroglicerin, ergotamin. Ako se kao rezultat aktivnog metabolizma prvog prolaza formiraju supstance sa nižom farmakološkom aktivnošću od originalnog lijeka, poželjna je parenteralna primjena takvog lijeka. Primjer lijeka s visokim metabolizmom prvog prolaza je nitroglicerin, koji je vrlo aktivan kada se uzima sublingvalno ili intravenozno, ali kada se uzima oralno potpuno gubi svoj učinak. Propranolol ima isti farmakološki učinak kada se primjenjuje intravenozno u dozi od 5 mg ili kada se uzima oralno u dozi od oko 100 mg. Visok metabolizam prvog prolaza potpuno isključuje uzimanje natrijum heparina ili preparata inzulina.

Mikrosomalna oksidacija. Dva mikrosomalna enzima su od velike važnosti u reakcijama biotransformacije faze I: NADPH-citokrom C-reduktaza i citokrom P-450. Postoji više od 50 izoenzima citokroma P-450, koji su slični po fizičko-hemijskim i katalitičkim svojstvima. Većina citokroma P-450 u ljudskom tijelu nalazi se u ćelijama jetre. Razni lijekovi se podvrgavaju biotransformaciji uz učešće različitih izoenzima citokroma P-450 (pogledajte detalje na CD-u u Tabeli 4-1).

Aktivnost enzima mikrozomalne oksidacije može se promijeniti pod utjecajem nekih lijekova - induktori i inhibitori mikrosomalne oksidacije(pogledajte CD za detalje). Ovu okolnost treba uzeti u obzir prilikom propisivanja više lijekova u isto vrijeme. Ponekad dolazi do potpunog zasićenja određenog izoenzima citokroma P-450, što utječe na farmakokinetiku lijeka.

Citokrom P-450 je u stanju da biotransformiše skoro sva hemijska jedinjenja poznata čoveku i veže molekularni kiseonik. Kao rezultat reakcija biotransformacije, u pravilu nastaju neaktivni ili neaktivni metaboliti koji se brzo izlučuju iz tijela.

Pušenje potiče indukciju enzima sistema citokroma P-450, zbog čega se ubrzava metabolizam lijekova koji su podvrgnuti oksidaciji uz sudjelovanje izoenzima CYP1A2 (za više detalja pogledajte CD). Utjecaj duvanskog dima na aktivnost hepatocita traje i do 12 mjeseci nakon prestanka pušenja. Kod vegetarijanaca je biotransformacija lijekova usporena. Kod starijih osoba i djece mlađe od 6 mjeseci, aktivnost mikrosomalnih enzima također može biti smanjena.

Uz visok sadržaj proteina u hrani i intenzivnu fizičku aktivnost, metabolizam se ubrzava.

4.7. POVLAČENJE LIJEKOVA

IZ TELA

Lijekovi se izlučuju iz tijela u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita. Većina lijekova se izlučuje iz organizma putem bubrega, u manjoj mjeri putem pluća, kao i s majčinim mlijekom, preko žlijezda znojnica, jetre (kloramfenikol, morfij, rifampicin, tetraciklin se izlučuju putem žuči) i pljuvačnih žlijezda. .

Izlučivanje lijekova putem bubrega odvija se kroz sljedeće mehanizme.

Glomerularna filtracija (u glomerulima nefrona 1 svake minute se iz krvi filtrira oko 120 ml tekućine koja sadrži ione, produkte metabolizma i lijekove). Uglavnom glomerularnom filtracijom, digoksin, gentamicin, prokainamid, metotreksat se uklanjaju iz organizma. Brzina glomerularne filtracije (GFR) određena je količinom klirensa kreatinina. Klirens lijekova koji se izlučuju iz tijela samo glomerularnom filtracijom jednak je proizvodu GFR frakcije lijeka koji se nalazi u plazmi u nevezanom obliku (f): C 1 = f-GFR.

Pasivna tubularna reapsorpcija. Iz glomerula primarni urin ulazi u tubule nefrona, gdje se dio tekućine i tvari otopljenih u njoj mogu apsorbirati natrag u krv. U ovom slučaju, klirens lijeka je manji od GFR: S 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktivna sekrecija u bubrežnim tubulima (na primjer, fenoksimetilpenicilin). U ovom slučaju, klirens lijekova je uvijek veći od GFR: S 1> f? SCF.

Nefron je strukturna jedinica bubrega u kojoj se proizvodi urin.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izd., Rev. i dodati. / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012.-- 840 str.: ilustr.