Endotelial dysfunksjon behandling. Klinisk betydning av endoteldysfunksjon. Hva bør jeg gjøre hvis jeg har endotel dysfunksjon?

30. oktober 2017 Ingen kommentarer

Konseptet "endotelial dysfunksjon" ble foreslått i 1960 av Williams-Kretschmer et al. å angi morfologiske endringer i endotelet i ulike patologiske prosesser. I fremtiden, ettersom ulike aspekter av dette fenomenet ble studert, fikk det gradvis en utvidet tolkning.

Konseptet "endoteldysfunksjon" gjenspeiler en generalisert endring i funksjonene til endotelslimhinnen, manifestert av en forstyrrelse i reguleringen av regional og/eller systemisk sirkulasjon, en økning i prokoagulerende, proaggregant antifibrinolytisk aktivitet i blodet, en økning i pro-inflammatorisk potensial i kroppen, etc.

I motsetning til det intakte endotelet, som hovedsakelig har antiaggregerende og antikoagulerende potensial, vasodilaterende og antimitogene egenskaper, fremmer aktiviteten til den skadede endotelforingen hemokoagulasjon, trombose, angiospasme og spredning av vaskulære veggelementer. Hver av disse manifestasjonene av endoteldysfunksjon kan ha, avhengig av de spesifikke forholdene for deres utvikling, både patogen og beskyttende-adaptiv betydning.

I tillegg til patogenetisk signifikante hemodynamiske endringer, kan endotelial dysfunksjon være forårsaket av intens eller langvarig eksponering for andre skadelige faktorer: oksygenmangel, toksiner, mediatorer av betennelse og allergiske reaksjoner, etc.

En rekke effekter som skader endotelet kalles nå ofte stressfaktorer. For eksempel, i moderne grunnleggende kardiologi, spilles en nøkkelrolle i initieringen av endoteldysfunksjon av "oksidativt stress" - en prosess preget av dannelsen inne i cellene av en betydelig mengde reaktive oksygenarter (superoksidanionradikal, hydrogenperoksid, hydroksyl radikaler) som forårsaker peroksid (frie radikaler) oksidasjonslipider og proteiner.

Endotelial dysfunksjon i henhold til en rekke generelt aksepterte, "klassiske" kriterier for polyetiologi, monopatogenetisitet, tvetydighet (motsigelse) av mål (fenotypiske) effekter, tilsvarer statusen til en typisk form for patologi for "endotelialt endokrine organ".

Resultatene fra moderne studier tyder på at endoteldysfunksjon er en av de viktigste uavhengige risikofaktorene for nesten alle kardiovaskulære sykdommer, inkludert koronar hjertesykdom, aterosklerose, primær arteriell hypertensjon, samt diabetes mellitus, inflammatoriske, autoimmune og tumorsykdommer. I denne forbindelse var utseendet i det medisinske leksikonet av konseptet "endotelavhengige sykdommer" helt rettferdiggjort fra et patofysiologisk synspunkt. Dette blir ofte referert til som ovennevnte og mange andre former for patologi til det moderne mennesket.

Vurdering av funksjonstilstanden til endotelet

Vurdering av funksjonstilstanden til endotelet. En av de viktigste patogenetiske faktorene for endoteldysfunksjon er en reduksjon i NO-syntese av endoteliocytter (se nedenfor). Derfor virker det logisk å bruke NEI som markør. Ustabilitet og svært kort halveringstid (kun 0,05-1,0 s) INGEN skarp grense! dens diagnostiske bruk i medisinsk praksis. Estimering av innholdet av stabile NO-metabolitter (nitrater og nitritter) i plasma i urinen er også vanskelig på grunn av ekstremt høye krav til å forberede en pasient til en slik undersøkelse. Det er derfor utviklingen og introduksjonen i klinisk praksis av tester for å vurdere alvorlighetsgraden av endoteldysfunksjon var basert på den perverse reaksjonen av blodkar på visse vasodilaterende stimuli.

For tiden er de mest brukte metodene for ultralydvurdering av den vaskulære responsen (endring i blodstrømhastighet og/eller diameter av lumen i karet) som respons på stimuli som innføring av acetylkolin eller endring i blodstrømvolum.

Acetylkolin administrasjonstest

Innføring av acetylkolin i et intakt kar forårsaker vasodilatasjon (syn.: endotelavhengig utvidelse) og en økning i blodstrømningshastigheten i den. Under betingelsene for utvikling av endoteldysfunksjon, blir den vaskulære reaksjonen som svar på introduksjonen av acetylkolin "pervertert" (betinget - "endotel-uavhengig"). Samtidig, jo mer uttalt endoteldysfunksjonen i det studerte karet er, jo mindre. dens dilatasjon vil være. Det er til og med mulig å utvikle en paradoksal reaksjon av fartøyet, dvs. dens spasme (i stedet for utvidelse), på introduksjonen av acetylkolin.

Test med reaktiv (“post-okklusiv”) hyperemi (Zeler-Meyer-test)

I løpet av denne testen utsettes karet som studeres for kortvarig obturasjon (for eksempel ved å blåse opp en ballong i lumen av kranspulsåren under koronar angiografi), eller kompresjon (for eksempel ved å bruke en tourniquet til brachialis arterien under Doppler-ultralyd), og evaluer deretter reaksjonen til karet som svar på å fjerne hindringer for blodstrømmen. I "postokklusjonsperioden" bør postiskemisk arteriell hyperemi utvikles (utvidelse av arterielle kar og en økning i den volumetriske blodstrømningshastigheten). Grunnlaget for en slik normal reaksjon er akkumulering av vasodilaterende vevsfaktorer (først og fremst adenosin av vevsopprinnelse) og den tonogene effekten av selve blodstrømmen, dvs. skjærspenning ("strømningsavhengig dilatasjon"). Under tilstander med endoteldysfunksjon observeres en "pervertert" vaskulær reaksjon, lik den som ble registrert under testen med acetylkolin.

I tillegg til disse metodene anses en rekke endotelproduserte faktorer i hemostasesystemet som potensielle markører for endoteldysfunksjon, inkludert prokoagulanter - von Willebrand-faktor og vevsplasminogenaktivator, antikoagulanter - plasminogenaktivatorhemmer og trombomadulin.

I 2008 oppnådde en gruppe amerikanske forskere bevis på at biokjemiske markører for oksidativt stress er et uavhengig tema for endoteldysfunksjon. I studier utført på friske ikke-røykende frivillige, vurderte de endotelfunksjonen på to måter:

1) ved metoden for "strømningsavhengig vasodilatasjon" og 2) ved å måle innholdet av antioksidanter hos deltakerne i eksperimentet - tol glutagion og cystein. Samtidig ble det etablert en positiv korrelasjon mellom nivåene av disse stressmarkørene og strømningsavhengig vaedilasjon, som fungerte som grunnlag for å konkludere en årsakssammenheng mellom økt oksidativt stress og endoteldysfunksjon.

Endotelet er et lag av celler som dekker alle blod- og lymfekar i menneskekroppen fra innsiden. Endotelet har mange viktige funksjoner, inkludert:

  • Væskefiltrering
  • Vedlikehold av vaskulær tonus
  • Hormontransport
  • Oppretthold normal blodpropp
  • Restaurering av organer og vev gjennom dannelse av nye blodårer
  • Regulering av utvidelse og innsnevring av lumen av blodårer.

Endotelial dysfunksjon er forstyrrelse og tap av endotelfunksjon. Dessverre, med endoteldysfunksjon, er det alltid et samtidig brudd på alle dens tallrike funksjoner, som hver er svært viktig for normal funksjon av kroppen.

Dessuten er endoteldysfunksjon det første (og reversible) stadiet av aterosklerose, en prosess som fører til dannelse av kolesterolplakk i blodårene og er den ledende dødsårsaken på verdensbasis.

Hvilke omstendigheter fører til endoteldysfunksjon?

De vanligste og viktigste faktorene i utviklingen av endotelial dysfunksjon er:

  • Røyking
  • Høy fett diett
  • Høyt blodtrykk
  • Lav fysisk aktivitet
  • Forhøyet blodsukker

Hvordan manifesterer endoteldysfunksjon seg?

Manifestasjoner av endotel dysfunksjon er dannelsen av blodpropp i karene, nedsatt blodtilførsel til organer og vev.

Hvilken rolle spiller endoteldysfunksjon i erektil dysfunksjon?

En ereksjon av penis er et fenomen assosiert med utvidelse av lumen i de hule kroppene i penis og en økning i blodstrømmen til dem. Endotelial dysfunksjon fører til forstyrrelse av produksjonen av vasodilatorer (nitrogenoksid - NO) og dermed erektil dysfunksjon. Siden de hulelegemene er stedet for akkumulering av en stor mengde endotel, blir de mest sårbare for endoteldysfunksjon. Hos menn er ereksjonsproblemer som oftest det første tegn på problemer med blodårene. Derfor bør menn over 40 år og som har klager på forverret ereksjon definitivt undersøkes av en kardiolog.

Hvordan kan endoteldysfunksjon diagnostiseres?

For øyeblikket er det absolutt trygge og smertefrie teknikker basert på analysen av amplituden og formen til pulsbølgen, som lar deg nøyaktig studere tilstanden til endotelet i store og små kar og lage en konklusjon om tilstedeværelse eller fravær av endotel. dysfunksjon.

Hvem bør screenes for endoteldysfunksjon?

  • Du røyker, uavhengig av alder og røykerfaring
  • Lider av overvekt
  • Har høyt blodtrykk
  • Du har blitt diagnostisert med koronar hjertesykdom, aterosklerose, trombose
  • Du har høyt blodsukker
  • Har du noen hormonell ubalanse?
  • Har du ereksjonsproblemer?
  • Er du bekymret for tilstanden til blodårene dine?

Hva bør jeg gjøre hvis jeg har endotel dysfunksjon?

Først av alt må du kvitte deg med dårlige vaner, som røyking, alkoholmisbruk, overforbruk av fett og enkle sukkerarter.

I tillegg er det nødvendig å etablere en rekke gode vaner, nemlig å øke nivået av fysisk aktivitet, spise regelmessig og riktig, tilbringe mer tid utendørs.

Hvis livsstilsendringer ikke fører til en bedring av endotelets tilstand, kan legen anbefale en rekke medikamenter som har en gunstig effekt på det vaskulære endotelet.

Patologien til det kardiovaskulære systemet fortsetter å okkupere hovedplassen i strukturen av sykelighet, dødelighet og primær funksjonshemming, noe som forårsaker en reduksjon i den totale varigheten og forverringen av livskvaliteten til pasienter både rundt om i verden og i vårt land. En analyse av indikatorene for helsetilstanden til befolkningen i Ukraina viser at sykelighet og dødelighet fra sirkulasjonssykdommer fortsatt er høy og utgjør 61,3 % av den totale dødeligheten. Derfor er utvikling og implementering av tiltak rettet mot å forbedre forebygging og behandling av hjerte- og karsykdommer (CVD) et presserende problem innen kardiologi.

I følge moderne konsepter spiller endoteldysfunksjon (ED) en av hovedrollene i patogenesen av utbruddet og progresjonen av mange hjerte-kar-sykdommer - koronar hjertesykdom (CHD), arteriell hypertensjon (AH), kronisk hjertesvikt (CHF) og pulmonal hypertensjon (PH).

Endotelets rolle i normal

Som kjent er endotelet en tynn semipermeabel membran som skiller blodstrømmen fra de dypere strukturene i fartøyet, som kontinuerlig produserer en enorm mengde biologisk aktive stoffer, og derfor er et gigantisk parakrint organ.

Endotelets hovedrolle er å opprettholde homeostase ved å regulere de motsatte prosessene som skjer i kroppen:

  1. vaskulær tonus (balanse mellom vasokonstriksjon og vasodilatasjon);
  2. den anatomiske strukturen til karene (potensering og hemming av spredningsfaktorer);
  3. hemostase (potensering og hemming av faktorer for fibrinolyse og blodplateaggregering);
  4. lokal betennelse (produksjon av pro- og antiinflammatoriske faktorer).

Hovedfunksjonene til endotelet og mekanismene som det utfører disse funksjonene med

Det vaskulære endotelet utfører en rekke funksjoner (tabell), hvorav den viktigste er reguleringen av vaskulær tonus. Mer R.F. Furchgott og J.V. Zawadzki beviste at avslapning av blodkar etter administrering av acetylkolin skjer på grunn av frigjøring av endotelavslapningsfaktor (EGF) av endotelet, og aktiviteten til denne prosessen avhenger av endotelets integritet. En ny prestasjon i studiet av endotelet var bestemmelsen av den kjemiske naturen til EGF - nitrogenoksid (NO).

Hovedfunksjonene til det vaskulære endotelet

Funksjoner av endotelet

Hovedaktiveringsmekanismer

Atrombogenisitet av vaskulærveggen

NO, t-RA, trombomodulin og andre faktorer

trombogenisitet av vaskulærveggen

Willebrand faktor, PAI-1, PAI-2 og andre faktorer

Regulering av leukocyttadhesjon

P-selektin, E-selektin, ICAM-1, VCAM-1 og andre adhesjonsmolekyler

Regulering av vaskulær tonus

Endotel (ET), NO, PGI-2 og andre faktorer

regulering av vaskulær vekst

VEGF, FGFb og andre faktorer

Nitrogenoksid som en endotelavslapningsfaktor

NEI er et signalmolekyl, som er et uorganisk stoff med egenskapene til et radikal. Liten størrelse, mangel på ladning, god løselighet i vann og lipider gir den høy permeabilitet gjennom cellemembraner og subcellulære strukturer. Levetiden til NO er ​​ca. 6 s, hvoretter det, med deltagelse av oksygen og vann, blir til nitrat (NO2) og nitritt (NO3).

NO dannes fra aminosyren L-arginin under påvirkning av NO-syntase (NOS) enzymer. For tiden er tre isoformer av NOS identifisert: neuronal, induserbar og endotelial.

Nevronal NOS uttrykt i nervevev, skjelettmuskulatur, kardiomyocytter, bronkial- og trakealepitel. Dette er et konstitusjonelt enzym som moduleres av det intracellulære nivået av kalsiumioner og er involvert i mekanismene for hukommelse, koordinering mellom nervøs aktivitet og vaskulær tonus og implementering av smertestimulering.

Induserbar NOS lokalisert i endoteliocytter, kardiomyocytter, glatte muskelceller, hepatocytter, men hovedkilden er makrofager. Det er ikke avhengig av den intracellulære konsentrasjonen av kalsiumioner, den aktiveres under påvirkning av forskjellige fysiologiske og patologiske faktorer (pro-inflammatoriske cytokiner, endotoksiner) i tilfeller der dette er nødvendig.

endotelialNOS- et konstitusjonelt enzym regulert av kalsiuminnhold. Når dette enzymet aktiveres i endotelet, syntetiseres det fysiologiske nivået av NO, noe som fører til avslapning av glatte muskelceller. NO dannet fra L-arginin, med deltakelse av NOS-enzymet, aktiverer guanylatcyklase i glatte muskelceller, som stimulerer syntesen av syklisk guanosinmonofosfat (c-GMP), som er den viktigste intracellulære budbringeren i det kardiovaskulære systemet og reduserer kalsiuminnhold i blodplater og glatt muskulatur. Derfor er slutteffektene av NO vaskulær dilatasjon, hemming av blodplate- og makrofagaktivitet. De vasoprotektive funksjonene til NO består i å modulere frigjøringen av vasoaktive modulatorer, blokkere oksidasjonen av lipoproteiner med lav tetthet og undertrykke adhesjonen av monocytter og blodplater til vaskulærveggen.

Dermed er rollen til NO ikke begrenset til reguleringen av vaskulær tonus. Det viser angiobeskyttende egenskaper, regulerer spredning og apoptose, oksidative prosesser, blokkerer blodplateaggregering og har en fibrinolytisk effekt. NO er ​​også ansvarlig for antiinflammatoriske effekter.

Så, NO har flerveiseffekter:

  1. direkte negativ inotropisk virkning;
  2. vasodilaterende virkning:

- anti-sklerotisk(hemmer celleproliferasjon);
- antitrombotisk(hindrer adhesjon av sirkulerende blodplater og leukocytter til endotelet).

Effektene av NO avhenger av konsentrasjonen, produksjonsstedet, graden av diffusjon gjennom karveggen, evnen til å samhandle med oksygenradikaler og inaktiveringsnivået.

Eksistere to nivåer av NO-sekresjon:

  1. Basal sekresjon- under fysiologiske forhold, opprettholder vaskulær tonus i hvile og sikrer ikke-klebing av endotelet i forhold til blodceller.
  2. stimulert sekresjon- økt NO-syntese med dynamisk spenning av de muskulære elementene i karet, redusert oksygeninnhold i vevet som respons på frigjøring av acetylkolin, histamin, bradykinin, noradrenalin, ATP osv. i blodet, som sikrer vasodilatasjon som respons på blod strømme.

Brudd på biotilgjengeligheten av NO skjer på grunn av følgende mekanismer:

Nedgang i syntesen (mangel på NO-substratet - L-arginin);
- reduksjon i antall reseptorer på overflaten av endotelceller, irritasjon som normalt fører til dannelse av NO;
- forbedring av nedbrytning (ødeleggelse av NO skjer før stoffet når sitt virkested);
- øke syntesen av ET-1 og andre vasokonstriktorer.

I tillegg til NO inkluderer endotelvasodilaterende midler prostacyklin, endotelhyperpolarisasjonsfaktor, C-type natriuretisk peptid, etc., som spiller en viktig rolle i reguleringen av vaskulær tonus med en reduksjon i NO-nivåer.

De viktigste endoteliale vasokonstriktorene inkluderer ET-1, serotonin, prostaglandin H 2 (PGN 2) og tromboksan A 2 . Den mest kjente og studerte av dem - ET-1 - har en direkte sammentrekkende effekt på veggen til både arterier og vener. Andre vasokonstriktorer inkluderer angiotensin II og prostaglandin F 2a , som virker direkte på glatte muskelceller.

endotel dysfunksjon

Foreløpig forstås ED som en ubalanse mellom mediatorer som normalt sikrer det optimale forløpet av alle endotelavhengige prosesser.

Noen forskere forbinder utviklingen av ED med manglende produksjon eller biotilgjengelighet av NO i arterieveggen, andre med ubalanse i produksjonen av vasodilaterende, angioprotektive og angioproliferative faktorer, på den ene siden, og vasokonstriktor, protrombotiske og proliferative faktorer, på den andre. Hovedrollen i utviklingen av ED spilles av oksidativt stress, produksjon av kraftige vasokonstriktorer, samt cytokiner og tumornekrosefaktor, som undertrykker produksjonen av NO. Ved langvarig eksponering for skadelige faktorer (hemodynamisk overbelastning, hypoksi, forgiftning, betennelse), er funksjonen til endotelet utarmet og pervertert, noe som resulterer i vasokonstriksjon, spredning og trombedannelse som svar på vanlige stimuli.

I tillegg til disse faktorene, ED er forårsaket av:

Hyperkolesterolemi, hyperlipidemi;
- AG;
- vasospasme;
- hyperglykemi og diabetes mellitus;
- røyking
- hypokinesi;
- hyppige stressende situasjoner;
- iskemi;
- overvektig;
- hann;
- eldre alder.

Derfor er hovedårsakene til endotelskade risikofaktorer for åreforkalkning, som realiserer deres skadelige effekt gjennom økte oksidative stressprosesser. ED er det første stadiet i patogenesen av aterosklerose. In vitro det ble etablert en reduksjon i NO-produksjon i endotelceller ved hyperkolesterolemi, som forårsaker frie radikaler på cellemembraner. Oksiderte lipoproteiner med lav tetthet øker uttrykket av adhesjonsmolekyler på overflaten av endotelceller, noe som fører til monocytisk infiltrasjon av subendotelet.

Ved ED forstyrres balansen mellom humorale faktorer som har en beskyttende effekt (NO, PHN) og faktorer som skader karveggen (ET-1, tromboksan A 2, superoksidanion). En av de viktigste koblingene som er skadet i endotelet under åreforkalkning er et brudd på NO-systemet og hemming av NOS under påvirkning av forhøyede nivåer av kolesterol og lipoproteiner med lav tetthet. Utviklet på samme tid, forårsaker ED vasokonstriksjon, økt cellevekst, spredning av glatte muskelceller, akkumulering av lipider i dem, adhesjon av blodplater, trombedannelse i kar og aggregering. ET-1 spiller en viktig rolle i prosessen med aterosklerotisk plakkdestabilisering, noe som bekreftes av resultatene av undersøkelser av pasienter med ustabil angina og akutt hjerteinfarkt (MI). Studien bemerket det mest alvorlige forløpet av akutt hjerteinfarkt med reduksjon i NO-nivåer (basert på bestemmelse av sluttprodukter av NO-metabolisme - nitritter og nitrater) med hyppig utvikling av akutt venstre ventrikkelsvikt, rytmeforstyrrelser og dannelse av kroniske aneurisme. venstre ventrikkel i hjertet.

For tiden anses ED som hovedmekanismen for dannelsen av AH. I AH er en av hovedfaktorene i utviklingen av ED hemodynamisk, som svekker endotelavhengig avslapning på grunn av en reduksjon i NO-syntese med bevart eller økt produksjon av vasokonstriktorer (ET-1, angiotensin II), dens akselererte nedbrytning og endringer i cytoarkitektonikken til blodkar. Dermed overstiger nivået av ET-1 i blodplasmaet hos pasienter med hypertensjon allerede i de innledende stadiene av sykdommen betydelig det hos friske individer. Den største betydningen for å redusere alvorlighetsgraden av endotelavhengig vasodilatasjon (EDVD) er gitt til intracellulært oksidativt stress, siden frie radikaloksidasjon reduserer NO-produksjonen av endoteliocytter kraftig. ED, som forstyrrer normal regulering av cerebral sirkulasjon, hos hypertensive pasienter er også assosiert med høy risiko for cerebrovaskulære komplikasjoner, noe som resulterer i encefalopati, forbigående iskemiske angrep og iskemisk hjerneslag.

Blant de kjente mekanismene for involvering av ED i patogenesen av CHF, skilles følgende:

1) økt aktivitet av endotelial ATP, ledsaget av en økning i syntesen av angiotensin II;
2) undertrykkelse av uttrykket av endotelial NOS og en reduksjon i NO-syntese på grunn av:

Kronisk reduksjon i blodstrømmen;
- en økning i nivået av pro-inflammatoriske cytokiner og tumornekrosefaktor, som undertrykker syntesen av NO;
- en økning i konsentrasjonen av fri R (-), som inaktiverer EGF-NO;
- en økning i nivået av cyklooksygenase-avhengige endotel-konstriksjonsfaktorer som forhindrer den utvidende effekten av EGF-NO;
- redusert følsomhet og regulatorisk påvirkning av muskarine reseptorer;

3) en økning i nivået av ET-1, som har en vasokonstriktor og proliferativ effekt.

NO kontrollerer lungefunksjoner som makrofagaktivitet, bronkokonstriksjon og dilatasjon av lungearteriene. Hos pasienter med PH synker nivået av NO i lungene, en av årsakene til dette er et brudd på metabolismen av L-arginin. Således, hos pasienter med idiopatisk PH, noteres en reduksjon i nivået av L-arginin sammen med en økning i arginaseaktivitet. Nedsatt metabolisme av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA) i lungene kan initiere, stimulere eller opprettholde kronisk lungesykdom, inkludert arteriell PH. Forhøyede ADMA-nivåer er notert hos pasienter med idiopatisk PH, kronisk tromboembolisk PH og PH med systemisk sklerose. For tiden blir rollen til NO også aktivt studert i patogenesen av pulmonale hypertensive kriser. Økt NO-syntese er en adaptiv respons som motvirker en overdreven trykkøkning i lungearterien ved akutt vasokonstriksjon.

I 1998 ble det teoretiske grunnlaget dannet for en ny retning for grunnleggende og klinisk forskning på studiet av ED i patogenesen av AH og andre CVDer og metoder for effektiv korreksjon.

Prinsipper for behandling av endoteldysfunksjon

Siden patologiske endringer i endotelfunksjon er en uavhengig prediktor for dårlig prognose for de fleste hjerte-kar-sykdommer, ser endotelet ut til å være et ideelt mål for terapi. Målet med terapi ved ED er å eliminere paradoksal vasokonstriksjon og, ved hjelp av økt NO-tilgjengelighet i karveggen, å skape et beskyttende miljø mot faktorer som fører til CVD. Hovedmålet er å forbedre tilgjengeligheten av endogen NO ved å stimulere NOS eller hemme nedbrytning.

Ikke-medikamentelle behandlinger

I eksperimentelle studier ble det funnet at inntak av mat med høyt innhold av lipider fører til utvikling av hypertensjon på grunn av økt dannelse av frie oksygenradikaler som inaktiverer NO, noe som tilsier behovet for å begrense fett. Høyt saltinntak undertrykker virkningen av NO i perifere resistive kar. Fysisk trening øker NO-nivået hos friske individer og hos pasienter med hjerte-kar-sykdom, så de velkjente anbefalingene for å redusere saltinntaket og data om fordelene med fysisk aktivitet ved hypertensjon og koronarsykdom finner sin andre teoretiske begrunnelse. Det antas at bruk av antioksidanter (vitamin C og E) kan ha en positiv effekt på ED. Administrering av vitamin C i en dose på 2 g til pasienter med koronar hjertesykdom bidro til en betydelig kortsiktig reduksjon i alvorlighetsgraden av EDV, noe som ble forklart av fangsten av oksygenradikaler av vitamin C og dermed en økning i tilgjengeligheten av NO.

Medisinsk terapi

  1. Nitrater. For en terapeutisk effekt på koronar tonus har det lenge vært brukt nitrater, som er i stand til å donere NO til vaskulærveggen uavhengig av endotelets funksjonelle tilstand. Til tross for effektiviteten når det gjelder vasodilatasjon og en reduksjon i alvorlighetsgraden av myokardiskemi, fører bruken av legemidler fra denne gruppen ikke til en langsiktig forbedring i endotelreguleringen av koronarkarene (rytmen til endringer i vaskulært blodkar). tonus, som kontrolleres av endogen NO, kan ikke stimuleres av eksogent administrert NO).
  2. Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere og angiotensin II-reseptorhemmere. Rollen til renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS) i forhold til ED er hovedsakelig relatert til vasokonstriktoreffekten til angiotensin II. Hovedlokaliseringen av ACE er membranene til endotelceller i vaskulærveggen, som inneholder 90% av det totale volumet av ACE. Det er blodårene som er hovedstedet for omdannelsen av inaktivt angiotensin I til angiotensin II. De viktigste RAS-blokkerne er ACE-hemmere. I tillegg viser legemidler fra denne gruppen ytterligere vasodilaterende egenskaper på grunn av deres evne til å blokkere nedbrytningen av bradykinin og øke nivået i blodet, noe som bidrar til ekspresjonen av endoteliale NOS-gener, en økning i NO-syntese og en reduksjon i dets ødeleggelse. .
  3. Diuretika. Det er bevis for at indapamid har effekter som, i tillegg til vanndrivende virkning, har en direkte vasodilaterende effekt på grunn av antioksidantegenskaper, øker biotilgjengeligheten av NO og reduserer ødeleggelsen.
  4. kalsiumantagonister. Blokkering av kalsiumkanaler reduserer pressoreffekten til den viktigste vasokonstriktoren ET-1 uten direkte å påvirke NO. I tillegg reduserer legemidler fra denne gruppen konsentrasjonen av intracellulært kalsium, noe som stimulerer utskillelsen av NO og forårsaker vasodilatasjon. Samtidig avtar blodplateaggregering og ekspresjon av adhesjonsmolekyler, og makrofagaktivering undertrykkes også.
  5. Statiner. Siden ED er en faktor som fører til utvikling av aterosklerose, i sykdommer forbundet med det, er det behov for å korrigere svekkede endotelfunksjoner. Effekten av statiner er assosiert med en reduksjon i kolesterolnivåer, hemming av dets lokale syntese, hemming av proliferasjon av glatte muskelceller, aktivering av NO-syntese, som bidrar til stabilisering og forebygging av aterosklerotisk plakkdestabilisering, samt reduserer sannsynligheten av spastiske reaksjoner. Dette har blitt bekreftet i en rekke kliniske studier.
  6. L-arginin. Arginin er en betinget essensiell aminosyre. Gjennomsnittlig daglig behov for L-arginin er 5,4 g. Det er en essensiell forløper for syntese av proteiner og biologisk viktige molekyler som ornitin, prolin, polyaminer, kreatin og agmatin. Imidlertid er hovedrollen til arginin i menneskekroppen at det er et substrat for NO-syntese. L-arginin tatt med mat absorberes i tynntarmen og går inn i leveren, hvor hovedmengden utnyttes i ornitinsyklusen. Resten av L-arginin brukes som substrat for NO-produksjon.

Endotelavhengige mekanismerL-arginin:

Deltakelse i NO-syntese;
- reduksjon i adhesjon av leukocytter til endotelet;
- reduksjon av blodplateaggregering;
- reduksjon i nivået av ET i blodet;
- økt elastisitet i arteriene;
- restaurering av EZVD.

Det skal bemerkes at systemet for syntese og frigjøring av NO av endotelet har betydelige reservekapasiteter, men behovet for konstant stimulering av syntesen fører til utarming av NO-substratet, L-arginin, som skal fylles opp med en ny klasse av endotelbeskyttere, INGEN givere. Inntil nylig eksisterte ikke en egen klasse med endotelbeskyttende legemidler; legemidler fra andre klasser med lignende pleiotropiske effekter ble ansett som midler som var i stand til å korrigere ED.

Kliniske effekter av L-arginin som N-donorO. Tilgjengelige data indikerer at effekten av L-arginin avhenger av plasmakonsentrasjonen. Når L-arginin tas oralt, er effekten assosiert med en forbedring av EDVD. L-arginin reduserer blodplateaggregering og reduserer monocyttadhesjon. Med en økning i konsentrasjonen av L-arginin i blodet, som oppnås ved intravenøs administrering, manifesteres effekter som ikke er assosiert med produksjonen av NO, og et høyt nivå av L-arginin i blodplasmaet fører til uspesifikke dilatasjon.

Påvirkning på hyperkolesterolemi. For tiden finnes det evidensbasert medisin om forbedring av endotelfunksjonen hos pasienter med hyperkolesterolemi etter å ha tatt L-arginin, bekreftet i en dobbeltblind, placebokontrollert studie.

Under påvirkning av oral administrering av L-aprinin hos pasienter med angina pectoris, øker treningstoleransen i henhold til testen med en 6-minutters spasertur og med sykkeltrening. Lignende data ble oppnådd ved kortvarig bruk av L-arginin hos pasienter med kronisk koronararteriesykdom. Etter infusjon av 150 µmol/l L-aprinin hos pasienter med koronararteriesykdom, ble det observert en økning i diameteren av karlumenet i det stenotiske segmentet med 3-24 %. Bruk av argininløsning for oral administrering hos pasienter med stabil angina II-III funksjonsklasse (15 ml 2 ganger daglig i 2 måneder) i tillegg til tradisjonell terapi bidro til en betydelig økning i alvorlighetsgraden av EDVD, økt treningstoleranse og forbedret livskvalitet. Hos pasienter med hypertensjon har en positiv effekt blitt påvist når L-arginin legges til standardbehandling i en dose på 6 g/dag. Å ta stoffet i en dose på 12 g / dag bidrar til å redusere nivået av diastolisk blodtrykk. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, en positiv effekt av L-arginin på hemodynamikk og evnen til å utføre fysisk aktivitet hos pasienter med arteriell PH som tok stoffet oralt (5 g per 10 kg kroppsvekt 3 ganger) en dag) ble bevist. En signifikant økning i konsentrasjonen av L-citpylline i blodplasmaet til slike pasienter ble etablert, noe som indikerer en økning i NO-produksjonen, samt en reduksjon på 9% i gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk. Ved CHF bidro inntak av L-arginin i en dose på 8 g/dag i 4 uker til en økning i treningstoleranse og en forbedring av acetylkolinavhengig vasodilatasjon av den radiale arterien.

I 2009, V. Bai et al. presenterte resultatene av en meta-analyse av 13 randomiserte studier utført for å studere effekten av oral administrering av L-arginin på funksjonstilstanden til endotelet. Disse studiene studerte effekten av L-arginin ved en dose på 3-24 g/dag ved hyperkolesterolemi, stabil angina pectoris, perifer arteriell sykdom og CHF (behandlingsvarighet - fra 3 dager til 6 måneder). En meta-analyse viste at oral administrering av L-arginin, selv i korte kurer, økte signifikant alvorlighetsgraden av EVR i arterien brachialis sammenlignet med placebo, noe som indikerer en forbedring i endotelfunksjonen.

Resultatene fra en rekke studier utført de siste årene indikerer derfor muligheten for effektiv og sikker bruk av L-arginin som en aktiv NO-donor for å eliminere ED i CVD.

Konopleva L.F.

… "helsen til en person bestemmes av helsen til blodårene hans."

Endotel er et enkeltlagslag av spesialiserte celler av mesenkymal opprinnelse, som omgir blodet, lymfekarene og hjertehulene.

Endotelceller som kler blodårene har en fantastisk evne endre deres nummer og plassering i samsvar med lokale krav. Nesten alt vev trenger blodtilførsel, og dette avhenger igjen av endotelceller. Disse cellene skaper et fleksibelt, tilpasningsdyktig livstøttesystem med forgreninger i hele kroppen. Uten denne evnen til endotelceller til å utvide og reparere blodkarnettverket, ville ikke vevsvekst og helbredelsesprosesser vært mulig.

Endotelceller kler hele karsystemet – fra hjertet til de minste kapillærene – og kontrollerer overføringen av stoffer fra vev til blodet og tilbake. Dessuten har embryonale studier vist at selve arteriene og venene utvikler seg fra enkle små kar laget utelukkende av endotelceller og basalmembraner: bindevev og glatt muskulatur der det er nødvendig, tilføres senere av signaler fra endotelceller.

I den kjente formen for menneskelig bevissthet endotel er et organ som veier 1,5-1,8 kg (sammenlignbar med vekten av for eksempel leveren) eller et kontinuerlig monolag av endotelceller som er 7 km langt, eller som okkuperer området til en fotballbane eller seks tennisbaner. Uten disse romlige analogiene ville det være vanskelig å forestille seg at en tynn semi-permeabel membran som skiller blodstrømmen fra de dype strukturene i karet kontinuerlig produserer en enorm mengde av de viktigste biologisk aktive stoffene, og dermed er et gigantisk parakrint organ fordelt over hele kroppen. hele territoriet til menneskekroppen.

Histologi . Morfologisk sett ligner endotelet et enkeltlags plateepitel og fremstår i rolig tilstand som et lag bestående av individuelle celler. I sin form ser endotelceller ut som veldig tynne plater med uregelmessig form og forskjellige lengder. Sammen med avlange, spindelformede celler kan man ofte se celler med avrundede ender. En ovalformet kjerne er lokalisert i den sentrale delen av endotelcellen. Vanligvis har de fleste celler én kjerne. I tillegg er det celler som ikke har en kjerne. Det brytes ned i protoplasmaet på samme måte som det foregår i erytrocytter. Disse ikke-kjernefysiske cellene representerer utvilsomt døende celler som har fullført sin livssyklus. I protoplasmaet til endotelceller kan man se alle de typiske inneslutningene (Golgi-apparatet, kondrisomer, små lipoidkorn, noen ganger pigmentkorn osv.). I sammentrekningsøyeblikket vises veldig ofte de tynneste fibrillene i protoplasmaet til celler, som dannes i det eksoplasmatiske laget og minner veldig om myofibriller til glatte muskelceller. Forbindelsen av endotelceller med hverandre og dannelsen av et lag av dem tjente som grunnlag for å sammenligne det vaskulære endotelet med det virkelige epitelet, som imidlertid er feil. Det epiteloide arrangementet til endotelceller bevares kun under normale forhold; under ulike stimuli endrer cellene karakter kraftig og ser ut som celler som nesten ikke kan skilles fra fibroblaster. I sin epiteloide tilstand er kroppene til endotelceller syncytielt forbundet med korte prosesser, som ofte er synlige i den basale delen av cellene. På den frie overflaten har de sannsynligvis et tynt lag med eksoplasma, som danner integumentære plater. Mange studier antar at det skilles ut et spesielt sementerende stoff mellom endotelceller, som limer cellene sammen. I de senere årene har det blitt innhentet interessante data som lar oss anta at lyspermeabiliteten til endotelveggen til små kar avhenger nøyaktig av egenskapene til dette stoffet. Slike indikasjoner er svært verdifulle, men de trenger ytterligere bekreftelse. Ved å studere skjebnen og transformasjonen til det eksiterte endotelet, kan det konkluderes med at endotelceller i forskjellige kar er på forskjellige stadier av differensiering. Dermed er endotelet til sinuskapillærene til de hematopoietiske organene direkte forbundet med det retikulære vevet som omgir det, og i sin evne til videre transformasjoner skiller det seg ikke merkbart fra cellene til sistnevnte - med andre ord er det beskrevne endotelet dårlig differensiert og har noen potenser. Endotelet til store kar består etter all sannsynlighet allerede av mer høyt spesialiserte celler som har mistet evnen til å gjennomgå eventuelle transformasjoner, og derfor kan det sammenlignes med bindevevsfibrocytter.

Endotelet er ikke en passiv barriere mellom blod og vev, men et aktivt organ, hvis funksjonssvikt er en essensiell komponent i patogenesen av nesten alle hjerte- og karsykdommer, inkludert aterosklerose, hypertensjon, koronar hjertesykdom, kronisk hjertesvikt, og er også involvert i inflammatoriske reaksjoner, autoimmune prosesser, diabetes, trombose, sepsis, vekst av ondartede svulster, etc.

Hovedfunksjonene til det vaskulære endotelet:
frigjøring av vasoaktive stoffer: nitrogenoksid (NO), endotelin, angiotensin I-AI (og muligens angiotensin II-AII, prostacyklin, tromboksan
obstruksjon av koagulasjon (blodpropp) og deltakelse i fibrinolyse- tromboresistent overflate av endotelet (den samme ladningen av overflaten av endotelet og blodplatene forhindrer "adhesjon" - adhesjon - av blodplater til karveggen; koagulering forhindrer også dannelsen av prostacyklin, NO (naturlige antiplatemidler) og dannelse av t-PA (vevsplasminogenaktivator); ikke mindre viktig er uttrykk på overflaten av endotelceller trombomodulin - et protein som er i stand til å binde trombin og heparinlignende glykosaminoglykaner
immunfunksjoner- presentasjon av antigener til immunkompetente celler; sekresjon av interleukin-I (stimulator av T-lymfocytter)
enzymatisk aktivitet- uttrykk på overflaten av endotelceller av angiotensin-konverterende enzym - ACE (konvertering av AI til AII)
involvert i reguleringen av glattmuskelcellevekst via sekresjon av endotelial vekstfaktor og heparinlignende veksthemmere
beskyttelse av glatte muskelceller fra vasokonstriktoreffekter

Endokrin aktivitet til endotelet avhenger av dens funksjonelle tilstand, som i stor grad bestemmes av den innkommende informasjonen den oppfatter. Endotelet har mange reseptorer for ulike biologisk aktive stoffer, det oppfatter også trykket og volumet av blod i bevegelse - det såkalte skjærstresset, som stimulerer syntesen av antikoagulanter og vasodilatorer. Derfor, jo større trykk og hastighet av bevegelige blod (arterier), jo sjeldnere dannes blodpropp.

Den sekretoriske aktiviteten til endotelet stimulerer:
endring i blodstrømhastighet som økt blodtrykk
utskillelse av nevrohormoner- katekolaminer, vasopressin, acetylkolin, bradykinin, adenosin, histamin, etc.
faktorer som frigjøres fra blodplater når de aktiveres- serotonin, ADP, trombin

Følsomheten til endoteliocytter for blodstrømhastighet, som uttrykkes i deres frigjøring av en faktor som slapper av vaskulære glatte muskler, noe som fører til en økning i lumen av arteriene, ble funnet i alle studerte pattedyrs hovedarterier, inkludert mennesker. Relaksasjonsfaktoren som utskilles av endotelet som respons på en mekanisk stimulus er et svært labilt stoff som ikke fundamentalt skiller seg i sine egenskaper fra mediatoren til endotelavhengige dilatatorreaksjoner forårsaket av farmakologiske stoffer. Sistnevnte posisjon angir den "kjemiske" karakteren av signaloverføring fra endotelceller til glattmuskelformasjoner av kar under dilatatorreaksjonen til arteriene som svar på en økning i blodstrømmen. Dermed justerer arteriene kontinuerlig lumen i henhold til hastigheten på blodstrømmen gjennom dem, noe som sikrer stabilisering av trykket i arteriene i det fysiologiske området for endringer i blodstrømsverdier. Dette fenomenet er av stor betydning i utviklingen av arbeidshyperemi av organer og vev, når det er en betydelig økning i blodstrømmen; med en økning i blodets viskositet, noe som forårsaker en økning i motstanden mot blodstrømmen i vaskulaturen. I disse situasjonene kan mekanismen for endotelvasodilatasjon kompensere for en overdreven økning i motstanden mot blodstrømmen, noe som fører til en reduksjon i blodtilførselen til vevet, en økning i belastningen på hjertet og en reduksjon i hjertevolum. Det antydes at skade på mekanosensitiviteten til vaskulære endoteliocytter kan være en av de etiologiske (patogenetiske) faktorene i utviklingen av oblitererende endoarteritt og hypertensjon.

endotel dysfunksjon, som oppstår under påvirkning av skadelige midler (mekaniske, smittsomme, metabolske, immunkomplekser, etc.), endrer kraftig retningen av dens endokrine aktivitet til det motsatte: vasokonstriktorer, koagulanter dannes.

Biologisk aktive stoffer produsert av endotelet, virker hovedsakelig parakrin (på naboceller) og autokrin-parakrin (på endotelet), men karveggen er en dynamisk struktur. Endotelet oppdateres konstant, foreldede fragmenter, sammen med biologisk aktive stoffer, kommer inn i blodet, sprer seg i hele kroppen og kan påvirke den systemiske blodstrømmen. Aktiviteten til endotelet kan bedømmes ut fra innholdet av dets biologisk aktive stoffer i blodet.

Stoffer syntetisert av endoteliocytter kan deles inn i følgende grupper:
faktorer som regulerer vaskulær glatt muskeltonus:
- constrictors- endotelin, angiotensin II, tromboksan A2
- dilatatorer- nitrogenoksid, prostacyklin, endotelial depolarisasjonsfaktor
hemostasefaktorer:
- antitrombogenisk- nitrogenoksid, vevsplasminogenaktivator, prostacyklin
- protrombogenisk- blodplatevekstfaktor, plasminogenaktivatorhemmer, von Willebrand-faktor, angiotensin IV, endotelin-1
faktorer som påvirker cellevekst og spredning:
- sentralstimulerende midler- endotelin-1, angiotensin II
- inhibitorer- prostacyklin
faktorer som påvirker betennelse- tumornekrosefaktor, superoksidradikaler

Normalt, som svar på stimulering, reagerer endotelet ved å øke syntesen av stoffer som forårsaker avslapning av de glatte muskelcellene i vaskulærveggen, først og fremst nitrogenoksid.

!!! den viktigste vasodilatoren som forhindrer tonisk sammentrekning av kar av nevronal, endokrin eller lokal opprinnelse er NO

Virkningsmekanisme av NO . NO er ​​hovedstimulatoren for cGMP-dannelse. Ved å øke mengden cGMP reduserer det kalsiuminnholdet i blodplater og glatt muskulatur. Kalsiumioner er obligatoriske deltakere i alle faser av hemostase og muskelkontraksjon. cGMP, ved å aktivere cGMP-avhengig proteinase, skaper betingelser for åpning av tallrike kalium- og kalsiumkanaler. Proteiner spiller en spesielt viktig rolle - K-Ca-kanaler. Åpningen av disse kanalene for kalium fører til avslapning av glatt muskulatur på grunn av frigjøring av kalium og kalsium fra musklene under repolarisering (demping av virkningens biostrøm). Aktivering av K-Ca-kanaler, hvis tetthet på membraner er veldig høy, er den viktigste virkningsmekanismen for nitrogenoksid. Derfor er nettoeffekten av NO antiaggregatorisk, antikoagulerende og vasodilaterende. NO forhindrer også vekst og migrasjon av vaskulær glatt muskulatur, hemmer produksjonen av adhesive molekyler og forhindrer utvikling av spasmer i karene. Nitrogenoksid fungerer som en nevrotransmitter, en oversetter av nerveimpulser, deltar i minnemekanismer og gir en bakteriedrepende effekt. Hovedstimulatoren for nitrogenoksidaktivitet er skjærspenning. Dannelsen av NO øker også under påvirkning av acetylkolin, kininer, serotonin, katekolaminer osv. I intakt endotel virker mange vasodilatorer (histamin, bradykinin, acetylkolin etc.) vasodilaterende gjennom nitrogenoksid. Spesielt sterkt NO utvider cerebrale kar. Hvis funksjonene til endotelet er svekket, forårsaker acetylkolin enten en svekket eller pervertert reaksjon. Derfor er reaksjonen av kar til acetylkolin en indikator på tilstanden til det vaskulære endotelet og brukes som en test av dets funksjonelle tilstand. Nitrogenoksid oksideres lett og blir til peroksynitrat - ONOO-. Dette svært aktive oksidative radikalet, som fremmer oksidasjonen av lavdensitetslipider, har cytotoksiske og immunogene effekter, skader DNA, forårsaker mutasjoner, hemmer enzymfunksjoner og kan ødelegge cellemembraner. Peroksynitrat dannes under stress, lipidmetabolismeforstyrrelser og alvorlige skader. Høye doser ONOO- forsterker de skadelige effektene av frie radikaler oksidasjonsprodukter. Nedgangen i nivået av nitrogenoksid skjer under påvirkning av glukokortikoider, som hemmer aktiviteten til nitrogenoksidsyntase. Angiotensin II er hovedantagonisten av NO, som fremmer omdannelsen av nitrogenoksid til peroksynitrat. Følgelig etablerer tilstanden til endotelet et forhold mellom nitrogenoksid (antiplatemiddel, antikoagulant, vasodilator) og peroksynitrat, noe som øker nivået av oksidativt stress, noe som fører til alvorlige konsekvenser.

For tiden er endoteldysfunksjon forstått som- en ubalanse mellom mediatorer som normalt sikrer optimalt forløp av alle endotelavhengige prosesser.

Funksjonell omorganisering av endotelet under påvirkning av patologiske faktorer går gjennom flere stadier:
den første fasen - økt syntetisk aktivitet av endotelceller
den andre fasen er et brudd på den balanserte sekresjonen av faktorer som regulerer vaskulær tone, hemostasesystemet og prosessene med intercellulær interaksjon; på dette stadiet blir den naturlige barrierefunksjonen til endotelet forstyrret, og dets permeabilitet for ulike plasmakomponenter øker.
det tredje stadiet er uttømming av endotelet, ledsaget av celledød og langsomme prosesser for endotelregenerering.

Så lenge endotelet er intakt, ikke skadet, syntetiserer den hovedsakelig antikoagulerende faktorer, som også er vasodilatorer. Disse biologisk aktive stoffene forhindrer veksten av glatte muskler - veggene i fartøyet tykner ikke, dens diameter endres ikke. I tillegg adsorberer endotelet mange antikoagulanter fra blodplasmaet. Kombinasjonen av antikoagulantia og vasodilatorer på endotelet under fysiologiske forhold er grunnlaget for tilstrekkelig blodstrøm, spesielt i mikrosirkulasjonskar.

Skade på det vaskulære endotelet og eksponeringen av subendotellagene utløser aggregerings- og koagulasjonsreaksjoner som forhindrer blodtap, forårsaker en spasme i karet, som kan være veldig sterkt og ikke elimineres ved denervering av karet. Stopper dannelsen av blodplatehemmere. Med en kortsiktig virkning av skadelige midler, fortsetter endotelet å utføre en beskyttende funksjon, og forhindrer blodtap. Men med langvarig skade på endotelet, ifølge mange forskere, begynner endotelet å spille en nøkkelrolle i patogenesen av en rekke systemiske patologier (aterosklerose, hypertensjon, slag, hjerteinfarkt, pulmonal hypertensjon, hjertesvikt, utvidet kardiomyopati, fedme , hyperlipidemi, diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, etc.). Dette forklares av endotelets deltakelse i aktiveringen av renin-angiotensin og sympatiske systemer, bytte av endotelaktivitet til syntese av oksidanter, vasokonstriktorer, aggreganter og trombogene faktorer, samt en reduksjon i deaktivering av endotel biologisk aktive stoffer på grunn av skade på endotelet i noen vaskulære områder (spesielt i lungene). Dette forenkles av slike modifiserbare risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer som røyking, hypokinesi, saltbelastning, ulike forgiftninger, forstyrrelser av karbohydrater, lipider, proteinmetabolisme, infeksjon, etc.

Leger står som regel overfor pasienter der konsekvensene av endoteldysfunksjon allerede har blitt symptomer på hjerte- og karsykdommer. Rasjonell terapi bør være rettet mot å eliminere disse symptomene (kliniske manifestasjoner av endotelial dysfunksjon kan være vasospasme og trombose). Behandling av endoteldysfunksjon er rettet mot å gjenopprette den dilatatoriske vaskulære responsen.

Legemidler med potensial til å påvirke endotelfunksjonen kan deles inn i fire hovedkategorier:
erstatter naturlige projektive endotelstoffer- stabile analoger av PGI2, nitrovasodilatorer, r-tPA
hemmere eller antagonister av endotelkonstriktorfaktorer- angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister, TxA2-syntetasehemmere og TxP2-reseptorantagonister
cytobeskyttende stoffer: frie radikaler som fjerner superoksiddismutase og probukol, en lazaroidhemmer av frie radikaler
lipidsenkende legemidler

Nylig installert magnesiums viktige rolle i utviklingen av endoteldysfunksjon. Det ble vist det administrering av magnesiumpreparater kan betydelig forbedre (nesten 3,5 ganger mer enn placebo) endotelavhengig dilatasjon av arterien brachialis etter 6 måneder. Samtidig ble det også avdekket en direkte lineær korrelasjon - forholdet mellom graden av endotelavhengig vasodilatasjon og konsentrasjonen av intracellulært magnesium. En av de mulige mekanismene som forklarer den gunstige effekten av magnesium på endotelfunksjonen kan være dets anti-aterogene potensial.

Kronisk cerebral iskemi (CCI) er en sykdom med progressiv multifokal diffus hjerneskade, manifestert av nevrologiske lidelser av ulik grad, forårsaket av reduksjon i cerebral blodstrøm, forbigående iskemiske angrep eller tidligere hjerneinfarkter. Antallet pasienter med symptomer på kronisk cerebral iskemi i vårt land vokser jevnt, og utgjør minst 700 per 100 000 innbyggere.

Avhengig av alvorlighetsgraden av kliniske lidelser, skilles tre stadier av sykdommen. Hvert av stadiene kan etter tur kompenseres, subkompenseres og dekompenseres. I stadium I observeres hodepine, en følelse av tyngde i hodet, svimmelhet, søvnforstyrrelser, nedsatt hukommelse og oppmerksomhet, i nevrologisk status - spredte småfokale nevrologiske symptomer, utilstrekkelig for å diagnostisere det skisserte nevrologiske syndromet. I stadium II er plagene like, men mer intense - hukommelsen forverres gradvis, ustabilitet når du går sammen, vanskeligheter oppstår i profesjonelle aktiviteter; det er en tydelig symptomatologi av organiske, nevrologiske lesjoner i hjernen. Stadium III er preget av en nedgang i antall plager, som er assosiert med progresjon av kognitiv svikt og en nedgang i kritikk av ens tilstand. I den nevrologiske statusen observeres en kombinasjon av flere nevrologiske syndromer, noe som indikerer en multifokal hjernelesjon.

Rollen til endoteldysfunksjon i patogenesen av aterosklerose og arteriell hypertensjon

Hovedfaktorene som fører til utvikling av kronisk cerebral iskemi er aterosklerotiske vaskulære lesjoner og arteriell hypertensjon (AH).

Risikofaktorer for utvikling av kardiovaskulære sykdommer, som hyperkolesterolemi, arteriell hypertensjon, diabetes mellitus, røyking, hyperhomocysteinemi, fedme, fysisk inaktivitet, er ledsaget av nedsatt endotelavhengig vasodilatasjon.

Endotel er et enkelt lag av plateepitelceller av mesenkymal opprinnelse, som fôrer den indre overflaten av blodet og lymfekarene, hjertehulene. Til dags dato har det blitt akkumulert tallrike eksperimentelle data som lar oss snakke om rollen til endotelet i å opprettholde homeostase ved å opprettholde den dynamiske balansen til en rekke multidireksjonelle prosesser:

  • vaskulær tonus (regulering av vasodilatasjons- / vasokonstriksjonsprosesser gjennom frigjøring av vasodilator- og vasokonstriktorfaktorer, modulering av den kontraktile aktiviteten til glatte muskelceller);
  • hemostaseprosesser (syntese og hemming av blodplateaggregeringsfaktorer, pro- og antikoagulantia, fibrinolysefaktorer);
  • lokal betennelse (produksjon av pro- og antiinflammatoriske faktorer, regulering av vaskulær permeabilitet, leukocyttadhesjonsprosesser);
  • anatomisk struktur og vaskulær remodellering (syntese/hemming av proliferasjonsfaktorer, vekst av glatte muskelceller, angiogenese).

Endotelet utfører også en transport (utfører toveis transport av stoffer mellom blodet og annet vev) og reseptorfunksjoner (endoteliocytter har reseptorer for ulike cytokiner og adhesive proteiner, uttrykker en rekke forbindelser på plasmalemmaet som gir adhesjon og transendotelmigrasjon av leukocytter).

En økning i blodstrømhastigheten fører til en økning i dannelsen av vasodilatorer i endotelet og er ledsaget av en økning i dannelsen av endotelial NO-syntase og andre enzymer i endotelet. Skjærspenning er av stor betydning i autoreguleringen av blodstrømmen. Således, med en økning i tonen i arterielle kar, øker den lineære hastigheten på blodstrømmen, som er ledsaget av en økning i syntesen av endoteliale vasodilatorer og en reduksjon i vaskulær tone.

Endotelavhengig vasodilatasjon (EDVD) er assosiert med syntesen av hovedsakelig tre hovedstoffer i endotelet: nitrogenmonoksid (NO), endotelial hyperpolariserende faktor (EDHF) og prostacyklin. Basal NO-sekresjon bestemmer opprettholdelsen av normal vaskulær tonus i hvile. En rekke faktorer, som acetylkolin, adenosintrifosforsyre (ATP), bradykinin, samt hypoksi, mekanisk deformasjon og skjærspenning, forårsaker den såkalte stimulerte NO-sekresjonen mediert av det andre budbringersystemet.

Normalt er NO en kraftig vasodilator og hemmer også prosessene med ombygging av vaskulær vegg ved å hemme spredningen av glatte muskelceller. Det forhindrer adhesjon og aggregering av blodplater, adhesjon av monocytter, beskytter vaskulærveggen mot patologisk omstrukturering og den påfølgende utviklingen av aterosklerose og aterotrombose.

Ved langvarig eksponering for skadelige faktorer oppstår en gradvis forstyrrelse av endotelets funksjon. Endotelcellenes evne til å frigjøre avslappende faktorer avtar, mens dannelsen av vasokonstriktorfaktorer vedvarer eller øker, det vil si at det dannes en tilstand, definert som "endoteldysfunksjon". Det er patologiske endringer i vaskulær tonus (generell vaskulær motstand og blodtrykk), vaskulær struktur (strukturell integritet av lagene i vaskulærveggen, manifestasjoner av aterogenese), immunologiske reaksjoner, betennelse, trombedannelse, fibrinolyse.

En rekke forfattere gir en snevrere definisjon av endoteldysfunksjon - en tilstand av endotelet der det er utilstrekkelig NO-produksjon, siden NO er ​​involvert i reguleringen av nesten alle endotelfunksjoner og i tillegg er den mest følsomme faktoren for skade.

Det er 4 mekanismer som endoteldysfunksjon medieres gjennom:

1) brudd på biotilgjengeligheten til NO på grunn av:

  • reduksjon i NO-syntese med inaktivering av NO-syntase;
  • en reduksjon i tettheten på overflaten av endotelceller av muskarin- og bradykininreseptorer, hvis irritasjon normalt fører til dannelse av NO;
  • økt NO-nedbrytning - NO-nedbrytning skjer før stoffet når sitt virkested (under oksidativt stress);

2) økt aktivitet av angiotensin-konverterende enzym (ACE) på overflaten av endotelceller;

3) økt produksjon av endotelin-1 og andre vasokonstriktorstoffer av endotelceller;

4) brudd på integriteten til endotelet (deendotelialisering av intima), som et resultat av at de sirkulerende stoffene, som direkte interagerer med glatte muskelceller, forårsaker deres sammentrekning.

Endoteldysfunksjon (DE) er en universell mekanisme for patogenese av arteriell hypertensjon (AH), aterosklerose, cerebrovaskulære sykdommer, diabetes mellitus, koronar hjertesykdom. Dessuten bidrar endoteldysfunksjon i seg selv til dannelsen og progresjonen av den patologiske prosessen, og den underliggende sykdommen forverrer ofte endotelskade.

Med hyperkolesterolemi, kolesterol, akkumuleres lavdensitetslipoproteiner (LDL) på veggene i blodårene. Lipoproteiner med lav tetthet oksideres; konsekvensen av denne reaksjonen er frigjøring av oksygenradikaler, som igjen, i samspill med allerede oksidert LDL, kan ytterligere øke frigjøringen av oksygenradikaler. Slike biokjemiske reaksjoner skaper en slags patologisk ond sirkel. Dermed er endotelet under konstant påvirkning av oksidativt stress, noe som fører til økt nedbrytning av NO av oksygenradikaler og en svekkelse av vasodilatasjon. Som et resultat realiseres DE i en endring i strukturen til den vaskulære veggen eller vaskulær ombygging i form av en fortykkelse av karmediet, en reduksjon i karets lumen og den ekstracellulære matrisen. I store kar reduseres elastisiteten til veggen, hvis tykkelse øker, infiltrasjon av leukocytter setter inn, som igjen disponerer for utvikling og progresjon av aterosklerose. Vaskulær ombygging fører til forstyrrelse av deres funksjon og typiske komplikasjoner av hypertensjon og aterosklerose - hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag, nyresvikt.

Med den dominerende utviklingen av aterosklerose, akselererer NO-mangel utviklingen av aterosklerotisk plakk fra et lipidpunkt til en sprekk i aterosklerotisk plakk og utviklingen av aterotrombose. Hyperplasi og hypertrofi av glatte muskelceller øker graden av vasokonstriktorrespons på nevrohumoral regulering, øker perifer vaskulær motstand, og er dermed en faktor som stabiliserer hypertensjon. En økning i systemisk arterielt trykk er ledsaget av en økning i intrakapillært trykk. Økt intramuralt trykk stimulerer dannelsen av frie radikaler, spesielt superoksidanion, som ved å binde seg til nitrogenoksid produsert av endotelet reduserer biotilgjengeligheten og fører til dannelse av peroksynitritt, som har en cytotoksisk effekt på endotelcellen og aktiverer glatt muskulatur. cellemitogenese, er det økt dannelse av vasokonstriktorer, spesielt endotelin-1, tromboksan A2 og prostaglandin H2, som stimulerer veksten av glatte muskelceller.

Diagnostikk av funksjonstilstanden til endotelet

Det finnes et stort antall ulike metoder for å vurdere funksjonstilstanden til endotelet. De kan deles inn i 3 hovedgrupper:

1) vurdering av biokjemiske markører;
2) invasive instrumentelle metoder for å vurdere endotelfunksjon;
3) ikke-invasive instrumentelle metoder for vurdering av endotelfunksjon.

Biokjemiske vurderingsmetoder

Redusert syntese eller biotilgjengelighet av NO er ​​sentralt for utviklingen av DE. Den korte levetiden til molekylet begrenser imidlertid bruken av NO-måling i serum eller urin. De mest selektive markørene for endoteldysfunksjon inkluderer: von Willebrand-faktor (vWF), antitrombin III, desquamerte endotelceller, innhold av cellulære og vaskulære adhesjonsmolekyler (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, protein C-reseptorer, annexin -II, prostacyklin, vevsplasminogenaktivator t-PA, P-selektin, vevskoagulasjonsveihemmer (TFPI), protein S.

Invasive vurderingsmetoder

Invasive metoder er kjemisk stimulering av endotelmuskarine reseptorer med endotelstimulerende legemidler (acetylkolin, metakolin, substans P) og noen direkte vasodilatorer (nitroglyserin, natriumnitroprussid), som injiseres i arterien og forårsaker endoteluavhengig vasodilatasjon (ENVD). En av de første slike metodene var røntgentett angiografi ved bruk av intrakoronar administrering av acetylkolin.

Ikke-invasive diagnostiske metoder

Nylig har det vært stor interesse for bruk av fotopletysmografi (PPG), dvs. registrering av en pulsbølge ved hjelp av en optisk sensor for å vurdere den vasomotoriske effekten som oppstår under en okklusiv nitrogenoksidtest og endotelets funksjonelle tilstand. Det mest praktiske stedet for plasseringen av PPG-sensoren er fingeren på hånden. I dannelsen av PPG-signalet deltar hovedsakelig pulsdynamikken til endringer i pulsvolumet av blodstrømmen og følgelig diameteren til de digitale arteriene, som er ledsaget av en økning i den optiske tettheten til det målte området. Økningen i optisk tetthet bestemmes av puls lokale endringer i mengden hemoglobin. Testresultatene er sammenlignbare med de oppnådd med koronar angiografi med introduksjon av acetylkolin. Det beskrevne fenomenet ligger til grunn for funksjonen til det ikke-invasive diagnostiske maskinvare-programvarekomplekset "AngioScan-01". Enheten lar deg identifisere de tidligste tegnene på endotelial dysfunksjon. Registreringsteknologien og konturanalysen av volumpulsbølgen gjør det mulig å få klinisk signifikant informasjon om stivhetstilstanden til arteriene av elastisk type (aorta og dens hovedarterier) og tonen til små resistive arterier, samt å vurdere funksjonell tilstand av endotelet til store muskulære og små resistive kar (metodikken ligner på ultralyd "mansjetttest").

Farmakologiske metoder for korreksjon av endotelial dysfunksjon hos pasienter med CCI

Metoder for å korrigere DE i CCI kan deles inn i to grupper:

1) eliminering av endotel-aggressive faktorer (hyperlipidemi, hyperglykemi, insulinresistens, postmenopausale hormonelle endringer hos kvinner, høyt blodtrykk, røyking, stillesittende livsstil, fedme) og dermed modifikasjon og reduksjon av oksidativt stress;
2) normalisering av endotel NO-syntese.

For å løse disse problemene i klinisk praksis, brukes ulike medikamenter.

Statiner

Nedgang i blodplasmakolesterolnivået bremser utviklingen av aterosklerose og forårsaker i noen tilfeller regresjon av aterosklerotiske endringer i karveggen. I tillegg reduserer statiner lipoproteinoksidasjon og frie radikaler på endoteliocytter.

INGEN donatorer og INGEN syntasesubstrater

Nitrater (organiske nitrater, uorganiske nitroforbindelser, natriumnitroprussid) er NO-donatorer, dvs. de viser sin farmakologiske virkning ved å frigjøre NO fra dem. Bruken deres er basert på vasodilaterende egenskaper som fremmer hemodynamisk avlastning av hjertemuskelen og stimulering av endotel-uavhengig vasodilatasjon av koronararteriene. Langvarig administrering av NO-givere kan føre til hemming av dens endogene syntese i endotelet. Det er med denne mekanismen muligheten for akselerert aterogenese og utvikling av hypertensjon er forbundet med deres kroniske bruk.

L-arginin er et substrat for endotelial NO-syntase, som fører til en forbedring av endotelfunksjonen. Imidlertid er erfaringen med bruken hos pasienter med hypertensjon, hyperkolesterolemi bare teoretisk.

Kalsiumantagonister i dihydropyridinserien forbedrer EDVD ved å øke NO (nifedipin, amlodipin, lacidipin, pranidipin, felodipin, etc.).

ACE-hemmere og AT-II-antagonister

I eksperimenter har EVD blitt forbedret med angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin-2-antagonister. ACE-hemmere øker biotilgjengeligheten av NO ved å redusere syntesen av angiotensin-2 og øke nivået av bradykinin i blodplasmaet.

Andre antihypertensiva

Betablokkere har vasodilaterende egenskaper ved å stimulere NO-syntese i det vaskulære endotelet og aktivere L-arginin/NO-systemet, samt evnen til å stimulere aktiviteten til NO-syntase i endotelceller.

Tiaziddiuretika fører til en økning i aktiviteten til NO-syntase i endotelceller. Indapamid utøver en direkte vasodilaterende effekt gjennom påståtte antioksidantegenskaper, øker biotilgjengeligheten av NO og reduserer ødeleggelsen.

Antioksidanter

Tatt i betraktning rollen til oksidativt stress i patogenesen av endoteldysfunksjon, forventes det at administrering av antioksidantterapi kan bli den ledende strategien i behandlingen. Den omvendte utviklingen av endoteldysfunksjon i koronar- og perifere arterier er bevist på bakgrunn av bruken av glutation, N-acetylcystein, vitamin C. Legemidler med antioksidant og antihypoksisk aktivitet kan forbedre endotelfunksjonen.

Tioctic Acid (TA, Alpha Lipoic Acid)

Den beskyttende rollen til TC i forhold til endotelceller fra ekstra- og intracellulært oksidativt stress er vist i cellekultur. I ISLAND-studien på pasienter med metabolsk syndrom bidro TC til en økning i EVR i arterien brachialis, som ble ledsaget av en reduksjon i plasmanivåer av interleukin-6 og plasminogenaktivator-1. TA påvirker energimetabolismen, normaliserer NO-syntese, reduserer oksidativt stress og øker aktiviteten til antioksidantsystemet, noe som også kan forklare nedgangen i graden av hjerneskade under iskemi-reperfusjon.

Vinpocetine

Tallrike studier har vist en økning i cerebral volumetrisk blodstrøm ved bruk av dette stoffet. Vinpocetine er ikke ment å være en klassisk vasodilator, men lindrer eksisterende vasospasme. Det forbedrer utnyttelsen av oksygen av nerveceller, hemmer inntreden og intracellulær frigjøring av kalsiumioner.

Deproteinisert kalveblodhemoderivat (Actovegin)

Actovegin er et høyt renset hemoderivat av kalveblod, som består av mer enn 200 biologisk aktive komponenter, inkludert aminosyrer, oligopeptider, biogene aminer og polyaminer, sfingolipider, inositolfosfoligosakkarider, metabolske produkter av fett og karbohydrater, frie fettsyrer. Actovegin øker forbruket og bruken av oksygen, på grunn av hvilket det aktiverer energimetabolismen, flytter energiutvekslingen av celler mot aerob glykolyse, og hemmer oksidasjonen av frie fettsyrer. Samtidig øker stoffet også innholdet av høyenergifosfater (ATP og ADP) under forhold med iskemi, og fyller derved på det resulterende energiunderskuddet. I tillegg forhindrer Actovegin også dannelsen av frie radikaler og blokkerer prosessene med apoptose, og beskytter derved celler, spesielt nevroner, fra død under forhold med hypoksi og iskemi. Det er også en betydelig forbedring i cerebral og perifer mikrosirkulasjon på bakgrunn av forbedret aerob energiutveksling av vaskulære vegger og frigjøring av prostacyklin og nitrogenoksid. Den resulterende vasodilatasjonen og reduksjonen i perifer motstand er sekundært til aktiveringen av oksygenmetabolismen i vaskulære vegger.

Resultatene oppnådd av A. A. Fedorovich beviser overbevisende at Actovegin ikke bare har en uttalt metabolsk effekt, øker den funksjonelle aktiviteten til det mikrovaskulære endotelet, men påvirker også den vasomotoriske funksjonen til mikrokar. Den vasomotoriske effekten av medikamentet realiseres mest sannsynlig gjennom en økning i produksjonen av NO av det mikrovaskulære endotelet, noe som resulterer i en betydelig forbedring i funksjonstilstanden til det glatte muskelapparatet til mikrokarene. En direkte myotropisk positiv effekt kan imidlertid ikke utelukkes.

I et nylig arbeid av en gruppe forfattere ble rollen til Actovegin som en endoteliobeskytter hos pasienter med CCI studert. Når det ble brukt hos pasienter, ble det registrert en forbedring av blodstrømmen i carotis og vertebrobasilar systemer, noe som korrelerte med en forbedring av nevrologiske symptomer og ble bekreftet av indikatorer på normalisering av funksjonstilstanden til endotelet.

Til tross for utseendet til separate vitenskapelige studier, er problemet med tidlig diagnose av endoteldysfunksjon i CCI fortsatt utilstrekkelig studert. Samtidig vil rettidig diagnose og påfølgende farmakologisk korreksjon av DE betydelig redusere antall pasienter med cerebrovaskulære sykdommer eller oppnå maksimal regresjon av det kliniske bildet hos pasienter med forskjellige stadier av kronisk cerebral iskemi.

Litteratur

  1. Fedin A.I. Utvalgte forelesninger om ambulatorisk nevrologi. Moskva: AST 345 LLC. 2014. 128 s.
  2. Suslina Z.A., Rumyantseva S.A. Nevrometabolsk terapi av kronisk cerebral iskemi. Verktøysett. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 s.
  3. Schmidt E.V., Lunev D.K., Vereshchagin N.V. Vaskulære sykdommer i hjernen og ryggmargen. Moskva: Medisin, 1976. 284 s.
  4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. endotel dysfunksjon. En markør for aterosklerotisk risiko // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003 Vol. 23. S. 168-175.
  5. Buvaltsev V.I. Endotelial dysfunksjon som et nytt konsept for forebygging og behandling av hjerte- og karsykdommer. honning. Blad 2001. nr. 3. S. 202-208.
  6. Storozhakov G. I., Vereshchagina G. S., Malysheva N. V. Endotelial dysfunksjon ved arteriell hypertensjon hos eldre pasienter // Klinisk gerontologi. 2003. nr. 1. S. 23-28.
  7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Endotelial dysfunksjon: en omfattende vurdering // Kardiovaskulær diabetologi. 2006 Vol. 5 (4). S. 1-18.
  8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​​​Strijdom H. Endotelial dysfunksjon: den tidlige prediktoren for aterosklerose // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23(4). S. 222-231.
  9. Chhabra N. Endotelial dysfunksjon - en prediktor for aterosklerose // Internet J. Med. Oppdater. 2009 Vol. 4(1). S. 33-41.
  10. Buvaltsev V.I. Vasodilaterende funksjon av endotelet og mulige måter å korrigere det på hos pasienter med arteriell hypertensjon. Dis. … Dr. med. Naturfag: 14.00.06. M., 2003. 222 s.
  11. Novikova N.A. Endotelial dysfunksjon - et nytt mål for legemiddeleksponering ved hjerte- og karsykdommer // Vrach. 2005. nr. 8. S. 51-53.
  12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endotelfunksjonstesting som biomarkør for vaskulær sykdom // Sirkulasjon. 2003 Vol. 108. S. 2054-2059.
  13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. endotelfunksjon. En kritisk determinant i aterosklerose? // Sirkulasjon. 2004 Vol. 109 (suppl II). P.II27-II33.
  14. Chazov E. I., Kukharchuk V.V., Boytsov S.A. Guide til åreforkalkning og koronar hjertesykdom. M.: Media Medica, 2007. 736 s.
  15. Soboleva G. N., Rogoza A. N., Shumilina M. V., Buziashvili Yu. I., Karpov Yu. A. Endotelial dysfunksjon ved arteriell hypertensjon: vasoprotektive effekter av ny generasjon β-blokkere Ross. honning. Blad 2001. V. 9, nr. 18. S. 754-758.
  16. Vorobieva E.H., Schumacher G.I., Khoreva M.A., Osipova I.V. Endotelial dysfunksjon er en nøkkelledd i patogenesen av aterosklerose // Ros. cardiol. Blad 2010. nr. 2. S. 84-91.
  17. Madhu S.V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S.B., Bhadoria D.P. Postprandial lipemi hos pasienter med nedsatt fastende glukose, nedsatt glukosetoleranse og diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. øve på. 2008 Vol. 80. S. 380-385.
  18. Petrishchev N.N. endotel dysfunksjon. Årsaker, mekanismer, farmakologisk korreksjon. St. Petersburg: Publishing House of St. Petersburg State Medical University, 2003. 181 s.
  19. Voronkov A.V. Endotelial dysfunksjon og måter for dens farmakologiske korreksjon. Disse. … Dr. med. Realfag: 14.03.06. Volgograd, 2011. 237 s.
  20. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. S. 1431-1438.
  21. Lind L., Granstam S. O., Millgard J. Endotelavhengig vasodilatasjon ved hypertensjon: en gjennomgang // Blodtrykk. 2000 Vol. 9. S. 4-15.
  22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Kapillærtrykk hos personer med type 2 diabetes og hypertensjon og effekten av antihypertensiv terapi // Hypertensjon. 2003 Vol. 41(5). S. 1111-1117.
  23. Parfenov A.S. Tidlig diagnose av kardiovaskulære sykdommer ved hjelp av maskinvare-programvarekomplekset "Angioscan-01" // Poliklinikk. 2012. nr. 2 (1). s. 70-74.
  24. Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Statiner i forebygging og behandling av iskemisk hjerneslag // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. nr. 1. S. 49-55.
  25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Redusert følsomhet for lavdensitetslipoprotein (LDL) for lipidperoksidasjon etter fluvastatinbehandling er assosiert med den hypokolesterolemiske effekten av legemidlet og dets binding til LDL // Aterosklerose. 1997 Vol. 128(1). S. 11-18.
  26. Drexler H. Nitrogenoksid og koronar endotel dysfunksjon hos mennesker // Cardiovasc. Res. 1999 Vol. 43. s. 572-579.
  27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Induserbar nitrogenoksidsyntase og aterosklerose // Clin. cardiol. 1998 Vol. 21. s. 473-476.
  28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-arginin forbedrer endotelavhengig vasodilatasjon hos hyperkolesterolemiske mennesker // J. Clin. Investere. 1992 Vol. 90. S. 1242-1253.
  29. Shilov A.M. Plasseringen av tredjegenerasjons kalsiumkanalblokkere i det metabolske syndrom-kontinuum Vanskelig pasient. 2014. nr. 12 (4). s. 20-25.
  30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipin øker endotelial nitrogenoksid biotilgjengelighet ved antioksidative mekanismer // Hypertensjon. 2001. V. 37. Nr. 2. S. 240-245.
  31. Wu C.C., Yen M.H. Nitrogenoksidsyntase hos spontant hypertensive rotter/C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997 Vol. 4 (5). S. 249-255.
  32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril reverserer endotelavhengig vasodilatorrespons på acetylkolin i mesenterial arterie fra spontant hypertensive rotter // Am. J. Hypertens. 1995 Vol. 8(9). s. 928-933.
  33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Inositolfosfatmetabolisme og nitrogenoksidsyntaseaktivitet i endotelceller er involvert i den vasorelakserende aktiviteten til nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000 Vol. 292(2). s. 698-703.
  34. Murphy M.P. Nitrogenoksid og celledød // Biochim. Biofys. acta. 1999 Vol. 1411. S. 401-414.
  35. Perfilova V. N. Kardiobeskyttende egenskaper til strukturelle analoger av GABA. Abstrakt dis. … Dr. Biol. Vitenskaper. Volgograd, 2009. 49 s.
  36. Ishide T., Amer A., ​​Maher T. J., Ally A. Nitrogenoksid i periaqueductal grå modulerer glutamatergisk nevrotransmisjon og kardiovaskulære responser under mekaniske og termiske stimuli // Neurosci Res. 2005 Vol. 51(1). S. 93-103.
  37. Sabharwal A.K., May J.M. Alfa-liponsyre og askorbat forhindrer LDL-oksidasjon og oksidant-stress i endotelceller // Mol. celle. Biochem. 2008. 309 (1-2). S. 125-132.
  38. Kamchatnov P. R., Abusueva B. A., Kazakov A. Yu. Bruken av alfa-liponsyre ved sykdommer i nervesystemet // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2014. V. 114., nr. 10. S. 131-135.
  39. Karneev A.N., Solovieva E. Yu., Fedin A.I., Azizova O.A. Bruk av α-liponsyrepreparater som nevrobeskyttende terapi ved kronisk cerebral iskemi Håndbok for en poliklinikklege. 2006. nr. 8. S. 76-79.
  40. Burtsev E. M., Savkov V. C., Shprakh V. V., Burtsev M. E. 10 års erfaring med bruk av Cavinton ved cerebrovaskulære lidelser // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 1992. nr. 1. S. 56-61.
  41. Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sharypova T. N.. Cavinton i behandling av pasienter med iskemiske lidelser i cerebral sirkulasjon // Russian Medical Journal. 2002. nr. 25. S. 1170-1174.
  42. Molnár P., Erdö S.L. Vinpocetine er like potent som fenytoin til å blokkere spenningsstyrte Na+-kanaler i rottekortikale nevroner // Eur. J Pharmacol. 1995 Vol. 273(5). S. 303-306.
  43. Vaizova O.E. Farmakologisk og ekstrakorporal korreksjon av vaskulær endotel dysfunksjon ved cerebral aterosklerose. Dis. … Dr. med. Naturfag: 14.00.25. Tomsk, 2006. 352 s.
  44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Pleiotropiske nevrobeskyttende og metabolske effekter av Actovegins virkemåte // J Neurol Sci. 2012; 322(1): 222-227.
  45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Nevrobeskyttende og antioksidative effekter av hemodialysatet Actovegin på primære rotte-nevroner in vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13(4): 266-274.
  46. Astashkin E. I., Glazer M. G. Actovegin reduserer nivået av oksygenradikaler i fullblodsprøver fra pasienter med hjertesvikt og hemmer utviklingen av nekrose av transplanterte humane nevroner av SK-N-SH-linjen. Rapporter fra Vitenskapsakademiet. 2013: 448(2); 232-235.
  47. Fedorovich A. A., Rogoza A. N., Kanishcheva E. M., Boytsov S. A. Dynamikken i den funksjonelle aktiviteten til det mikrovaskulære endotelet under en akutt farmakologisk test med Actovegin // Сonsilium medicum. 2010. V. 12. nr. 2. S. 36-45.
  48. Uchkin I. G., Zudin A. M., Bagdasaryan A. G., Fedorovich A. A. Påvirkning av farmakoterapi av kroniske oblitererende sykdommer i arteriene i underekstremitetene på tilstanden til mikrosirkulasjonssengen Angiologi og vaskulær kirurgi. 2014. V. 20, nr. 2. S. 27-36.
  49. Fedin A. I., Rumyantseva S.A. Utvalgte problemer med grunnleggende intensiv terapi for cerebrovaskulære ulykker. Metodiske instruksjoner. Moskva: Intermedica, 2002. 256 s.
  50. Fedin A. I., Starykh E. P., Parfenov A. S., Mironova O. P., Abdrakhmanova E. K., Starykh E. V. Farmakologisk korreksjon av endoteldysfunksjon ved aterosklerotisk kronisk cerebral iskemi // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2013. V. 113. Nr. 10. S. 45-48.

A. I. Fedin,
E.P. Starykh 1
M.V. Putilina, doktor i medisinske vitenskaper, professor
E.V. Starykh,doktor i medisinske vitenskaper, professor
O.P. Mironova, Kandidat for medisinske vitenskaper
K. R. Badalyan

Laster inn...Laster inn...