Starp galvenajiem attīstības faktoriem koronārā slimība un insulti kā galvenie mirstības cēloņi Krievijā - hipertoniskā slimība, kam raksturīgi kāpumi asinsspiediens virs 140/80 mmHg. Arteriālās hipertensijas ārstēšana ir ilgstošs, visbiežāk mūža garumā. Šajā situācijā ir nepieciešama kompetenta pieeja izvēlei antihipertensīvā terapija, kam raksturīga ievērojama antihipertensīvā efektivitāte, pozitīva ietekme uz orgāniem, kas tiek negatīvi ietekmēti augsts asinsspiediens, minimālas blakusparādības un ērti veidi lietojumprogrammas. Saskaņā ar mūsdienīgi ieteikumi, viena no galvenajām medikamentu grupām, ko izmanto arteriālās hipertensijas ārstēšanā, ir angiotenzīna 2 receptoru blokatori kā atsevišķas zāles vai kombinācijā ar citām zālēm.

Parādīt visu

Darbības mehānisms un farmakoloģiskā iedarbība

Angiotenzīna II receptoru blokatori (sartāni) ir klase antihipertensīvie līdzekļi, kuras darbības mehānisms ir balstīts uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) aktivitātes kavēšanu, kas ir galvenais asinsspiediena (BP) un asins tilpuma hormonālais regulētājs organismā.

ARB inhibē (palēnina) 1. tipa angiotenzīna receptorus, caur kuriem negatīvās ietekmes angiotenzīns II, proti:

paaugstināts asinsspiediens vazokonstrikcijas dēļ;
palielināta Na + jonu atpakaļsaiste nieru kanāliņos;
palielināta aldosterona, adrenalīna un renīna - galveno vazokonstriktora hormonu - ražošana;
asinsvadu sieniņu un sirds muskuļa strukturālo izmaiņu stimulēšana;
simpātiskās (uzbudināmās) nervu sistēmas aktivitātes aktivizēšana.

Pārmērīga angiotenzīna 2 receptoru aktivitāte izraisa kaitīgas, bieži vien dzīvībai bīstamas izmaiņas iekšējie orgāni(1. tabula).

Angiotenzīna 2 1. tipa receptoru aktivitāte attiecībā uz iekšējiem orgāniem:

ARB, kas selektīvi iedarbojas uz 1. tipa receptoriem, samazina asinsvadu tonusu, uzlabo diastolisko miokarda darbību, stimulē sirds muskuļa hipertrofijas samazināšanos un samazina hormonu aldosterona, norepinefrīna un endotelīna sekrēciju. ARB īpašības ir līdzīgas citai antihipertensīvo zāļu klasei, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (ACEI): abas zāles ievērojami uzlabo nieru darbību. Ir ieteicams pāriet no angiotenzīna II blokatoriem uz AKE inhibitori gadījumā, ja pirmie izraisa klepu.

Metabolisma ietekme un klasifikācija

Angiotenzīna receptoru blokatori, īpaši losartāns, ir urikozūriski (veicinot urīnskābe ar urīnu) iedarbība. Līdzīgu īpašumu dod papildu priekšrocības kombinēta terapija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Lielākā daļa ARB sarakstā iekļauto zāļu spēj palielināt perifēro audu jutību pret insulīnu. Šis efekts ir saistīts ar simpatolītisku efektu, endotēlija funkcijas uzlabošanos un perifēro asinsvadu paplašināšanos.

Ir pierādīta arī ARB ietekme uz specifiskiem PPRAγ receptoriem, kas tieši paaugstina jutību pret insulīnu šūnu līmenī un stimulē pretiekaisuma reakciju, samazina triglicerīdu līmeni un brīvo. taukskābes. Mūsdienu pētījumi pierādīja spēju novērst 2. tipa diabēta attīstību, lietojot ARB.

ARB klasifikācija:

Klīniskā farmakoloģija

Visas zāles ir ļoti aktīvas asinīs, tām ir laba biopieejamība un ilgstoša iedarbība, lietojot iekšķīgi, tāpēc tās ieteicams lietot vienu reizi dienā. ARB galvenokārt tiek izvadīti aknās un maza pakāpe nieres, kas ļauj tās rūpīgi lietot, kad nieru mazspēja. Tā kā ARB darbība ir līdzīga AKEI, angiotenzīna II blokatorus nedrīkst ordinēt abu stenozes gadījumā. nieru artērijas. Eprosartāns un Telmisartāns ir relatīvi kontrindicēti aknu slimību un žultsvadi, jo vairāk nekā 90% no to koncentrācijas tiek izvadīti aknās. Klīniskā farmakoloģija galvenais narkotiku saraksts ir parādīts 3. tabulā.

Angiotenzīna II receptoru antagonistu farmakokinētiskie parametri:

ARB ietekmē neirohumorālo mijiedarbību organismā, tostarp galvenās regulējošās sistēmas: RAAS un simpatoadrenālo sistēmu (SAS), kas ir atbildīga par paaugstinātu asinsspiedienu, asinsspiediena parādīšanos un progresēšanu. sirds un asinsvadu patoloģijas.

Indikācijas un kontrindikācijas

Galvenās indikācijas angiotenzīna receptoru blokatoru izrakstīšanai:

arteriālā hipertensija;
hroniska sirds mazspēja (SSM II–IV funkcionālās klases pēc Ņujorkas Sirds asociācijas NYHA klasifikācijas zāļu kombinācijās, kad nav iespējams lietot vai neefektīva AKE inhibitoru terapija) kompleksā ārstēšanā;
palielināts to pacientu procentuālais daudzums, kuriem veikta akūta sirdslēkme miokards, ko sarežģī kreisā kambara mazspēja un/vai sistoliskā kreisā kambara disfunkcija, ar stabilu hemodinamiku;
samazinot attīstības iespējamību akūti traucējumi smadzeņu cirkulācija(insults) pacientiem ar arteriālā hipertensija un kreisā kambara hipertrofija;
nefroprotektīva funkcija pacientiem ar cukura diabēts otrais veids, kas saistīts ar proteīnūriju, lai to samazinātu, regresētu nieru patoloģiju, samazinātu hroniskas nieru mazspējas progresēšanas risku termināla stadija(hemodialīzes profilakse, seruma kreatinīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība).

Kontrindikācijas ARB lietošanai: individuāla neiecietība, abpusēja nieru artēriju stenoze vai artēriju stenoze viena niere, grūtniecība, laktācija.

Blakus efekti

Saskaņā ar pētījumiem, ARB zālēm ir minimāls reģistrēto skaits blakus efekti. Atšķirībā no līdzīgas klases antihipertensīviem līdzekļiem, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru blokatori ievērojami mazāk izraisa klepu. Palielinot devas un kombinējot ar diurētiskiem līdzekļiem, var attīstīties paaugstinātas jutības reakcijas un ortostatiska hipotensija.

Ja ARB tiek parakstīts pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai nediagnosticētu nieru artēriju stenozi, var attīstīties hiperkaliēmija, paaugstināts kreatinīna un urīnvielas līmenis asinīs, kas prasa samazināt zāļu devu. Pierādījumi par paaugstinātu attīstības risku onkoloģiskās slimības plkst ilgstoša lietošana Daudzi pētījumi nav identificējuši angiotenzīna receptoru blokatorus.

Farmakoloģiskā mijiedarbība

Angiotenzīna II receptoru blokatori var nonākt farmakodinamiskā mijiedarbībā, mainot hipotensīvās iedarbības izpausmi, palielinot kālija koncentrāciju asins serumā, ja tos lieto kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem un kāliju aizturošām zālēm. Farmakokinētiskā mijiedarbība iespējama arī ar varfarīnu un digoksīnu (4. tabula).

Zāļu mijiedarbība ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem:

Mijiedarbības zāles	Angiotenzīna II receptoru antagonisti	Mijiedarbības rezultāts
Alkohols	Losartāns, Valsartāns, Eprosartāns
Antihipertensīvie līdzekļi, diurētiskie līdzekļi	Visi	Paaugstināta hipotensīvā iedarbība
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, estrogēni, simpatomimētiskie līdzekļi	Visi	Hipotensīvās iedarbības vājināšana
Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas zāles	Visi	Hiperkaliēmija
Varfarīns	Valsartāns, Telmesartāns	Samazināt maksimālā koncentrācija asinīs, palielinās protrombīna laiks
Digoksīns	Telmisartāns	Maksimālās koncentrācijas asinīs palielināšanās

Narkotiku saraksts un to tirdzniecības nosaukumi

Pašlaik tirgus ekonomikā ir ievērojams skaits zāļu zīmolu, kas satur to pašu aktīvā viela. Lai izvēlētos piemērotu medikamentu, nepieciešama speciālista konsultācija.

Visbiežāk izrakstīto ARB saraksts un to tirdzniecības nosaukumi:

Aktīvā viela	Tirdzniecības nosaukumi (ražotāja uzņēmums)	Zāļu īpašības
Valsartāns	Valz (Actavis Group hf.), Valsacor (KRKA), Valsartan-SZ (Northern Star), Diovan (Novartis Pharma)	To lieto pacientiem, kuriem ir bijuši akūti koronārās asinsrites traucējumi (miokarda infarkts). Braukšanas laikā jālieto piesardzīgi, jo var tikt traucēta koncentrēšanās spēja.
Irbesartāns	Aprovel (Sanofi Clear SNC), Irsar (Canonpharma Production CJSC)	Nav ieteicams lietot pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, augstas stadijas hroniskas nieru mazspējas gadījumos, pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija
Kandesartāns	Angiakand (Canonpharma Production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Ārstēšanas laikā rodas reibonis un palielināts nogurums. Tas jāņem vērā, pirms sākt strādāt ar aprīkojumu vai vadīt transportlīdzekļus.
Losartāns	Lorista (KRKA-Rus), Vasotens (CNV PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Visbiežāk izrakstīts. Ir papildus urikozūrisks efekts. Var ieteikt iekšā kompleksā terapija podagra
Telmisartāns	Telsartāns (Dr. Reddy's), Micardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Uzticami novērš akūtu cerebrovaskulāru traucējumu un akūtu koronārās asinsrites traucējumu (miokarda infarkta) attīstību, tai ir izteikta nefroprotektīva iedarbība

Pirms lietojat tādus zāles Jums noteikti jākonsultējas ar savu ārstu.

Catad_tema Sirds mazspēja - raksti

Sasniegumi zāļu terapija hroniska sirds mazspēja. II daļa

"" Nr. 1 "2000

LITERATŪRAS APSKATI Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V.
Prezidenta administrācijas medicīnas centrs Krievijas Federācija, Maskava

Vēlme palielināt zāļu terapijas efektivitāti hroniskas sirds mazspējas (CHF) gadījumā liek lietot citas zāles kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem, diurētiskiem līdzekļiem, sirds glikozīdiem un beta blokatoriem. Astoņdesmitajos gados tika veikti randomizēti pētījumi, lai novērtētu efektivitāti un drošību pacientiem ar CHF. zāles, kas pieder pie aldosterona receptoru blokatoru klases, antiaritmiskie līdzekļi, AT1-angiotenzīna receptoru blokatori, vazodilatatori un neglikozīdu inotropās zāles.

Aldosterona receptoru blokatori

Jauna pieeja SSM ārstēšanā ir saistīta ar aldosterona (mineralokortikoīdu) receptoru blokatoru - spironolaktona un eplerenona lietošanu, kas agrāk tika uzskatīti tikai par vienas no kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu apakšgrupas pārstāvjiem.

Vēl nesen aldosterona receptoru blokatoru spironoloctonu (aldaktonu, verošpironu, spironolu) CHF lietoja tikai kā kāliju aizturošu līdzekli cilpas un tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu izraisītas hipokaliēmijas korekcijai. 90. gados ar CHF ārstēšana AKE inhibitori ir plaši izmantoti, kas var efektīvi novērst hipokaliēmijas attīstību pacientiem, kuri saņem cilpas un tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus. Tā rezultātā pacientiem ar CHF hiperkaliēmija tagad ir daudz biežāka nekā hipokaliēmija. Tāpēc vairumā gadījumu pacientiem ar CHF, kuri saņem AKE inhibitorus, nav iemesla baidīties no hipokaliēmijas attīstības un tāpēc nozīmēt kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus.

CHF raksturo paaugstinātas koncentrācijas aldosterons asins plazmā. Saskaņā ar dažiem novērojumiem CHF gadījumā hiperaldosteronēmija ir prognostiski nelabvēlīga pazīme.

Hiperaldosteronēmija pacientiem ar CHF ir saistīta ne tikai ar paaugstinātu aldosterona sekrēciju renīna-angiogenzīna sistēmas (RAS) hiperaktivitātes rezultātā, bet arī ar tā inaktivācijas samazināšanos aknās. Savukārt aldosterona inaktivācijas traucējumi var būt gan aknu asinsrites samazināšanās, gan hepatocītu uzņemšanas pārkāpuma sekas. Ir zināms, ka aldosterona degradācijas pārkāpums aknās var izraisīt tā koncentrācijas palielināšanos plazmā 3-4 reizes, jo ievērojami pagarinās aldosterona pussabrukšanas periods asins plazmā no 30-35 līdz 70-100 minūtēm. . Nesen tika atklāts, ka aldosteronam ir svarīga loma CHF patoģenēze. Aldosterons ne tikai regulē ūdens-elektrolītu homeostāzi, veicinot nātrija aizturi un pastiprinot kālija un magnija izdalīšanos caur nierēm. Šķiet, ka izraisa ilgstošu hiperaldosteronismu strukturālās izmaiņas sirds un asinsvadu sistēmā. Jo īpaši hiperaldosteronisms veicina kardiomiocītu hipertrofijas attīstību, fibroblastu proliferāciju un pastiprinātu kolagēna sintēzi sirdī un artēriju sieniņās. Tiek pieņemts, ka paaugstināta aldosterona koncentrācija asins plazmā ir viens no miokarda hipertrofijas un difūzās intersticiālās fibrozes attīstības, kā arī artēriju mediālā slāņa sabiezēšanas un perivaskulāras fibrozes cēloņiem pacientiem ar CHF.

Divkāršais hiperaldosteronēmijas mehānisms pacientiem ar CHF izskaidro nomākšanas iemeslu pārmērīga aktivitāte RAS ar AKE inhibitoriem neizraisa aldosterona koncentrācijas plazmā normalizēšanos. Lai samazinātu hiperaldosteronēmijas nevēlamās sekas, ir jāizmanto specifiski aldosterona antagonisti, no kuriem pazīstamākais ir spironolaktons.

Spironolaktons ir specifisks aldosterona (mineralokortikoīdu) receptoru bloķētājs, kas papildus nieru kanāliņi un virsnieru dziedzeri, kas atrodas sirdī un artēriju sieniņās. Spironolaktons var arī kavēt aldosterona sintetāzes aktivitāti un tādējādi samazināt aldosterona sintēzi. Turklāt tas kavē 5alfa reduktāzes aktivitāti. Rezultātā tiek samazināta aldosterona alfa izomēra veidošanās, kam ir lielāka mineralokortikoīdu aktivitāte nekā tā beta izomēram.

Nesen eksperiments parādīja, ka spironolaktons novērš pārveidošanu sirds un asinsvadu sistēmu ko izraisa aldosterons. Lietojot aldosteronu un spironolaktonu vienlaikus, neattīstās ne kreisā kambara hipertrofija, ne miokarda fibroze.

Ņemot vērā spironolaktona antagonismu pret aldosterona nelabvēlīgo ietekmi pacientiem ar CHF, tika veikts randomizēts, placebo kontrolēts RALES mirstības pētījums.

Šī pētījuma mērķis bija novērtēt mazu spironolaktona devu ietekmi uz mirstību pacientiem ar III-IV klases CHF un kreisā kambara izsviedes frakciju mazāk nekā 35%, kuri saņēma standarta terapiju, tostarp AKE inhibitorus, cilpas diurētiskie līdzekļi un sirds glikozīdi. Pēc randomizācijas 822 pacienti papildus saņēma spironolaktonu (25 mg dienā) un 841 pacients saņēma placebo.

1998. gada augustā RALES mirstības izmēģinājums tika pārtraukts agri pēc tam, kad tika konstatēts, ka ar spironolaktonu ārstētajā grupā ir ievērojami zemāka mirstība salīdzinājumā ar kontroles grupu. Visu cēloņu mirstība ar spironolaktonu ārstētiem pacientiem bija par 27% zemāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (95% ticamības intervāls, 14 līdz 37%; p=0,0001). Mirstība no sirds slimībām samazinājās par 31%. kopējais skaits hospitalizāciju - par aptuveni 17%, bet hospitalizāciju CHF dekompensācijas dēļ - par aptuveni 36%. Kopējais nāves gadījumu un hospitalizāciju skaits samazinājās par aptuveni 22%, pievienojot spironolaktonu (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Tādējādi RALES mirstības pētījums parādīja, ka aldosterona receptoru blokatora spironolaktona lietošana var ievērojami uzlabot pacientu ar smagu CHF izdzīvošanu.

Eplerenons ir selektīvāks aldosterona (mineralokortikoīdu) receptoru blokators nekā spironolaktons, tāpēc ginekomastijas attīstības iespēja, to lietojot, ir ievērojami mazāka nekā spironolaktona gadījumā.

Amiodarons un dofetilīds

Izņemot beta blokatorus, amiodarons būtībā ir vienīgais antiaritmisks līdzeklis, ko var lietot ilgstoša terapija kambaru ritma traucējumiem, un tāpēc profilaksei pēkšņa nāve pacientiem ar CHF. Daudzsološa šķiet arī dofetilīda, jauna antiaritmiska medikamenta, kas pieder pie III klases saskaņā ar E. Vona Viljamsa-B klasifikāciju, lietošana. Singh-D. Harisons.

Deviņdesmito gadu sākumā tika veikti divi lieli placebo kontrolēti pētījumi, kuros novērtēja amiodarona efektivitāti un drošību pacientiem ar CHF.

GESICA pētījumā pacientiem ar FC II-IV CHF mirstība ar amiodaronu ārstēto pacientu grupā bija ievērojami zemāka (28%) nekā kontroles grupā (p = 0,024). Nenozīmīgi samazinājās gan pēkšņas nāves gadījumi (par 27%), gan nāves gadījumi no progresējošas sirds mazspējas (par 23%). Amiodarons bija īpaši efektīvs sievietēm (mirstības samazināšanās par 48%) un pacientiem ar nenoturīgu ventrikulāru tahikardiju (mirstības samazināšanās par 34%).

Nedaudz atšķirīgi dati par amiodarona efektivitāti pacientiem ar CHF tika iegūti placebo kontrolētā randomizētā pētījumā CHF-STAT. Šajā pētījumā amiodarons būtiski neietekmēja pacientu ar FC II-IV CHF dzīves prognozi. Tajā pašā laikā tika atzīmēta ilgstošas amiodarona terapijas efektivitātes atkarība no CHF etioloģijas. Tādējādi bija skaidra tendence uzlabot dzīvildzi, ārstējot ar amiodaronu pacientiem ar neizēmiskas etioloģijas CHF, kas veidoja aptuveni 30% no visiem pētījumā iekļautajiem pacientiem (p = 0,07).

Saskaņā ar piecu randomizētu pētījumu apkopojošiem datiem pacientiem ar CHF amiodarons būtiski samazina mirstību – vidēji par 17%.

GESICA un CHF-STAT pētījumu rezultātu neatbilstības iemesli nav pilnīgi skaidri. Tas var būt saistīts ar atšķirībām pētījumā iekļauto pacientu vidū. Piemēram, GESICA pētījumā pārsvarā (apmēram 60%) bija pacienti ar neizēmiskas etioloģijas CHF, kuriem saskaņā ar CHF-STAT pētījumu amiodarons, šķiet, palielina dzīvildzi. GESICA pētījumā amiodarons būtiski uzlaboja dzīvildzi tikai sievietēm (mirstības samazināšanās par 48%), kas veidoja aptuveni 20% no visiem pacientiem. Vīriešiem tas bija daudz mazāk efektīvs – samazinot mirstību vidēji par 26% (5% ticamības intervāls -2 līdz +46%). Tikmēr CHF-STAT pētījumā tikai 1% pacientu bija sievietes.

Neskatoties uz pretrunīgajiem GESICA un CHF-STAT pētījumu rezultātiem, ir skaidrs, ka amiodarons devā līdz 300 mg/dienā var uzlabot ilgtermiņa prognozi pacientiem ar neizēmiskas etioloģijas CHF, t.i., galvenokārt pacientiem. ar paplašinātu kardiomiopātiju. Šķiet, ka amiodarons ir īpaši efektīvs sievietēm, kā arī pacientiem ar sākotnējo tahikardiju (sirdsdarbības ātrums >90 sitieni minūtē) un nepārejošas tahikardijas epizodes. ventrikulāra tahikardija saskaņā ar 24 stundu EKG monitoringu.

Tādējādi pašlaik amiodaronu nevajadzētu plaši lietot asimptomātisku un oligosimptomātisku ventrikulāru aritmiju ārstēšanai pacientiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju, lai novērstu pēkšņu nāvi.

Daudzcentru placebo kontrolētā DIAMOND pētījumā pacientiem ar pēcinfarkta kreisā kambara sistolisko disfunkciju dofetilīds būtiski nesamazināja visu cēloņu un sirds izraisīto mirstību par vidēji 6% un 7%. Tajā pašā laikā dofetilīds samazināja vajadzību hospitalizēt pacientus sirds mazspējas dēļ, kas izskaidrojams ar zāļu spēju novērst priekškambaru mirdzēšanas paroksizmu attīstību.

Tādēļ kopā ar beta blokatoriem amiodaronu un dofetilīdu var lietot, lai uzlabotu prognozi pacientiem ar pēcinfarkta kreisā kambara sistolisko disfunkciju un kambaru aritmijām.

AT1-angiotenzīna receptoru blokatori

AT1-angiotenzīna receptoru blokatori ir jauna zāļu grupa, kuras lietošana tiek uzskatīta par daudzsološu CHF ārstēšanā.

AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem ir svarīgas priekšrocības salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem: (1) tie nomāc RAS aktivitāti efektīvāk nekā AKE inhibitori, jo darbojas zemākā līmenī – šūnu receptoru līmenī; (2) to darbība ir selektīvāka, jo tie nomāc tikai RAS aktivitāti, bet neietekmē kallikreīna-kinīna un citas neirohumorālās sistēmas, kurām ir nozīme CHF patoģenēzē; un (3) AT1-angiotenzīna receptoru blokatori ir daudz labāk panesami nekā AKE inhibitori.

Tādējādi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori nodrošina efektīvāku, selektīvāku un specifiskāku pieeju pārmērīgas RAS aktivitātes inhibēšanai, salīdzinot ar AKE inhibitoriem, un tie ir arī labāk panesami.

Pirmais iekšķīgi lietojamais AT1-angiotenzīna receptoru blokators ir losartāns (Cozaar), kas tika sintezēts 1988. gadā. 90. gadu vidū klīniskie pētījumi citi AT1-angiotenzīna receptoru blokatori, piemēram, valsargāns, zolarsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, tazosartāns, telmisartāns un eprosartāns.

Tikai divos ilgtermiņa randomizētos pētījumos tika pārbaudīta AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru efektivitāte un drošība ilgstošas lietošanas laikā pacientiem ar CHF.

IN daudzcentru pētījums ELITE mirstība pacientu grupā ar II-IV klases CHF un ar kreisā kambara izsviedes frakciju ne vairāk kā 40%, kas ārstēti ar losartānu, bija aptuveni uz pusi mazāka (vidēji 46%) nekā pacientu grupā, kas saņēma AKE inhibitoru. kaptoprils. Ārstēšana ar losartānu ievērojami samazināja kopējo nāves gadījumu un/vai hospitalizāciju skaitu sirds mazspējas dēļ vidēji par 32%.

ELITE pētījumā iegūtie dati var kalpot kā netiešs pierādījums losartāna augstajai efektivitātei, drošībai un lieliskajai panesamībai pacientiem ar CHF, ko izraisa kreisā kambara sistoliskā disfunkcija. Tomēr šo pētījumu rezultāti neļauj ieteikt holesterīna ārstēšanai AKE inhibitoru vietā plaši izmantot jebkādus AT1-angiotenzīna receptoru blokatorus. Fakts ir tāds, ka randomizētajā kontrolētajā pētījumā RESOLVD neizdevās atklāt neviena cita AT1 angiotenzīna receptoru blokatora (kandesartāna) priekšrocības salīdzinājumā ar AKE inhibitoru enalaprilu pacientiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju. RESOLVD pētījums tika pārtraukts agri pēc tam, kad tika konstatēts augstāks mirstības līmenis kandesartāna (6,1%) un kandesartāna plus enalaprila (8,7%) grupās, salīdzinot ar enalaprilu (3,7%). Pētījuma ELITE-II rezultāti, kurā salīdzināja ilgstošas terapijas ar losartānu un kaptoprilu ietekmi uz pacientu ar CHF izdzīvošanu, nebija tik iepriecinoši. ELITE-II pētījumā (atšķirībā no ELITE-I pētījuma) kopējais nāves gadījumu un hospitalizāciju skaits dekompensētas SSM dēļ pacientu grupā, kas tika ārstēts ar losartānu, nebija ievērojami mazāks nekā grupā, kas saņēma kaptoprilu (par 6% ; p = 0,21)

Tādējādi pašlaik nav neapstrīdamu pierādījumu par AT1-angiotenzīna receptoru blokatoru labvēlīgo ietekmi uz mirstību un (vai) nepieciešamību pēc hospitalizācijas (salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem) pacientiem ar CHF. Tādēļ AT1-angiotenzīna receptoru blokatori ir ieteicami SSM ārstēšanai tikai tajos dažos gadījumos, kad AKE inhibitorus nevar lietot angioneirotiskās tūskas vai sāpīga klepus attīstības dēļ.

Kalcija antagonisti

Kalcija antagonisti kā spēcīgi artēriju vazodilatatori var būt noderīgi, lai samazinātu kreisā kambara pēcslodzi pacientiem ar CHF. Diemžēl visiem kalcija antagonistiem ir negatīva inotropa iedarbība, kas visizteiktāk izpaužas tādos kardioselektīvos preparātos kā verapamils un dilgiazems. Šī iemesla dēļ verapamils un dilgiazems nav piemēroti ilgstošai terapijai pacientiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju.

Teorētiski CHF gadījumā visdrošākie ir vaoselektīvie L tipa kalcija antagonisti no dihidropiridīna atvasinājumu grupas, kā arī T tipa kalcija antagonists mibefradils. Cerības, ka nifedipīns būs noderīgs CHF ārstēšanā, nebija pamatotas. Nifedipīna pievienošana CHF standarta terapijai palielināja dekompensācijas iespējamību. Daudzsološāka izrādījās dihidropiridīna kalcija antagonistu ar lielāku vazoselektivitāti nekā nifedipīnam - amlodipīna un felodipīna, kā arī mibefradila - lietošana SSM pacientu ārstēšanā.

Amlodipīna efektivitāte un drošība tika novērtēta daudzcentru randomizētā placebo kontrolētā PRAISE pētījumā, kurā piedalījās 1153 pacienti ar FC III-IV CHF un kreisā kambara izsviedes frakciju, kas bija mazāka par 30%. Ar amlodipīnu ārstēto pacientu grupā kopējā mirstība bija ievērojami zemāka (vidēji par 16%) nekā kontroles grupā. Analizējot amlodipīna efektivitāti atkarībā no CHF etioloģijas, tika konstatēts, ka pacientiem ar dilatētu kardiomiopātiju amlodipīna pievienošana samazina mirstību vidēji par 46% (95% ticamības intervāls no 21 līdz 63%; lpp<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Felodipīna ilgtermiņa iedarbība 450 pacientiem ar II-III klases CHF un kreisā kambara izsviedes frakciju, kas mazāka par 45%, tika pētīta daudzcentru placebo kontrolētā V-HeFT III pētījumā. Felodipīns būtiski neietekmēja ne mirstību, ne hospitalizāciju, lai gan tas novērsa pacientu fiziskās slodzes un dzīves kvalitātes pasliktināšanos.

Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā MACH-I mirstība pacientu grupā ar II-IV klases CHF un kreisā kambara izsviedes frakciju, kas bija mazāka par 35%, kuri tika ārstēti ar T tipa kalcija antagonistu mibefradilu, bija par 12% augstāka nekā kontroles grupā. , taču atšķirības nesasniedza statistiski nozīmīgu vērtību. Tajā pašā laikā ievērojami palielinājās mirstība, kad mibefradils tika parakstīts sievietēm, pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu un pacientiem, kuri saņēma antiaritmiskas zāles, kas var izraisīt torsades de pointes attīstību.

Tādējādi līdz šim amlodipīns ir vienīgais kalcija antagonists, par kuru ir zināms, ka tas uzlabo dzīvildzi pacientiem ar dilatētu kardiomiopātiju ar III-IV klases CHF, kuri saņem “trīskāršu” kombinētu terapiju. Ne felodipīns, ne mibefradils neuzlabo dzīvildzi pacientiem ar CHF.

Citi vazodilatatori

Līdztekus AKE inhibitoriem, AT1-angiotenzīna receptoru blokatoriem un kalcija antagonistiem tiek mēģināts samazināt kreisā kambara pēcslodzi pacientiem ar CHF arī citas zāles ar vazodilatējošu efektu.

1991. gadā tika publicēti randomizētā pētījuma V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II rezultāti, kurā AKE inhibitora enalaprila un hidralazīna un izosorbīda dinitrāta kombinācijas efektivitāte tika salīdzināta dubultmaskētā veidā 804. pacientiem ar CHF, kas ārstēti ar digoksīnu un diurētiskiem līdzekļiem.

Pacientu novērošana ilga no 6 mēnešiem līdz 5,7 gadiem (vidēji 2,5 gadi). Novērošanas laikā ar enalaprilu ārstēto pacientu kopējā mirstība bija nedaudz zemāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar hidralazīna un izosorbīda dinitrāta kombināciju (32,8% pret 38,2%; P = 0,08).

Enalaprila efektivitātes analīze dažādās apakšgrupās parādīja, ka tas ievērojami uzlabo dzīvildzi, salīdzinot ar kombinēto terapiju pacientiem ar FC I-II CHF, ar normālu sirds izmēru (kardiotorakālais indekss mazāks par 0,50) un ar augstu renīna un norepinefrīna līmeni asinīs. plazma. No otras puses, hidralazīna (līdz 300 mg/dienā) un izosorbīda dinitrāta (līdz 160 mg/dienā) kombinācija efektivitātes ziņā nebija zemāka par enalaprilu pacientiem ar FC III-IV CHF un ar nelielu simpātiskās sirdsdarbības aktivizēšanu. -virsnieru vai renīna-angiotenzīna sistēmas.

V-HeFT II pētījuma dati par hidralazīna un izosorbīda dinitrāta kombinācijas labvēlīgo ietekmi uz pacientu ar CHF dzīvildzi sakrīt ar placebo kontrolētā V-HeFT I pētījuma (1986) rezultātiem, kas pirmo reizi parādīja, ka pirmajos trīs gados pēc terapijas sākuma šī kombinācija samazina pacientu ar SSM mirstību vidēji par 36% (p<0,05).

Tādēļ dažiem pacientiem ar CHF kā alternatīvu AKE inhibitoriem var izmantot hidralazīna un izosorbīda dinitrāta kombināciju, īpaši gadījumos, kad AKE inhibitori ir kontrindicēti vai izraisa nopietnas blakusparādības.

Neglikozīdu inotropās zāles

Neglikozīdu inotropajām zālēm ir izteiktāka kardiotoniskā iedarbība nekā sirds glikozīdiem, un tāpēc vienu reizi tās tika uzskatītas par daudzsološākiem, lai uzlabotu kreisā kambara kontrakcijas funkciju pacientiem ar CHF. Turklāt tie var samazināt kreisā kambara pēcslodzi, jo tiem ir vazodilatējoša iedarbība. Līdz ar to, starp citu, cits nosaukums glikozīdu inotropajām zālēm - inodilatatoriem.

Neglikozīdu inotropās zāles, kas paredzētas iekšķīgai lietošanai, atkarībā no darbības mehānisma iedala šādās grupās:

1. Beta-adrenerģisko receptoru agonisti (ksamoterols, pirbuterols, prenalterols u.c.);

2. Fosfodiesterāzes III inhibitori (amrinons, milrinons, enoksimons utt.)

3. DA-dopamīnerģisko receptoru agonisti (ibopamīns, fenoldopāms u.c.); Un

4. Zāles ar sarežģītu vai nezināmu pozitīvas inotropas iedarbības mehānismu (vesnarinons, levosimendāns, pimobendāns, flosekvināns, forskolīns utt.).

80.-90.gados tika veikti vairāki desmiti randomizēti placebo kontrolēti pētījumi, kuros pētīta ilgstošas terapijas efektivitāte un drošība ar neglikozīdu inotropiskām zālēm ar dažādu darbības mehānismu pacientiem ar FC III-IV CHF. Visos pētījumos mirstība bija augstāka pacientu grupās, kuras saņēma šīs zāles, nekā kontroles grupās. Šī iemesla dēļ daži pētījumi tika priekšlaicīgi pārtraukti.

Ņemot vērā, ka neglikozīdu inotropās zāles var palielināt mirstību, tās nav piemērotas ilgstošai terapijai pacientiem ar CHF. Žurnāla Lancet ievadrakstā J. Nībauers un A. Kouts pat iesaka moratoriju negaikozīdu inotropo zāļu izmēģinājumiem ar cilvēkiem, līdz eksperimentālie pētījumi sniegs pārliecinošus pierādījumus par šo zāļu spēju pagarināt paredzamo dzīves ilgumu. Pašlaik nav ieteicams ilgstoši lietot neglikozīdu inotropās zāles, pat ārstējot pacientus ar smagu CHF. Tikai pacientiem ar refraktāriem CHF simptomiem ir atļauts izrakstīt neglikozīdu inotropas zāles nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā vairākas dienas.

Tādējādi, pamatojoties uz randomizētu kontrolētu pētījumu rezultātiem, ilgstošai SSM pacientu ārstēšanai ieteicams lietot četras zāļu grupas: AKE inhibitorus, tiazīdu jeb cilpas diurētiskos līdzekļus, sirds glikozīdus un beta blokatorus. Šo zāļu klīniskā efektivitāte un drošība tagad nav apšaubāma. AKE inhibitori un beta blokatori kopā ar simptomātisku uzlabošanos var samazināt nepieciešamību pēc hospitalizācijas un uzlabot dzīvildzi. Tiazīdu vai cilpas diurētiskie līdzekļi ir vienīgā zāļu grupa, kas var novērst šķidruma aizturi pacientiem ar CHF. Sirds glikozīdi neuzlabo dzīvildzi, bet samazina nepieciešamību pēc hospitalizācijas dekompensētas sirds mazspējas dēļ un kontrolē sirds kambaru ātrumu tahisistoliskās priekškambaru fibrilācijas gadījumā.

Atsevišķās situācijās var noderēt arī citas zāļu grupas, taču tās drīkst lietot tikai papildus “bāzes” zālēm vai gadījumos, kad kāda no “bāzes” zālēm ir kontrindicēta vai rada nopietnas blakusparādības.

LITERATŪRA

1. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V. Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana un profilakse. //Maskava, 1997. gads.
2. Vēbers K.T., Brilla S.G. Patoloģiska hipertrofija un sirds interstitijs: fibroze un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma. // Tirāža, 1991; 83:1849–1865.
3. Vēbers K.T., Brilla S.G., Camphell S.E. un citi. Patoloģiska hipertrofija ar fibrozi: miokarda mazspējas strukturālais pamats. //Asinsspiediens, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Sirds mazspēja: sāls jutīgs traucējums. // Kolumbija Misūri (ASV), 1997. gads.
5. Ričardsons M., Kokbums N., Klīlends J.G.F. Jaunākie jaunākie klīniskie pētījumi par sirds mazspēju un miokarda infarktu. // Eirop. J Sirds mazspēja 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Vienprātīgi ieteikumi hroniskas sirds mazspējas ārstēšanai. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A):IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. un citi. Randomizēts pētījums par zemu aitiodarona devu smagas sastrēguma sirds mazspējas gadījumā. // Lancets, 1994; 344(8921):493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. un citi. Amiodarons pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju un asimptomātisku kambaru aritmiju. // Jaunā angļu valoda. J. Med., 1995; 333(2):77-82.
9. Amiodarona izmēģinājumu metaanalīzes pētnieki. Profilaktiskā amiodarona ietekme uz pēcmirstības miokarda infarktu un sastrēguma sirds mazspēju: individuālu datu metaanalīze no 6500 pacientiem randomizētā pētījumā. //Lancete, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. DIAMOND Study Group. Dofetilīda klīniskais pētījums pacientiem ar akūtu miokarda infarktu un kreisā kambara disfunkciju: DIAMOND MI pētījums. // Eirop. Heart J., 1998; 19 (pielikums): 90 (abstrakts Nr. P639).
11. Preobraženskis D.B., Sidorenko B.A., Josava I.K., Sololeva Yu.V. Renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģija un farmakoloģija. //Kardioloģija, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartāns - AT1-angiotenzīna receptoru blokators: jauns virziens hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā. //Kardioloģija, 1997; 11:84-87.
13. Pits V., Segals R., Martiness F.A. un citi. Randomizēts pētījums par losartānu un kaptoprilu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem ar sirds mazspēju (Losartāna novērtējums gados vecāku cilvēku pētījumā, ELITE). // Lancets, 1997; 349(9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptoru blokatori hipertensijas un sirds mazspējas gadījumā: klīniskā pieredze un turpmākie virzieni. // Eirop. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O"Connor Ch.M., Ghali J. K. et al. Amlodipīna ietekme uz saslimstību un mirstību smagas hroniskas sirds mazspējas gadījumā. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. u.c. Kalcija antagonista felodipīna kā papildu vazodilatatora terapijas ietekme pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas ārstēti ar enalaprilu V-He-FT III. // Tirāža, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. Enalaprila salīdzinājums ar hidralazīna izosorbīda dinitrātu hroniskas sastrēguma sirds mazspējas ārstēšanā. //Jaunā angļu valoda. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Nībauers J. Coats un A.J.S. Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana: laiks veikt novērtējumu. // Lancets, 1997; 349(9057):966-967.

1998. gadā apritēja 100 gadi, kopš zviedru fiziologs R. Tigerstedts atklāja renīnu. Gandrīz 50 gadus vēlāk, 1934. gadā, Goldblatt un līdzautori, izmantojot no renīna atkarīgās hipertensijas modeli, pirmo reizi pierādīja šī hormona galveno lomu asinsspiediena līmeņa regulēšanā. Brown-Menendez (1939) un Page (1940) angiotenzīna II sintēze bija vēl viens solis ceļā uz renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģiskās lomas novērtēšanu. Pirmo renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru izstrāde 70. gados (teprotīds, saralazīns un pēc tam kaptoprils, enalaprils utt.) pirmo reizi ļāva ietekmēt šīs sistēmas funkcijas. Nākamā attīstība bija savienojumu radīšana, kas selektīvi bloķē angiotenzīna II receptorus. To selektīvā blokāde ir principiāli jauna pieeja renīna-angiotenzīna sistēmas aktivācijas negatīvo seku likvidēšanai. Šo zāļu radīšana ir pavērusi jaunas perspektīvas hipertensijas, sirds mazspējas un diabētiskās nefropātijas ārstēšanā.

Saskaņā ar klasiskajiem jēdzieniem sistēmiskajā cirkulācijā bioķīmisko reakciju kaskādes rezultātā veidojas renīna-angiotenzīna sistēmas galvenais efektorhormons angiotenzīns II. 1954. gadā L. Skegss un speciālistu grupa no Klīvlendas konstatēja, ka angiotenzīns cirkulējošās asinīs atrodas divos veidos: kā dekapeptīds un oktapeptīds, ko vēlāk sauc par angiotenzīnu I un angiotenzīnu II.

Angiotenzīns I veidojas tā šķelšanās rezultātā no angiotenzinogēna, ko ražo aknu šūnas. Reakcija notiek renīna ietekmē. Pēc tam šis neaktīvais dekaptīds tiek pakļauts AKE iedarbībai un ķīmiskās transformācijas procesā tiek pārveidots par aktīvo oktapeptīdu angiotenzīnu II, kas ir spēcīgs vazokonstriktora faktors.

Papildus angiotenzīnam II renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģisko iedarbību veic vairākas citas bioloģiski aktīvas vielas. Vissvarīgākais no tiem ir angiotenzīns (1-7), kas veidojas galvenokārt no angiotenzīna I, kā arī (mazākā mērā) no angiotenzīna II. Heptapeptīdam (1-7) ir vazodilatējoša un antiproliferatīva iedarbība. Atšķirībā no angiotenzīna II, tas neietekmē aldosterona sekrēciju.

Proteināžu ietekmē no angiotenzīna II veidojas vairāki aktīvāki metabolīti - angiotenzīns III jeb angiotenzīns (2-8) un angiotenzīns IV, jeb angiotenzīns (3-8). Angiotenzīns III ir saistīts ar procesiem, kas veicina asinsspiediena paaugstināšanos - angiotenzīna receptoru stimulāciju un aldosterona veidošanos.

Pēdējo divu desmitgažu laikā veiktie pētījumi liecina, ka angiotenzīns II veidojas ne tikai sistēmiskajā cirkulācijā, bet arī dažādos audos, kur atrodas visi renīna-angiotenzīna sistēmas komponenti (angiotensinogēns, renīns, AKE, angiotenzīna receptori). tiek atklāta arī renīna un angiotenzīna II gēnu ekspresija. Audu sistēmas nozīme ir saistīta ar tās vadošo lomu sirds un asinsvadu sistēmas slimību veidošanās patoģenētiskajos mehānismos orgānu līmenī.

Saskaņā ar koncepciju par renīna-angiotenzīna sistēmas divkomponentu raksturu, sistēmiskajai saitei tiek piešķirta galvenā loma tās īstermiņa fizioloģiskajā iedarbībā. Renīna-angiotenzīna sistēmas audu sastāvdaļa nodrošina ilgstošu ietekmi uz orgānu darbību un struktūru. Vazokonstrikcija un aldosterona izdalīšanās, reaģējot uz angiotenzīna stimulāciju, ir tūlītēja reakcija, kas notiek dažu sekunžu laikā, kas atbilst to fizioloģiskajai lomai asinsrites atbalstīšanā pēc asins zuduma, dehidratācijas vai ortostatiskām izmaiņām. Citas sekas – miokarda hipertrofija, sirds mazspēja – attīstās ilgstoši. Sirds un asinsvadu sistēmas hronisku slimību patoģenēzē svarīgākas ir lēnas reakcijas, kas tiek veiktas audu līmenī, nekā ātras, ko īsteno renīna-angiotenzīna sistēmas sistēmiskā saite.

Papildus no AKE atkarīgajai angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II ir noteikti alternatīvi tā veidošanās ceļi. Tika konstatēts, ka angiotenzīna II uzkrāšanās turpinās, neskatoties uz gandrīz pilnīgu AKE bloķēšanu, ko veic tā inhibitors enalaprils. Pēc tam tika konstatēts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites līmenī angiotenzīna II veidošanās notiek bez AKE līdzdalības. Angiotenzīna I pārvēršana par angiotenzīnu II tiek veikta, piedaloties citiem enzīmiem - tonīnam, himāzēm un katepsīnam. Šīs specifiskās proteināzes spēj ne tikai pārveidot angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, bet arī atdalīt angiotenzīnu II tieši no angiotenzinogēna bez renīna līdzdalības. Orgānos un audos vadošo vietu ieņem no AKE neatkarīgi ceļi angiotenzīna II veidošanā. Tādējādi cilvēka miokardā apmēram 80% no tā veidojas bez AKE līdzdalības.

Angiotenzīna II receptori

Angiotenzīna II galvenā iedarbība tiek veikta, mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem. Pašlaik ir identificēti vairāki angiotenzīna receptoru veidi un apakštipi: AT1, AT2, AT3 un AT4. Cilvēkiem tiek konstatēti tikai AT1 un AT2 receptori. Pirmā tipa receptori ir sadalīti divos apakštipos - AT1A un AT1B. Iepriekš tika uzskatīts, ka AT1A un AT2B apakštipi tika atrasti tikai dzīvniekiem, bet tagad tie ir identificēti cilvēkiem. Šo izoformu funkcijas nav pilnībā skaidras. AT1A receptori dominē asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, sirdī, plaušās, olnīcās un hipotalāmā. AT1A receptoru pārsvars asinsvadu gludajos muskuļos norāda uz to lomu vazokonstrikcijas procesos. Sakarā ar to, ka AT1B receptori dominē virsnieru dziedzeros, dzemdē un hipofīzes priekšējā daļā, var pieņemt, ka tie ir iesaistīti hormonālās regulēšanas procesos. Tiek pieņemts, ka grauzējiem pastāv AT1C, receptoru apakštips, taču to precīza lokalizācija nav noteikta.

Ir zināms, ka visi angiotenzīna II kardiovaskulārie, kā arī ekstrakardiālie efekti galvenokārt ir saistīti ar AT1 receptoriem.

Tie atrodas sirds audos, aknās, smadzenēs, nierēs, virsnieru dziedzeros, dzemdē, endotēlija un gludo muskuļu šūnās, fibroblastos, makrofāgos, perifēros simpātiskajos nervos un sirds vadīšanas sistēmā.

Par AT2 receptoriem ir zināms daudz mazāk nekā par AT1 tipa receptoriem. AT2 receptors pirmo reizi tika klonēts 1993. gadā, un tika noteikta tā lokalizācija X hromosomā. Pieauguša organismā AT2 receptori lielā koncentrācijā atrodas virsnieru smadzenēs, dzemdē un olnīcās, tie atrodas arī asinsvadu endotēlijā, sirdī un dažādās smadzeņu zonās. Embrionālajos audos AT2 receptori ir pārstāvēti daudz plašāk nekā pieaugušajiem un tajos dominē. Drīz pēc dzimšanas AT2 receptors “izslēdzas” un tiek aktivizēts noteiktos patoloģiskos apstākļos, piemēram, miokarda išēmijas, sirds mazspējas un asinsvadu bojājumu gadījumā. Fakts, ka AT2 receptori ir visplašāk pārstāvēti augļa audos un to koncentrācija krasi samazinās pirmajās nedēļās pēc dzimšanas, liecina par to lomu procesos, kas saistīti ar šūnu augšanu, diferenciāciju un attīstību.

Tiek uzskatīts, ka AT2 receptori mediē apoptozi – ieprogrammētu šūnu nāvi, kas ir dabiskas sekas tās diferenciācijas un attīstības procesiem. Sakarā ar to AT2 receptoru stimulācijai ir antiproliferatīvs efekts.

AT2 receptorus uzskata par fizioloģisku pretsvaru AT1 receptoriem. Šķiet, ka tie kontrolē pārmērīgu augšanu, ko izraisa AT1 receptori vai citi augšanas faktori, kā arī līdzsvaro AT1 receptoru stimulācijas vazokonstriktora efektu.

Tiek uzskatīts, ka galvenais vazodilatācijas mehānisms, stimulējot AT2 receptorus, ir slāpekļa oksīda (NO) veidošanās ar asinsvadu endotēliju.

Angiotenzīna II ietekme

Sirds

Angiotenzīna II ietekme uz sirdi ir gan tieša, gan netieša – paaugstinot simpātisku aktivitāti un aldosterona koncentrāciju asinīs, palielinot pēcslodzes vazokonstrikcijas dēļ. Angiotenzīna II tiešā iedarbība uz sirdi ir inotropiska iedarbība, kā arī pastiprināta kardiomiocītu un fibroblastu augšana, kas veicina miokarda hipertrofiju.

Angiotenzīns II ir iesaistīts sirds mazspējas progresēšanā, izraisot tādas nelabvēlīgas sekas kā palielināta miokarda priekšslodze un pēcslodze venokonstrikcijas un arteriolu sašaurināšanās rezultātā, kam seko venozās asins atteces palielināšanās sirdī un palielināta sistēmiskā asinsvadu pretestība. ; no aldosterona atkarīga šķidruma aizture organismā, kas izraisa cirkulējošās asins tilpuma palielināšanos; simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana un proliferācijas un fibroelastozes procesu stimulēšana miokardā.

Kuģi

Mijiedarbojoties ar asinsvadu AT receptoriem, angiotenzīnam II ir vazokonstriktora iedarbība, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos.

Perifēro asinsvadu pretestības palielināšanos veicina arī angiotenzīna II izraisītā gludo muskuļu šūnu hipertrofija un hiperplāzija, kolagēna hiperprodukcija ar asinsvadu sieniņu, endotelīna sintēzes stimulēšana, kā arī NO mediētās asinsvadu relaksācijas inaktivācija.

Angiotenzīna II vazokonstriktora iedarbība dažādās asinsvadu gultnes daļās nav vienāda. Visizteiktākā vazokonstrikcija, pateicoties tās ietekmei uz AT receptoriem, tiek novērota vēderplēves, nieru un ādas traukos. Mazāk nozīmīga vazokonstriktora iedarbība izpaužas smadzeņu, plaušu, sirds un skeleta muskuļu traukos.

Nieres

Angiotenzīna II ietekmei uz nierēm ir nozīmīga loma asinsspiediena regulēšanā. AT1 receptoru aktivizēšana nierēs veicina nātrija un līdz ar to arī šķidruma aizturi organismā. Šis process tiek realizēts, palielinot aldosterona sintēzi un tieši angiotenzīna II iedarbību uz nefrona proksimālo lejupejošo kanāliņu.

Nieru asinsvadi, īpaši eferentās arteriolas, ir ārkārtīgi jutīgi pret angiotenzīnu II. Palielinot aferento nieru asinsvadu pretestību, angiotenzīns II izraisa nieru plazmas plūsmas samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, savukārt eferento arteriolu sašaurināšanās veicina glomerulārā spiediena palielināšanos un proteīnūrijas parādīšanos.

Vietējai angiotenzīna II veidošanai ir izšķiroša ietekme uz nieru darbības regulēšanu. Tas tieši iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinot Na + reabsorbciju, veicina mezangiālo šūnu kontrakciju, kas samazina glomerulu kopējo virsmas laukumu.

Nervu sistēma

Ietekme, ko izraisa angiotenzīna II ietekme uz centrālo nervu sistēmu, izpaužas kā centrālās un perifērās reakcijas. Angiotenzīna ietekme uz centrālajām struktūrām izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un stimulē vazopresīna un adrenokortikotropā hormona izdalīšanos. Angiotenzīna receptoru aktivizēšana perifērajā nervu sistēmā izraisa pastiprinātu simpātisku neirotransmisiju un norepinefrīna atpakaļsaistes kavēšanu nervu galos.

Citas angiotenzīna II svarīgas sekas ir aldosterona sintēzes un atbrīvošanās stimulēšana virsnieru dziedzeru glomerulos, līdzdalība iekaisuma, ateroģenēzes un reģenerācijas procesos. Visām šīm reakcijām ir liela nozīme sirds un asinsvadu sistēmas slimību patoģenēzē.

Angiotenzīna II receptorus bloķējošas zāles

Mēģinājumi panākt renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi receptoru līmenī ir veikti jau ilgu laiku. 1972. gadā tika sintezēts peptīda angiotenzīna II antagonists saralazīns, taču tas netika izmantots ārstnieciskā veidā, ņemot vērā tā īso pussabrukšanas periodu, daļēju agonista aktivitāti un nepieciešamību pēc intravenozas ievadīšanas. Pirmā nepeptīdu angiotenzīna receptoru blokatora izveides pamatā bija Japānas zinātnieku pētījumi, kuri 1982. gadā ieguva datus par imidazola atvasinājumu spēju bloķēt AT1 receptorus. 1988. gadā pētnieku grupa R. Timmermansa vadībā sintezēja nepeptīdu angiotenzīna II antagonistu losartānu, kas kļuva par jaunas antihipertensīvo zāļu grupas prototipu. Klīnikā lieto kopš 1994. gada.

Pēc tam tika sintezēti vairāki AT1 receptoru blokatori, taču pašlaik tikai dažas zāles ir atradušas klīnisku pielietojumu. Tie atšķiras pēc biopieejamības, uzsūkšanās līmeņa, sadalījuma audos, eliminācijas ātruma un aktīvo metabolītu klātbūtnes vai trūkuma.

AT1 receptoru blokatoru galvenā iedarbība

Angiotenzīna II antagonistu iedarbība ir saistīta ar to spēju saistīties ar specifiskiem pēdējo receptoru receptoriem. Šīs zāles, kurām ir augsta specifika un novērš angiotenzīna II darbību audu līmenī, nodrošina pilnīgāku renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem. AT1 receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem ir arī kinīnu līmeņa paaugstināšanās to lietošanas laikā. Tas ļauj izvairīties no nevēlamām blakusparādībām, ko izraisa bradikinīna uzkrāšanās, piemēram, klepus un angioneirotiskā tūska.

AT1 receptoru bloķēšana ar angiotenzīna II antagonistiem izraisa tā galveno fizioloģisko efektu nomākšanu:

vazokonstrikcija
aldosterona sintēze
kateholamīnu izdalīšanās no virsnieru dziedzeriem un presinaptiskajām membrānām
vazopresīna izdalīšanās
palēninot hipertrofijas un proliferācijas procesu asinsvadu sieniņās un miokardā

Hemodinamiskie efekti

AT1 receptoru blokatoru galvenais hemodinamiskais efekts ir vazodilatācija un līdz ar to asinsspiediena pazemināšanās.

Zāļu antihipertensīvā efektivitāte ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes: pacientiem ar augstu renīna aktivitāti tās iedarbojas spēcīgāk.

Mehānismi, ar kuriem angiotenzīna II antagonisti samazina asinsvadu rezistenci, ir šādi:

angiotenzīna II izraisītas vazokonstrikcijas un asinsvadu sieniņu hipertrofijas nomākšana
samazināta Na+ reabsorbcija angiotenzīna II tiešās iedarbības dēļ uz nieru kanāliņiem un samazinātas aldosterona izdalīšanās dēļ
angiotenzīna II izraisītās simpātiskās stimulācijas likvidēšana
baroreceptoru refleksu regulēšana, ko izraisa renīna-angiotenzīna sistēmas struktūru kavēšana smadzeņu audos
angiotenzīna satura palielināšanās, kas stimulē vazodilatējošo prostaglandīnu sintēzi
samazināta vazopresīna izdalīšanās
modulējoša iedarbība uz asinsvadu endotēliju
palielināta slāpekļa oksīda ražošana endotēlija dēļ, ko izraisa AT2 receptoru un bradikinīna receptoru aktivācija, palielinoties cirkulējošā angiotenzīna II līmenim

Visiem AT1 receptoru blokatoriem ir ilgstoša antihipertensīva iedarbība, kas ilgst 24 stundas, kas izpaužas pēc 2-4 terapijas nedēļām un maksimumu sasniedz 6-8 ārstēšanas nedēļā. Lielākajai daļai zāļu ir no devas atkarīga asinsspiediena pazemināšanās. Tās neizjauc viņa parasto ikdienas ritmu. Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka, ilgstoši lietojot angiotenzīna receptoru blokatorus (2 gadus vai ilgāk), rezistence pret to darbību neveidojas. Ārstēšanas atcelšana neizraisa asinsspiediena paaugstināšanos. AT1 receptoru blokatori nesamazina asinsspiedienu, ja tas ir normas robežās.

Salīdzinot ar citu klašu antihipertensīviem līdzekļiem, tika atzīmēts, ka AT1 receptoru blokatori, lai gan nodrošina līdzīgu antihipertensīvo efektu, rada mazāk blakusparādību un pacienti tos labāk panes.

Darbība uz miokardu

Asinsspiediena pazemināšanās, lietojot AT1 receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Tas var būt saistīts gan ar perifērās simpātiskās aktivitātes samazināšanos, gan zāļu centrālo iedarbību, ko izraisa renīna-angiotenzīna sistēmas audu vienības aktivitātes kavēšana smadzeņu struktūru līmenī.

Īpaši svarīga ir šīs sistēmas darbības bloķēšana tieši miokardā un asinsvadu sieniņās, kas veicina miokarda un asinsvadu sieniņu hipertrofijas regresiju. AT1 receptoru blokatori ne tikai inhibē augšanas faktorus, kuru darbība ir saistīta ar AT1 receptoru aktivāciju, bet arī iedarbojas uz AT2 receptoriem. AT1 receptoru nomākšana veicina pastiprinātu AT2 receptoru stimulāciju, jo palielinās angiotenzīna II saturs asins plazmā. AT2 receptoru stimulēšana palēnina asinsvadu gludo muskuļu un endotēlija šūnu augšanas un hiperplāzijas procesus, kā arī nomāc fibroblastu kolagēna sintēzi.

AT1 receptoru blokatoru ietekmei uz miokarda hipertrofijas un remodelācijas procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka šīs klases zāles palielina koronāro rezervi. Tas ir saistīts ar faktu, ka koronārās asins plūsmas svārstības ir atkarīgas no koronāro asinsvadu tonusa, diastoliskā perfūzijas spiediena, LV beigu diastoliskā spiediena faktoriem, ko modulē angiotenzīna II antagonisti. AT1 receptoru blokatori arī neitralizē angiotenzīna II piedalīšanos ateroģenēzes procesos, samazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus.

Ietekme uz nierēm

Nieres ir hipertensijas mērķa orgāns, kura darbību būtiski ietekmē AT1 receptoru blokatori. AT1 receptoru blokāde nierēs samazina eferento arteriolu tonusu un palielina nieru plazmas plūsmu. Tajā pašā laikā glomerulārās filtrācijas ātrums nemainās vai palielinās.

AT1 receptoru blokatori, veicinot eferento nieru arteriolu paplašināšanos un samazinot intraglomerulāro spiedienu, kā arī nomācot angiotenzīna II ietekmi uz nierēm (palielināta nātrija reabsorbcija, mezangiālo šūnu disfunkcija, glomerulārās sklerozes aktivizēšanās), novērš nieru mazspējas progresēšanu. Selektīvi samazinot eferento arteriolu tonusu un līdz ar to samazinot intraglomerulāro spiedienu, zāles samazina proteīnūriju pacientiem ar hipertensiju un diabētisku nefropātiju.

Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi AT1 receptoru blokatori var izraisīt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā un akūtu nieru mazspēju.

AT receptoru bloķēšanai ir mērena natriurētiska iedarbība, tieši nomācot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī inhibējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Aldosterona mediētās nātrija reabsorbcijas samazināšanās distālajā kanāliņā veicina zināmu diurētisko efektu.

Losartānam, vienīgajam AT1 receptoru blokatoram, ir no devas atkarīga urikozūriska iedarbība. Šis efekts nav atkarīgs no renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes un galda sāls lietošanas. Tās mehānisms vēl nav pilnībā skaidrs.

Nervu sistēma

AT-receptoru blokatori palēnina neirotransmisiju, inhibējot perifēro simpātisko aktivitāti, bloķējot presinaptiskos adrenerģiskos receptorus. Eksperimentālās intracerebrālās zāļu ievadīšanas laikā centrālās simpātiskās reakcijas tiek nomāktas paraventrikulāro kodolu līmenī. Ietekmes uz centrālo nervu sistēmu rezultātā samazinās vazopresīna izdalīšanās un samazinās slāpju sajūta.

Indikācijas AT1 receptoru blokatoru lietošanai un blakusparādības

Pašlaik vienīgā indikācija AT1 receptoru blokatoru lietošanai ir hipertensija. To lietošanas iespējamība pacientiem ar LVH, hronisku sirds mazspēju un diabētisku nefropātiju tiek noskaidrota klīnisko pētījumu laikā.

Jaunās antihipertensīvo zāļu klases īpatnība ir laba panesamība, kas ir salīdzināma ar placebo. Blakusparādības, tos lietojot, tiek novērotas daudz retāk nekā lietojot. Atšķirībā no pēdējās, angiotenzīna II antagonistu lietošana nav saistīta ar bradikinīna uzkrāšanos un no tā izrietoša klepus parādīšanos. Arī angioneirotiskā tūska tiek novērota daudz retāk.

Tāpat kā AKE inhibitori, šīs zāles var izraisīt diezgan strauju asinsspiediena pazemināšanos no renīna atkarīgās hipertensijas formās. Pacientiem ar abpusēju nieru artēriju sašaurināšanos nieru darbība var pasliktināties. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju pastāv hiperkaliēmijas attīstības risks, jo ārstēšanas laikā tiek kavēta aldosterona izdalīšanās.

AT1 receptoru blokatoru lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, jo ir iespējami augļa attīstības traucējumi un nāve.

Neskatoties uz iepriekš minētajām nevēlamajām blakusparādībām, AT1 receptoru blokatori ir vislabāk panesamā antihipertensīvo zāļu grupa pacientiem ar vismazāko blakusparādību biežumu.

AT1 receptoru antagonisti labi kombinējas ar gandrīz visām antihipertensīvo zāļu grupām. Īpaši efektīva ir to kombinācija ar.

Losartāns

Tas ir pirmais nepeptīdu AT1 receptoru blokators, kas kļuva par šīs klases antihipertensīvo zāļu prototipu. Tas ir benzilimidazola atvasinājums, un tam nav agonistiskas aktivitātes pret AT1 receptoriem, kurus tas bloķē 30 000 reižu aktīvāk nekā AT2 receptorus. Losartāna eliminācijas pusperiods ir īss - 1,5-2,5 stundas. Pirmajā aknās izvadīšanas laikā losartāns tiek metabolizēts, veidojot aktīvo metabolītu EPX3174, kas ir 15-30 reizes aktīvāks par losartānu un tam ir garāks pusperiods - no 6 līdz 9 stundām.. Galvenā losartāna bioloģiskā iedarbība ir saistīta ar šo metabolītu. Tāpat kā losartānam, tam ir raksturīga augsta selektivitāte pret AT1 receptoriem un agonista aktivitātes trūkums.

Losartāna biopieejamība, lietojot iekšķīgi, ir tikai 33%. Tā izdalīšanās notiek ar žulti (65%) un urīnu (35%). Nieru darbības traucējumi maz ietekmē zāļu farmakokinētiku, savukārt ar aknu darbības traucējumiem abu aktīvo vielu klīrenss samazinās un palielinās to koncentrācija asinīs.

Daži autori uzskata, ka zāļu devas palielināšana līdz vairāk nekā 50 mg dienā nenodrošina papildu antihipertensīvo efektu, savukārt citi novēroja būtiskāku asinsspiediena pazemināšanos, palielinot devu līdz 100 mg/dienā. Turpmāka devas palielināšana nepalielina zāļu efektivitāti.

Lielas cerības bija saistītas ar losartāna lietošanu pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Pamatā bija dati no ELITE pētījuma (1997), kurā terapija ar losartānu (50 mg/dienā) 48 nedēļas palīdzēja samazināt nāves risku par 46% pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, salīdzinot ar kaptoprilu 50 mg 3 reizes dienā. diena. Tā kā šis pētījums tika veikts ar salīdzinoši nelielu pacientu grupu (722), tika veikts plašāks pētījums ELITE II (1992), kurā piedalījās 3152 pacienti. Mērķis bija izpētīt losartāna ietekmi uz pacientu ar hronisku sirds mazspēju prognozi. Tomēr šī pētījuma rezultāti neapstiprināja optimistisko prognozi - pacientu mirstība ārstēšanas laikā ar kaptoprilu un losartānu bija gandrīz vienāda.

Irbesartāns

Irbesartāns ir ļoti specifisks AT1 receptoru blokators. Pēc ķīmiskās struktūras tas pieder pie imidazola atvasinājumiem. Tam ir augsta afinitāte pret AT1 receptoriem, un tas ir 10 reizes selektīvāks nekā losartāns.

Salīdzinot irbesartāna antihipertensīvo iedarbību devā 150-300 mg dienā un losartāna devu 50-100 mg dienā, tika atzīmēts, ka 24 stundas pēc ievadīšanas irbesartāns samazināja DBP būtiskāk nekā losartāns. Pēc 4 terapijas nedēļām palieliniet devu, lai sasniegtu mērķa DBP līmeni (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Daudzos pētījumos ir atklāts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes bloķēšanai ir aizsargājoša iedarbība uz nierēm pacientiem ar hipertensiju, diabētisku nefropātiju un proteīnūriju. Šis efekts ir balstīts uz zāļu inaktivējošo iedarbību uz angiotenzīna II intrarenālo un sistēmisko darbību. Līdz ar sistēmisku asinsspiediena pazemināšanos, kam pati par sevi ir aizsargājoša iedarbība, angiotenzīna II iedarbības neitralizācija orgānu līmenī palīdz samazināt eferento arteriolu pretestību. Tas noved pie intraglomerulārā spiediena samazināšanās ar sekojošu proteīnūrijas samazināšanos. Var sagaidīt, ka AT1 receptoru blokatoru renoprotektīvā iedarbība var būt nozīmīgāka nekā AKE inhibitoru iedarbība. AT1 receptoru blokatori selektīvi darbojas AT1 receptoru līmenī un pilnīgāk bloķē renīna-angiotenzīna sistēmu nieru audos, jo traucē jebkuras izcelsmes angiotenzīna II iedarbību.

Vairākos pētījumos ir pētīta irbesartāna renoprotektīvā iedarbība pacientiem ar hipertensiju un II tipa cukura diabētu ar proteīnūriju. Zāles mazināja proteīnūriju un palēnināja glomerulosklerozes procesus.

Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, lai pētītu irbesartāna renoprotektīvo iedarbību pacientiem ar diabētisku nefropātiju un hipertensiju. Viens no tiem, IDNT, pēta irbesartāna un amlodipīna salīdzinošo efektivitāti pacientiem ar diabētiskās nefropātijas izraisītu hipertensiju.

Telmisartāns

Telmisartānam ir inhibējoša iedarbība uz AT1 receptoriem, kas ir 6 reizes lielāka nekā losartānam. Tas ir lipofīls medikaments, kura dēļ tas labi iekļūst audos.

Telmisartāna antihipertensīvās efektivitātes salīdzinājums ar citām mūsdienu zālēm liecina, ka tas nav zemāks par kādu no tiem.

Telmisartāna iedarbība ir atkarīga no devas. Dienas devas palielināšana no 20 mg līdz 80 mg tiek papildināta ar divkāršu ietekmes palielināšanos uz SBP, kā arī ievērojamāku DBP samazināšanos. Devas palielināšana līdz vairāk nekā 80 mg dienā nenodrošina papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Valsartāns

Pastāvīga SBP un DBP samazināšanās notiek pēc 2–4 nedēļu regulāras lietošanas, tāpat kā citiem AT1 receptoru blokatoriem. Efekta palielināšanās tiek novērota pēc 8 nedēļām. Ikdienas asinsspiediena kontrole liecina, ka valsartāns neizjauc normālu diennakts ritmu, un T/P indikators, saskaņā ar dažādiem avotiem, ir 60-68%. Efektivitāte nav atkarīga no dzimuma, vecuma vai rases. Valsartāna antihipertensīvā efektivitāte nav zemāka par amlodipīnu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu, pārspējot tos panesamības ziņā.

VALUE pētījumā, kas sākās 1999. gadā un kurā piedalījās 14 400 pacienti ar hipertensiju no 31 valsts, salīdzinošs novērtējums par valsartāna un amlodipīna ietekmes uz galapunktiem efektivitāti palīdzēs atrisināt jautājumu par to, vai tiem kā salīdzinoši jaunām zālēm ir priekšrocības. komplikāciju riska ietekmēšanā hipertensijas pacientiem salīdzinājumā ar diurētiskiem līdzekļiem un.

Angiotenzīna receptoru blokatori (ARB) ir jauna zāļu klase, kas regulē un normalizē asinsspiedienu. To efektivitāte nav zemāka par zālēm ar līdzīgu darbības spektru, taču atšķirībā no tām tām ir viena nenoliedzama priekšrocība - tām praktiski nav blakusparādību.

Visizplatītākās narkotiku grupas:

sartāni;
angiotenzīna receptoru antagonisti;
angiotenzīna receptoru blokatori.

Šo zāļu izpēte pašlaik ir tikai sākuma stadijā un turpināsies vēl vismaz 4 gadus. Ir dažas kontrindikācijas angiotenzīna 2 receptoru blokatoru lietošanai.

Zāļu lietošana ir nepieņemama grūtniecības un zīdīšanas laikā, ar hiperkaliēmiju, kā arī pacientiem ar smagu nieru mazspēju un divpusēju nieru artēriju stenozi. Šīs zāles nedrīkst lietot bērni.

Zāļu klasifikācija

Angiotenzīna receptoru blokatorus var iedalīt 4 grupās, pamatojoties uz to ķīmiskajām sastāvdaļām:

Telmisartāns. Nebifiniltetrazola atvasinājums.
Eprosartāns. Nebifenilnetetrazols.
Valsartāns. Neciklisks savienojums.
Losartāns, Kandesartāns, Irbesartāns. Šī grupa pieder pie bifeniltetrazola atvasinājumiem.

Mēģinājumi panākt renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi receptoru līmenī ir veikti jau ilgu laiku. 1972. gadā tika sintezēts peptīda angiotenzīna II antagonists saralazīns, taču tas netika izmantots ārstnieciskā veidā, ņemot vērā tā īso pussabrukšanas periodu, daļēju agonista aktivitāti un nepieciešamību pēc intravenozas ievadīšanas.

Pirmā nepeptīdu angiotenzīna receptoru blokatora izveides pamatā bija Japānas zinātnieku pētījumi, kuri 1982. gadā ieguva datus par imidazola atvasinājumu spēju bloķēt AT1 receptorus. 1988. gadā pētnieku grupa R. Timmermansa vadībā sintezēja nepeptīdu angiotenzīna II antagonistu losartānu, kas kļuva par jaunas antihipertensīvo zāļu grupas prototipu. Klīnikā lieto kopš 1994. gada.

Indikācijas AT1 receptoru blokatoru lietošanai un blakusparādības

Angiotenzīna 2 receptoru blokatorus ieteicams lietot pacientiem ar šādām patoloģijām:

Arteriālā hipertensija. Hipertensija ir galvenā indikācija sartānu lietošanai. Angiotenzīna receptoru antagonistus pacienti labi panes, un to iedarbību var salīdzināt ar placebo. Praktiski neizraisa nekontrolētu hipotensiju. Arī šīs zāles, atšķirībā no beta blokatoriem, neietekmē vielmaiņas procesus vai seksuālo funkciju, un nav aritmogēnas iedarbības. Salīdzinot ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, ARA praktiski neizraisa klepu un angioneirotisko tūsku, kā arī nepalielina kālija koncentrāciju asinīs. Angiotenzīna receptoru blokatori pacientiem reti izraisa zāļu toleranci. Maksimālais un ilgstošais zāļu lietošanas efekts tiek novērots pēc divām līdz četrām nedēļām.
Nieru bojājumi (nefropātija). Šī patoloģija ir hipertensijas un/vai diabēta komplikācija. Prognozes uzlabošanos ietekmē urīnā izdalītā proteīna samazināšanās, kas palēnina nieru mazspējas attīstību. Jaunākie pētījumi liecina, ka ARA samazina proteīnūriju (olbaltumvielu izdalīšanos urīnā), vienlaikus aizsargājot nieres, taču šie rezultāti vēl nav pilnībā pierādīti.
Sirdskaite. Šīs patoloģijas attīstība ir saistīta ar renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbību. Pašā slimības sākumā tas uzlabo sirds darbību, veicot kompensācijas funkciju. Slimībai progresējot, notiek miokarda remodelācija, kas galu galā noved pie tā disfunkcijas. Sirds mazspējas ārstēšana ar angiotenzīna receptoru blokatoriem ir saistīta ar to, ka tie spēj selektīvi nomākt renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitāti.

Turklāt angiotenzīna receptoru blokatoru lietošanas indikācijas ir šādas slimības:

miokarda infarkts;
diabētiskā nefropātija;
vielmaiņas sindroms;
priekškambaru fibrilācija;

Pašlaik vienīgā indikācija AT1 receptoru blokatoru lietošanai ir hipertensija. To lietošanas iespējamība pacientiem ar LVH, hronisku sirds mazspēju un diabētisku nefropātiju tiek noskaidrota klīnisko pētījumu laikā.

Jaunās antihipertensīvo zāļu klases īpatnība ir laba panesamība, kas ir salīdzināma ar placebo. Blakusparādības, lietojot tos, tiek novērotas daudz retāk nekā lietojot AKE inhibitorus. Atšķirībā no pēdējās, angiotenzīna II antagonistu lietošana nav saistīta ar bradikinīna uzkrāšanos un no tā izrietoša klepus parādīšanos. Arī angioneirotiskā tūska tiek novērota daudz retāk.

AT1 receptoru blokatoru lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, jo ir iespējami augļa attīstības traucējumi un nāve.

AT1 receptoru antagonisti labi kombinējas ar gandrīz visām antihipertensīvo zāļu grupām. Īpaši efektīva ir to kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem.

Losartāns

Pirmās izdalīšanās laikā caur aknām losartāns tiek metabolizēts, veidojot aktīvo metabolītu EPX3174, kas ir 15 līdz 30 reizes aktīvāks nekā losartāns un kura pusperiods ir garāks no 6 līdz 9 stundām.. Galvenā losartāna bioloģiskā iedarbība ir saistīta ar: šis metabolīts. Tāpat kā losartānam, tam ir raksturīga augsta selektivitāte pret AT1 receptoriem un agonista aktivitātes trūkums.

Tā kā šis pētījums tika veikts ar salīdzinoši nelielu pacientu grupu (722), tika veikts plašāks pētījums ELITE II (1992), kurā piedalījās 3152 pacienti. Mērķis bija izpētīt losartāna ietekmi uz pacientu ar hronisku sirds mazspēju prognozi. Tomēr šī pētījuma rezultāti neapstiprināja optimistisko prognozi - pacientu mirstība ārstēšanas laikā ar kaptoprilu un losartānu bija gandrīz vienāda.

Irbesartāns

Salīdzinot irbesartāna antihipertensīvo iedarbību devā 150-300 mg dienā un losartāna devu 50-100 mg dienā, tika atzīmēts, ka 24 stundas pēc ievadīšanas irbesartāns samazināja DBP būtiskāk nekā losartāns. Pēc 4 terapijas nedēļām devas palielināšana, lai sasniegtu mērķa DBP līmeni ((amp)lt;90 mm Hg), bija nepieciešama 53% pacientu, kas saņēma irbesartānu, un 61% pacientu, kuri saņēma losartānu. Papildu hidrohlortiazīda lietošana ievērojami uzlaboja irbesartāna antihipertensīvo iedarbību nekā losartāna.

Līdz ar sistēmisku asinsspiediena pazemināšanos, kam pati par sevi ir aizsargājoša iedarbība, angiotenzīna II iedarbības neitralizācija orgānu līmenī palīdz samazināt eferento arteriolu pretestību. Tas noved pie intraglomerulārā spiediena samazināšanās ar sekojošu proteīnūrijas samazināšanos. Var sagaidīt, ka AT1 receptoru blokatoru renoprotektīvā iedarbība var būt nozīmīgāka nekā AKE inhibitoru iedarbība.

Vairākos pētījumos ir pētīta irbesartāna renoprotektīvā iedarbība pacientiem ar hipertensiju un II tipa cukura diabētu ar proteīnūriju. Zāles mazināja proteīnūriju un palēnināja glomerulosklerozes procesus.

Telmisartānam ir inhibējoša iedarbība uz AT1 receptoriem, kas ir 6 reizes lielāka nekā losartānam. Tas ir lipofīls medikaments, kura dēļ tas labi iekļūst audos.

Telmisartāna antihipertensīvās efektivitātes salīdzinājums ar citām mūsdienu zālēm liecina, ka tas nav zemāks par kādu no tiem.

Valsartāns

Pastāvīga SBP un DBP samazināšanās notiek pēc 2–4 nedēļu regulāras lietošanas, tāpat kā citiem AT1 receptoru blokatoriem. Efekta palielināšanās tiek novērota pēc 8 nedēļām. Ikdienas asinsspiediena kontrole liecina, ka valsartāns neizjauc normālu diennakts ritmu, un T/P indikators, saskaņā ar dažādiem avotiem, ir 60-68%.

VALUE pētījumā, kas sākās 1999. gadā un kurā piedalījās 14 400 pacienti ar hipertensiju no 31 valsts, salīdzinošs novērtējums par valsartāna un amlodipīna ietekmes uz galapunktiem efektivitāti palīdzēs atrisināt jautājumu par to, vai tiem kā salīdzinoši jaunām zālēm ir priekšrocības. ietekmējot komplikāciju risku pacientiem ar hipertensiju, salīdzinot ar diurētiskiem līdzekļiem un beta blokatoriem.

Papildu efekti

Sartāniem ir šādi papildu klīniskie efekti:

aritmisks efekts;
nervu sistēmas šūnu aizsardzība;
vielmaiņas efekti.

Blakusparādības, lietojot blokatorus

Pacienti labi panes angiotenzīna 2 receptoru blokatorus. Principā šīm zālēm nav specifisku blakusparādību, atšķirībā no citām zāļu grupām ar līdzīgu iedarbību, taču tās var izraisīt alerģiskas reakcijas, tāpat kā citas zāles.

Dažas no dažām blakusparādībām ietver:

reibonis;
galvassāpes;
bezmiegs;
sāpes vēderā;
slikta dūša;
vemšana;
aizcietējums.

Retos gadījumos pacientam var rasties šādi traucējumi:

muskuļu sāpes;
locītavu sāpes;
paaugstināta ķermeņa temperatūra;
ARVI simptomu izpausme (iesnas, klepus, iekaisis kakls).

Dažreiz ir blakusparādības no uroģenitālās un sirds un asinsvadu sistēmas.

Pielietojuma iezīmes

Parasti zāles, kas bloķē angiotenzīna receptorus, tiek ražotas tablešu veidā, kuras var lietot neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Maksimālā stabilā zāļu koncentrācija tiek sasniegta pēc divu nedēļu regulāras lietošanas. Izvadīšanas periods no organisma ir vismaz 9 stundas.

Angiotenzīna 2 blokatori var atšķirties pēc to darbības spektra.

Hipertensijas ārstēšanas kurss ir 3 nedēļas vai ilgāks atkarībā no individuālajām īpašībām.

Turklāt šīs zāles samazina urīnskābes koncentrāciju asinīs un izvada nātriju no organisma. Devu pielāgo ārstējošais ārsts, pamatojoties uz šādiem rādītājiem:

Kombinētā ārstēšana, ieskaitot šo zāļu lietošanu ar diurētiskiem līdzekļiem, ietver ne vairāk kā 25 mg lietošanu. dienā.
Ja rodas blakusparādības, piemēram, galvassāpes, reibonis, pazemināts asinsspiediens, zāļu deva ir jāsamazina.
Pacientiem ar aknu un nieru mazspēju zāles ordinē piesardzīgi un nelielās devās.

Zāles iedarbojas tikai uz AT-1 receptoriem, bloķējot tos. Vienreizējas devas iedarbība tiek sasniegta pēc 2 stundām. To nosaka tikai ārstējošais ārsts, jo pastāv risks, ka zāles var nodarīt kaitējumu.

Pacientiem, kuriem ir šādas patoloģijas, šīs zāles jālieto piesardzīgi:

Žultsvadu aizsprostojums. Zāles izdalās no organisma ar žulti, tāpēc pacientiem, kuriem ir traucējumi šī orgāna darbībā, nav ieteicams lietot valsartānu.
Renovaskulāra hipertensija. Pacientiem ar šo diagnozi ir nepieciešams kontrolēt urīnvielas līmeni serumā, kā arī kreatinīnu.
Ūdens-sāls metabolisma nelīdzsvarotība. Šajā gadījumā šī pārkāpuma labošana ir obligāta.

Svarīgs! Lietojot Valsartānu, pacientam var rasties tādi simptomi kā klepus, pietūkums, caureja, bezmiegs un pavājināta seksuālā funkcija. Lietojot zāles, pastāv dažādu vīrusu infekciju attīstības risks.

Zāles jālieto piesardzīgi, veicot darbu, kas prasa maksimālu koncentrēšanos.

Šo zāļu lietošanas efekts tiek sasniegts pēc 3 stundām. Pēc Ibersartāna lietošanas kursa pabeigšanas asinsspiediens pakāpeniski atgriežas sākotnējā vērtībā.

Atšķirībā no vairuma angiotenzīna receptoru antagonistu ibersartāns neaizkavē aterosklerozes attīstību, jo tas neietekmē lipīdu metabolismu.

Svarīgs! Zāles jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja esat izlaidis devu, devu dubultot nav ieteicams.

Blakusparādības, lietojot Ibersartānu:

galvassāpes;
slikta dūša;
reibonis;
vājums.

Hipertensijas ārstēšanā tai ir viegla un ilgstoša iedarbība visas dienas garumā. Pārtraucot to lietot, nav pēkšņa spiediena pieauguma. Eprosartānu ordinē pat cukura diabēta gadījumā, jo tas neietekmē cukura līmeni asinīs. Zāles var lietot arī pacienti ar nieru mazspēju.

Eprosartānam ir šādas blakusparādības:

klepus;
iesnas;
reibonis;
galvassāpes;
caureja;
sāpes krūtīs;
aizdusa.

Blakusparādības, kā likums, ir īslaicīgas, un tām nav nepieciešama devas pielāgošana vai pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana.

Zāles nav parakstītas grūtniecēm, zīdīšanas laikā un bērniem. Eprosartāns nav parakstīts pacientiem ar nieru artēriju stenozi, kā arī ar primāru hiperaldosteronismu.

Spēcīgākā narkotika starp sartāniem. Izspiež angiotenzīnu 2 no savienojuma ar AT-1 receptoriem. To var parakstīt pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, bet deva nemainās. Tomēr dažos gadījumos tas var izraisīt hipotensiju pat nelielās devās.

Telmisartāns ir kontrindicēts pacientiem ar šādiem traucējumiem:

primārais aldosteronisms;
smagi aknu un nieru darbības traucējumi.

Zāles nav parakstītas grūtniecības un zīdīšanas laikā, kā arī bērniem un pusaudžiem.

Starp Telmisartāna lietošanas blakusparādībām ir:

dispepsija;
caureja;
angioneirotiskā tūska;
sāpes muguras lejasdaļā;
muskuļu sāpes;
infekcijas slimību attīstība.

Telmisartāns pieder zāļu grupai, kas iedarbojas uz akumulāciju. Maksimālo lietošanas efektu var sasniegt pēc mēneša regulāras zāļu lietošanas. Tāpēc pirmajās lietošanas nedēļās ir svarīgi pašam nepielāgot devu.

Neskatoties uz to, ka zālēm, kas bloķē angiotenzīna receptorus, ir minimālas kontrindikācijas un blakusparādības, tās jālieto piesardzīgi, jo šīs zāles joprojām ir izpētes stadijā. Pareizu devu augsta asinsspiediena ārstēšanai pacientam var noteikt tikai ārstējošais ārsts, jo pašārstēšanās var izraisīt nevēlamas sekas.

Hipertensijas ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem

Sartāni sākotnēji tika izstrādāti kā zāles hipertensijas ārstēšanai. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka tie pazemina asinsspiedienu tikpat spēcīgi kā citas galvenās hipertensijas tablešu klases. Angiotenzīna II receptoru blokatori, lietojot vienu reizi dienā, vienmērīgi pazemina asinsspiedienu 24 stundu laikā.

Lasiet par ar hipertensiju saistīto slimību ārstēšanu:

Sirds išēmija
Miokarda infarkts
Sirdskaite
Diabēts

Asinsspiediena pazemināšanas efektivitāte ar šīs grupas zālēm ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes. Tās visspēcīgāk iedarbojas uz pacientiem ar augstu renīna aktivitāti asins plazmā. To var pārbaudīt, veicot asins analīzi. Visiem angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir ilgstoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kas ilgst 24 stundas.

Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka, ilgstoši lietojot angiotenzīna receptoru blokatorus (divus gadus vai ilgāk), atkarība no to darbības nerodas. Ārstēšanas atcelšana neizraisa asinsspiediena paaugstināšanos. Angiotenzīna II receptoru blokatori nesamazina asinsspiediena līmeni, ja tas ir normas robežās.

Angiotenzīna receptoru antagonisti ne tikai pazemina asinsspiedienu, bet arī uzlabo nieru darbību diabētiskās nefropātijas gadījumā, izraisa kreisā kambara hipertrofijas regresiju un uzlabo sirds mazspēju. Pēdējos gados literatūrā ir notikušas diskusijas par šo tablešu spēju palielināt letāla miokarda infarkta risku.

Ja pacientiem tiek nozīmētas tikai vienas zāles no sartāna grupas, efektivitāte būs 56-70%, un, ja to kombinē ar citām zālēm, visbiežāk ar diurētiskiem līdzekļiem dihlortiazīdu (hidrohlotiazīdu, hipotiazīdu) vai indapamīdu, tad efektivitāte palielinās līdz 80-85%. . Mēs norādām, ka tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi ne tikai pastiprina, bet arī pagarina angiotenzīna-II receptoru blokatoru iedarbību asinsspiediena pazemināšanā.

Angiotenzīna receptoru antagonisti, kas reģistrēti un lietoti Krievijā (2010. gada aprīlis)

Narkotiku	Tirdzniecības nosaukums	Ražotājs	Tabletes deva, mg
Losartāns	Kozārs	Merck	50, 100
Losartāna hipotiazīds	Gizaar		50 12,5
Losartāna hipotiazīds	Gizaar forte		100 12,5
Losartāns	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartāna hipotiazīds	Lorista N		50 12,5
Losartāna hipotiazīds	Lorista ND		100 12,5
Losartāns	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartāna hipotiazīds	Lozap plus	Zentiva	50 12,5
Losartāns	Presartāns	IPKA	25, 50
Losartāns	Vasotens	Actavis	50, 100
Valsartāns	Diovans	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartāna hipotiazīds	Co Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipīna valsartāns	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipīna valsartāna hidrohlortiazīds	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartāns	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Kandesartāns	Atakand	AstraZeneca	8, 16, 32
Kandesartāna hipotiazīds	Atacand plus	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartāns	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartāna hipotiazīds	Teveten plus	Solvay Pharmaceuticals	600 12,5
Irbersartāns	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartāna hipotiazīds	Coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer Ingelheim	40, 80
Telmisarnāta hipotiazīds	Boehringer Ingelheim	Mikardis pluss	40 12,5, 80 12,5

Sartāni atšķiras pēc to ķīmiskās struktūras un ietekmes uz pacienta ķermeni. Atkarībā no aktīvā metabolīta klātbūtnes tos iedala priekšzālēs (losartāns, kandesartāns) un aktīvajās vielās (valsartāns, irbesartāns, telmisartāns, eprosartāns).

	Pārtikas ietekme	Izdalīšanās no organisma caur nierēm/aknām, %	Devas, mg uz tableti	Sākuma deva, mg	Uzturošā deva, mg
Valsartāns	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartāns	Nē	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Kandesartāns	Nē	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartāns	minimāli	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Nē	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartāns	Nē	30/70	200, 300, 400	60	600-800

sirdskaite;
iepriekšējs miokarda infarkts;
diabētiskā nefropātija;
proteīnūrija/mikroalbuminūrija;
sirds kreisā kambara hipertrofija;
priekškambaru fibrilācija;
vielmaiņas sindroms;
nepanesība pret AKE inhibitoriem.

Atšķirība starp sartāniem un AKE inhibitoriem ir arī tāda, ka to lietošana asinīs nepalielina ar iekaisuma reakcijām saistīto proteīnu līmeni. Tas ļauj izvairīties no nevēlamām blakusparādībām, piemēram, klepus un angioneirotiskā tūska.

2000. gados tika pabeigti nozīmīgi pētījumi, kas apstiprināja, ka angiotenzīna receptoru antagonistiem ir spēcīga iedarbība, aizsargājot iekšējos orgānus no hipertensijas izraisītiem bojājumiem. Attiecīgi pacientiem ir uzlabota sirds un asinsvadu prognoze. Pacientiem, kuriem ir augsts sirdslēkmes un insulta risks, ir samazināta sirds un asinsvadu negadījuma iespējamība.

No 2001. līdz 2008. gadam Eiropas arteriālās hipertensijas ārstēšanas klīniskajās vadlīnijās angiotenzīna-II receptoru blokatoru lietošanas indikācijas tika pastāvīgi paplašinātas. Sausais klepus un AKE inhibitoru nepanesamība vairs nav vienīgā indikācija to lietošanai. LIFE, SCOPE un VALUE pētījumi apstiprināja, ka sartānus ieteicams izrakstīt sirds un asinsvadu slimību gadījumā, bet IDNT un RENAAL pētījumi - nieru darbības traucējumu gadījumā.

Sartānu kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem

Angiotenzīna II receptoru blokatorus bieži izraksta kopā ar diurētiskiem līdzekļiem, īpaši dihlortiazīdu (hidrohlortiazīdu). Ir oficiāli atzīts, ka šī kombinācija ir laba asinsspiediena pazemināšanai, un to ir ieteicams lietot. Sartāni kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem iedarbojas vienmērīgi un ilgstoši. Mērķa asinsspiediena līmeni var sasniegt 80-90% pacientu.

Tablešu piemēri, kas satur fiksētas sartānu kombinācijas ar diurētiskiem līdzekļiem:

Atacand plus - kandesartāns 16 mg hidrohlortiazīds 12,5 mg;
Co-diovan - valsartāns 80 mg hidrohlortiazīds 12,5 mg;
Lorista N/ND - losartāns 50/100 mg hidrohlortiazīds 12,5 mg;
Micardis plus - telmisartāns 80 mg hidrohlortiazīds 12,5 mg;
Teveten plus - eprosartāns 600 mg hidrohlortiazīds 12,5 mg.

Prakse liecina, ka visas šīs zāles efektīvi pazemina asinsspiedienu un arī aizsargā pacientu iekšējos orgānus, samazinot sirdslēkmes, insulta un nieru mazspējas iespējamību. Turklāt blakusparādības attīstās ļoti reti. Tomēr jāpatur prātā, ka tablešu lietošanas ietekme palielinās lēni, pakāpeniski.

2000. gadā tika publicēti CARLOS pētījuma rezultāti (Candesartan/HCTZ pret Losartan/HCTZ). Tajā piedalījās 160 pacienti ar hipertensijas 2-3 stadiju. 81 no viņiem lietoja kandesartāna dihlotiazīdu, 79 lietoja losartāna dihlotiazīdu. Rezultātā viņi atklāja, ka kombinācija ar kandesartānu pazemina asinsspiedienu spēcīgāk un ilgst ilgāk.

Kā angiotenzīna II receptoru blokatori iedarbojas uz sirds muskuli

Asinsspiediena pazemināšanās, lietojot angiotenzīna II receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Īpaši svarīga ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbības bloķēšana tieši miokardā un asinsvadu sieniņās, kas veicina sirds un asinsvadu hipertrofijas regresiju.

Angiotenzīna II receptoru blokatoru ietekmei uz miokarda hipertrofijas un remodelācijas procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar koronāro sirds slimību. Angiotenzīna II receptoru blokatori arī neitralizē angiotenzīna II piedalīšanos ateroģenēzes procesos, samazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus.

Indikācijas angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošanai (2009)

Rādītājs	Losartāns	Valsartāns	Kandesartāns	Irbesartāns	Olmesartāns	Eprosartāns
Arteriālā hipertensija
Pacienti ar hipertensiju un kreisā kambara miokarda hipertrofiju
Nefropātija (nieru bojājumi) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu
Hroniska sirds mazspēja
Pacienti, kuriem ir bijis miokarda infarkts

Kā šīs tabletes ietekmē nieres?

Nieres ir hipertensijas mērķa orgāns, kura darbību būtiski ietekmē angiotenzīna II receptoru blokatori. Tie parasti samazina olbaltumvielu izdalīšanos ar urīnu (proteinūriju) pacientiem ar hipertensīvu un diabētisku nefropātiju (nieru bojājumu). Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi šīs zāles var izraisīt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā un akūtu nieru mazspēju.

Angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir mērena natriurētiska iedarbība (izraisa organismam izvadīt sāļus urīnā), kavējot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī kavējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Nātrija reabsorbcijas samazināšanās asinīs distālajā kanāliņā aldosterona dēļ veicina zināmu diurētisku efektu.

Citas grupas hipertensijas zālēm – AKE inhibitoriem – ir pierādīta īpašība aizsargāt nieres un kavēt nieru mazspējas attīstību pacientiem. Tomēr, uzkrājoties pielietošanas pieredzei, kļuva acīmredzamas problēmas, kas saistītas ar to mērķi. 5-25% pacientu attīstās sauss klepus, kas var būt tik sāpīgs, ka nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu. Reizēm rodas angioneirotiskā tūska.

Tāpat nefrologi īpašu nozīmi piešķir specifiskām nieru komplikācijām, kas dažkārt attīstās, lietojot AKE inhibitorus. Tas ir straujš glomerulārās filtrācijas ātruma kritums, ko papildina kreatinīna un kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs. Šādu komplikāciju risks ir palielināts pacientiem, kuriem diagnosticēta nieru artēriju ateroskleroze, sastrēguma sirds mazspēja, hipotensija un cirkulējošā asins tilpuma samazināšanās (hipovolēmija).

Kāpēc izvēlēties angiotenzīna II receptoru blokatorus?

Kā zināms, hipertensijas ārstēšanai ir 5 galvenās zāļu klases, kas aptuveni vienādi samazina asinsspiedienu. Vairāk lasiet rakstā “Hipertensijas zāles: kas tās ir”. Tā kā zāļu iedarbība nedaudz atšķiras, ārsts izvēlas zāles atkarībā no tā, kā tās ietekmē vielmaiņu un cik labi tās samazina sirdslēkmes, insulta, nieru mazspējas un citu hipertensijas komplikāciju risku.

Angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir unikāli zems blakusparādību biežums, kas ir salīdzināms ar placebo. Viņu "radiniekiem" - AKE inhibitoriem - ir raksturīgas nevēlamas blakusparādības, piemēram, sauss klepus un pat angioneirotiskā tūska. Izrakstot sartānus, šo problēmu risks ir minimāls. Pieminēsim arī to, ka spēja samazināt urīnskābes koncentrāciju asinīs atšķir losartānu no citiem sartāniem.

Apakšgrupas zāles izslēgts. Ieslēdz

Apraksts

Angiotenzīna II receptoru antagonisti jeb AT 1 receptoru blokatori ir viena no jaunajām antihipertensīvo zāļu grupām. Tas apvieno zāles, kas modulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) darbību, mijiedarbojoties ar angiotenzīna receptoriem.

RAAS ir nozīmīga loma asinsspiediena regulēšanā, arteriālās hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas (CHF), kā arī vairāku citu slimību patoģenēzē. Angiotensīni (no angio- asinsvadu un tensio- spriedze) - peptīdi, kas veidojas organismā no angiotenzinogēna, kas ir aknās sintezēts asins plazmas glikoproteīns (alfa 2 globulīns). Renīna (nieru jukstaglomerulārajā aparātā veidojas enzīms) ietekmē tiek hidrolizēts angiotenzinogēna polipeptīds, kuram nav pressora aktivitātes, veidojot angiotenzīnu I, bioloģiski neaktīvu dekapeptīdu, kas viegli pakļaujas tālākām transformācijām. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) ietekmē, kas veidojas plaušās, angiotenzīns I tiek pārveidots par oktapeptīdu - angiotenzīnu II, kas ir ļoti aktīvs endogēns presējošs savienojums.

Angiotenzīns II ir galvenais RAAS efektorpeptīds. Tam ir spēcīga vazokonstriktora iedarbība, tas palielina perifēro asinsvadu pretestību un izraisa strauju asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt tas stimulē aldosterona sekrēciju, un lielā koncentrācijā tas palielina antidiurētiskā hormona sekrēciju (palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija, hipervolēmija) un izraisa simpātisku aktivāciju. Visas šīs sekas veicina hipertensijas attīstību.

Angiotenzīns II tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 12 minūtes), piedaloties aminopeptidāzei A, veidojot angiotenzīnu III un pēc tam aminopeptidāzes N - angiotenzīna IV ietekmē, kam ir bioloģiskā aktivitāte. Angiotenzīns III stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzeros, un tam ir pozitīva inotropiskā aktivitāte. Iespējams, ka angiotenzīns IV ir iesaistīts hemostāzes regulēšanā.

Ir zināms, ka papildus sistēmiskās asinsrites RAAS, kuru aktivizēšana izraisa īslaicīgas sekas (tajā skaitā, piemēram, vazokonstrikciju, paaugstinātu asinsspiedienu, aldosterona sekrēciju), dažādos orgānos un audos ir lokālas (audu) RAAS. , t.sk. sirdī, nierēs, smadzenēs, asinsvados. Paaugstināta audu RAAS aktivitāte izraisa angiotenzīna II ilgstošu iedarbību, kas izpaužas kā strukturālas un funkcionālas izmaiņas mērķa orgānos un izraisa tādu patoloģisku procesu attīstību kā miokarda hipertrofija, miofibroze, smadzeņu asinsvadu aterosklerozes bojājumi, nieru bojājumi u.c. .

Tagad ir pierādīts, ka cilvēkiem, papildus no AKE atkarīgajam ceļam angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II, ir arī alternatīvi ceļi, kas ietver himāzes, katepsīnu G, tonīnu un citas serīna proteāzes. Himāzes jeb himotripsīnam līdzīgās proteāzes ir glikoproteīni, kuru molekulmasa ir aptuveni 30 000. Himāzēm ir augsta specifika attiecībā uz angiotenzīnu I. Dažādos orgānos un audos dominē no AKE atkarīgi vai alternatīvi angiotenzīna II veidošanās ceļi. Tādējādi cilvēka miokarda audos tika atrasta sirds serīna proteāze, tās DNS un mRNS. Turklāt lielākais šī enzīma daudzums atrodas kreisā kambara miokardā, kur himāzes ceļš veido vairāk nekā 80%. No chemāzes atkarīga angiotenzīna II veidošanās dominē miokarda intersticijā, adventicijā un asinsvadu vidē, bet no AKE atkarīga veidošanās notiek asins plazmā.

Angiotenzīnu II var veidot arī tieši no angiotenzinogēna, izmantojot reakcijas, ko katalizē audu plazminogēna aktivators, tonīns, katepsīns G utt.

Tiek uzskatīts, ka alternatīvu angiotenzīna II veidošanās ceļu aktivizēšanai ir svarīga loma sirds un asinsvadu remodelācijas procesos.

Angiotenzīna II, tāpat kā citu bioloģiski aktīvo angiotensīnu, fizioloģiskā iedarbība tiek realizēta šūnu līmenī, izmantojot specifiskus angiotenzīna receptorus.

Līdz šim ir konstatēti vairāki angiotenzīna receptoru apakštipi: AT 1, AT 2, AT 3 un AT 4 utt.

Cilvēkiem ir identificēti un vispilnīgāk izpētīti divi ar membrānu saistītu, ar G proteīnu saistītu angiotenzīna II receptoru apakštipi — apakštipi AT 1 un AT 2.

AT 1 receptori ir lokalizēti dažādos orgānos un audos, galvenokārt asinsvadu gludajos muskuļos, sirdī, aknās, virsnieru garozā, nierēs, plaušās un dažos smadzeņu apgabalos.

Lielāko daļu angiotenzīna II fizioloģisko efektu, tostarp nelabvēlīgo, ietekmē AT 1 receptori:

Arteriālā vazokonstrikcija, t.sk. nieru glomerulu arteriolu (īpaši eferento) vazokonstrikcija, paaugstināts hidrauliskais spiediens nieru glomerulos,

Palielināta nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos,

Aldosterona sekrēcija ar virsnieru garozu

vazopresīna, endotelīna-1 sekrēcija,

Renīna atbrīvošana

Palielināta norepinefrīna izdalīšanās no simpātiskiem nervu galiem, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana,

Asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācija, intimas hiperplāzija, kardiomiocītu hipertrofija, asinsvadu un sirds remodelācijas procesu stimulēšana.

Arteriālās hipertensijas gadījumā uz pārmērīgas RAAS aktivācijas fona angiotenzīna II AT 1 receptoru mediētā iedarbība tieši vai netieši veicina asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt šo receptoru stimulāciju pavada angiotenzīna II kaitīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp miokarda hipertrofijas attīstība, artēriju sieniņu sabiezēšana utt.

Angiotenzīna II iedarbība, ko izraisa AT 2 receptori, tika atklāta tikai pēdējos gados.

Liels skaits AT 2 receptoru tika konstatēts augļa audos (ieskaitot smadzenes). Pēcdzemdību periodā cilvēka audos samazinās AT 2 receptoru skaits. Eksperimentālie pētījumi, īpaši ar pelēm, kurās ir traucēts AT 2 receptoru kodējošs gēns, liecina par to iesaistīšanos augšanas un nobriešanas procesos, tostarp šūnu proliferācijā un diferenciācijā, embrionālo audu attīstībā un pētnieciskās uzvedības veidošanā.

AT 2 receptori atrodas sirdī, asinsvados, virsnieru dziedzeros, nierēs, dažos smadzeņu apgabalos, reproduktīvajos orgānos, t.sk. dzemdē, atretiskos olnīcu folikulos, kā arī ādas brūcēs. Ir pierādīts, ka AT 2 receptoru skaits var palielināties ar audu (tostarp asinsvadu) bojājumiem, miokarda infarktu un sirds mazspēju. Tiek pieņemts, ka šie receptori var būt iesaistīti audu reģenerācijas un ieprogrammētās šūnu nāves (apoptozes) procesos.

Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II kardiovaskulārā iedarbība, ko mediē AT 2 receptori, ir pretēja ietekmei, ko izraisa AT 1 receptoru stimulēšana, un ir salīdzinoši vāji izteikta. AT 2 receptoru stimulāciju pavada vazodilatācija, šūnu augšanas kavēšana, t.sk. šūnu proliferācijas nomākšana (asinsvadu sienas endotēlija un gludo muskuļu šūnas, fibroblasti utt.), kardiomiocītu hipertrofijas kavēšana.

Angiotenzīna II 2. tipa receptoru (AT 2) fizioloģiskā loma cilvēkiem un to saistība ar sirds un asinsvadu homeostāzi pašlaik nav pilnībā izprotama.

Ir sintezēti ļoti selektīvi AT 2 receptoru antagonisti (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurus izmanto RAAS eksperimentālajos pētījumos.

Citi angiotenzīna receptori un to loma cilvēkiem un dzīvniekiem ir maz pētīti.

AT 1 receptoru apakštipi AT 1a un AT 1b, kas atšķiras pēc to afinitātes pret peptīdu angiotenzīna II agonistiem (šie apakštipi cilvēkiem netika atrasti), tika izolēti no žurku mezangija šūnu kultūras. AT 1c receptoru apakštips, kura fizioloģiskā loma vēl nav skaidra, tika izolēts no žurkas placentas.

AT 3 receptori ar afinitāti pret angiotenzīnu II atrodas uz neironu membrānām; to funkcija nav zināma. AT 4 receptori atrodas uz endotēlija šūnām. Mijiedarbojoties ar šiem receptoriem, angiotenzīns IV stimulē plazminogēna aktivatora inhibitora 1. tipa izdalīšanos no endotēlija. AT 4 receptori atrodas arī uz neironu membrānām, t.sk. hipotalāmā, domājams, smadzenēs, tie ir starpnieks kognitīvās funkcijas. Papildus angiotenzīnam IV angiotenzīnam III ir arī tropisms attiecībā uz AT 4 receptoriem.

Ilgtermiņa RAAS pētījumi atklāja ne tikai šīs sistēmas nozīmi homeostāzes regulēšanā, sirds un asinsvadu patoloģiju attīstībā un ietekmi uz mērķa orgānu funkcijām, starp kurām svarīgākās ir sirds, asinsvadi, nierēm un smadzenēm, bet arī noveda pie zāļu radīšanas, mērķtiecīgi iedarbojoties uz atsevišķām RAAS daļām.

Zinātniskais pamats tādu zāļu radīšanai, kas darbojas, bloķējot angiotenzīna receptorus, bija angiotenzīna II inhibitoru izpēte. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II antagonisti, kas spēj bloķēt tā veidošanos vai darbību un tādējādi samazināt RAAS aktivitāti, ir angiotenzinogēna veidošanās inhibitori, renīna sintēzes inhibitori, AKE veidošanās vai aktivitātes inhibitori, antivielas, angiotenzīna receptoru antagonisti, tostarp sintētiskie. nepeptīdu savienojumi, īpaši bloķējot AT 1 receptorus utt.

Pirmais angiotenzīna II receptoru blokators, kas tika ieviests terapeitiskajā praksē 1971. gadā, bija saralazīns, peptīdu savienojums, kas pēc struktūras ir līdzīgs angiotenzīna II. Saralazīns bloķēja angiotenzīna II presējošo iedarbību un samazināja perifēro asinsvadu tonusu, samazināja aldosterona saturu plazmā un pazemināja asinsspiedienu. Tomēr līdz 70. gadu vidum saralazīna lietošanas pieredze parādīja, ka tam piemīt daļējas agonista īpašības un dažos gadījumos tas rada slikti paredzamu efektu (pārmērīgas hipotensijas vai hipertensijas veidā). Tajā pašā laikā laba hipotensīvā iedarbība izpaudās apstākļos, kas saistīti ar augstu renīna līmeni, savukārt uz zema angiotenzīna II līmeņa fona vai ar ātru injekciju paaugstinājās asinsspiediens. Agonistisku īpašību klātbūtnes, kā arī sintēzes sarežģītības un parenterālas ievadīšanas nepieciešamības dēļ saralazīns nav saņēmis plašu praktisko pielietojumu.

Deviņdesmito gadu sākumā tika sintezēts pirmais nepeptīdu selektīvais AT 1 receptoru antagonists, kas bija efektīvs iekšķīgi lietots - losartāns, kas tika praktiski izmantots kā antihipertensīvs līdzeklis.

Šobrīd pasaules medicīnas praksē tiek izmantoti vai tiek klīniski izmēģinājumi vairāki sintētiskie nepeptīdu selektīvie AT 1 blokatori - valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns, eprosartāns, olmesartāna medoksomils, azilsartāna medoksomils, zolarsartāns, tazosartāns nav tazosartāns un vēl reģistrēts Krievijā).

Ir vairākas angiotenzīna II receptoru antagonistu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētiskām īpašībām, saistīšanās ar receptoriem mehānisma utt.

Pamatojoties uz to ķīmisko struktūru, nepeptīdu AT 1 receptoru blokatorus var iedalīt 3 galvenajās grupās:

Bifeniltetrazola atvasinājumi: losartāns, irbesartāns, kandesartāns, valsartāns, tazosartāns;

Bifenilnetetrazola savienojumi - telmisartāns;

Ne-bifenil-netetrazola savienojumi - eprosartāns.

Pamatojoties uz farmakoloģiskās aktivitātes klātbūtni, AT 1 receptoru blokatorus iedala aktīvās zāļu formās un priekšzālēs. Tādējādi pašiem valsartānam, irbesartānam, telmisartānam, eprosartānam ir farmakoloģiska aktivitāte, savukārt kandesartāna cileksetils kļūst aktīvs tikai pēc vielmaiņas transformācijām aknās.

Turklāt AT 1 blokatori atšķiras atkarībā no aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības. Losartānam un tazosartānam ir aktīvi metabolīti. Piemēram, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 ir spēcīgāka un ilgstošāka iedarbība nekā losartānam (EXP-3174 farmakoloģiskā aktivitāte ir 10-40 reizes lielāka nekā losartānam).

Saskaņā ar saistīšanās mehānismu ar receptoriem AT 1 receptoru blokatorus (kā arī to aktīvos metabolītus) iedala konkurējošos un nekonkurējošos angiotenzīna II antagonistos. Tādējādi losartāns un eprosartāns atgriezeniski saistās ar AT 1 receptoriem un ir konkurētspējīgi antagonisti (t.i., noteiktos apstākļos, piemēram, palielinoties angiotenzīna II līmenim, reaģējot uz asins tilpuma samazināšanos, tie var tikt izspiesti no saistīšanās vietām ), savukārt valsartāns, irbesartāns , kandesartāns, telmisartāns, kā arī losartāna aktīvais metabolīts EXP-3174 darbojas kā nekonkurējoši antagonisti un neatgriezeniski saistās ar receptoriem.

Šīs grupas zāļu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar angiotenzīna II kardiovaskulārās iedarbības likvidēšanu, t.sk. vazopresors.

Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvā iedarbība un citi farmakoloģiskie efekti tiek realizēti vairākos veidos (viens tiešs un vairāki netieši).

Šīs grupas zāļu galvenais darbības mehānisms ir saistīts ar AT 1 receptoru blokādi. Visi no tiem ir ļoti selektīvi AT 1 receptoru antagonisti. Ir pierādīts, ka to afinitāte pret AT 1 receptoriem tūkstošiem reižu pārsniedz AT 2 receptoru afinitāti: losartānam un eprosartānam vairāk nekā 1 tūkstoti reižu, telmisartānam - vairāk nekā 3 tūkstoši, irbesartānam - 8,5 tūkstoši, losartāna aktīvajam metabolītam EXP. −3174 un kandesartāns - 10 tūkstoši, olmesartāns - 12,5 tūkstoši, valsartāns - 20 tūkstoši reižu.

AT 1 receptoru bloķēšana novērš šo receptoru mediētās angiotenzīna II iedarbības attīstību, kas novērš angiotenzīna II nelabvēlīgo ietekmi uz asinsvadu tonusu un pavada augsta asinsspiediena pazemināšanās. Šo zāļu ilgstoša lietošana izraisa angiotenzīna II proliferatīvās ietekmes pavājināšanos uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, mezangiālajām šūnām, fibroblastiem, kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanos utt.

Ir zināms, ka nieru jukstaglomerulārā aparāta šūnu AT 1 receptori ir iesaistīti renīna izdalīšanās regulēšanas procesā (saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu). AT 1 receptoru blokāde izraisa kompensējošu renīna aktivitātes palielināšanos, angiotenzīna I, angiotenzīna II ražošanas palielināšanos utt.

Paaugstināta angiotenzīna II līmeņa apstākļos uz AT 1 receptoru blokādes fona izpaužas šī peptīda aizsargājošās īpašības, kas tiek realizētas, stimulējot AT 2 receptorus un izpaužas kā vazodilatācija, proliferācijas procesu palēninājums utt.

Turklāt uz paaugstināta angiotenzīna I un II līmeņa fona veidojas angiotenzīns-(1-7). Angiotenzīns-(1-7) veidojas no angiotenzīna I neitrālas endopeptidāzes un no angiotenzīna II prolila endopeptidāzes iedarbībā un ir vēl viens RAAS efektorpeptīds, kam ir vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Angiotenzīna-(1-7) iedarbība ir saistīta ar tā sauktajiem, vēl neidentificētajiem AT x receptoriem.

Jaunākie pētījumi par endotēlija disfunkciju hipertensijas gadījumā liecina, ka angiotenzīna receptoru blokatoru kardiovaskulārā iedarbība var būt saistīta arī ar endotēlija modulāciju un ietekmi uz slāpekļa oksīda (NO) veidošanos. Iegūtie eksperimentālie dati un atsevišķu klīnisko pētījumu rezultāti ir diezgan pretrunīgi. Iespējams, uz AT 1 receptoru blokādes fona palielinās no endotēlija atkarīgā sintēze un slāpekļa oksīda izdalīšanās, kas veicina vazodilatāciju, samazina trombocītu agregāciju un samazina šūnu proliferāciju.

Tādējādi specifiska AT 1 receptoru blokāde nodrošina izteiktu antihipertensīvu un organoprotektīvu efektu. Uz AT 1 receptoru blokādes fona tiek kavēta angiotenzīna II (un angiotenzīna III, kam ir afinitāte pret angiotenzīna II receptoriem) nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu un, iespējams, izpaužas tā aizsargājošā iedarbība (stimulējot AT 2 receptoriem), un efekts attīsta arī angiotenzīnu-(1-7), stimulējot AT x receptorus. Visi šie efekti veicina vazodilatāciju un angiotenzīna II proliferatīvās iedarbības pavājināšanos uz asinsvadu un sirds šūnām.

AT 1 receptoru antagonisti spēj iekļūt asins-smadzeņu barjerā un kavēt mediatoru procesu aktivitāti simpātiskajā nervu sistēmā. Bloķējot simpātisko neironu presinaptiskos AT 1 receptorus centrālajā nervu sistēmā, tie kavē norepinefrīna izdalīšanos un samazina adrenerģisko receptoru stimulāciju asinsvadu gludajos muskuļos, kas izraisa vazodilatāciju. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka šis papildu vazodilatatora darbības mehānisms ir vairāk raksturīgs eprosartānam. Dati par losartāna, irbesartāna, valsartāna uc ietekmi uz simpātisko nervu sistēmu (kas izpaudās devās, kas pārsniedz terapeitiskās) ir ļoti pretrunīgi.

Visi AT 1 receptoru blokatori iedarbojas pakāpeniski, antihipertensīvā iedarbība attīstās vienmērīgi, vairāku stundu laikā pēc vienreizējas devas lietošanas un ilgst līdz 24 stundām Regulāri lietojot, izteikts terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts pēc 2-4 nedēļām (līdz 6). nedēļas) ārstēšanu.

Šīs zāļu grupas farmakokinētiskās īpašības padara to lietošanu ērtu pacientiem. Šīs zāles var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Ar vienu devu pietiek, lai nodrošinātu labu hipotensīvo efektu visas dienas garumā. Tie ir vienlīdz efektīvi dažāda dzimuma un vecuma pacientiem, tostarp pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

Klīniskie pētījumi liecina, ka visiem angiotenzīna receptoru blokatoriem ir augsts antihipertensīvs un izteikts organoprotektīvs efekts un tie ir labi panesami. Tas ļauj tos lietot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar sirds un asinsvadu patoloģijām.

Galvenā angiotenzīna II receptoru blokatoru klīniskās lietošanas indikācija ir dažāda smaguma arteriālās hipertensijas ārstēšana. Iespējama monoterapija (vieglas arteriālas hipertensijas gadījumā) vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (vidēji smagas un smagas formas gadījumā).

Pašlaik saskaņā ar PVO/ISH (Starptautiskā hipertensijas biedrība) ieteikumiem priekšroka tiek dota kombinētai terapijai. Visracionālākā angiotenzīna II receptoru antagonistu izvēle ir to kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskā līdzekļa pievienošana mazās devās (piemēram, 12,5 mg hidrohlortiazīda) var palielināt terapijas efektivitāti, ko apstiprina randomizētu daudzcentru pētījumu rezultāti. Ir izveidotas zāles, kas ietver šo kombināciju - Gizaar (losartāns + hidrohlortiazīds), Co-diovan (valsartāns + hidrohlortiazīds), Coaprovel (irbesartāns + hidrohlortiazīds), Atacand Plus (kandesartāns + hidrohlortiazīds), Micardis Plus (telmisartāns + hidrohlortiazīds) utt. .

Vairāki daudzcentru pētījumi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT u.c.) ir pierādījuši dažu AT 1 receptoru antagonistu lietošanas efektivitāti CHF gadījumā. Šo pētījumu rezultāti ir pretrunīgi, taču kopumā tie liecina par augstu efektivitāti un labāku (salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem) panesamību.

Eksperimentālo, kā arī klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka AT 1 apakštipa receptoru blokatori ne tikai novērš sirds un asinsvadu remodelācijas procesus, bet arī izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) pretēju attīstību. Jo īpaši tika pierādīts, ka ilgstošas terapijas laikā ar losartānu pacientiem bija tendence samazināties kreisā kambara izmēram sistolē un diastolā, kā arī palielināta miokarda kontraktilitāte. Ilgstoši lietojot valsartānu un eprosartānu pacientiem ar arteriālo hipertensiju, tika novērota LVH regresija. Ir pierādīts, ka daži AT 1 receptoru blokatori uzlabo nieru darbību, t.sk. diabētiskās nefropātijas gadījumā, kā arī centrālās hemodinamikas rādītāji CHF gadījumā. Līdz šim klīnisko novērojumu par šo zāļu ietekmi uz mērķa orgāniem ir maz, taču pētījumi šajā jomā aktīvi turpinās.

Kontrindikācijas angiotenzīna AT 1 receptoru blokatoru lietošanai ir individuāla paaugstināta jutība, grūtniecība un zīdīšanas periods.

Eksperimentos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka zāles, kurām ir tieša ietekme uz RAAS, var izraisīt augļa bojājumus, augļa un jaundzimušā nāvi. Īpaši bīstama ietekme uz augli ir grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, jo iespējama hipotensijas, galvaskausa hipoplāzijas, anūrijas, nieru mazspējas un augļa nāves attīstība. Lietojot AT 1 receptoru blokatorus, nav tiešu indikāciju par šādu defektu attīstību, tomēr šīs grupas zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, un, ja grūtniecība tiek konstatēta ārstēšanas laikā, to lietošana jāpārtrauc.

Nav informācijas par AT 1 receptoru blokatoru spēju iekļūt sievietes mātes pienā. Tomēr eksperimentos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka tie iekļūst žurku laktācijas pienā (žurku pienā ir ne tikai pašu vielu, bet arī to aktīvo metabolītu ievērojama koncentrācija). Šajā sakarā AT 1 receptoru blokatori netiek lietoti sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, un, ja mātei nepieciešama terapija, zīdīšana tiek pārtraukta.

Jāizvairās no šo zāļu lietošanas pediatrijas praksē, jo to lietošanas drošība un efektivitāte bērniem nav noteikta.

Terapijai ar AT1 angiotenzīna receptoru antagonistiem ir vairāki ierobežojumi. Jāievēro piesardzība pacientiem ar samazinātu asins tilpumu un/vai hiponatriēmiju (ārstēšanas laikā ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls uzņemšanas ierobežošanu ar diētu, caureju, vemšanu), kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, jo Var attīstīties simptomātiska hipotensija. Riska/ieguvuma attiecības novērtējums ir nepieciešams pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju, ko izraisa divpusēja nieru artērijas stenoze vai vienas nieres nieres artērijas stenoze, jo pārmērīga RAAS inhibīcija šajos gadījumos palielina smagas hipotensijas un nieru mazspējas risku. Lietojiet piesardzīgi aortas vai mitrālās stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā. Nieru darbības traucējumu gadījumā ir nepieciešams kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav ieteicams lietot pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, jo šajā gadījumā zāles, kas inhibē RAAS, ir neefektīvas. Nav pietiekamu datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu slimību (piemēram, cirozi).

Angiotenzīna II receptoru antagonistu blakusparādības, par kurām ziņots līdz šim, parasti ir vieglas, pārejošas un reti prasa terapijas pārtraukšanu. Kopējais blakusparādību biežums ir salīdzināms ar placebo, ko apstiprina placebo kontrolētu pētījumu rezultāti. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, vispārējs vājums utt. Angiotenzīna receptoru antagonisti tieši neietekmē bradikinīna, vielas P un citu peptīdu metabolismu, un rezultātā neizraisa sausu klepu, kas bieži parādās laikā. ārstēšana ar AKE inhibitoriem.

Lietojot šīs grupas medikamentus, nenotiek pirmās devas hipotensijas efekts, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, un pēkšņa pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena hipertensijas attīstību.

Daudzcentru placebo kontrolētu pētījumu rezultāti liecina par AT 1 angiotenzīna II receptoru antagonistu augstu efektivitāti un labu panesamību. Tomēr līdz šim to izmantošanu ierobežo datu trūkums par lietošanas ilgtermiņa sekām. Pēc PVO/ITF ekspertu domām, to lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanai ir ieteicama AKE inhibitoru nepanesības gadījumā, īpaši, ja anamnēzē ir bijis AKE inhibitoru izraisīts klepus.

Pašlaik tiek veikti daudzi klīniskie pētījumi, t.sk. un daudzcentru pētījumi, kas veltīti angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas efektivitātes un drošības izpētei, to ietekmei uz pacientu mirstību, ilgumu un dzīves kvalitāti un salīdzinājumu ar antihipertensīviem un citiem medikamentiem arteriālās hipertensijas, hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā. , ateroskleroze utt.

Narkotikas

Narkotikas - 4133 ; Tirdzniecības nosaukumi - 84 ; Aktīvās sastāvdaļas - 9

Aktīvā viela	Tirdzniecības nosaukumi
Informācijas nav