Ląstelinis platinimas- ląstelių skaičiaus padidėjimas dėl mitozės,
skatinantis audinių augimą, o ne kitas būdas jį padidinti
masės (pvz., edema). Nervinėms ląstelėms trūksta dauginimosi.
Suaugusio žmogaus organizme vystymosi procesai tęsiasi, susiję
su ląstelių dalijimusi ir specializacija. Šie procesai gali būti ir normalūs
minimalus fiziologinis ir skirtas atkurti
ganizmas dėl jo vientisumo pažeidimo.
Proliferacijos svarbą medicinoje lemia ląstelės gebėjimas
skirtingų audinių srovė dalijimuisi. Gydymo procesas yra susijęs su ląstelių dalijimusi
žaizdų ir audinių atstatymas po chirurginių operacijų.
Ląstelių dauginimasis yra regeneracijos (atkūrimo) pagrindas
pamestų dalių. Regeneracijos problema domina
dicina, skirta rekonstrukcinei chirurgijai. Atskirkite fiziologinius,
reparacinis ir patologinis regeneravimas.
Fiziologinis- natūralus ląstelių ir audinių atsinaujinimas
ontogenezė. Pavyzdžiui, eritrocitų, odos epitelio ląstelių pasikeitimas.
Reparatyvinis- atsigavimas po ląstelių pažeidimo ar mirties;
srovė ir audiniai.
Patologinis- audinių, kurie nėra identiški sveikiems audiniams, dauginimasis;
skanu. Pavyzdžiui, rando audinio augimas nudegimo vietoje, kremzlės – ant
lūžio vieta, jungiamojo audinio ląstelių dauginimasis vietoje
širdies gimdos kaklelio audinys, vėžys.
Pastaruoju metu buvo įprasta atskirti gyvūnų audinių ląsteles pagal metodą
galimybė skirstyti į 3 grupes: labilią, stabilią ir statinę.
KAM labilus apima greitai ir lengvai atnaujinamas ląsteles
kūno gyvavimo metu (kraujo ląstelės, epitelis, gleivinės
virškinamojo trakto, epidermio ir kt.).
KAM stabilus apima organų, tokių kaip kepenys, kasa, ląsteles
latakų liaukos, seilių liaukos ir kt., kurios rodo ribotą
naujas gebėjimas dalytis.
KAM statinis apima miokardo ir nervinio audinio ląsteles, kurios
rugių, pasak daugumos tyrinėtojų, nesidalina.
Norint ją suprasti, būtina ištirti ląstelių fiziologiją
togenetinis gyvų būtybių organizavimo lygis ir savireguliacijos mechanizmai
ląstelės, užtikrinančios vientisą viso organizmo funkcionavimą.
6 skyrius
GENETIKA KAIP MOKSLAS. TAISYKLINGUMAI
PAVELDĖJIMAS ŽENKLAI
6.1 Genetikos dalykas, uždaviniai ir metodai
Paveldimumas ir kintamumas yra esminiai dalykai
gyvųjų savybių, nes jos būdingos bet kurio organo lygio gyvoms būtybėms.
nizacija. Mokslas, tiriantis paveldimumo ir kintamumo dėsnius
vadinasi naujienos genetika.
Genetika kaip mokslas tiria paveldimumą ir paveldimumą
nepastovumas, būtent, tai susiję su sekantis problemų:
1) genetinės informacijos saugojimas;
2) genetinės informacijos perdavimas;
3) genetinės informacijos įgyvendinimas (jos panaudojimas konkrečioje
besivystančio organizmo požymius veikiant išorinei aplinkai);
4) genetinės informacijos pasikeitimas (pokyčių tipai ir priežastys,
mechanizmai).
Pirmasis genetikos raidos etapas – 1900-1912 m. Nuo 1900 m.
G. Mendelio dėsnių aprėptį mokslininkai H. De Vries, K. Correns, E. Cher-
aguonos. G. Mendelio dėsnių pripažinimas.
Antrasis etapas 1912-1925 m - chromosomų teorijos sukūrimas T. Mor-
Gana. Trečiasis etapas 1925-1940 m - dirbtinės mutagenezės atradimas ir
genetiniai evoliucijos procesai.
Ketvirtasis etapas 1940–1953 m - genų kontrolės tyrimai
fiziologiniai ir biocheminiai procesai.
Penktasis etapas nuo 1953 m. iki šių dienų yra molekulinės raidos
biologija.
Buvo žinoma tam tikra informacija apie savybių paveldėjimą
tačiau labai seniai pirmieji buvo moksliniai ženklų perdavimo pagrindai
G. Mendelis išdėstė 1865 m. darbe: „Eksperimentai su augalu
hibridai“. Tai buvo pažangios idėjos, tačiau amžininkai nepasidavė
jo atradimo prasmė. „Geno“ sąvoka tuo metu neegzistavo, o G. Men-
del kalbėjo apie „paveldimus polinkius“, esančius reprodukcinėse ląstelėse
kah, bet jų prigimtis buvo nežinoma.
1900 m., nepriklausomai vienas nuo kito, H. De Vries, E. Cermak ir K. Cor-
rensas iš naujo atrado G. Mendelio dėsnius. Šie metai laikomi gimimo metais
denya genetiką kaip mokslą. 1902 m. T. Boveri, E. Wilson ir D. Setton de-
Jie padarė prielaidą apie paveldimų veiksnių ryšį su chromosomomis.
1906 metais W. Betsonas įvedė terminą „genetika“, o 1909 metais W. Johansenas –
"genas". 1911 metais T. Morganas su kolegomis suformulavo pagrindinį
chromosomų paveldimumo teorijos genijus. Jie įrodė, kad genai
išsidėstę tam tikruose chromosomų lokusuose tiesine tvarka,
tam tikros savybės išsivystymas.
Pagrindiniai genetikos metodai: hibridologiniai, citologiniai ir
matematinės. Genetika taip pat aktyviai naudoja kitus susijusius metodus
mokslai: chemija, biochemija, imunologija, fizika, mikrobiologija ir kt.
Endokrininis, parakrininis ir autokrininis reguliavimas. Paprastai ląstelės dalijasi išskirtinai veikiamos įvairių organizmo vidinės aplinkos veiksnių (ir išorinių – ląstelės atžvilgiu). Tai yra esminis jų skirtumas nuo transformuotų ląstelių, besidalijančių veikiant endogeniniams dirgikliams. Yra du fiziologinio reguliavimo tipai – endokrininis ir parakrininis. Endokrininę reguliaciją atlieka specializuoti organai (endokrininės liaukos), įskaitant hipofizę, antinksčius, skydliaukę, prieskydinę liauką, kasą ir lytines liaukas. Jie išskiria savo veiklos produktus į kraują ir turi bendrą poveikį visam organizmui.
Parakrininiam reguliavimui būdinga tai, kad tame pačiame audinyje kaimyninės ląstelės veikia viena kitą per išskiriamas ir išsklaidytas veikliąsias medžiagas. Šie mitogeniniai stimuliatoriai (polipeptidiniai augimo faktoriai) apima epidermio augimo faktorių, trombocitų augimo faktorių, interleukiną-2 (T ląstelių augimo faktorių), nervų augimo faktorių ir daugelį kitų.
Auglio ląstelėms būdingas autokrininis reguliavimas skiriasi nuo parakrininio reguliavimo tuo, kad viena ir ta pati ląstelė yra ir augimo faktoriaus šaltinis, ir jos taikinys. Rezultatas – nenutrūkstamas, save palaikantis mitogeninis ląstelės „sužadinimas“, vedantis į nereguliuojamą dauginimąsi. Tokiu atveju ląstelei nereikia išorinių mitogeninių dirgiklių ir ji tampa visiškai autonomiška.
Mitogeninio signalo perdavimas yra daugiapakopis procesas. Priklausomai nuo ląstelės tipo ir specifinio mitogeninio stimulo, realizuojamas vienas iš daugelio signalizacijos būdų. Vadinamoji MAP kinazės kaskada toliau apibūdinama kaip „prototipas“.
Kai kurios ląstelės išskiria augimo faktorius (proliferacijos reguliatorius), o kitas veikia parakriniškai. Tai maži baltymai. EGF (epiderminio augimo faktoriaus) polipeptidinę grandinę sudaro, pavyzdžiui, 53 aminorūgštys. Yra keletas augimo faktorių šeimų, kurių kiekvieno atstovą vienija struktūriniai ir funkciniai panašumai. Vieni jų skatina proliferaciją (pavyzdžiui, EGF ir PDGF, trombocitų kilmės augimo faktorius, trombocitų augimo faktorius), kiti (TGF-p, TNF, interferonai) slopina.
Receptoriai yra ląstelės paviršiuje. Kiekviena ląstelė turi savo receptorių repertuarą ir atitinkamai savo specialų atsakymų rinkinį. Funkciškai labai svarbią šeimą sudaro vadinamieji tirozino kinazės receptoriai (TCR), turintys fermentinį (proteinkinazės) aktyvumą. Jie susideda iš kelių domenų (struktūrinių ir funkcinių blokų): ekstraląstelinės (sąveikaujančios su ligandu - šiuo atveju su augimo faktoriumi), transmembraninės ir submembraninės, turinčios tirozino proteinkinazės aktyvumą. Priklausomai nuo struktūros, TCR skirstomi į keletą poklasių.
Prisijungdamos prie augimo faktorių (pavyzdžiui, EGF), receptorių molekulės dimerizuojasi, jų viduląsteliniai domenai artėja vienas prie kito ir sukelia tarpmolekulinį autofosforilinimą ties tirozinu. Šis transmembraninis signalo perdavimas yra „sužadinimo“ bangos pradžia, kuri vėliau fosforilinimo reakcijų kaskados pavidalu plinta į ląstelę ir galiausiai pasiekia branduolio chromosominį aparatą. TCR turi tirozino kinazės aktyvumą, tačiau kai signalas patenka į ląstelę, fosforilinimo tipas pasikeičia į seriną / treoniną.
Ras baltymai. Vienas iš svarbiausių yra signalizacijos kelias, apimantis Ras baltymus (tai vadinamųjų G-baltymų pogrupis, kurie sudaro kompleksus su guanilo nukleotidais; Ras-GTP yra aktyvi forma, Ras-GDP yra neaktyvus). Šis kelias – vienas iš pagrindinių aukštesniųjų eukariotų ląstelių dalijimosi reguliavimo būdų – yra toks konservatyvus, kad jo komponentai gali pakeisti atitinkamus homologus Drosophila, mielių ir nematodų ląstelėse. Jis tarpininkauja daugeliui signalų, sklindančių iš aplinkos ir veikia, matyt, kiekvienoje kūno ląstelėje. Ras veikia kaip savotiškas turniketas, pro kurį turi praeiti beveik bet koks į kamerą patenkantis signalas. Kritinis šio baltymo vaidmuo reguliuojant ląstelių dalijimąsi buvo žinomas nuo devintojo dešimtmečio vidurio, kai daugelyje žmogaus navikų buvo rasta aktyvuota atitinkamo geno forma (Ras onkogenas). Onkogeno aktyvacija (onkogenai yra genai, sukeliantys nereguliuojamą ląstelių dalijimąsi) yra vienas iš pagrindinių kancerogenezės įvykių. Tai yra toks normalaus geno, dalyvaujančio reguliuojant ląstelių dauginimąsi, pažeidimas (protonkogenas – normalus ląstelės genas, galintis sukelti naviko augimą, kai sutrikusi struktūra), todėl jis nuolat veikia (aktyvus) ir taip skatina nuolatinis (nereguliuojamas) ląstelių dalijimasis. Kadangi ląstelių dauginimosi reguliavime dalyvauja daug ląstelių genų (protonkogenų), kurių pažeidimas gali sukelti naviko augimą, todėl yra ir daug (kelios dešimtys, o gal ir šimtai) onkogenų.
Konkrečioje Ras-medijuojamo signalizacijos kelio situacijoje (pavyzdžiui, kai EGF sąveikauja su receptoriumi), pastarojo dimerizacija sukelia vienos iš tirozino liekanų jo submembraninėje srityje autofosforilinimą. Dėl to tampa įmanomas daugelio baltymų, esančių pasroviui nuo signalizacijos kelio (adapterio baltymo Grb2, baltymo Sos1), savaiminis surinkimas („įdarbinimas“ į kompleksą). Šis daugelio baltymų kompleksas yra lokalizuotas plazmos membranoje.
MAP kinazės kaskada. MAP-kinazės (mitogenais aktyvuotos proteinkinazės) – serino/treonino proteinkinazės, aktyvuojamos dėl mitogeninės ląstelės stimuliacijos. Kinazės kaskada atsiranda dėl nuoseklaus vieno fermento aktyvavimo kitu, kuris yra „aukštesnis“ signalizacijos kelyje. Dėl Ras baltymo stimuliacijos ir submembraninio komplekso susidarymo padidėja dviejų citoplazminių serino/treonino MAP kinazių (dar žinomų kaip ERK1 ir ERK2, ekstraląstelinio signalo reguliuojamos proteinkinazės 1 ir 2) aktyvumas, kurios juda. iš citoplazmos į ląstelės branduolį, kur jie fosforilina pagrindinius transkripcijos faktorius – baltymus, reguliuojančius įvairių genų veiklą.
Transkripcijos aktyvinimas. Genų grupę, lemiančią ląstelės patekimą į S fazę, aktyvuoja AP-1 transkripcijos faktorius – Jun ir Fos baltymų kompleksas (juos koduojantys genai – c-Jun ir c-Fos, yra tarp protoonkogenai; c – iš ląstelės, reiškia jų ląstelinę kilmę, priešingai nei virusiniai onkogenai v-Jun ir v-Fos). Šie transkripcijos faktoriai gali sąveikauti vienas su kitu, sudarydami įvairius homo- ir heterodimerus, kurie jungiasi prie tam tikrų DNR regionų ir stimuliuoja RNR sintezę genuose, esančiuose greta šių regionų. MAP kinazės padidina AP-1 aktyvumą dviem būdais:
tarpininkaujamus, aktyvuojančius genus, koduojančius šiuos transkripcijos faktorius ir taip padidinančius jų kiekį ląstelėje;
tiesioginis, fosforilinant jų sudedamąsias serino ir treonino liekanas.
Dėl genų aktyvacijos gaminasi baltymai, būtini DNR sintezei ir vėlesnei mitozei. Kai kurie naujai susidarę baltymai (Fos, Jun, Myc), žinomi kaip nedelsiant baltymai, atlieka reguliavimo funkcijas; jungdamiesi prie specifinių DNR sričių, jie aktyvuoja gretimus genus. Kitą grupę sudaro fermentai, tokie kaip timidino kinazė, ribonukleotidų reduktazė, dihidrofolato reduktazė, timidilato sintazė, ornitino dekarboksilazė, DNR polimerazė, topoizomerazės ir fermentai, tiesiogiai susiję su DNR sinteze. Be to, pagerėja bendra baltymų sintezė, nes su kiekvienu padvigubėjimo ciklu atkuriamos visos ląstelių struktūros.
Mitogeninio signalo įgyvendinimas. Mitogeninio signalo perdavimo rezultatas yra sudėtingos ląstelių dalijimosi programos įgyvendinimas.
Ląstelių ciklas. Ląstelės gali būti vienoje iš trijų būsenų – dalijimosi cikle, ramybės stadijoje, išsaugant galimybę grįžti į ciklą, ir galiausiai galutinio diferenciacijos stadijoje, kai gebėjimas dalytis visiškai prarandamas. . Tik tos ląstelės, kurios išlaikė gebėjimą dalytis, gali formuotis navikus.
Įvairių žmogaus ląstelių padvigubėjimo ciklas svyruoja nuo 18 valandų (kaulų čiulpų ląstelės) iki 450 valandų (storosios žarnos kriptos ląstelės), vidutiniškai 24 valandas. Mitozė (M) ir DNR sintezė (fazė S), tarp kurių yra du tarpiniai (tarpas) išskirtinis laikotarpis - G1 ir G2, labiausiai pastebimas; interfazės metu (laikotarpis tarp dviejų dalijimosi) ląstelė auga ir ruošiasi mitozei. G1 fazės metu yra momentas (vadinamasis apribojimo taškas R), kai pasirenkama įeiti į kitą padalijimo ciklą arba įeiti į G0 ramybės stadiją. Ląstelės patekimas į dalijimosi ciklą yra tikimybinis procesas, nulemtas daugelio sąlygų (vidinės ir išorinės) derinio; tačiau pasirinkus, tolesni veiksmai yra automatiniai. Nors ląstelė gali užsiblokuoti viename ar kitame dalijimosi ciklo etape, dažniausiai tai gali būti dėl tam tikrų ypatingų aplinkybių.
Cikle ypač svarbūs momentai, kai ląstelė patenka į DNR sintezės fazę (G/S fazių riba) ir mitozę (G2/M fazių riba), kur veikia savotiški „kontroliniai taškai“, kurie pirmuoju atveju patikrina vientisumą. DNR (jos pasirengimas replikacijai), o antrasis - replikacijos užbaigtumas. Ląstelės su pažeista arba nepakankamai replikuota DNR blokuojamos ties atitinkamų fazių riba, o tai neleidžia palikuonims perduoti jos struktūros defektų mutacijų, delecijų ir kitų sutrikimų pavidalu. Tam tikra priežiūros sistema, matyt, egzistuojanti ląstelėje, sukelia DNR atstatymo sistemą, kurią užbaigus galima tęsti ląstelės judėjimą ciklu. Alternatyva taisymui yra apoptozė, kuri radikaliai pašalina defektinių (galimai navikų) ląstelių klono atsiradimo riziką organizme. Konkretus pasirinkimas priklauso nuo daugelio sąlygų, įskaitant individualias ląstelės savybes.
DNR replikacijos procesas yra sudėtingas ir daug laiko reikalaujantis (užtrunka kelias valandas), nes visa ląstelės genetinė medžiaga turi būti atkurta visiškai tiksliai. Jei joje atsiranda kokių nors nukrypimų, ląstelė užblokuojama artėjant mitozei (ties G2 / M fazės riba) ir taip pat gali būti apoptozė. Vargu ar galima pervertinti kontrolinių taškų apsauginę vertę, nes jų funkciniai defektai galiausiai lemia ir ląstelės naviko transformaciją, ir jau susiformavusio naviko progresavimą.
Ciklinės reakcijos. Yra dvi baltymų šeimos, kurios „judina“ ląstelių ciklą – nuo ciklino (ciklino) priklausomos serino/treonino proteinkinazės (Cdk, nuo ciklino priklausomos kinazės) ir patys ciklinai. Ciklinai reguliuoja Cdk aktyvumą, taigi ir jų gebėjimą modifikuoti tikslines struktūras, tiesiogiai susijusias su ciklo metamorfoze. Jiems dalyvaujant, atliekami tokie svarbūs ciklo etapai kaip branduolinės membranos suirimas, chromatino kondensacija, veleno susidarymas ir daugelis kitų. Cdk yra aktyvūs tik kartu su vienu iš ciklinų. Šiuo atžvilgiu daugelio Cdkciklino kompleksų surinkimas ir aktyvinimas, taip pat jų disociacija yra pagrindiniai ląstelių ciklo momentai.
Kaip rodo jų pavadinimas, ciklinai sintetinami ir skaidomi griežtai apibrėžtuose ciklo taškuose, kurie skirtingiems ciklinams yra skirtingi. Yra trys pagrindinės jų klasės: dL ciklinai, reikalingi GyS praeiti, S-ciklinai - S fazei praeiti ir G2 (arba mitoziniai) - ciklinai, norint patekti į mitozę. Taip pat žinduolių ląstelėse yra keletas Cdk šeimų, kurios yra susijusios su skirtingu reguliavimo poveikiu. Vieno ar kito ciklino pašalinimas iš intraląstelinės aplinkos griežtai tam tikru momentu yra toks pat svarbus kaip ir jo atsiradimas (ciklinų pašalinimas iš viduląstelinės aplinkos pasiekiamas tiek juos skaidant, tiek sintezės bloku), pvz., esant mitozei (š. meta- ir anafazės riba) dėl proteolizės, vienas iš ciklinų greitai suyra; jei taip neatsitiks, mitozė negali būti baigta ir dukterinės ląstelės neatsiskiria.
Norint pažengti į priekį S fazėje, reikia suaktyvinti kinazes Cdk2, Cdk4 ir Cdk6, kurios sąveikauja su H fazės ciklinais (ypač su ciklinu D). Cdc2 kompleksas su pirmuoju dLfazės ciklinu sukelia kito ciklino geno transkripciją ir tt, perkeldamas ląsteles vis toliau ciklo metu. Pačioje pradžioje Cdc2-ciklinas D pakeičiamas Cdc2-ciklinu E, kuris savo ruožtu pakeičiamas Cdc2-ciklinu A, kuris aktyvuoja DNR sintezės aparatą. Kai ląstelė patenka į S fazę, dL ciklai suyra ir vėl atsiranda tik kito ciklo G1 fazėje.
Kontroliniai taškai (anglų k.). Bet koks įtemptas poveikis (pavyzdžiui, maistinių medžiagų trūkumas, hipoksija, ypač DNR pažeidimas) blokuoja judėjimą ciklo metu viename iš dviejų aukščiau paminėtų kontrolinių taškų. Šių sustojimų metu įjungiami priežiūros mechanizmai, kurie gali:
nustatyti DNR pažeidimus;
perduoti nelaimės signalą, kuris blokuoja DNR sintezę, arba
mitozė;
aktyvuoti DNR atstatymo mechanizmus.
Tai užtikrina genomo stabilumą. Kaip minėta aukščiau, G / S valdymo mechanizmas blokuoja DNR replikaciją ir aktyvina taisymo procesus (arba sukelia apoptozę), o G2 / M valdymo mechanizmas slopina mitozę, kol replikacija bus baigta. Šių mechanizmų defektai gali sukelti dukterinių ląstelių atsiradimą. pažeistas genomas.
Kontrolinio taško mechanizmas apima Cdk-ciklino kompleksus ir daugybę papildomų baltymų – Rb, p53 ir kt. Jų derinys sudaro „stabdžių“ sistemą, kuri neleidžia ląstelei dalytis, kai nėra atitinkamų dirgiklių. Šiuos baltymus koduojantys genai vadinami slopinamaisiais genais. Ypatinga šios sistemos reikšmė slypi tame, kad vėžinė ląstelės transformacija tampa įmanoma tik ją inaktyvavus. Somatinėje ląstelėje yra du kiekvieno iš genų aleliai, įskaitant slopinančius genus, todėl jiems inaktyvuoti reikalingi du nepriklausomi įvykiai (pavyzdžiui, vieno alelio ištrynimas ir kito mutacija). Būtent dėl šios priežasties „sporadiniai“ navikai atsiranda gana retai (tikimybė, kad vienoje ląstelėje įvyks kelios nepriklausomos mutacijos, kurios paveiks tą patį abiejų chromosomų lokusą, yra santykinai maža), o „šeiminiai“ navikai – itin dažni („vėžyje“). Viena iš dviejų šeimų, paveldėtų tam tikro slopinančio geno alelių, iš pradžių yra defektiniai). Pastaruoju atveju „stabdžių“ sistema visose tam tikro organizmo ląstelėse aprūpinta tik vienu normaliu aleliu, o tai smarkiai sumažina jos patikimumą ir padidina naviko atsiradimo riziką. Būtent taip nutinka sergant paveldima retinoblastoma (vieno Rb alelio ištrynimas) ir kitais paveldimais sindromais (vieno alelio p53 ar kitų slopinančių genų ištrynimas arba pažeidimas).
Ląstelėse su defektais arba jos nėra p53 slopinančio baltymo, GyS kontrolinis taškas yra sugedęs. Tai pasireiškia tuo, kad DNR pažeidimas, sukeltas jonizuojančiosios spinduliuotės ar bet kokiu kitu būdu, nesukelia ląstelių susilaikymo ties G 1 / S fazės ribos ar kapoptozės. Dėl to populiacija kaupia ląsteles su daugybe DNR struktūros pažeidimų; genomo nestabilumas atsiranda ir laikui bėgant didėja, o tai prisideda prie naujų ląstelių klonų atsiradimo. Jų natūrali atranka yra naviko progresavimo pagrindas – nuolatinis naviko „dreifas“ vis didesnės autonomijos ir piktybiškumo link.
Apoptozė (arba užprogramuota ląstelių mirtis) yra plačiai paplitęs biologinis ląstelių „savižudybės“ reiškinys, kurį sukelia įvairūs išoriniai dirgikliai arba neišsprendžiami „vidiniai“ konfliktai (pavyzdžiui, nesugebėjimas atitaisyti DNR pažeidimo). Apoptozės vaidmuo yra didelis ne tik morfogenetiniuose procesuose embriogenezės metu (organų formavimasis, vienų audinių pakeitimas kitais, laikinų organų rezorbcija ir kt.), bet ir palaikant audinių homeostazę suaugusio organizmo.
Reguliuojant audinių homeostazę, ląstelių mirtis atlieka mitozę papildančią funkciją. Auglio ląstelėse ląstelių mirties programa daugeliu atvejų yra blokuojama, o tai labai prisideda prie naviko masės didėjimo.
Apoptozės mechanizmai. Labai svarbu yra tai, kad apoptozės mechanizmai yra itin konservatyvūs ir išlaiko savo pagrindinius dėsningumus organizmuose, kurie evoliuciniu požiūriu yra labai toli. Ši aplinkybė leido nustatyti žinduolių (ypač žmonių) genus, kurie yra homologiški nematodų apoptozės genams – organizmui, kuriame pirmą kartą buvo atrasta ir ištirta šį procesą valdanti genetinė sistema.
Dėl to žinduoliuose buvo nustatyti Bcl-2 šeimos genai. Paties Bc1-2 ir kai kurių jo homologų vaidmuo yra anti-apoptotinis (užkertamas kelias ląstelių žūčiai), o kitiems šeimos nariams, pavyzdžiui, Bax, jis yra pro-apoptotinis. Baltymai Bax ir Bc1-2 gali sudaryti kompleksą vienas su kitu. Tam tikros ląstelės likimas sprendžiamas atsižvelgiant į santykinį pro- ir anti-apoptotinių baltymų kiekį ląstelėse. Bcl-2 šeimos baltymų veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus.
Didelę funkcinę reikšmę turi apoptozės, sukeltos per specifinius receptorius CD95 (45 kDa transmembraninis receptoriaus baltymas, kuris, prisijungęs prie specifinio ligando ar antikūnų, perduoda signalą apoptozei) ir TNF-R (naviko nekrozės faktoriaus receptorius, navikas) mechanizmas. nekrozės faktoriaus receptorius). Šie receptoriai, kuriuos vienija tarpląstelinių domenų panašumas, yra didelės šeimos dalis. Ligandai (molekulės, kurios specifiškai sąveikauja su TNF-R ir CD95 receptoriais) yra atitinkamai TNF ir CD95-L, kurie yra transmembraniniai baltymai, tačiau gali veikti ir tirpioje, „laisvoje“ formoje. Onkologiniu požiūriu ypač įdomus TNF – citokinas, kurį gamina daugelis ląstelių (makrofagų, monocitų, limfoidinių ląstelių, fibroblastų), reaguodamos į uždegimą, infekciją ir kitą stresą sukeliantį poveikį. Jis sukelia daugybę kartais priešingų reakcijų, įskaitant karščiavimą, šoką, naviko nekrozę, anoreksiją; taip pat imunoreguliaciniai poslinkiai, ląstelių proliferacija, diferenciacija ir apoptozė. Šiuo atveju apoptozę tarpininkauja specifinė cisteino proteazė ICE, kuri sunaikina daugelį intracelulinių tikslinių baltymų. Per didelis ICE ekspresija ląstelėje sukelia apoptozę. dydis = 5 veidas = "Times New Roman">
1. Augimo veiksniai(makrofagai, limfocitai, fibroblastai, trombocitai ir kt.) – proliferacijos stimuliavimas ir apoptozės ribojimas.
2. Keylons- glikoproteinų audinių augimo inhibitoriai.
3. Fibronektinas fibroblastų chemoatraktantas.
4. Lamininas- pagrindinis bazinių membranų lipnus baltymas.
5. Sindekan-integruotas ląstelių membranų proteoglikanas, jungiasi su kolagenu, fibronektinu ir trombospondinu.
6. Trombospondinas- glikoproteinas, sudaro kompleksus su sindekanu, kolagenu ir heparinu, vaidina esminį vaidmenį formuojant kaulinį audinį.
Biologiškai aktyvių medžiagų (BAS) poveikio formavimasis ir realizavimas yra viena iš pagrindinių uždegimo grandžių. BAS užtikrina reguliarų uždegimo išsivystymo pobūdį, jo bendrųjų ir vietinių apraiškų formavimąsi, taip pat uždegimo pasekmes. Štai kodėl biologiškai aktyvios medžiagos dažnai vadinamos „Uždegimo mediatoriai“.
Uždegimo mediatoriai- Tai vietiniai cheminiai signalai, susidarantys, atpalaiduojami arba suaktyvinami uždegimo židinyje, veikiantys ir sunaikinami ir židinyje. Uždegiminiai mediatoriai (mediatoriai) – tai biologiškai aktyvios medžiagos, atsakingos už tam tikrų uždegiminių reiškinių atsiradimą ar palaikymą, pavyzdžiui, padidėjusį kraujagyslių pralaidumą, emigraciją ir kt.
Tai tos pačios medžiagos, kurios normalios gyvybinės organizmo veiklos sąlygomis, susidarančios įvairiuose organuose ir audiniuose fiziologinėmis koncentracijomis, yra atsakingos už funkcijų reguliavimą ląstelių, audinių lygmenyje. Uždegimo atveju, būdamos lokaliai išsiskiriančios (dėl ląstelių ir skystos terpės aktyvavimo) dideliais kiekiais, jos įgyja naują kokybę – uždegimo mediatorius. Beveik visi mediatoriai taip pat yra uždegimo moduliatoriai, tai yra, jie gali sustiprinti arba susilpninti uždegiminių reiškinių sunkumą. Taip yra dėl jų įtakos sudėtingumo ir sąveikos tiek su šias medžiagas gaminančiomis ląstelėmis, tiek tarpusavyje. Atitinkamai, mediatoriaus poveikis gali būti adityvus (adityvus), stiprinantis (sinerginis) ir silpninantis (antagonistinis), o mediatorių sąveika galima jų sintezės, sekrecijos ar poveikio lygmenyje.
Tarpininko ryšys yra pagrindinis uždegimo patogenezėje. Jis koordinuoja daugelio ląstelių – uždegimo efektorių – sąveiką, ląstelių fazių kaitą uždegimo židinyje. Atitinkamai, uždegimo patogenezė gali būti laikoma kelių tarpląstelinių sąveikų grandine, kurią reguliuoja uždegimo mediatoriai-moduliatoriai.
Uždegiminiai mediatoriai lemia pakitimų procesų (įskaitant medžiagų apykaitos, fizikinių ir cheminių parametrų, struktūros ir funkcijos pokyčius) vystymąsi ir reguliavimą, kraujagyslių reakcijų vystymąsi, skysčių išsiskyrimą ir kraujo ląstelių emigraciją, fagocitozę, proliferaciją ir reparacinius procesus uždegimo židinyje.
Dauguma mediatorių savo biologines funkcijas atlieka specifiškai veikdami tikslinių ląstelių receptorius. Tačiau kai kurie iš jų turi tiesioginį fermentinį arba toksinį aktyvumą (pavyzdžiui, lizosomų hidrolazės ir aktyvieji deguonies radikalai). Kiekvieno mediatoriaus funkcijas reguliuoja atitinkami inhibitoriai.
Uždegiminių mediatorių šaltiniai gali būti kraujo plazma ir uždegime dalyvaujančios ląstelės. Atsižvelgiant į tai, išskiriamos 2 didelės uždegimo mediatorių grupės: humoralinis ir ląstelinis. Humoralus
mediatorius daugiausia atstovauja polipeptidai, kurie nuolat cirkuliuoja kraujyje neaktyvios būsenos ir sintetinami daugiausia kepenyse. Šie tarpininkai sudaro vadinamuosius "Sarginio šuns kraujo plazmos polisistema". Ląstelių tarpininkai gali būti sintetinamas de novo (pavyzdžiui, arachidono rūgšties metabolitai) arba išsiskiria iš ląstelių atsargų (pavyzdžiui, histaminas). Ląstelių mediatorių šaltiniai uždegimo židinyje daugiausia yra makrofagai, neutrofilai ir bazofilai.
Iš humoralinių uždegimo mediatorių svarbiausi yra komplemento dariniai. Tarp beveik 20 skirtingų baltymų, susidarančių aktyvuojant komplementą, jo fragmentai C5a, C3a, C3b ir C5b-C9 kompleksas yra tiesiogiai susiję su uždegimu. Be to, C5a ir, kiek mažesniu mastu, C3a yra ūminio uždegimo tarpininkai. C3b opsonizuoja patogeninį agentą ir atitinkamai skatina imuninę adheziją bei fagocitozę. C5b-C9 kompleksas yra atsakingas už mikroorganizmų ir patologiškai pakitusių ląstelių lizę. Komplemento šaltinis yra kraujo plazma ir, kiek mažesniu mastu, intersticinis skystis. Patobulintas plazmos komplemento patekimas į audinius yra vienas iš svarbių eksudacijos panaudojimo būdų. C5a, susidaręs iš jo plazmoje ir audinių skystyje, veikiant karboksipeptidazei N, C5a des Arg ir C3a padidina pokapiliarinių venulių pralaidumą. Tuo pačiu metu C5a ir C3a, būdami anafilatoksinai (t. y. histamino išlaisvintojai iš putliųjų ląstelių), padidina pralaidumą tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai per histaminą. C5a des Arg poveikis nesusijęs su histaminu, bet priklausomas nuo neutrofilų, t. y. pralaidumas. faktoriai, išsiskiriantys iš polimorfonuklearinių granulocitų – lizosomų fermentai ir nefermentiniai katijoniniai baltymai, aktyvūs deguonies metabolitai. Be to, C5a ir C5a des Arg pritraukia neutrofilus. Priešingai, C3a praktiškai neturi chemotaktinių savybių. Aktyvūs komplemento komponentai išskiria ne tik histaminą ir granulocitų produktus, bet ir interaeukiną-1, prostaglandinus, leukotrienus – faktorių, kuris aktyvina trombocitus, ir sinergiškai sąveikauja su prostaglandinais ir medžiaga P.
Kinin- vazoaktyvūs peptidai, susidarantys iš kininogenų (alfa2-globulinų) veikiant kallikreinams plazmoje (nonapeptidinis bradikininas) ir audinių skystyje (dekapeptidas lizilbradikininas arba kallidinas). Kallikreino-kinino sistemos aktyvavimo veiksnys yra Hagemano faktoriaus (XII kraujo krešėjimo faktoriaus) suaktyvėjimas, esant audinių pažeidimui, kuris paverčia prekallikreinus kallikreinais.
Kininai tarpininkauja arteriolių išsiplėtimui ir venų pralaidumo padidėjimui dėl endotelio ląstelių susitraukimo. Jie sutraukia lygiuosius venų raumenis ir padidina intrakapiliarinį bei veninį spaudimą. Kininai slopina neutrofilų emigraciją, moduliuoja makrofagų pasiskirstymą, skatina T-limfocitų migraciją ir mitogenezę bei limfokinų sekreciją. Jie taip pat sustiprina fibroblastų proliferaciją ir kolageno sintezę, todėl gali būti svarbūs reparaciniams reiškiniams ir lėtinio uždegimo patogenezei.
Vienas reikšmingiausių kininų padarinių yra refleksų suaktyvinimas dirginant jutimo nervų galus ir taip tarpininkaujant uždegiminiam skausmui. Kininai sukelia arba sustiprina histamino išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių, daugelio tipų ląstelių prostaglandinų sintezę, todėl kai kurie pagrindiniai jų poveikiai – vazodilatacija, lygiųjų raumenų susitraukimas, skausmas – yra susiję su kitų mediatorių, ypač prostaglandinų, išsiskyrimu.
Hagemano faktoriaus suaktyvinimas skatina ne tik kinino susidarymo procesą, bet ir kraujo krešėjimą bei fibrinolizę. Tokiu atveju susidaro tokie mediatoriai kaip fibrinopeptidai ir fibrino skilimo produktai, kurie yra galingi hematraktantai. Be to, fibrinolizė ir kraujo krešulių susidarymas židinio kraujagyslėse yra būtini tiek patologiniam, tiek apsauginiam uždegimo reiškiniui.
Iš ląstelių tarpininkų svarbiausia yra eikozanoidai nes greičiausiai jie yra centrinis uždegiminio atsako tarpininkas. Tai liudija ilgalaikis eikozanoidų gamybos palaikymas židinyje, glaudus jų ryšys su pagrindiniu uždegiminio proceso įvykiu – leukocitų infiltracija, stiprus priešuždegiminis jų sintezės inhibitorių poveikis.
Pagrindinį vaidmenį eikozanoidų gamyboje uždegimo židinyje atlieka leukocitai, ypač monocitai ir makrofagai, nors juos stimuliuojant pastariesiems formuoja beveik visų tipų branduolinės ląstelės. Uždegimo židinyje vyraujantys eikozanoidai beveik visada yra prostaglandinai (PG) E2, leukotrienai (LT) B4 ir 5-hidroksieikozatetraeno rūgštis (5-HETE). Taip pat susidaro tromboksanas (Tx) A2, PGF2alfa, PGD2, prostaciklinas (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 ir kiti GETE, nors ir mažesniais kiekiais.
Pagrindinis eikozanoidų poveikis uždegimui yra leukocitams. PG, TCS ir ypač LT yra galingi hematraktantai, todėl atlieka svarbų vaidmenį leukocitų infiltracijos savireguliacijos mechanizmuose. Patys PG nedidina kraujagyslių pralaidumo, tačiau, būdami stiprūs kraujagysles plečiantys vaistai, padidina hiperemiją ir atitinkamai eksudaciją. LTV4, JITD4, LTE4 padidina kraujagyslių pralaidumą tiesiogiai susitraukdami endotelio ląsteles, o LTV4 – kaip nuo neutrofilų priklausomas tarpininkas. PH ir LT yra svarbūs uždegiminio skausmo genezėje. Tuo pačiu metu PGE2, neturėdamas tiesioginio skausmingo aktyvumo, padidina aferentinių skausmo nervų galūnėlių receptorių jautrumą bradikininui ir histaminui. PGE2 yra stiprus karščiavimą mažinantis agentas, o uždegimo karščiavimą iš dalies gali sukelti jo išsiskyrimas. PG vaidina pagrindinį vaidmenį moduliuojant uždegiminį procesą, vykdant dvikryptį leukocitų eksudacijos, emigracijos ir degranuliacijos, fagocitozės reguliavimą. Pavyzdžiui, PGE gali sustiprinti histamino ar bradikinino sukeltos edemos vystymąsi, o PGF2alfa, priešingai, gali susilpnėti. Panašus ryšys tarp PGE ir PGF2alfa taip pat taikomas leukocitų emigracijai.
RT būdingas ypač platus sąveikos su kitais uždegimo mediatoriais spektras. Dėl bronchų spazmo jie sinergiškai sąveikauja su histaminu, acetilcholinu, PG ir TCS, skatina PG ir TCS išsiskyrimą. Moduliacinė eikozanoidų funkcija atliekama keičiant ciklinių nukleotidų santykį ląstelėse.
Šaltiniai histaminas yra bazofilai ir putliosios ląstelės. Serotoninas(neurotransmiteris) žmonėms, be nedidelio kiekio putliosiose ląstelėse, jo taip pat yra trombocituose ir enterochromafino ląstelėse. Dėl greito išsiskyrimo putliųjų ląstelių degranuliacijos metu , gebėjimas pakeisti mikrokraujagyslių spindį ir sukelti tiesioginį venulių endotelio ląstelių susitraukimą, histaminas ir serotoninas yra laikomi pagrindiniais pradinių mikrocirkuliacijos sutrikimų tarpininkais ūminio uždegimo židinyje ir artimiausioje kraujagyslių pralaidumo didėjimo fazėje. Histaminas atlieka dualistinį vaidmenį tiek kraujagyslėse, tiek ląstelėse. Per H2 receptorius jis plečia arterioles, o per H1 receptorius susiaurina venules ir taip padidina kapiliarinį spaudimą. Per Hi-receptorius histaminas stimuliuoja, o per H1 receptorius slopina leukocitų emigraciją ir degranuliaciją. Esant normaliai uždegimo eigai, histaminas pirmiausia veikia per neutrofilų H1 receptorius, ribodamas jų funkcinį aktyvumą, ir per H1 receptorius monocituose, juos stimuliuodamas. Taigi, kartu su priešuždegiminiu poveikiu kraujagyslėms, jis turi priešuždegiminį poveikį ląstelėms. Serotoninas taip pat stimuliuoja monocitus uždegimo vietoje. Histaminas vykdo dvikryptį fibroblastų proliferacijos, diferenciacijos ir funkcinio aktyvumo reguliavimą, todėl gali būti svarbus reparaciniams reiškiniams. Moduliuojantį histamino poveikį taip pat skatina cikliniai nukleotidai.
Kalbant apie biogeninių aminų sąveiką uždegimo židinyje, žinoma, kad histaminas per Hi-receptorius gali sukelti arba sustiprinti prostaglandinų sintezę, o per H receptorius - slopinti. Biogeniniai aminai sąveikauja tiek tarpusavyje, tiek su bradikininu, nukleotidais ir nukleozidais, medžiaga P, didindami kraujagyslių pralaidumą. Kraujagysles plečiantis histamino poveikis sustiprėja kartu su acetilcholinu, serotoninu, bradikininu.
Pagrindinis šaltinis lizosomų fermentai uždegimo židinyje yra fagocitai – granulocitai ir monocitai-makrofagai. Nepaisant didelės reikšmės fagocitozės uždegimo patogenezėje, fagocitai pirmiausia yra mobilūs tarpląsteliniu būdu išskiriamų tarpininkų-moduliatorių nešėjai. Lizosomų turinio išsiskyrimas vyksta jų chemotaksinės stimuliacijos, migracijos, fagocitozės, pažeidimo, mirties metu. Pagrindiniai žmogaus lizosomų komponentai yra neutralios proteinazės - elastazė, katepsinas G ir kolagenazės, esančios pirminėse, azurofilinėse, neutrofilinėse granulėse. Antimikrobinės apsaugos procesuose, įskaitant uždegimą, proteinazės priklauso „antros eilės“ veiksniams po nuo deguonies priklausomų (mieloperoksidazės - vandenilio peroksido) ir nuo deguonies nepriklausomų mechanizmų, tokių kaip laktoferinas ir lizocimas. Jie daugiausia atlieka jau nužudytų mikroorganizmų lizę. Pagrindinis proteinazių poveikis yra uždegiminių reiškinių, įskaitant savo audinių pažeidimus, tarpininkavimas ir moduliavimas. Proteinazių tarpininkas ir moduliacinis poveikis yra susijęs su kraujagyslių pralaidumu, emigracija, fagocitoze.
Kraujagyslių pralaidumas, veikiant lizosomų fermentams, padidėja dėl subendotelinės matricos lizės, endotelio ląstelių retėjimo ir suskaidymo, kartu su kraujavimu ir tromboze. Lizosomų fermentai, formuojantys ar skaidydami svarbiausias chemotaktines medžiagas, yra leukocitų infiltracijos moduliatoriai. Visų pirma, tai susiję su komplemento sistemos ir kallikreino-kinino komponentais.
Lizosomų fermentai, priklausomai nuo koncentracijos, patys gali sustiprinti arba slopinti neutrofilų migraciją. Kalbant apie fagocitozę, neutralios proteinazės taip pat turi tam tikrą poveikį. Visų pirma elastazė gali sudaryti C3b opsoniną; C3b taip pat svarbus dalelių sukibimui su neutrofilų paviršiumi. Vadinasi, neutrofilai suteikia sau mechanizmą, skatinantį fagocitozę. Tiek katepsinas G, tiek elastazė padidina neutrofilų membranos Fc receptorių afinitetą imunoglobulino kompleksams ir atitinkamai padidina dalelių absorbcijos efektyvumą.
Dėl lizosomų fermentų gebėjimo aktyvuoti komplemento sistemą, kalikreino-kininą, krešėjimą ir fibrinolizę, išskirti citokinus ir limfokinus, vystosi uždegimai, kurie ilgai išsilaiko.
Svarbiausias turtas nefermentiniai katijoniniai baltymai, Esantys azurofilinėse ir specifinėse neutrofilų granulėse, yra didelis jų mikrobicidinis aktyvumas. Šiuo atžvilgiu jie sąveikauja su mieloperoksidazės – vandenilio peroksido sistema. Katijoniniai baltymai adsorbuojami ant neigiamai įkrautos bakterinės ląstelės membranos dėl elektrostatinės sąveikos. Dėl to sutrinka membranos pralaidumas ir struktūra, įvyksta mikroorganizmo mirtis, o tai yra būtina sąlyga vėlesnei veiksmingai lizosomų proteinazių lizei. Išsiskyrę tarpląsteliniai katijoniniai baltymai skatina kraujagyslių pralaidumą (daugiausia sukeldami putliųjų ląstelių degranuliaciją ir histamino išsiskyrimą), leukocitų adheziją ir emigraciją.
Pagrindinis šaltinis citokinų(monokinai) uždegimo metu yra stimuliuojami monocitai ir makrofagai. Be to, šiuos polipeptidus gamina neutrofilai, limfocitai, endotelio ir kitos ląstelės. Geriausiai ištirti citokinai yra interleukinas-1 (IL-1) ir naviko nekrozės faktorius (TNF). Citokinai padidina kraujagyslių pralaidumą (nepriklausomai nuo nitrofilo), leukocitų adheziją ir emigraciją. Kartu su priešuždegiminėmis savybėmis citokinai taip pat gali atlikti tiesioginės kūno gynybos vaidmenį, skatindami neutrofilus ir monocitus naikinti, absorbuoti ir virškinti įsiveržusius mikroorganizmus, taip pat sustiprinti fagocitozę opsonizuodami patogeninį agentą.
Skatindami žaizdų valymą, ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, citokinai sustiprina reparacinius procesus. Be to, jie gali tarpininkauti audinių naikinimui (kremzlės matricos degradacijai ir kaulų rezorbcijai) ir taip vaidinti vaidmenį jungiamojo audinio ligų, ypač reumatoidinio artrito, patogenezėje.
Citokinų veikimas taip pat sukelia daugybę medžiagų apykaitos poveikių, kuriais grindžiamos bendrosios uždegimo apraiškos – karščiavimas, mieguistumas, anoreksija, medžiagų apykaitos pokyčiai, hepatocitų stimuliavimas, siekiant sustiprinti ūminės fazės baltymų sintezę, kraujo sistemos aktyvinimas ir kt.
Citokinai sąveikauja tarpusavyje, su prostaglandinais, neuropeptidais ir kitais mediatoriais.
Taip pat yra daug uždegimo mediatorių limfokinai- polipeptidai, kuriuos gamina stimuliuojami limfocitai. Labiausiai ištirti limfokinai, moduliuojantys uždegiminį atsaką, yra makrofagus slopinantis faktorius, makrofagus aktyvuojantis faktorius, interleukinas-2. Limfokinai koordinuoja neutrofilų, makrofagų ir limfocitų sąveiką, taip reguliuojant uždegiminį atsaką apskritai.
Aktyvūs deguonies metabolitai, visų pirma, laisvieji radikalai – superoksido anijonų radikalas, hidroksilo radikalas HO, perhidroksilas dėl vieno ar kelių nesuporuotų elektronų buvimo jų išorinėje orbitoje turi padidėjusį reaktyvumą su kitomis molekulėmis ir dėl to turi didelį destrukcinį potencialą, kuris yra svarbus. uždegimo patogenezėje. Laisvųjų radikalų, taip pat kitų iš deguonies gaunamų uždegimo mediatorių ir moduliatorių – vandenilio peroksido (H 2 0 2), vienkartinio deguonies (f0 2), hipochlorito (HOC1) šaltinis yra: fagocitų respiracinis sprogimas juos stimuliuojant, arachidoninis. rūgščių kaskados eikozanoidų susidarymo procese, fermentiniai procesai endoplazminiame tinkle ir peroksisomose, mitochondrijose, citozolyje, taip pat mažų molekulių, tokių kaip hidrochinonai, leukoflavinai, katecholaminai ir kt., savaiminė oksidacija.
Aktyvių deguonies metabolitų vaidmuo uždegime, viena vertus, yra fagocitų baktericidinio gebėjimo didinimas ir, kita vertus, jų tarpininko ir moduliavimo funkcijos. Aktyvių deguonies metabolitų tarpininkavimo vaidmenį lemia jų gebėjimas sukelti lipidų peroksidaciją, baltymų, angliavandenių oksidaciją ir nukleino rūgščių pažeidimą. Šiais molekuliniais pokyčiais grindžiami uždegimui būdingi aktyvių deguonies metabolitų sukeliami reiškiniai – kraujagyslių pralaidumo padidėjimas (dėl endotelio ląstelių pažeidimo), fagocitų stimuliavimas.
Moduliatoriaus vaidmuo , aktyvūs deguonies metabolitai gali būti tiek stiprinant uždegiminius reiškinius (skatinant fermentų išsiskyrimą ir sąveiką su jais pažeidžiant audinius; ne tik inicijuoja, bet ir moduliuoja arachidono rūgšties kaskadą), tiek ir priešuždegiminį poveikį (dėl lizosomų hidrolazių ir kitų uždegimo mediatorių inaktyvavimas).
Aktyvūs deguonies metabolitai yra svarbūs palaikant lėtinį uždegimą.
Taip pat apima uždegimo mediatorius ir moduliatorius neuropeptidai- medžiagos, kurias C skaidulos išskiria aktyvinant polimodalinių nociceptorių uždegiminį agentą, kurios vaidina svarbų vaidmenį formuojant aksonų refleksus pirminių aferentinių (sensorinių) neuronų galinėse šakose. Labiausiai ištirta medžiaga P, su kalcitoninu susijęs peptidas, neurokininas A. Neuropeptidai didina kraujagyslių pralaidumą, o šį gebėjimą daugiausia tarpininkauja tarpininkai, kilę iš putliųjų ląstelių. Tarp nemielinizuotų nervų ir putliųjų ląstelių yra membraniniai kontaktai, kurie užtikrina ryšį tarp centrinės nervų sistemos ir uždegimo židinio.
Neuropeptidai sinergiškai sąveikauja didindami kraujagyslių pralaidumą tiek tarpusavyje, tiek su histaminu, bradikininu, C5a, trombocitus aktyvinančiu faktoriumi, leukotrienu B4; antagonistiškai su ATP ir adenozinu. Jie taip pat stiprina neutrofilų susikaupimą ir citotoksinę funkciją, stiprina neutrofilų sukibimą su venulės endoteliu. Be to, neuropeptidai padidina nociceptorių jautrumą įvairių mediatorių, ypač prostaglandino E2 ir prostaciklino, veikimui, taip dalyvaujant uždegiminio skausmo atstatyme.
Be minėtų medžiagų, uždegimo mediatoriai taip pat apima acetilcholis ir katecholaminai, išsiskiria sužadinant choliną ir adrenergines struktūras. Acetilcholinas sukelia vazodilataciją ir vaidina vaidmenį arterinės hiperemijos aksonų refleksiniame mechanizme uždegimo metu. Norepinefrinas ir adrenalinas slopina kraujagyslių pralaidumo augimą, pirmiausia veikdami kaip uždegimo moduliatoriai.
. II skyrius
Ląstelių dauginimasis. Ląstelių proliferacijos problemos medicinoje.
2.1. Ląstelių gyvavimo ciklas.
Ląstelių teorija teigia, kad ląstelės atsiranda iš ląstelių dalijant originalą. Ši padėtis neleidžia formuotis ląstelių iš neląstelinės medžiagos. Ląstelių dalijimasis vyksta prieš jų chromosomų aparato dauginimąsi, DNR sintezę tiek eukariotuose, tiek prokariotiniuose organizmuose.
Ląstelės gyvavimo laikas nuo dalijimosi iki dalijimosi vadinamas ląstele arba gyvavimo ciklu. Jo vertė gerokai skiriasi: bakterijoms 20-30 min., batui 1-2 kartus per dieną, amebai apie 1,5 paros. Daugialąsčių ląstelės taip pat turi skirtingą gebėjimą dalytis. Ankstyvoje embriogenezėje jie dažnai dalijasi, o suaugusiame organizme dažniausiai praranda šį gebėjimą, nes tampa specializuoti. Tačiau net ir pilnai išsivysčiusiame organizme daug ląstelių turi dalytis, kad pakeistų susidėvėjusias ląsteles, kurios nuolat šliaužia ir galiausiai reikia naujų ląstelių, kad užgytų žaizdos.
Vadinasi, kai kuriose ląstelių populiacijose dalijimasis turi vykti visą gyvenimą. Atsižvelgiant į tai, visas ląsteles galima suskirstyti į tris kategorijas:
1. Iki vaiko gimimo nervinės ląstelės pasiekia labai specializuotą būseną, praranda gebėjimą daugintis.Ontogenezės procese jų skaičius nuolat mažėja. Ši aplinkybė turi ir vieną gerą pusę; jei nervinės ląstelės dalytųsi, tuomet sutriktų aukštesnės nervų funkcijos (atmintis, mąstymas).
2. Dar viena ląstelių kategorija taip pat yra labai specializuota, tačiau dėl nuolatinio pleiskanojimo jos pakeičiamos naujomis, o šią funkciją atlieka tos pačios linijos ląstelės, bet dar nespecializuotos ir nepraradusios gebėjimo dalytis. Šios ląstelės vadinamos atsinaujinančiomis ląstelėmis. Pavyzdys – nuolat atsinaujinančios žarnyno epitelio ląstelės, kraujodaros ląstelės. Net kaulinės ląstelės sugeba formuotis iš nespecializuotų (tai galima pastebėti reparatyviosios kaulų lūžių regeneracijos metu). Nespecializuotų ląstelių populiacijos, kurios išlaiko gebėjimą dalytis, paprastai vadinamos kamieninėmis ląstelėmis.
3. Trečioji ląstelių kategorija yra išimtis, kai labai specializuotos ląstelės tam tikromis sąlygomis gali patekti į mitozinį ciklą. Tai ląstelės, turinčios ilgą gyvenimo trukmę ir kuriose, visiškai pasibaigus augimui, ląstelių dalijimasis vyksta retai. Pavyzdžiui, hepatocitai. Bet jei iš eksperimentinio gyvūno pašalinama 2/3 kepenų, mažiau nei per dvi savaites jos atkuriamos iki ankstesnio dydžio. Tokios pat yra ir liaukų ląstelės, gaminančios hormonus: normaliomis sąlygomis tik kelios iš jų sugeba daugintis, o pakitusiomis sąlygomis dauguma gali pradėti dalytis.
Ląstelių ciklas reiškia pasikartojančius nuoseklius įvykius, kurie trunka tam tikrą laiką. Cikliniai procesai dažniausiai vaizduojami grafiškai apskritimų pavidalu.
Ląstelių ciklas yra padalintas į dvi dalis: mitozę ir intervalą tarp vienos mitozės pabaigos ir kitos – tarpfazės pradžios. Autoradiografijos metodas leido nustatyti, kad tarpfazės metu ląstelė atlieka ne tik specializuotas funkcijas, bet ir sintetina DNR. Šis tarpfazės laikotarpis buvo vadinamas sintetiniu (S). Jis prasideda maždaug po 8 valandų po mitozės ir baigiasi po 7-8 valandų. Intervalas tarp S periodo ir mitozės buvo vadinamas presintetiniu (G1 – 4 val.) po sintetinės, prieš pačią mitozę – postsintetiniu (G2). vyksta apie valandą.
Taigi ląstelės cikle išskiriamos keturios stadijos; mitozė, G1 periodas, S periodas, G2 periodas.
DNR tarpfazėje padvigubėjimo fakto nustatymas reiškia, kad ląstelė per savo laiką negali atlikti specializuotų funkcijų, yra užsiėmusi ląstelių struktūrų konstravimu, statybinių medžiagų, užtikrinančių dukterinių ląstelių augimą, sinteze, ląstelių kaupimu. energija, sunaudota pačios mitozės metu, specifinių fermentų sintezei DNR replikacijai ... Todėl tarpfazinės ląstelės, kad galėtų atlikti savo funkcijas, nustatytas genetinės programos (tapti labai specializuotos), turi laikinai arba visam laikui išeiti iš ciklo G0 periodo metu arba likti pratęstame G1 (jokių reikšmingų skirtumų tarp ląstelių būsenos). Buvo pažymėti G0 ir G1 laikotarpiai, nes tai ląstelės per ciklą). Ypač reikėtų pažymėti, kad brandžiuose daugialąsčiuose organizmuose dauguma ląstelių yra G0 periode.
Kaip jau minėta, ląstelių skaičiaus padidėjimas atsiranda tik dėl pirminės ląstelės dalijimosi, prieš kurį prasideda tikslaus genetinės medžiagos, DNR molekulių, chromosomų dauginimosi fazė.
Mitozinis dalijimasis apima naujas ląstelių būsenas: interfazės, dekondensuotos ir jau reduplikuotos chromosomos transformuojasi į kompaktišką mitozinių chromosomų formą, susidaro achromatino mitozinis aparatas, kuris dalyvauja chromosomų pernešime, chromosomos nukrypsta į priešingus polius ir vyksta citokinezė. Netiesioginio padalijimo procesas paprastai skirstomas į šias pagrindines fazes: profazę, metafazę, anafazę ir telofazę. Padalijimas yra sąlyginis, nes mitozė yra nenutrūkstamas procesas, o fazių kaita vyksta palaipsniui. Vienintelė fazė, turinti tikrą pradžią, yra anafazė, kurioje
prasideda chromosomų divergencija. Atskirų fazių trukmė yra skirtinga (vidutiniškai profazė ir telofazė - 30-40 ", anafazė ir metafazė - 7-15"). Iki mitozės pradžios žmogaus ląstelėje yra 46 chromosomos, kurių kiekvieną sudaro 2 identiškos pusės - chromatidės (chromatidės taip pat vadinamos S-chromosoma, o chromosoma, susidedanti iš 2 chromatidų - d-chromosoma).
Vienas iš ryškiausių reiškinių, stebimų mitozėje, yra dalijimosi veleno susidarymas. Jis užtikrina d-chromosomų išsirikiavimą vienoje plokštumoje, ląstelės viduryje, ir S-chromosomų judėjimą į polius. Dalijimosi veleną sudaro ląstelės centro centrioliai. Citoplazmoje iš baltymo tubulino susidaro mikrovamzdeliai.
G1 periode kiekvienoje ląstelėje yra po dvi centrioles, iki perėjimo į G2 periodą šalia kiekvieno centriolės susidaro dukterinė centriolė, o iš viso susidaro dvi poros.
Profazėje viena centriolių pora pradeda judėti į vieną polių, kita - į kitą.
Tarp vienas kito link esančių centriolių porų pradeda formuotis tarppolių ir chromosominių mikrotubulių rinkinys.
Profazės pabaigoje branduolio apvalkalas suyra, branduolys nustoja egzistuoti, chromosomos (d) spiralizuojasi, dalijimosi verpstė pasislenka į ląstelės vidurį, o d-chromosomos atsiduria tarpuose tarp veleno mikrovamzdelių.
Profazės metu D chromosomos kondensuojasi iš gijinių į lazdeles primenančias struktūras. Trumpėjimas ir storėjimas (d-chromosomos kurį laiką tęsiasi metafazėje, dėl to metofazės d-chromosomos turi pakankamą tankį. Chromosomose aiškiai matomas centromeras, dalijantis jas į lygias arba nelygias atšakas, susidedančias iš 2 gretimų S - Anafazės pradžioje S chromosomos (chromatidės) pradeda judėti iš pusiaujo plokštumos į polius.Anafazė prasideda kiekvienos chromosomos centromerinės srities skilimu, ko pasekoje kiekvienos d chromosomos po dvi S chromosomos. yra visiškai atskirtos viena nuo kitos.Todėl kiekviena dukterinė ląstelė gauna identišką 46 S chromosomų rinkinį Po centromerų atskyrimo viena 92 S chromosomų pusė pradeda judėti į vieną polių, kita pusė į kitą.
Iki šiol nebuvo tiksliai nustatyta, kokių jėgų įtakoje vyksta chromosomų judėjimas į polius. Yra keletas versijų:
1. Dalijimosi verpstėje yra aktino turinčių gijų (kaip ir kitų raumenų baltymų), gali būti, kad ši jėga generuojama taip pat, kaip ir raumenų ląstelėse.
2. Chromosomų judėjimas vyksta dėl chromosomų mikrotubulių slydimo ištisiniais (tarppoliais) priešingo poliškumo mikrovamzdeliais (McItosh, 1969, Margolis, 1978).
3. Chromosomų judėjimo greitis reguliuojamas kinetochoriniais mikrovamzdeliais, siekiant užtikrinti tvarkingą chromatidžių atsiskyrimą. Labiausiai tikėtina, kad visi aukščiau išvardyti mechanizmai, užtikrinantys matematiškai tikslų paveldimos medžiagos pasiskirstymą tarp dukterinių ląstelių, bendradarbiauja.
Artėjant anafazės pabaigai ir telofazės pradžiai, pailgos ląstelės viduryje prasideda susiaurėjimo formavimasis, susidaro vadinamasis skilimo griovelis, kuris, gilėjant, padalija ląstelę į dvi dukterines ląsteles. Aktino gijos dalyvauja formuojant vagą. Tačiau vagoms gilėjant, ląsteles tarpusavyje jungia mikrovamzdelių pluoštas, vadinamas viduriniu kūnu, o likusi dalis tam tikrą laiką būna tarpfazėje. Lygiagrečiai citokinezei kiekviename poliuje chromosomos despiralizuojamos atvirkštine tvarka nuo chromosomų iki nukleosomų lygio. Galiausiai paveldima medžiaga įgauna chromatino gabalėlių pavidalą, sandariai supakuotą arba dekondensuotą. Branduolys, branduolio apvalkalas, supantis chromatiną ir karioplazmą, vėl susidaro. Taigi, dėl mitozinio ląstelių dalijimosi naujai susidariusios dukterinės ląstelės yra identiškos viena kitai ir yra motininės ląstelės kopija, kuri yra svarbi tolesniam ląstelių ir audinių augimui, vystymuisi ir diferenciacijai.
2.2. Mitozinio aktyvumo reguliavimo mechanizmas
Ląstelių skaičiaus palaikymas tam tikrame pastoviame lygyje užtikrina bendrą homeostazę. Pavyzdžiui, eritrocitų ir leukocitų skaičius sveikame organizme yra gana stabilus, nepaisant to, kad šios ląstelės žūva, jos nuolat pasipildo. Todėl naujų ląstelių susidarymo greitis turi būti reguliuojamas taip, kad atitiktų ląstelių mirties greitį.
Norint palaikyti homeostazę, būtina, kad įvairių specializuotų ląstelių skaičius organizme ir funkcijos, kurias jos turi atlikti, būtų kontroliuojamos įvairių reguliavimo mechanizmų, kurie visa tai palaiko stabilią.
Daugeliu atvejų ląstelėms duodamas signalas, kad jos turi padidinti savo funkcinį aktyvumą, todėl gali tekti padidinti ląstelių skaičių. Pavyzdžiui, jei Ca kiekis kraujyje krenta, tai prieskydinės liaukos ląstelės padidina hormono sekreciją, kalcio kiekis pasiekia normalų. Bet jei gyvūno racione trūksta kalcio, papildomai gaminant hormoną šio elemento kiekis kraujyje nepadidės.Tokiu atveju skydliaukės ląstelės pradeda greitai dalytis, todėl padidės jų skaičius. sukelti tolesnį hormono sintezės padidėjimą. Taigi, sumažėjus vienai ar kitai funkcijai, gali padidėti šias funkcijas atliekančių ląstelių populiacija.
Žmonėms, patekusiems į aukštumas, staigiai (mažesniame nei 02 aukštyje) padidėja eritrocitų skaičius, kad organizmas aprūpintų reikiamu deguonies kiekiu. Inkstų ląstelės reaguoja į deguonies sumažėjimą ir padidina eritropoetino sekreciją, o tai sustiprina hematopoezę. Susidarius pakankamam papildomų eritrocitų skaičiui, hipoksija išnyksta, o ląstelės, gaminančios šį hormoną, sumažina jo sekreciją iki įprasto lygio.
Visiškai diferencijuotos ląstelės negali dalytis, tačiau jų skaičius gali padidėti dėl kamieninių ląstelių, iš kurių jos atsirado. Nervų ląstelės negali dalytis jokiomis aplinkybėmis, tačiau gali padidinti savo funkciją, padidindamos procesus ir padaugindamos ryšius tarp jų.
Pažymėtina, kad suaugusiems įvairių organų bendro dydžių santykis išlieka daugiau ar mažiau pastovus. Dirbtinai pažeidžiant esamą organo dydžio santykį, jis linkęs į normą (pašalinus vieną inkstą, padidėja kitas).
Viena iš šį reiškinį paaiškinančių sąvokų yra ta, kad ląstelių dauginimąsi reguliuoja specialios medžiagos – keylonai. Daroma prielaida, kad jie pasižymi specifiškumu skirtingų tipų ląstelėms, organų audiniams. Manoma, kad sumažėjęs keylonų skaičius skatina ląstelių dauginimąsi, pavyzdžiui, regeneracijos metu. Šiuo metu šią problemą kruopščiai tiria įvairūs specialistai. Gauti duomenys, kad keylonai yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra 30 000 - 50 000.
2.3. Netaisyklingos ląstelių dauginimosi rūšys
Amitozė... Tiesioginis dalijimasis arba amitozė aprašytas anksčiau nei mitozinis dalijimasis, tačiau daug rečiau. Amitozė yra ląstelių dalijimasis, kai branduolys yra tarpfazinėje būsenoje. Šiuo atveju nėra chromosomų kondensacijos ir dalijimosi veleno susidarymo. Formaliai amitozė turėtų sukelti dviejų ląstelių atsiradimą, tačiau dažniausiai tai veda prie branduolio dalijimosi ir dviejų ar daugiabranduolių ląstelių atsiradimo.
Amitozinis dalijimasis prasideda branduolių suskaidymu, vėliau branduolio dalijimasis susiaurėjimu (arba invaginacija). Gali būti daugybinis branduolio dalijimasis, kaip taisyklė nevienodo dydžio (patologiniuose procesuose). Daugybė stebėjimų parodė, kad amitozė beveik visada randama ląstelėse, kurios miršta, išsigimsta ir ateityje negali gaminti visaverčių elementų. Taigi, paprastai amitozinis dalijimasis vyksta gyvūnų embrioninėse membranose, kiaušidžių folikulinėse ląstelėse, milžiniškose trofoblastų ląstelėse. Amitozė turi teigiamą reikšmę audinių ar organų regeneracijos procese (regeneracinė amitozė). Amitozė senstančiose ląstelėse lydi biosintezės procesų, įskaitant replikaciją, DNR atstatymą, transkripciją ir transliaciją, sutrikimus. Keičiasi ląstelių branduolių chromatino baltymų fizikinės ir cheminės savybės, citoplazmos sudėtis, organelių struktūra ir funkcijos, o tai sukelia funkcinius sutrikimus visuose vėlesniuose lygmenyse - ląstelėse, audiniuose, organuose ir organizmuose. Augant destrukcijai ir išnykus atkūrimui, atsiranda natūrali ląstelių mirtis. Dažnai amitozė atsiranda esant uždegiminiams procesams ir piktybiniams navikams (sukelta amitozė).
Endomitozė. Ląsteles veikiant verpstės mikrovamzdelius ardančioms medžiagoms, dalijimasis sustoja, o chromosomos tęs savo virsmų ciklą: replikuosis, o tai lems laipsnišką poliploidinių ląstelių susidarymą – 4 p.8 p., kt. Šis transformacijos procesas kitaip vadinamas endoreprodukcija. Ląstelių gebėjimas susirgti endomitoze naudojamas augalų selekcijoje, siekiant gauti ląsteles su daugybe chromosomų. Tam naudojamas kolchicinas, vinblastinas, naikinantys achromatino verpstės siūlus. Poliploidinės ląstelės (o vėliau ir suaugę augalai) yra didelių dydžių, tokių ląstelių vegetatyviniai organai yra dideli, turi daug maistinių medžiagų. Žmonėms endoreprodukcija vyksta kai kuriuose hepatocituose ir kardiomiocituose.
Kitas, retesnis endomitozės rezultatas – politeno ląstelės. Politenijos metu S periode dėl chromosomų siūlų replikacijos ir nesijungimo susidaro daugiagijė, politeninė struktūra. Nuo mitozinių chromosomų jos skiriasi dideliu dydžiu (200 kartų ilgesniu). Tokių ląstelių yra dviburnių seilių liaukose, blakstienų makrobranduoliuose. Politeno chromosomose matomi iškilimai, pūslės (transkripcijos vietos) – genų aktyvumo išraiška. Šios chromosomos yra svarbiausias genetinių tyrimų objektas.
2.4. Ląstelių proliferacijos problemos medicinoje.
Yra žinoma, kad audiniai su dideliu ląstelių atsinaujinimo greičiu yra jautresni įvairių mutagenų poveikiui nei audiniai, kuriuose ląstelės atsinaujina lėtai. Tačiau, pavyzdžiui, radiacinė žala gali atsirasti ne iš karto ir nebūtinai susilpnėja giliai, kartais net giliai gulinčius audinius pažeidžia kur kas labiau nei paviršinius. Apšvitinus ląsteles rentgeno ar gama spinduliais, atsiranda grubūs ląstelių gyvavimo ciklo pažeidimai: mitozinės chromosomos keičia formą, įvyksta jų lūžiai, vėliau neteisingai susijungia fragmentai, kartais atskiros chromosomų dalys visai išnyksta. Gali atsirasti veleno anomalijų (ne du poliai ląstelėje, o trys), dėl kurių chromatidės atsiskirs netolygiai. Kartais ląstelės pažeidimas (didelės spinduliuotės dozės) būna toks didelis, kad visi ląstelės bandymai pradėti mitozę būna nesėkmingi ir dalijimasis sustoja.
Panašus spinduliuotės poveikis iš dalies paaiškinamas jo naudojimu navikų terapijoje. Švitinimo tikslas yra ne sunaikinti naviko ląsteles tarpfazėje, o priversti jas prarasti mitozės gebėjimą, o tai sulėtins arba sustabdys naviko augimą. Radiacija tokiomis dozėmis, kurios nėra mirtinos ląstelei, gali sukelti mutacijas, dėl kurių gali padidėti pakitusių ląstelių dauginimasis ir atsirasti piktybinis augimas, kaip dažnai atsitiko tiems, kurie dirbo su rentgeno spinduliais, nežinodami apie jų pavojų.
Daugelis cheminių medžiagų, įskaitant vaistus, veikia ląstelių dauginimąsi. Pavyzdžiui, alkaloidas kolchicinas (jo yra colchicum gumbasvogūniuose) buvo pirmasis vaistas, mažinantis sąnarių skausmą sergant podagra. Paaiškėjo, kad tai turi ir kitą poveikį – stabdo dalijimąsi prisijungiant prie baltymų tubulinais, iš kurių susidaro mikrovamzdeliai. Taigi kolchicinas, kaip ir daugelis kitų vaistų, blokuoja dalijimosi veleno susidarymą.
Šiuo pagrindu alkaloidai, tokie kaip vinblastinas ir vinkristinas, naudojami tam tikrų tipų piktybiniams navikams gydyti, kurie yra šiuolaikinių chemoterapinių priešvėžinių vaistų arsenalo dalis. Reikėtų pažymėti, kad medžiagų, tokių kaip kolchicinas, gebėjimas sustabdyti mitozę yra naudojamas kaip metodas vėlesniam chromosomų identifikavimui medicinos genetikoje.
Didelę reikšmę medicinai turi diferencijuotų (be to, lyties) ląstelių gebėjimas išlaikyti savo proliferacijos potencialą, dėl kurio kartais išsivysto navikai kiaušidėse, kurių pjūvyje matomi ląstelių lakštai, audiniai, organai, kurie yra „kratinys“. Atskleidžiamos odos, plaukų folikulų, plaukų, negražių dantų atraižos, kaulų, kremzlių, nervinio audinio gabalėliai, akių nuolaužos ir kt., todėl reikia skubios chirurginės intervencijos.
2.5. Ląstelių dauginimosi patologija
Mitozinio ciklo anomalijos.. Patologijos sąlygomis mitozinis ritmas, dažniausiai adekvatus senstančių, negyvų ląstelių atstatymo poreikiui, gali būti keičiamas. Ritmo sulėtėjimas stebimas senstantiems ar mažai kraujagyslių turintiems audiniams, ritmo padidėjimas audiniuose, kuriuose yra įvairių uždegimų, hormonų įtakos, auglių ir kt.
Ląstelė yra elementarus visų gyvų dalykų vienetas. Už ląstelės ribų nėra gyvybės. Ląstelių dauginimasis vyksta tik dalijantis pirminei ląstelei, o prieš tai atkuriama jos genetinė medžiaga. Ląstelių dalijimasis suaktyvėja dėl išorinių ar vidinių veiksnių poveikio. Ląstelių dalijimosi procesas nuo jo aktyvavimo momento vadinamas proliferacija. Kitaip tariant, proliferacija yra ląstelių dauginimasis, t.y. ląstelių skaičiaus padidėjimas (kultūroje ar audinyje), atsirandantis dėl mitozinio dalijimosi. Ląstelės gyvavimo laikas, nuo dalijimosi iki dalijimosi, paprastai vadinamas ląstelės ciklu.
ĮVADAS 3
I SKYRIUS. Platinimas 4
Ląstelių ciklas 5
Ląstelių ciklo reguliavimas 6
Egzogeniniai proliferacijos reguliatoriai 7
Endogeniniai proliferacijos reguliatoriai 7
CDK 8 reguliavimo būdai
Taisyklės G1 10 fazė
S fazės 11 reguliavimas
G2 taisyklės 12 fazė
Mitozės reguliavimas 12
DNR pažeidimas 13
1.10.1 Dvigrandžių DNR lūžių taisymo būdai 13
1.10.2 Ląstelių atsakas į DNR pažeidimą ir jo reguliavimas 14
1.11. Audinių regeneracija 15
1.11.1 Atkūrimo formos 16
1.11.2. Audinių regeneracijos reguliavimas 17
II SKYRIUS. APOPTOZĖ 18
2.1. Būdingi apoptozės požymiai 19
2.2. Apoptozės mechanizmas 19
2.3. Apoptozės vaidmuo apsaugant nuo vėžio 20
2.4. Apoptozės reguliavimas 21
NUORODOS 24
Darbe yra 1 failas
Rusijos valstybinis pedagoginis universitetas, pavadintas A. I. Herzeno vardu
Biologijos fakultetas
KURSINIS DARBAS
Ląstelių dauginimasis
SPb 2010
TURINYS
ĮVADAS 3
I SKYRIUS. Platinimas 4
- Ląstelių ciklas 5
- Ląstelių ciklo reguliavimas 6
- Egzogeniniai proliferacijos reguliatoriai 7
- Endogeniniai proliferacijos reguliatoriai 7
- CDK reguliavimo būdai 8
- G1 fazės reguliavimas 10
- S fazės reguliavimas 11
- G2 fazės reguliavimas 12
- Mitozės reguliavimas 12
- DNR pažeidimas 13
1.10.1 Dvigrandžių DNR lūžių taisymo būdai 13
1.10.2 Ląstelių atsakas į DNR pažeidimą ir jo reguliavimas 14
1.11. Audinių regeneracija 15
1.11.1 Atkūrimo formos 16
1.11.2. Audinių regeneracijos reguliavimas 17
II SKYRIUS. APOPTOZĖ 18
2.1. Būdingi apoptozės požymiai 19
2.2. Apoptozės mechanizmas 19
2.3. Apoptozės vaidmuo apsaugant nuo vėžio 20
2.4. Apoptozės reguliavimas
21
BIBLIOGRAFIJA 24
Įvadas
Ląstelė yra elementarus visų gyvų dalykų vienetas. Už ląstelės ribų nėra gyvybės. Ląstelių dauginimasis vyksta tik dalijantis pirminei ląstelei, o prieš tai atkuriama jos genetinė medžiaga. Ląstelių dalijimasis suaktyvėja dėl išorinių ar vidinių veiksnių poveikio. Ląstelių dalijimosi procesas nuo jo aktyvavimo momento vadinamas platinimas. Kitaip tariant, platinimas Ar ląstelių dauginimasis, t.y. ląstelių skaičiaus padidėjimas (kultūroje ar audinyje), atsirandantis dėl mitozinio dalijimosi. Paprastai vadinamas ląstelės gyvavimo laikas, nuo dalijimosi iki dalijimosiląstelių ciklas.
Suaugusio žmogaus organizme įvairių audinių ir organų ląstelės turi nevienodą gebėjimą dalytis. Be to, senstant mažėja ląstelių dauginimosi intensyvumas (t.y. intervalas tarp mitozė ). Yra ląstelių populiacijų, kurios visiškai prarado gebėjimą dalytis. Paprastai tai yra ląstelės, kurios yra galutiniame etape.diferenciacijapvz., subrendęs neuronai, granuliuoti kraujo leukocitai, kardiomiocitai ... Šiuo atžvilgiu imuninė sistema yra išimtis.Atminties B ir T ląstelės, kuri, būdama paskutinėje diferenciacijos stadijoje, kai organizme atsiranda tam tikras dirgiklis anksčiau patirto antigenas gali pradėti daugintis. Organizmas turi nuolat atsinaujinančių audinių – įvairių tipų epitelio, kraujodaros audinių. Tokiuose audiniuose yra ląstelių, kurios nuolat dalijasi, pakeičiančios išeikvotas arba mirštančias ląstelių rūšis (pvz.,žarnyno kripto ląstelės, vidinio epitelio bazinio sluoksnio ląstelės, kraujodaros ląstelės kaulų čiulpai ). Taip pat organizme yra ląstelių, kurios normaliomis sąlygomis nesidaugina, bet tam tikromis sąlygomis, ypač prireikus, vėl įgyja šią savybę. regeneracija audiniai ir organai.
Ląstelių dauginimosi procesą griežtai reguliuoja pati ląstelė (ląstelių ciklo reguliavimas, sintezės nutraukimas arba sulėtėjimas autokrininis augimo faktoriai ir jų receptoriai) ir jos mikroaplinka (stimuliuojančių kontaktų su kaimyninėmis ląstelėmis ir matrica trūkumas, sekrecijos ir (arba) sintezės nutraukimas parakrininė augimo faktoriai). Proliferacijos reguliavimo pažeidimas lemia neribotą ląstelių dalijimąsi, o tai savo ruožtu inicijuoja onkologinio proceso vystymąsi organizme.
Platinimas
Pagrindinę funkciją, susijusią su platinimo inicijavimu, prisiimaplazmos membranaląstelės. Būtent ant jo paviršiaus įvyksta įvykiai, susiję su ramybės būsenos ląstelių perėjimu į aktyvuotą būseną, kuri vyksta prieš dalijimąsi. Ląstelių plazminė membrana dėl joje esančių receptorių molekulių suvokia įvairius ekstraląstelinius mitogeninius signalus ir užtikrina reikalingų medžiagų, dalyvaujančių proliferacinio atsako inicijavimu, pernešimą į ląstelę. Mitogeniniai signalai gali būti kontaktai tarp ląstelių, tarp ląstelės ir matricos, taip pat ląstelių sąveika su įvairiais junginiais, skatinančiais jų patekimą į ląstelių ciklas , kurie vadinami augimo faktoriais. Ląstelė, gavusi mitogeninį proliferacijos signalą, pradeda dalijimosi procesą.
Ląstelių ciklas
Visas ląstelės ciklas susideda iš 4 etapų: presintetinis (G1),
sintetinė (S), posintetinė (G2) ir mitozė (M).
Be to, apibūdinamas vadinamasis G0 laikotarpis
ląstelės poilsio būsena. G1 laikotarpiu ląstelės turi diploidas
DNR kiekis viename branduolyje. Šiuo laikotarpiu prasideda ląstelių augimas,
daugiausia dėl ląstelių baltymų kaupimosi, kuris yra dėl
RNR kiekio padidėjimas ląstelėje. Be to, prasideda pasiruošimas DNR sintezei. Kitame S laikotarpyje skaičius padvigubėja DNR ir atitinkamai chromosomų skaičius padvigubėja. Postsintetinė G2 fazė taip pat vadinama premitotine. Šioje fazėje vyksta aktyvi sintezė mRNR (pasiuntinio RNR). Po šio etapo vyksta tikrasis ląstelių dalijimasis į dvi dalis arba mitozė.
Visų padalijimas eukariotinės ląstelėssusijęs su dvigubo (atkartotas) chromosomos. Dėl padalijimo šie chromosomos perkeliami į dukterines ląsteles. Šis eukariotinių ląstelių dalijimosi tipas – mitozė (iš graikų mitos – gijos) – vienintelis pilnas būdas padidinti ląstelių skaičių. Mitozinio dalijimosi procesas skirstomas į kelis etapus: profazę, prometafazę, metafazę, anafazę, telofazę..
Ląstelių ciklo reguliavimas
Ląstelių ciklo reguliavimo mechanizmų tikslas yra ne reguliuoti ląstelės ciklo kaip tokio, bet galiausiai užtikrinti paveldimos medžiagos pasiskirstymo neklystumą ląstelių dauginimosi procese. Ląstelių dauginimosi reguliavimas grindžiamas aktyvaus dauginimosi būsenų pasikeitimu irproliferacinė ramybė... Ląstelių dauginimąsi kontroliuojančius reguliavimo veiksnius galima grubiai suskirstyti į dvi grupes: tarpląstelinius (arba egzogeninius) arba intraląstelinius (arba endogeninius).Egzogeniniai veiksniaiyra ląstelės mikroaplinkoje ir sąveikauja su ląstelės paviršiumi. Veiksniai, kuriuos sintetina pati ląstelė ir veikia jos viduje
endogeniniai veiksniai... Šis suskirstymas yra gana savavališkas, nes kai kurie veiksniai, būdami endogeniški juos gaminančios ląstelės atžvilgiu, gali iš jos išeiti ir veikti kaip egzogeniniai reguliatoriai kitose ląstelėse. Jei reguliavimo veiksniai sąveikauja su tomis pačiomis ląstelėmis, kurios juos gamina, tai toks kontrolės tipas vadinamas autokrinine kontrole. Parakrininės kontrolės sąlygomis reguliatorių sintezę vykdo kitos ląstelės.
Egzogeniniai proliferacijos reguliatoriai
Daugialąsčiuose organizmuose įvairių tipų ląstelių dauginimosi reguliavimas vyksta veikiant ne vienam augimo faktoriui, o jų visumai. Be to, kai kurieaugimo faktoriaibūdami kai kurių tipų ląstelių stimuliatoriai, kitų atžvilgiu jie elgiasi kaip inhibitoriai. Klasikaaugimo faktoriaiatstovauti polipeptidai kurių molekulinė masė 7-70 kDa. Iki šiol žinoma daugiau nei šimtas tokių augimo faktorių.
PDGF trombocitų. PDGF, išsiskiriantis sunaikinus kraujagyslių sienelę, dalyvauja trombų susidarymo ir žaizdų gijimo procesuose. PDGF yra stiprus augimo faktorius poilsiui fibroblastai ... Kartu su PDGF, epidermio augimo faktoriumi ( EGF ), kuris taip pat gali skatinti fibroblastų dauginimąsi. Tačiau, be to, jis taip pat turi stimuliuojantį poveikį kitų tipų ląstelėms, ypač chondrocitų.
Didelė augimo veiksnių grupė yra citokinai (interleukinai, naviko nekrozės veiksniai, kolonijas stimuliuojantys veiksniaiir tt). Visi citokinai yra polifunkciniai. Jie gali sustiprinti ir slopinti proliferacinį atsaką. Taigi, pavyzdžiui, skirtingos CD4 + T limfocitų subpopuliacijos, Th1 ir Th2 , gaminantys skirtingą citokinų spektrą, yra antagonistai vienas kito atžvilgiu. Tai yra, Th1 citokinai skatina juos gaminančių ląstelių dauginimąsi, bet tuo pačiu slopina Th2 ląstelių dalijimąsi ir atvirkščiai. Taigi organizmas paprastai palaiko pastovią šių dviejų tipų T limfocitų pusiausvyrą. Augimo faktorių sąveika su jų receptoriais ląstelės paviršiuje sukelia visą įvykių kaskadą ląstelės viduje. Dėl to suaktyvinami transkripcijos faktoriai ir ekspresuojami proliferacinio atsako genai, kurie galiausiai inicijuoja DNR replikaciją ir ląstelės patekimą į mitozę.
Endogeniniai ląstelių ciklo reguliatoriai
Normaliose eukariotinėse ląstelėse ląstelių ciklas yra griežtai reguliuojamas. Priežastisonkologinės ligos yra ląstelių transformacija, dažniausiai susijusi su ląstelių ciklo reguliavimo mechanizmų pažeidimais. Vienas iš pagrindinių ląstelių ciklo defektų pasekmių yra genetinis nestabilumas, nes ląstelės, kurių ląstelių ciklas yra sutrikęs, praranda gebėjimą teisingai daugintis ir paskirstyti.genomo ... Dėl genetinio nestabilumo atsiranda naujų savybių, kurios yra atsakingos už naviko progresavimą.
Įkeliama...