Veterinārārsts mājās jebkurā diennakts laikā. Centrālo muskuļu relaksantu lietošana. Opioīdu receptoru klasifikācija

Muskuļu relaksanti (kurai līdzīgas zāles).
Atkarībā no to darbības mehānisma raksturlielumiem, kurare līdzīgie muskuļu relaksanti tiek iedalīti divās galvenajās grupās:
A. Nedepolarizējoši (antidepolarizējoši) muskuļu relaksanti (pa-hicurare). Tie paralizē neiromuskulāro transmisiju, jo samazinās H-holīnerģisko receptoru jutība pret acetilholīnu un tādējādi novērš gala plāksnes depolarizācijas un muskuļu šķiedras ierosmes iespēju. Tā rezultātā samazinās muskuļu tonuss un notiek visu skeleta muskuļu paralīze.
Šīs grupas priekštecis ir tubokurarīns.
Šīs grupas farmakoloģiskie antagonisti ir antiholīnesterāzes vielas. Nomācot holīnesterāzes aktivitāti, tie izraisa acetilholīna uzkrāšanos sinapses zonā, kas, palielinoties koncentrācijai, vājina kurare līdzīgu vielu mijiedarbību ar H-holīnerģiskiem receptoriem un atjauno neiromuskulāro vadītspēju.
Diplacinum Diplacinum.

Izdalīšanās forma: 2% šķīdums 5 ml ampulās.
Tas ievērojami samazina skeleta muskuļu tonusu, kavē motorisko aktivitāti, un, palielinot devu, rodas muskuļu paralīze un pilnīga nekustīgums (pēc 7 - 10 minūtēm un ilgst 35 - 50 minūtes).
Izslēdzot elpošanas muskuļu funkcijas, tas vājina elpošanu un izslēdz brīvprātīgo elpošanu.
Izmanto ķirurģijā pilnīgākai muskuļu relaksācijai vēdera dobuma orgānu operāciju laikā un krūšu dobumā, savvaļas dzīvnieku imobilizācijai tos ķerot un fiksējot.
Pretlīdzeklis ir prozerīns.
Devas (uz 1 kg svara): intravenozi - liellopiem 2,5 mg; IM - suņiem 2,5 - 3 mg.
Tubokurarīna hlorīds.
Balts kristālisks pulveris, viegli šķīst ūdenī.
Izdalīšanās forma: 1% šķīdums 1,5 ml ampulās (15 mg uz 1 ml).
Atslābina muskuļus (pirkstu, acu, kāju, kakla, muguras muskuļus, tad starpribu muskuļus un diafragmu).
Var izraisīt elpošanas apstāšanos un pazeminātu asinsspiedienu. Veicina histamīna izdalīšanos no audiem un dažkārt var izraisīt bronhu muskuļu spazmas.
Lieto galvenokārt anestezioloģijā kā muskuļu relaksantu, izraisot muskuļu relaksāciju operācijas laikā (pacients jāpārvieto uz mākslīgā ventilācija plaušas.
Šajā grupā ietilpst arī: pipekuronija bromīds, atrakūrijs, kvalidils, terkuronijs, melliktīns utt.

B. Depolarizējošās zāles (leptocurare) izraisa muskuļu relaksāciju holinomimētiskā efekta dēļ, kas saistīts ar relatīvi noturīgu gala plāksnes H-holīnerģisko receptoru depolarizāciju, t.i., tas darbojas līdzīgi kā acetilholīna pārpalikums, kas arī traucē ierosmes vadīšanu ar motoriskie nervi uz skeleta muskuļiem.
Pārmērīgs acetilholīna daudzums neiromuskulārais savienojums izraisa stabilu sinaptisko zonu elektronegativitāti, kas vispirms izraisa fibrilāro muskuļu raustīšanos, un pēc tam tiek paralizēta motora plāksne un notiek muskuļu relaksācija - divfāzu muskuļu relaksanti.
Ditilīns Ditilīns.
Balts kristālisks pulveris, labi šķīst ūdenī. Sintētiskā narkotika.
Izdalīšanās forma: 2% šķīdums 5 vai 10 ml ampulās. Saraksts A.
Imobilizācijas efekts rodas pēc intravenozas ievadīšanas 1-2 minūšu laikā un ilgst 10-30 minūtes.
Tas iedarbojas ne ilgi, jo organismā to iznīcina holīna sterāze par holīnu un dzintarskābi.
Lielas devas var izraisīt elpošanas apstāšanos.
Izmanto ķirurģiskām iejaukšanās darbībām, izmežģījumu mazināšanai, dzīvnieku imobilizācijai pirms kaušanas, savvaļas dzīvnieku adinamikai ķerot un fiksējot, strādājot ar zoodārza dzīvniekiem.
Devas IM (uz 1 kg dzīvnieka svara): liellopi 0,1 mg; zirgi 1 mg; cūkas 0,8 mg; aitas 0,6 mg; suņiem 0,25 mg; kažokādas roņi 1 - 1,2 mg; lāči 0,3 - 0,4 mg; vilki 0,1 mg; šakāļi, lapsas 0,075 mg.
Veterinārārsts mājās Minska. veterinārārsts Minska.

UZ. Daņilovs, L.L. Matēvičs, S.A. Arestovs, E.N. Anaškina, V.A. Rybalko

1. Vispārējs situācijas skatījums

Visizplatītākais veids, kā regulēt klaiņojošo dzīvnieku skaitu Krievijā pēdējo 20 gadu laikā, ir to attālināta nogalināšana (“šaušana”), izmantojot “lidojošās šļirces” vai šautriņas, kas satur muskuļu relaksantus ar kurarei līdzīgu darbību (ditilīns, klausone; in pēdējie gadi- adilin).

Tajā pašā laikā, kā likums, nepastāv prakse īslaicīgi turēt noķertos dzīvniekus: nonāvēšana tiek veikta tieši uz vietas. Šī metode ir pakļauta bargai dzīvnieku aizsardzības kopienas kritikai, un vairākos reģionos tā jau ir formāli aizliegta - vai nu ar tiesu lēmumu, norādot uz tās pretrunu ar dažiem federālajiem tiesību aktiem (piemēram, Civilkodeksu). , vai reģionālo tiesību aktu pieņemšanas laikā, kas tieši aizliedz dzīvnieku nonāvēšanu sagūstīšanas vietā. Arī šīs metodes efektivitāte ir ierobežota - jo tai nav pievienoti papildu pasākumi bezpajumtniecības novēršanai, kā arī tai ir zema popularitāte iedzīvotāju vidū: cilvēki bieži vien nesteidzas izsaukt ķērājus, saskaroties ar klaiņojošiem suņiem, žēlot dzīvniekus. kuriem ir paredzēta tikai garantēta nāve.

Šādas šaušanas plaši izplatītās prakses iemesli Krievijā ir šādi:

*konsekventas federālās likumdošanas trūkums, kas regulētu klaiņojošu dzīvnieku ķeršanas, turēšanas un eitanāzijas jautājumus;

*pašvaldību nevēlēšanās organizēt ķeršanu patiesi civilizēti; * tiešo izpildītāju pūļu un naudas taupīšana, tai skaitā ķeršanai piešķirto (saņemto) līdzekļu trūkuma dēļ, kas cita starpā izpaužas aprīkotu telpu (īslaicīgās aizturēšanas centru, patversmju) trūkumā notverto dzīvnieku izmitināšanai;

*Krievijā nav ķērāju profesionālās apmācības institūciju un attiecīgi pašvaldību iestāžu (kā klientu) prasības par šādu apmācību obligātu pieejamību;

*ļaunprātīgā prakse darba rezultātu vērtēšanā un ķeršanas dienestu darbinieku algu aprēķināšanā pēc nenoķerto, bet iznīcināto galvu skaita.

Šajā rakstā mēs koncentrējamies uz vienu no negatīvajiem aspektiem, kas saistīti ar kurarei līdzīgu muskuļu relaksantu lietošanu – dzīvnieku ciešanām nogalināšanas laikā.

2. vispārīgās īpašības muskuļu relaksanti ar kurarai līdzīgu darbību un to darbības mehānismi

Lai skaidri izprastu muskuļu relaksantu darbības mehānismu, pievērsīsimies īsai informācijai par neiromuskulāro fizioloģiju.

Neiromuskulārais savienojums ir savienojums starp nervu šķiedru un skeleta muskuļu šķiedru. Signāla pārraide no nerva uz muskuļiem tiek veikta, atbrīvojot īpašas starpvielas, acetilholīna, molekulas no nervu šķiedras puses. Pēc tam acetilholīns saistās ar n-holīnerģisko receptoru uz muskuļu šūnu membrānas (“postsinaptiskais receptors”), izraisot tā stāvokļa izmaiņas. Izmainās elektrisko lādiņu sadalījums ārpus un iekšpusē muskuļu šūnu membrānā (depolarizācija), radot īslaicīgu elektriskā potenciāla kritumu, kas izraisa muskuļu kontrakcijas procesu. Nākamajam muskuļu šķiedru kontrakcijas procesa sākumam muskuļu membrānas lādiņa stāvoklis ir jāatjauno sākotnējā stāvoklī (repolarizācija). Pēc kontrakcijas aktivizēšanas acetilholīnu ļoti ātri (~0,001 s) iznīcina enzīms holīnesterāze, un membrāna tiek repolarizēta un kļūst spējīga uztvert jaunu signālu no nervu šķiedras.

Muskuļu relaksanti ar kurarei līdzīgu darbību ietekmē signāla pārraides procesu neiromuskulārajā sinapsē. Tos iedala depolarizējošajos un nedepolarizējos.

Nedepolarizējošie muskuļu relaksanti (piemēram, tubokurarīns) bloķē acetilholīna iedarbību uz muskuļu membrānas n-holīnerģiskiem receptoriem, tādējādi novēršot signāla pāreju, kas aktivizē muskuļu kontrakciju, bet nemaina paša receptora stāvokli. Depolarizējošie muskuļu relaksanti (ditilīns, klausons) pēc molekulārās struktūras ir līdzīgi acetilholīnam un iedarbojas uz tādiem receptoriem kā acetilholīns, taču tos nesadala sinaptiskajā spraugā esošais enzīms holīnesterāze, un tāpēc tie izraisa pastāvīgu muskuļu membrānas depolarizāciju, padarot to nejutīgu pret. vadības signālu saņemšana. (Asins enzīms pseidoholīnesterāze pakāpeniski sadala depolarizējošos muskuļu relaksantus, neitralizējot to iedarbību, taču tas ir lēns process.)

Kurarē līdzīgie muskuļu relaksanti pēc injekcijas izraisa muskuļu relaksāciju un paralīzi šādā secībā: sejas muskuļi, balsenes muskuļi ( balss saites), kakls, ekstremitāšu muskuļi, rumpis un, visbeidzot, diafragmas muskuļi, kas atbild par elpošanu. Ja tiek ievadītas muskuļu relaksantu kritiskās devas, ir iespējama elpošanas apstāšanās (medicīnā šajā gadījumā pacients tiek pārvietots uz mākslīgo ventilāciju) un sekojoša nāve. Ņemiet vērā, ka asinsritē nonākušo zāļu tiešā ietekme uz citiem dzīvībai svarīgiem orgāniem (piemēram, sirdi) nav faktors, kas var izraisīt nāvi.

3. Miorelaksantu lietošanas veterinārais aspekts, starptautisko un ārvalstu organizāciju viedoklis.

Viens no autoritatīvākajiem, precīzākajiem un visaptverošākajiem avotiem, kas raksturo dažādas metodes Vadlīnijas dažādu sugu eitanāzijai piemērotu un nepiemērotu dzīvnieku nogalināšanai ir "Eitanāzijas vadlīnijas", ko izstrādājusi Amerikas Veterinārmedicīnas asociācija, pārskatot un sintezējot esošos zinātniskos pierādījumus. Pēdējais atjauninātais ceļveža izdevums tika publicēts 2007. gadā; tādējādi šie dati ir arī visjaunākie.

Visas vielas, kas darbojas kā neiromuskulārie blokatori (magnija sulfāts, nikotīns, visi kurarei līdzīgie muskuļu relaksanti) šajā rokasgrāmatā ir klasificētas kā zāles, kuru lietošana ir pieļaujama tikai pēc tam, kad dzīvnieks iepriekš ir bijis iegremdēts anestēzijas stāvoklī. Neiromuskulāro blokatoru lietošana bez iepriekšējas anestēzijas ir absolūti nepieņemama.

Zinātniskās laboratorijas praksē nav pieļaujama arī muskuļu relaksantu izmantošana dzīvnieku, tostarp suņu un kaķu, eitanāzijai bez iepriekšējas anestēzijas. Šāda muskuļu relaksantu lietošana ir pretrunā gan ar Humane Society International (HSI) ieteikumiem, gan ar Eiropas konvenciju par mājdzīvnieku aizsardzību (kas aizliedz izmantot nogalināšanas metodes, kuru pamatā ir mākslīga pārtraukšana elpošana, ja vien šādas metodes neizraisa tūlītēju samaņas zudumu vai nesākas ar iegremdēšanu dziļā anestēzijā).

Šāda secinājuma iemesls ir tas, ka šīs zāles izraisa mokošu nosmakšanas sajūtu, bet tajā pašā laikā tām nav ne narkotisku, ne nomierinošu īpašību. Nāvējošu neiromuskulāro blokatoru devu lietošana izraisa skeleta muskuļu, tostarp elpošanas muskuļu, paralīzi. Dzīvniekam pie pilnas samaņas rodas neiromuskulāras etioloģijas akūta elpošanas mazspēja.

Tajā pašā laikā muskuļu relaksantu lietošana ir necilvēcīga, pat neskatoties uz to, ka, sākot no noteiktas oglekļa dioksīda koncentrācijas asinīs, dzīvniekam rodas bezsamaņas stāvoklis, un pēc izmiršanas notiek sirds apstāšanās. elektriskā aktivitāte smadzenes - jo oglekļa dioksīda koncentrācijas pieaugums notiek pārāk lēni. Oglekļa dioksīda uzkrāšanās, lietojot muskuļu relaksantus, nenotiek ievadīto zāļu ķīmiskās sadalīšanās dēļ, bet tikai paša ķermeņa vielmaiņas procesu dēļ (tāpat kā jebkurā citā gadījumā, kad tiek apturēta gaisa plūsma plaušās). Vielmaiņas procesi nenotiek pietiekami ātri, lai radītu augstu oglekļa dioksīda koncentrāciju asinīs pietiekami īsā laika periodā, lai dzīvniekam nebūtu laika sajust nosmakšanu.

Rezultātā pirms samaņas zuduma un smadzeņu elektriskās aktivitātes izzušanas, lietojot muskuļu relaksantus, ir diezgan ilgs periods (līdz pat vairākām minūtēm), kad pie pilnas samaņas esošs dzīvnieks piedzīvo sāpīgu nosmakšanu. Tādējādi var apgalvot, ka pie samaņas esošu dzīvnieku nogalināšana ar cāļiem līdzīgiem muskuļu relaksantiem rada tiem ciešanas.

Salīdzinājumam mēs atzīmējam: dzīvnieku inhalācijas eitanāzijas laikā ar oglekļa dioksīdu, kuras pamatā ir augstas oglekļa dioksīda koncentrācijas anestēzijas efekts, tiek izmantoti gāzu maisījumi no baloniem ar oglekļa dioksīda koncentrāciju vismaz 70-80%, lai. vajadzīgā oglekļa dioksīda koncentrācija dzīvnieka asinīs tiek sasniegta pēc iespējas īsākā laikā.

Dažkārt konstatētajam apgalvojumam, ka nāves brīdis, lietojot muskuļu relaksantus, iestājas jutīguma neesamības gadījumā, ķermenim nemanāmi, patiesībā nav nekāda sakara ar izskatāmā jautājuma būtību, jo šeit nav būtiski svarīgi. pats nāves brīdis - bet procesi, kas notiek ilgi pirms tā, kad dzīvnieks vēl ir pie samaņas. Elpošanas muskuļu paralīze un nosmakšana notiek līdz samaņas zudumam un smadzeņu elektriskās aktivitātes izzušanai (un sekojošai sirdsdarbības pārtraukšanai).

4. "Adilin" kā viens no muskuļu relaksantiem

Mūsu rīcībā ir vairāki dokumenti, kas satur apgalvojumus par it kā ļoti strauju dzīvnieka nāvi pēc viena no viņu muskuļu relaksantiem, proti, “Adilina” (ko ražo Kazaņas asociācija Vetbioservice LLC), ievadīšanas. Tādējādi secinājumā par zāļu “Adilin” lietošanu, ko sniedza Federālās valsts budžeta augstākās profesionālās izglītības iestādes “Donas Valsts Agrārā universitāte” darbinieki V.Kh.Fjodorovs, V.S. Stepaņenko un N.V. Sumin 2012. gadā tiek atzīmēts, ka nāves periods ir 15-60 s pēc zāļu ievadīšanas. Tomēr šādu informāciju neapstiprina zinātniski avoti; šis periods tiek attiecināts tikai uz skeleta muskuļu relaksācijas sākuma stadiju. Turklāt paši zāļu ražotāji norāda, ka nāves laiks ir aptuveni 1-3 minūtes.

Tajā pašā laikā mums nav pieejama informācija, kas neapšaubāmi apstiprinātu, ka zāļu “Adilin” darbības mehānisms kaut kādā veidā atšķiras no citu muskuļu relaksantu darbības mehānisma. Turklāt zāles "Adilin" (dzintarskābes bis-dimetilaminoetilestera bis-dimetilsulfāts) ir tuvu. ķīmiskais analogs zāles "Ditilins" (dzintarskābes bis-dimetilaminoetilestera dijodmetilāts) un "Listenon" (dzintarskābes bis-dimetilaminoetilestera dihlormetilāts), kam piemīt kurarē līdzīgas īpašības un kuras nav piemērojamas humānai eitanāzijai, iepriekš nenododot dzīvnieku anestēzija.

Līdz ar to ir pamats medikamentu “Adilin” klasificēt kā vielu grupu, kuras lietošana eitanāzijai pieļaujama tikai pēc tam, kad dzīvnieks ir ievietots anestēzijas stāvoklī, izmantojot šim nolūkam paredzētus sertificētus veterināros medikamentus, bet neviens gadījums kā vienīgais izmantotais līdzeklis.

No otras puses, mēs atzīstam piespiedu nepieciešamību izmantot eitanāziju klaiņojošo dzīvnieku skaita regulēšanas pasākumu gaitā. Krievija ir viena no valstīm ar “eiropeisku suņu turēšanas stilu” (lielākā daļa suņu ir īpašumā, un klaiņojošie suņi ir viņu pēcnācēji). Šādām valstīm optimālā pamatmetode darbam ar esošajiem klaiņojošiem suņiem ir neatgriezeniska sagūstīšana un turpmāka ievietošana pašvaldības patversmē.

No šādas patversmes noķertos dzīvniekus var nodot tālākai uzturēšanai iepriekšējiem saimniekiem, vai pilsoņiem un sabiedriskās organizācijas kuri izteikuši vēlmi kļūt par dzīvnieka jaunajiem saimniekiem un turēt to saskaņā ar spēkā esošajiem mājdzīvnieku turēšanas noteikumiem. Tomēr noķerto dzīvnieku turēšanas laiks pašvaldības patversmē jāierobežo līdz saprātīgam laika periodam, jo ​​pašvaldības patversmei ir jāspēj uzņemt visus klaiņojošos dzīvniekus, kas pakļauti sagūstīšanai. Pretējā gadījumā pilsētā tiks paralizēta neatsaucama klaiņojošo dzīvnieku sagūstīšana, un pasākumi klaiņojošo dzīvnieku skaita regulēšanai kļūs neefektīvi.

Saskaņā ar spēkā esošajiem Krievijas Federācijas tiesību aktiem īpašumā esošajiem dzīvniekiem šim periodam ir jābūt vismaz 6 mēnešiem, jo ​​īpašumtiesību iegūšana uz šāda veida īpašumu notiek tieši pēc šāda perioda beigām - tomēr bezsaimnieka dzīvniekiem šis periods obligātās uzturēšanas izmaksas var samazināt, jo šādu dzīvnieku sagūstīšana tiek veikta, lai regulētu to skaitu, nevis iegūtu īpašumtiesības uz tiem.

Tāpēc, ja iepriekšējiem īpašniekiem atdoto un jaunajiem īpašniekiem nodoto dzīvnieku skaits ir mazāks par noķerto dzīvnieku skaitu; vai no sagūstīšanas saņemtie dzīvnieki uzvedības īpašību vai veselības stāvokļa dēļ nevar tikt nodoti jaunajiem saimniekiem - ir nepieciešama nepieprasīto dzīvnieku eitanāzija. Lai novērstu veselīgu dzīvnieku eitanāzijas nepieciešamību, ilgstošs darbs bezpajumtniecības un nolaidības novēršanai integrēta pieeja, kas ietver arī cīņu pret mājdzīvnieku pārmērīgu vairošanos.

Lai gan Krievijā nav sertificētu veterināro zāļu, ko varētu izmantot humānai eitanāzijai, kas tiek veikta vienā solī, joprojām ir iespējams izmantot eitanāzijas shēmas, kas ietver divus posmus:

a) dzīvnieka ievietošana anestēzijas stāvoklī, izmantojot veterinārās zāles, kas sertificētas šādai lietošanai (piemēram, intramuskulāra injekcija zāles "Zoletil" vai to maisījums ar zālēm "Ksilazīns", vai zāļu "Propofol" intravenoza ievadīšana;

b) pēc tam ievadot narkozētajam dzīvniekam kādu no zālēm, kas sertificēts lietošanai dzīvnieku nonāvēšanai (piemēram, zāles “Adilin”);

6. Pagaidu imobilizācija sagūstīšanas laikā.

Jautājumus rada arī zāļu "Adilin" lietošana nevis nogalināšanai, bet gan īslaicīgai dzīvnieku imobilizācijai, jo nav oficiālu norādījumu par devām dzīvnieku pagaidu imobilizācijai ar šo medikamentu. Tāpēc, pirmkārt, mēs ierosinām apsvērt iespēju šim nolūkam izmantot zāles "Ksilazīns" ("Rometar", "Xila" un citas ksilazīnu saturošas zāles) un "Zoletil" (tā maisījumi ar zāļu "Xylazine"). mērķis. Šī metode īslaicīgai suņu imobilizācijai sagūstīšanas laikā jau tiek izmantota vairākās Krievijas pilsētās (Maskavā, Sanktpēterburgā, Jaroslavļā).

Runājot par muskuļu relaksantu lietošanu pagaidu imobilizācijai, šajā gadījumā ir jāvēršas pie nevis Adilina, bet gan citas zāles - Ditilina lietošanas, par kuru ir oficiāli apstiprinātas lietošanas instrukcijas īpaši pagaidu imobilizācijai. Runājot par zāļu “Adilin” lietošanu šim mērķim, mums šķiet, ka šāda iespēja var tikt izskatīta tikai pēc tam, kad ministrijā Lauksaimniecība RF vai cita pilnvarota izpildinstitūcija tiks izstrādāta un apstiprināta oficiālās instrukcijas norādot precīzu zāļu devu, kas, kā zināms, neizraisa nāvi.

Jebkurā gadījumā muskuļu relaksantu lietošana ātra darbība Tam vajadzētu būt tikai galējam līdzeklim, ko izmanto, notverot ļoti savvaļas dzīvniekus, kurus nevar notvert, izmantojot mazāk bīstami līdzekļi; Turklāt ķērāju komandām, kuras izmanto šādus muskuļu relaksantus, līdzi jābūt injicējamām zālēm, kas vājina muskuļu relaksanta iedarbību (B1 vitamīns - tiamīns, kā arī 0,1% epinefrīna šķīdums hipertoniskā nātrija hlorīda šķīdumā), un jāspēj lietot. atbilstošos apstākļos.

1. W.F. Ganonga. Neiromuskulārais savienojums, lpp. 53-54. Ganongā, W. F., Pārskats par medicīnas fizioloģiju. Lange Medical Publ., Los Altos, Kalifornija. 577 lpp. 1963. gads

2. J. Appiah-Ankam, J. Hanter. Neiromuskulāro bloķējošo zāļu farmakoloģija.//Anestēzijas, kritiskās aprūpes un sāpju tālākizglītība. 4.sēj.(1), 2.-7.lpp., 2004. gads

3. Farmakoloģija // Red. R.N. Alyautdina. - 2. izdevums, red. - M.: GEOTAR-MED, 2004. - 592 lpp.

4. AVMA vadlīnijas par eitanāziju. //American Veterinary Medical Association, 2007. gada jūnijs. Dokuments pieejams: https://www.avma.org/KB/Policies/Documents/euthanasia.pdf

5. Ieteikumi izmēģinājumu dzīvnieku eitanāzijai: 1. daļa.//Laboratorijas dzīvnieki, 30. sēj., 293.-316.lpp., 1996.

6. Ieteikumi izmēģinājumu dzīvnieku eitanāzijai: 2. daļa.//Laboratorijas dzīvnieki, 31. sēj., 1.-32.lpp., 1997.

7. Eiropas konvencija priekš Mājdzīvnieku aizsardzība//Strasbūra, 13.11.1987. Dokuments ieslēgts angļu valoda Pieejams, izmantojot šo saiti Eiropas Padomes tīmekļa vietnē:

8. Vispārīgs paziņojums par eitanāzijas metodēm suņiem un kaķiem//Humane Society International Electronic Library, 1999. Dokuments angļu valodā ir pieejams HSI tīmekļa vietnes saitē: http://www.hsi.org/assets/pdfs/eng_euth_statement.pdf

9. Norādījumi par ditilīna lietošanu dzīvnieku pagaidu imobilizācijai // Krievijas Federācijas Lauksaimniecības un pārtikas ministrijas Veterinārmedicīnas departaments, dokuments Nr.i3-5-2/i236, 12.05.1998. Dokuments ir pieejams saitē: http://agrozoo.ru/text/vetprep_html/94.html

10. Oficiāla rakstiska atbilde no Federālās valsts institūcijas FCTRB darbinieku prof. Yu.A. Zimakova, prof. R.D.Garejevs Nr.678, datēts ar 2006.gada 17.decembri, uz lūgumu par muskuļu relaksantu lietošanas humānumu mājdzīvnieku eitanāzijai. Rakstiskās atbildes skenēšana ir pieejama saitē:

Medicīnā bieži vien ir situācijas, kad nepieciešams atslābināt muskuļu šķiedras. Šiem nolūkiem tiek izmantoti ķermenī ievadītie, tiek bloķēti neiromuskulārie impulsi, un šķērssvītrotie muskuļi atslābina.

Šīs grupas zāles bieži lieto ķirurģijā, krampju mazināšanai, pirms izmežģītas locītavas apgriešanas un pat osteohondrozes saasināšanās laikā.

Zāļu darbības mehānisms

Ja muskuļos rodas stipras sāpes, var rasties spazmas, kas galu galā ierobežo kustību locītavās, kas var izraisīt pilnīgu nekustīgumu. Šis jautājums ir īpaši aktuāls osteohondrozē. Pastāvīga spazma traucē pareizu muskuļu šķiedru darbību, un attiecīgi ārstēšana tiek pagarināta uz nenoteiktu laiku.

Lai normalizētu pacienta vispārējo labsajūtu, tiek noteikti muskuļu relaksanti. Osteohondrozes zāles ir diezgan spējīgas atslābināt muskuļus un mazināt iekaisumu.

Ņemot vērā muskuļu relaksantu īpašības, mēs varam teikt, ka tie tiek izmantoti jebkurā osteohondrozes ārstēšanas posmā. Izmantojot tos, efektīvākas ir šādas procedūras:

• Masāža. Atslābinātie muskuļi vislabāk reaģē uz stimulāciju.
• Manuālā terapija. Nav noslēpums, ka ārsta ietekme ir efektīvāka un drošāka, jo muskuļi ir atslābināti.
• Fizioterapeitiskās procedūras.
• Pastiprinās pretsāpju līdzekļu iedarbība.

Ja Jums bieži rodas vai ciešat no osteohondrozes, tad nevajadzētu izrakstīt sev muskuļu relaksantus, šīs grupas zāles drīkst izrakstīt tikai ārsts. Fakts ir tāds, ka viņiem ir diezgan plašs kontrindikāciju un blakusparādību saraksts, tāpēc tikai ārsts var izvēlēties zāles jums.

Muskuļu relaksantu klasifikācija

Šīs grupas narkotiku iedalījumu dažādās kategorijās var aplūkot no dažādiem skatu punktiem. Ja mēs runājam par to, kādi ir muskuļu relaksanti, tad ir dažādas klasifikācijas. Analizējot darbības mehānismu uz cilvēka ķermeni, mēs varam atšķirt tikai divus veidus:

1. Perifēras darbības zāles.
2. Centrālie muskuļu relaksanti.

Zāļu iedarbība var būt dažāda ilguma, atkarībā no tā tās izšķir:

• Īpaši īsa darbība.
• Īss.
• Vidēji.
• Ilgstošs.

Tikai ārsts var precīzi zināt, kuras zāles jums ir piemērotas. der labāk katrā konkrētajā gadījumā, tāpēc nevajag pašārstēties.

Perifērie muskuļu relaksanti

Spēj bloķēt nervu impulsus, kas pāriet uz muskuļu šķiedrām. Tos plaši izmanto: anestēzijas laikā, krampju laikā, paralīzes laikā stingumkrampju laikā.

Muskuļu relaksantus, perifēras darbības zāles, var iedalīt šādās grupās:

Visas šīs zāles ietekmē skeleta muskuļu holīnerģiskos receptorus, tāpēc tās ir efektīvas muskuļu spazmām un sāpēm. Tie darbojas diezgan maigi, kas ļauj tos izmantot dažādās ķirurģiskās iejaukšanās gadījumos.

Centrāli iedarbīgas zāles

Muskuļu relaksantus šajā grupā var iedalīt arī šādus veidus, ņemot vērā to ķīmisko sastāvu:

1. Glicerīna atvasinājumi. Tie ir Meprotan, Prenderol, Isoprotan.
2. Pamatojoties uz benzimidazolu - "Flexin".
3. Jauktas zāles, piemēram, "Mydocalm", "Baclofen".

Centrālie muskuļu relaksanti spēj bloķēt refleksus, kuriem muskuļu audos ir daudz sinapses. Viņi to dara, samazinot interneuronu aktivitāti muguras smadzenes. Šīs zāles ne tikai atslābina, bet arī iedarbojas plašāk, tāpēc tos izmanto ārstēšanā dažādas slimības ko pavada paaugstināts muskuļu tonuss.

Šie muskuļu relaksanti praktiski neietekmē monosinaptiskos refleksus, tāpēc tos var izmantot atvieglošanai, neapturot dabisko elpošanu.

Ja Jums ir parakstīti muskuļu relaksanti (zāles), jūs varat saskarties ar šādiem nosaukumiem:

• "Metakarbamols".
• "Baklofēns."
• "Tolperisone".
• "Tizanidīns" un citi.

Labāk ir sākt lietot medikamentus ārsta uzraudzībā.

Muskuļu relaksantu lietošanas princips

Ja mēs runājam par šo zāļu lietošanu anestezioloģijā, mēs varam atzīmēt šādus principus:

1. Muskuļu relaksantus drīkst lietot tikai tad, ja pacients ir bezsamaņā.
2. Šādu zāļu lietošana ievērojami atvieglo mākslīgo ventilāciju.
3. Izņemšana nav vissvarīgākā lieta, galvenais uzdevums ir veikt visaptverošus pasākumus, lai veiktu gāzu apmaiņu un uzturētu asinsriti.
4. Ja anestēzijas laikā lieto muskuļu relaksantus, tas neizslēdz anestēzijas līdzekļu lietošanu.

Kad šīs grupas narkotikas nostiprinājās medicīnā, varējām droši runāt par jaunas ēras sākumu anestezioloģijā. To izmantošana ļāva vienlaikus atrisināt vairākas problēmas:

Pēc šādu zāļu ieviešanas praksē anestezioloģijai bija iespēja kļūt par neatkarīgu nozari.

Muskuļu relaksantu pielietošanas joma

Ņemot vērā, ka šīs zāļu grupas vielām ir plaša iedarbība uz organismu, tās tiek plaši izmantotas medicīnas praksē. Var uzskaitīt šādas jomas:

1. Ārstēšanas laikā neiroloģiskas slimības ko pavada paaugstināts tonuss.
2. Lietojot muskuļu relaksantus (zāles), arī sāpes muguras lejasdaļā mazināsies.
3. Pirms operācijas vēdera dobumā.
4. Sarežģītu diagnostikas procedūru laikā noteiktām slimībām.
5. Elektrokonvulsīvās terapijas laikā.
6. Veicot anestezioloģiju, nepārtraucot dabisko elpošanu.
7. Lai novērstu komplikācijas pēc traumām.
8. Bieži pacientiem tiek nozīmēti muskuļu relaksanti (zāles) osteohondrozes ārstēšanai.
9. Lai atvieglotu atveseļošanās procesu pēc
10. Pieejamība starpskriemeļu trūce ir arī indikācija muskuļu relaksantu lietošanai.

Neskatoties uz tik plašo šo zāļu lietošanas veidu sarakstu, jums nevajadzētu tās izrakstīt pats, nekonsultējoties ar ārstu.

Blakusparādības pēc lietošanas

Ja Jums ir parakstīti muskuļu relaksanti (zāles), sāpēm muguras lejasdaļā noteikti vajadzētu atstāt jūs mierā; lietojot šīs zāles, var rasties tikai blakusparādības. Daži no tiem ir iespējami, bet ir arī nopietnāki, starp tiem ir vērts atzīmēt sekojošo:

• Samazināta koncentrācija, kas ir visbīstamākā cilvēkiem, kuri vada automašīnu.
• Pazemināts asinsspiediens.
• Paaugstināta nervu uzbudināmība.
• Gultas mitrināšana.
• Alerģiskas izpausmes.
• Problēmas ar kuņģa-zarnu trakta darbību.
• Konvulsīvi stāvokļi.

Īpaši bieži visas šīs izpausmes var diagnosticēt, kad nepareiza deva narkotikas. Tas jo īpaši attiecas uz antidepolarizējošām zālēm. Ir steidzami jāpārtrauc to lietošana un jākonsultējas ar ārstu. Neostigmīna šķīdumu parasti izraksta intravenozi.

Depolarizējošie muskuļu relaksanti šajā ziņā ir nekaitīgāki. Kad tie tiek atcelti, pacienta stāvoklis normalizējas, un medikamentu lietošana simptomu novēršanai nav nepieciešama.

Jums jābūt uzmanīgiem, lietojot muskuļu relaksantus (zāles), kuru nosaukumi jums nav zināmi. Šajā gadījumā labāk konsultēties ar ārstu.

Kontrindikācijas lietošanai

Jebkuras zāles jāsāk lietot tikai pēc konsultēšanās ar ārstu, un vēl jo vairāk šīs zāles. Viņiem ir viss kontrindikāciju saraksts, tostarp:

1. Tos nedrīkst lietot cilvēki, kuriem ir nieru darbības traucējumi.
2. Kontrindicēts grūtniecēm un barojošām mātēm.
3. Psiholoģiskie traucējumi.
4. Alkoholisms.
5. Epilepsija.
6. Parkinsona slimība.
7. Aknu mazspēja.
8. Bērnu vecums līdz 1 gadam.
9. Peptiskās čūlas slimība.
10. Miastēnija.
11. Alerģiskas reakcijas pret zālēm un tā sastāvdaļām.

Kā redzat, muskuļu relaksantiem (narkotikām) ir daudz kontrindikāciju, tāpēc nevajadzētu radīt turpmāku kaitējumu jūsu veselībai un sākt tos lietot, uzņemoties risku un risku.

Prasības muskuļu relaksantiem

Mūsdienu zālēm jābūt ne tikai efektīvām muskuļu spazmu mazināšanā, bet arī jāatbilst noteiktām prasībām:

Viena no šādām zālēm, kas praktiski atbilst visām prasībām, ir Mydocalm. Droši vien tāpēc medicīnas praksē to izmanto jau vairāk nekā 40 gadus ne tikai pie mums, bet arī daudzās citās.

Starp centrālajiem muskuļu relaksantiem tas ievērojami atšķiras no citiem uz labo pusi. Šīs zāles iedarbojas uzreiz vairākos līmeņos: mazina pastiprinātus impulsus, nomāc sāpju receptoru veidošanos, palēnina hiperaktīvos refleksus.

Zāļu lietošanas rezultātā samazinās ne tikai muskuļu sasprindzinājums, bet arī tiek novērota tā vazodilatējošā iedarbība. Šīs, iespējams, ir vienīgās zāles, kas mazina muskuļu šķiedru spazmas, bet neizraisa muskuļu vājumu, kā arī nesadarbojas ar alkoholu.

Osteohondroze un muskuļu relaksanti

Šī slimība mūsdienu pasaulē ir diezgan izplatīta. Mūsu dzīvesveids pamazām noved pie muguras sāpēm, uz kurām cenšamies nereaģēt. Bet pienāk brīdis, kad sāpes vairs nevar ignorēt.

Mēs vēršamies pie ārsta pēc palīdzības, bet dārgais laiks bieži tiek zaudēts. Rodas jautājums: "Vai muskuļu un skeleta sistēmas slimību gadījumā ir iespējams lietot muskuļu relaksantus?"

Tā kā viens no osteohondrozes simptomiem ir muskuļu spazmas, ir jēga runāt par narkotiku lietošanu spazmojošo muskuļu atslābināšanai. Terapijas laikā visbiežāk tiek lietotas šādas zāles no muskuļu relaksantu grupas.

Terapijā parasti nav pieņemts lietot vairākas zāles vienlaikus. Tas ir paredzēts, lai nekavējoties varētu noteikt blakusparādības, ja tādas ir, un izrakstīt citas zāles.

Gandrīz visas zāles tiek ražotas ne tikai tablešu veidā, bet ir arī injekcijas. Visbiežāk ar smagu spazmu un stipru sāpju sindromu par neatliekamā palīdzība tiek izrakstīta otrā forma, tas ir, injekciju veidā. Aktīvā viela ātrāk iekļūst asinīs un sāk savu terapeitisko efektu.

Tabletes parasti nelieto tukšā dūšā, lai nekaitētu gļotādai. Jums ir nepieciešams dzert ūdeni. Gan injekcijas, gan tabletes ir paredzētas lietošanai divas reizes dienā, ja vien nav īpašu ieteikumu.

Muskuļu relaksantu lietošana dos vēlamo efektu tikai tad, ja tos lietos kompleksā terapija, jāapvieno ar fizioterapeitiskām procedūrām, ārstniecisko vingrošanu, masāžu.

Neskatoties uz to augsto efektivitāti, jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Jūs nevarat patstāvīgi noteikt, kuras zāles ir piemērotas jūsu gadījumam un dos lielāku efektu.

Neaizmirstiet, ka ir daudz kontrindikāciju un blakusparādību, kuras nevajadzētu atstāt novārtā. Tikai kompetenta ārstēšana ļaus uz visiem laikiem aizmirst par sāpēm un muskuļu spazmām.

480 rubļi. | 150 UAH | 7,5 ASV dolāri ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Promocijas darbs - 480 RUR, piegāde 10 minūtes, visu diennakti, septiņas dienas nedēļā un brīvdienās

Larina Jūlija Vadimovna. Muskuļu relaksanta adilinsulfāma farmakotoksikoloģiskais novērtējums: disertācija... Bioloģijas zinātņu kandidāts: 16.00.04 / Larina Jūlija Vadimovna; [Aizsardzības vieta: Federālā valsts iestāde "Federālais dzīvnieku toksikoloģiskās un radiācijas drošības centrs"] - Kazaņa, 2009. - 117 lpp.: ill.

Ievads

2. Literatūras apskats

2.1 Muskuļu relaksantu lietošanas vēsture 9

2.2. Muskuļu relaksantu klasifikācija pēc darbības mehānisma 12

2.3. Jauni muskuļu relaksanti un to izmantošanas problēmas veterinārajā medicīnā 29

3. Materiāls un izpētes metodes 3 5

4. Mūsu pašu pētījuma rezultāti

4.1. Adilinsulfāma akūtās toksicitātes noteikšana un muskuļu relaksācijas izpausmes pazīmes dažādi veidi dzīvnieki 42

4.2. Adilinsulfāma kumulatīvo īpašību noteikšana 47

4.3 Adilinsulfāma ietekme uz morfoloģiskajiem un bioķīmiskie parametri asinis 49

4.4. Adilinsulfāma 50 embriotoksisko, teratogēno un mutagēno īpašību pētījums

4.5. Gaļas nekaitīguma novērtējums, kas iegūts no dzīvniekiem, kuri nogalināti ar adilinsulfāmu 56

4.6. Grūtnieču īslaicīgas imobilizācijas radīto apdraudējumu novērtējums 60

4.7. Zāļu stabilitātes noteikšana uzglabāšanas laikā 65

4.8. Zāļu adilinsulfāma sterilitātes un pirogenitātes pārbaude 66

4.9 Adilinsulfāma alerģisko un kairinošo īpašību tests 68

4.10 Metodes izstrāde adilinsulfāma noteikšanai dzīvnieku šķīdumos, orgānos un audos 69

4.11. Adilinsulfāma zāļu formas izstrāde 74

4.12. Iespējamo antagonistu skrīnings 76

5. Rezultātu apspriešana 90

Atsauces 101

Pieteikumi 120

Ievads darbā

Tēmas atbilstība. Dzīvnieku pagaidu imobilizācijas līdzekļu - muskuļu relaksantu - izmantošana ir viena no aktuālākajām problēmām, strādājot ar “mājas un” savvaļas dzīvniekiem, nodrošinot tiem medicīnisko aprūpi, ķerot, marķējot vai transportējot (Stove K.M., 1971; Chizhov M.M., 1992). Jalanka N.N., 1992). Tos lielās devās izmanto arī kā līdzekli slimu vai aizdomām par saslimšanu dzīvnieku masveida kaušanai bez asinīm, lai novērstu un likvidētu epizootijas, kad patogēni ir īpaši pakļauti. bīstamas infekcijas(mutes un nagu sērga, Sibīrijas mēris un utt.). Bezasins kaušanas metode ir neaizstājama kažokzvēru audzēšanā, lai iegūtu pilnvērtīgas augstas kvalitātes kažokādas (Iļjina E.D., 1990). Turklāt joprojām nav izpētīta problēma par iespēju izmantot gaļu no produktīviem lauksaimniecības un medību dzīvniekiem, kuri tika nogalināti vai nejauši miruši, pārtikā izmantojot depolarizējošos muskuļu relaksantus (Makarovs V. A., 1991).

Mūsu valstī jau sen ir zināms, ka 1958. gadā iegūtais ditilīns, kas ir depolarizējošs muskuļu relaksants, imobilizē dzīvniekus (Kharkevich D. A., 1989). Šīs grupas zāles sākotnēji izraisa H-holīnerģisko receptoru aktivāciju, kā rezultātā notiek postsinaptiskās membrānas pastāvīga depolarizācija, kam seko skeleta muskuļu relaksācija.

Pašlaik ditilīna izmantošana lopkopībā ir sarežģīta tā iegādes un ražošanas sarežģītības dēļ, jo šim nolūkam ir nepieciešams importēt sākuma reaģentu - metilhlorīdu. Tam ir dažas blakusparādības, ja to lieto īslaicīgai dzīvnieku imobilizācijai, proti: neliels mioparalītiskās darbības plašums - drošības faktors; un turklāt lielos daudzumos zāles ir ierobežotas šķīdības ūdenī, kas apgrūtina to lietošanu lieliem dzīvniekiem un zemas temperatūras ah (Sergeev P.V., 1993; Tsarev A., 2002).

Pēdējos gados ir iznākušas publikācijas par jauniem muskuļu relaksantiem - pirokurīnu un amidokurīnu, kuriem ir ievērojami lielāka “muskuļu relaksējoša iedarbība” salīdzinājumā ar iepriekš zināmo un lietoto d-tubokurarīnu, ditilīnu un to analogiem (Kharkevich D.A., 1989; Chizhov). M M., 1992). Tomēr līdz šim informācija par tiem ir trūcīga un nepietiekama, lai spriestu par to izredzēm un pieejamību.

Arī veterinārajā praksē ir kļuvis plaši izplatīts ksilazīns, kas pēc sava darbības mehānisma ir alfa2-adrenerģisko receptoru agonists un, pēc dažiem datiem (Sagner G., Haas G., 1999), izraisa miegam līdzīgu stāvokli. dzīvniekiem, t.i. it kā ļaujot viņiem pamosties. Tomēr tieši ilgstoša pamošanās, kā arī antagonistu neesamība bieži tiek norādīta kā trūkums preparātiem, kuru pamatā ir gan ksilazīns, gan tā vēlākie analogi no alfa adrenoreceptoru agonistu detomidīna un medetomidīna (Jalanka N.N., The citētās literatūras dati liecina par nepieciešamību pilnveidot veterināro medicīnu, kas paredzēta dzīvnieku pagaidu un pirmskaušanas imobilizācijai. Efektivitātes, uzticamības, izmaksu lietderības un pieejamības faktori to izmantošanas praksē šobrīd iegūst izšķirošu nozīmi.

Šajā sakarā meklējot jaunas efektīvas un drošas zāles ir neatliekams teorētiskās un praktiskās veterinārmedicīnas uzdevums.

Federālā valsts iestāde "FCTRB-VNIVI" ir uzkrājusi pieredzi dzīvnieku pagaidu imobilizācijā un kaušanā, izmantojot depolarizējošos muskuļu relaksantus - ditilīnu un tā strukturālo analogu adilinu.

R. D. Garejevs un līdzautori sintezēja jaunu tās pašas grupas muskuļu relaksantu adilinsulfāmu kā tehnoloģiski progresīvāku, lētāku un stabilāku ditilīna un adilīna analogu.

Pētījuma mērķis: adilīna sulfāma farmakoloģiskais un toksikoloģiskais novērtējums un eksperimentāls pamatojums iespējām to izmantot veterinārmedicīnā kā potenciālu veterināro medikamentu dzīvnieku pagaidu, pirmskaušanas imobilizācijai un bezasins kaušanai.

Pētījuma mērķi. Lai sasniegtu mērķi, tika izvirzīti šādi uzdevumi:
. nosaka adilinsulfāma akūtās toksicitātes un specifiskās muskuļu relaksējošās aktivitātes parametrus dažādām dzīvnieku sugām;
. novērtē adilinsulfāma nekaitīgumu, tostarp perorālo toksicitāti un ilgtermiņa ietekmi (embriotoksicitāti, teratogenitāti, pēcdzemdību attīstību utt.) laboratorijas dzīvniekiem saskaņā ar pieņemtajiem kritērijiem;
. pētīt zāļu stabilitāti uzglabāšanas laikā, tās farmakodinamiku un farmakokinētiku dzīvniekiem;
. Pamatojoties uz pētījuma rezultātiem, izstrādāt normatīvās dokumentācijas projektu un instrukcijas adilinsulfāma lietošanai veterinārmedicīnā.

Zinātniskā novitāte. Pirmo reizi tika pētīta adilinsulfāma lietošanas toksicitāte un specifiskā efektivitāte un drošums pagaidu, pirmskaušanas imobilizācijai un dzīvnieku kaušanai bez asinīm laboratorijas, mājas un dažu veidu produktīvajos dzīvniekos. Zāļu noteikšanai dzīvnieku orgānos un audos izstrādāta plānslāņa hromatogrāfijas metode, ar kuras palīdzību pētīta adilinsulfāma farmakokinētika dzīvnieku organismā un konstatēts tā augstais metabolisma ātrums. Veicot potenciālo antidotu un korektoru skrīningu, pirmo reizi tika identificēti 4 savienojumi - antagonisti, kas novērš dzīvnieku nāvi pēc letālu adilinsulfāma devu ievadīšanas.

Praktiskā vērtība. Pamatojoties uz pētījuma rezultātiem, veterinārajā praksē tiek piedāvāts jauns medikaments - adilinsulfāms dzīvnieku kaušanai un imobilizācijai bez asinīm.

Iegūtie eksperimentālie dati tika izmantoti normatīvo dokumentu projektu sagatavošanā: laboratorijas noteikumi, tehniskās specifikācijas un zāļu lietošanas instrukcija, kas tiks iesniegta adilinsulfāma valsts reģistrācijai Galvenie aizstāvēšanai iesniegtie nosacījumi: adilinsulfāma farmakoloģiskās un toksikoloģiskās īpašības kā veterinārās zāles; adilinsulfāma izmantošana dzīvnieku pagaidu, pirmskaušanas imobilizācijai un bezasins eitanāzijai;
. adilinsulfāma izmantošanas veterinārajā medicīnā drošuma un tehnoloģijas pamatojums.

Darba aprobācija. Pētījumu rezultāti par promocijas darba tēmu tika ziņoti, apspriesti un apstiprināti Federālās valsts institūcijas “FCTRBVNIVI” zinātniskajās sesijās, pamatojoties uz 2005.-2008.gada pētījumu rezultātiem; starptautiskajā zinātniskajā konferencē “Dzīvnieku toksikoze un jauno dzīvnieku slimību aktuālās problēmas”, Kazaņa - 2006; zinātniskā un praktiskā jauno zinātnieku un speciālistu konference "Aktuālās veterinārmedicīnas problēmas", Kazaņa - 2007, "Pirmais Krievijas veterinārfarmakologu kongress", Voroņeža - 2007, zinātniski praktiskā jauno zinātnieku un speciālistu konference "Jauno zinātnieku sasniegumi - ražošanā", Kazaņa - 2008

Promocijas darba apjoms un struktūra. Promocijas darbs ir uzrakstīts uz 119 datorteksta lapām un sastāv no ievada, literatūras apskata, pētījuma materiāla un metodēm, pašu rezultātiem, diskusijas, secinājumiem, praktiskiem ieteikumiem un literatūras saraksta. Darbā ir 26 tabulas un 2 attēli. Izmantotās literatūras sarakstā iekļauti 204 avoti, tajā skaitā 69 ārzemju avoti.

Muskuļu relaksantu klasifikācija pēc darbības mehānisma

Pamatojoties uz muskuļu relaksantu darbības lokalizāciju, tos parasti iedala divās grupās: centrālajā un perifēriskajā. Daži trankvilizatori bieži tiek klasificēti kā centrālie: meprobamāts (meprotāns) un tetrazepāms; mianezīns, zoksazolamīns, kā arī centrālie antiholīnerģiskie līdzekļi: ciklodols, amizils un citi (Mashkovsky M.D., 1998). Perifēra vai kurare līdzīga zāles(d-tubokurarīna hlorīds, paramions, diplacīns, ditilīns, dekametonijs u.c.) iedala pēc to darbības mehānisma. Kurare līdzīgas zāles raksturo fakts, ka tās bloķē neiromuskulāro transmisiju, savukārt mianezīnam līdzīgas zāles samazina muskuļu tonusu, jo tiek traucēta ierosmes vadīšana centrālajā daļā. nervu sistēma. Šīs vielas darbojas kā dabiskais nervu impulsu raidītājs, acetilholīns, nervu un muskuļu savienojuma vietā - tā sauktajā sinapses gala plāksnē. Ievadot asins plūsmu šajā vietā pēc parenterāla ievadīšana, tie, atšķirībā no acetilholīna, vai nu novērš plāksnes depolarizāciju un tādējādi traucē nervu vadītspēju, vai arī izraisa tās pastāvīgu depolarizāciju ar līdzīgu efektu. Tā rezultātā muskuļi atslābinās, lai gan tiek novērotas nelielas atsevišķu muskuļu kontrakcijas (fascikulācijas), īpaši pamanāmas krūšu kurvī un vēdera muskuļu rajonā (Zhulenko V.N., 1967).

Ķirurģiskajā praksē vēdera dobuma, iegurņa un krūškurvja operāciju laikā muskuļu relaksācija ir neatņemama sastāvdaļa vispārējā anestēzija kopā ar sedāciju, analgēziju un arefleksiju (Gologorsky V.A., 1965).

Ir piedāvātas klasifikācijas iespējas: pēc ķīmiskās struktūras, darbības mehānisma un darbības ilguma. Pašlaik ir vispārpieņemts sadalīt muskuļu relaksantus pēc darbības mehānisma: saskaņā ar to izraisītās neiromuskulārās blokādes ģenēzi. Pirmās d-tubokurarīna grupas vielas traucē acetilholīna depolarizējošo efektu. Otrais - sukcinilholīna grupas vielas izraisa postsinaptiskās membrānas depolarizāciju un tādējādi izraisa blokādi, kas pirmajā darbības fāzē ir diezgan pamatota no depolarizējošu muskuļu relaksantu iedarbības (Thesleff S., 1952; Briskin A.I., 1961; Rereg K., 1974). Pēc Daņilova A.F. (1953) un Bunatyan A.A., (1994), 2. fāze balstās uz progresējošas desensibilizācijas un tahifilakses attīstības mehānismiem.

Pētījums par neiromuskulārās vadīšanas fizioloģiju un neiromuskulāro blokatoru farmakoloģiju parādīja, ka vadīšanas blokādes būtība, ieviešot relaksantus, būtiski neatšķiras (Francois Sh., 1984), taču tās mehānisms ir atšķirīgs deolarizējošo un antidepolarizējošām zālēm (Dillon J.B., 1957; Wastila W.B., 1996). Depolarizējošie līdzekļi veido it kā noturīgas depolarizācijas “salu” uz gala plāksnes parasti depolarizētās muskuļu šķiedras membrānas vidū (BuckM.L., 1991; Kharkevich D.A., 1981).

Depolarizējošie muskuļu relaksanti tiek plaši izmantoti dzīvnieku imobilizācijai gan mūsu valstī (ditilīns), gan ārzemēs (miorelaksīns, sukcinilholīna jodīds vai hlorīds, anektīns).

Termins "holinomimētisks" attiecas uz acetilholīnam līdzīgu zāļu iedarbību, kas parasti veicina stimulāciju un lielākās devās - neiromuskulārā savienojuma blokādi gan skeleta muskuļos, gan gludajos muskuļos. iekšējie orgāni. Klasisks piemērs šādai dubultai iedarbībai uz holīnerģiskiem receptoriem atkarībā no devas/koncentrācijas ir labi zināmais nikotīns (Kharkevich D.A., 1981; Mashkovsky M.D., 1998).

Attiecībā uz ditilīnu un citiem depolarizējošiem muskuļu relaksantiem jāņem vērā, ka, tos ievadot, pastiprinoties muskuļu relaksācijai, progresē paralītiskais efekts – tiek pastāvīgi iesaistīti kakla un ekstremitāšu muskuļi, kā arī galvas muskuļu tonuss. samazinās: košļājamā, sejas, mēles un balsenes. Šajā posmā vēl nav novērota būtiska elpošanas muskuļu pavājināšanās, un plaušu vitālā kapacitāte samazinās tikai līdz 25% (Unna K.R., Pelican E.W., 1950).

Pamatojoties uz skeleta muskuļu iesaistīšanās secību relaksācijā, ir postulēts, ka depolarizējošie muskuļu relaksanti, jo īpaši dekametonijs (DC), atšķiras no d-tubokurarīna, kas ir antidepolarizējošais muskuļu relaksants. Pēc vairāku autoru domām (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), viņu vissvarīgākā atšķirība ir tā, ka SY izraisa muskuļu relaksāciju devās, kas “saudzē” elpošanas muskuļus.

Tālāk mēs apskatīsim dažus no mums nozīmīgiem pētījumiem. teorētiskie aspekti, kas saistīts ar vispārējo farmakoloģisko klasifikāciju un kurarei līdzīgu vielu lietošanas praksi.

Saskaņā ar šo klasifikāciju muskuļu relaksanti pieder pie zālēm, kas galvenokārt ietekmē eferento inervāciju, proti, ierosmes pārnešanu N-holīnerģiskajās sinapsēs (Kharkevich D.A., 1981, 2001; Subbotin V.M., 2004). Motoriskie neironi, kas inervē šķērssvītrotos muskuļus, ir H-holīnerģiski. Atkarībā no vielu devas var novērot dažādas iedarbības pakāpes - no nelielas motoriskās aktivitātes samazināšanās līdz pilnīgai visu muskuļu relaksācijai (paralīzei) un elpošanas apstāšanās brīdim.

Pagaidām no augu avoti un iegūts sintētiski liels skaits kūrei līdzīgas vielas, kas pieder pie dažādām ķīmisko savienojumu klasēm.

Klasificējot kūrei līdzīgas zāles, tās parasti balstās uz šādiem principiem (Kharkevich D.A., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E., 1976; Bowman W., 1980 ): neiromuskulārā bloka ķīmiskā struktūra un mehānisms, iedarbības ilgums, mioparalītiskās iedarbības plašums, relaksācijas secība dažādas grupas muskuļi, efektivitāte ar dažādiem ievadīšanas ceļiem, blakusparādības, antagonistu klātbūtne utt. Pēc ķīmiskās struktūras tos iedala: - biskvartāra amonija savienojumos (d-tubokurarīna hlorīds, diplacīns, paramions, ditilīns, dekametonijs, utt.); - terciārie amīni (eritrīna alkaloīdi - b-eritroidīns, dihidro-b-eritroidīns; cīruļa alkaloīdi - kondelfīns, melliktīns).

Jauni muskuļu relaksanti un to lietošanas problēmas veterinārmedicīnā

Muskuļu relaksantu lietošana kombinācijā ar narkotiskām vielām un vietējās anestēzijas īpašības iegūst liela nozīme imobilizējot savvaļas un mājdzīvniekus. Dzīvnieku imobilizācija ar farmakoloģiskiem līdzekļiem balstās uz to motoriskās aktivitātes zudumu uz noteiktu laiku, kas ļauj tiem droši strādāt un savaldīt dzīvniekus, sniedzot tiem jebkādu palīdzību, tostarp medicīnisko palīdzību (Koelle G.B., 1971; Magda I.I., 1974). Harkevičs D.A., 1983).

Kā alternatīvi līdzekļi Dzīvnieku īslaicīgai imobilizācijai dažādos gados un ar dažādiem rezultātiem tika izmantots D-tubokurarīns, dimetiltubokurarīns, tri-(dietilaminoetoksi)-benzil-trietiljodīds (flaksedils), nikotīna salicilāts un sukcinilholīna hlorīds (Jalanka N., 1991). Terapeitiskais indekss, lietojot šīs zāles, bija mazs, bieži notika kuņģa satura ieelpošana (aspirācija) un elpošanas apstāšanās, un mirstības līmenis bija ļoti augsts. Rezultātu atšķirības, ko novērtēja dažādi autori, daļēji bija saistītas ar neprecīzu dozēšanu un nepilnīgām ievadīšanas metodēm, izmantojot metāla vai plastmasas šautriņas, kas pildītas ar zālēm, kas bieži izšķīdinātas glikozes šķīdumā (Warner D., 1998).

Pēc tam tika konstatēti antidepolarizējošo muskuļu relaksantu antagonisti, t.sk. atgriezeniskie holīnesterāzes inhibitori: proserīns (neostigmīns), galantamīns un tenzilons.Tie ir ļāvuši nedaudz samazināt šīs grupas zāļu pārdozēšanas risku. Tomēr saskaņā ar Butaev B.M. (1964) nedepolarizējošiem muskuļu relaksantiem piemīt lieliska akumulācijas spēja, kas izpaužas, tos atkārtojot. Tāpēc viena no svarīgākajām prasībām jaunās paaudzes muskuļu relaksantiem ir kumulatīvo īpašību trūkums.

Blakusparādības ieņem nozīmīgu vietu, vērtējot kūrei līdzīgas zāles. Principā muskuļu relaksantiem jābūt ļoti selektīviem un tie nedrīkst izraisīt blakusparādības. Bet depolarizējošiem muskuļu relaksantiem, tostarp ditilīnam, ir raksturīga nelabvēlīga ietekme to darbības mehānisma dēļ (Smith7 S.E. 1976). Papildus selektīvai neiromuskulārās transmisijas ietekmei, Kurārei līdzīgi līdzekļi var izraisīt blakusparādības, kas saistītas ar histamīna izdalīšanos, autonomo gangliju inhibīciju, M-holīnerģisko receptoru stimulāciju vai bloķēšanu.

Dažos gadījumos, īpaši šoka apstākļos no bailēm, lietojot muskuļu relaksantus (Makushkin A.K. et al., 1982), tas kļūst ļoti svarīgi, un to pavada ķermeņa temperatūras un asinsspiediena pazemināšanās, ko izraisa gangliju bloķējošās vai antiholīnesterāzes īpašības. narkotikas; akūts bronhu spazmas; palielināta kuņģa sulas sekrēcija; palielināta zarnu kustīgums; ādas pietūkuma un niezes parādīšanās; limfas plūsmas palielināšanās (Kharkevich D.A., 1969; Colonhoun D., 1986). Galu galā šoks var būt nāvējošs pēc tam, kad muskuļu relaksants ir izbeidzies.

Saskaņā ar vispārpieņemto viedokli depolarizējošo muskuļu relaksantu antagonisti vēl nav atrasti, lai gan Thomas W.D. 1961. gadā viņš minēja 1-amfetamīnu (fenamīnu) kā to antagonistu. Kādu iemeslu dēļ šie pētījumi netika saņemti tālākai attīstībai vai arī netika apstiprināti. Iespējams, ka šķērslis šī potenciālā antidota detalizētai izpētei un ieviešanai bija fakts, ka kopā ar LSD 1-amfetamīns tika klasificēts kā “narkotika”, kā viela, kas izraisa atkarību no narkotikām.

Šobrīd aktuāla joprojām ir problēma par jaunu muskuļu relaksantu ieviešanu dzīvnieku pagaidu imobilizācijas praksē. Kā norāda Medību valsts kontroles eksperti, dzīvnieku nejaušas bojāejas risks, izmantojot zināmos imobilizācijas līdzekļus, t.sk. ditilīns, dažreiz sasniedz 70% (Tsarev S.A., 2002). Tas norāda uz nepieciešamību palielināt terapeitiskās (muskuļu relaksācijas) darbības plašumu un izstrādāt uzticamus antagonistus. Viens no pagaidu imobilizācijas praksē izmantoto zāļu trūkumiem ir to salīdzinoši zemā šķīdība un ar to saistītā nepieciešamība, strādājot ar lieliem dzīvniekiem, ievadīt lielu daudzumu to šķīdumu, kā arī grūtības tos lietot zemā temperatūrā, jo šajā gadījumā. gadījumā, ja tie izgulsnējas (Sergeev P.V., 1993).

Pēdējos gados ir iznākušas publikācijas par jauniem muskuļu relaksantiem - pirokurīnu un amidokurīnu, kuriem ir ievērojami lielāka “muskuļu relaksējoša iedarbība” salīdzinājumā ar iepriekš zināmo un lietoto d-tubokurarīnu, ditilīnu un to analogiem (Kharkevich D.A., 1989; Chizhov). M M., 1992). Tomēr līdz šim informācija par tiem ir trūcīga un nepietiekama, lai spriestu par to izredzēm un pieejamību.

Tajā pašā laikā, kopā ar muskuļu relaksantiem, pēdējos gados veterinārajā praksē īslaicīgi imobilizē dzīvniekus, daži psihotropās zāles. Kā anestēzijas līdzekļi opioīdi (dietiltiambutēns, fentanils un etorfīns), cikloheksamīni, fenotiazīni un ksilazīns kombinācijā ar vai bez muskuļu relaksantiem ir iekļauti vairākās mūsu valstī un ārvalstīs plaši pazīstamās receptēs dzīvnieku pagaidu imobilizācijai un anestēzijai (Jalanka N.N. ., 1991).

Adilinsulfāma kumulatīvo īpašību noteikšana

Kumulāciju parasti saprot kā vielas iedarbības palielināšanos pēc atkārtotas iedarbības. Kumulatīvās iedarbības noteikšana ir nepieciešama, lai pareizi izvēlētos drošības faktoru, jo kumulācijas procesi ir hroniskas saindēšanās pamatā (Sanotsky I.V. 1970).

Nosakot kumulatīvās īpašības, izmantojot Kagana formulu, Yu.S. un Stankevičs V.V. (1964) žurkām intramuskulāri ievadīja adilinsulfāmu, sākot ar tā optimālo muskuļu relaksanta devu - 3,25 mg/kg ar pakāpenisku pieaugumu par 7% katrā nākamajā dzīvnieku grupā ar 1 dienas intervālu. Eksperimentu rezultāti ir parādīti 5. tabulā. 5. tabula. Abu dzimumu žurkām, kas sver 120-180 g, jutības izmaiņas ar atkārtotu ikdienas intramuskulāru adilinsulfāma ievadīšanu (n=4)

Saskaņā ar iegūtajiem rezultātiem, atkārtoti katru dienu lietojot adilinsulfāmu, toksicitātes palielināšanās netika novērota, turklāt bija skaidri redzamas tolerances pazīmes.. Eksperimenta beigās dzīvnieki nomira no palielinātām nāvējošām zāļu devām. LD5o šajā eksperimentā tika aprēķināts ar probit analīzi (Mukanov R.A., 2005) un sastādīja 23,1 mg/kg Kvantitatīvi novērtējot kumulatīvo efektu, kumulācijas koeficients tika aprēķināts, izmantojot Kagan Yu.S. formulu. un Stankevičs V.V. (1964).

Saskaņā ar pētījuma rezultātiem kumulācijas koeficients bija 6,6. Tas norāda, ka zāles, pirmkārt, ātri metabolizējas un neuzrāda funkcionālu uzkrāšanos, un, otrkārt, tās stimulē sistēmas, kas to metabolizē. 4.3. Adilinsulfāma ietekme uz morfoloģiskajiem un bioķīmiskajiem asins parametriem

Zāļu, kas paredzētas lietošanai kā zāles, ietekmes uz hematoloģiskajiem parametriem novērtēšana ir viena no standarta metodēm to drošuma noteikšanai. Šis pētījums tika veikts ar 10 baltajām žurkām, kas sver 180-200 g. Žurkām intramuskulāri injicēja vienu adilinsulfāma devu devā LD5o- Pēc 1; 3; 7 un 24 stundas pēc ievadīšanas no 6 izdzīvojušo dzīvnieku sirdīm ar šļirci tika ņemtas asinis izpētei. Iegūtie rezultāti parādīti 6. tabulā.

Pēc iegūtajiem datiem, līdz 3. stundai tiek novērotas būtiskākās asins ainas novirzes. Hemoglobīna daudzums samazinās par 12,3%, kopējais proteīns par 4% un γ-globulīni par 13,2%, vienlaikus palielinoties α-globulīnu daudzumam par 15,9%. Taču līdz 7. stundai var pamanīt tendenci uz rādītāju normalizēšanos, bet līdz 24 stundām - to pilnīgu atgriešanos pie sākotnējām vērtībām. Līdz ar to novērotās izmaiņas bija īslaicīgas, pārejošas, un acīmredzot tās norāda uz atgriezenisku adaptācijas procesu, kas saistīts ar dzīvnieku imobilizācijas stāvokli un, iespējams, daļēji ar fizisku hipoksiju.

Lai noteiktu embriju toksiska iedarbība Adilinsulfāms tika ievadīts 36 grūsnām balto žurku mātītēm, kas sver 180-220 g. Pētījuma pirmajā posmā tika atlasītas 2 apaugļotu mātīšu grupas pa 12 dzīvniekiem katrā. Visā grūtniecības laikā pirmās grupas žurkas tika iekļautas barībā ar malto gaļu, kurai iepriekš tika pievienota adilinsulfāma viela (pulveris) ar ātrumu 40 mg/kg žurkas svara. Šī deva ir 10 reizes lielāka letāla deva intramuskulāri ievadot zāles, kas vienādas ar 4 mg/kg. Šis pārsniegums tika veikts, lai noteiktu drošības rezerves koeficientu. Salīdzinājumam, otrajai eksperimentālo žurku grupai kopā ar barību kā alternatīvu starpdevu tika ievadīts 12 mg/kg adilinsulfāma, arī lielāka par letālo devu, bet tikai 3 reizes. Arī kontroles grupas žurkas visu grūtniecības laiku saņēma vienādu malto gaļu vienādos daudzumos, bet bez zāļu pievienošanas.Lai identificētu iespējamo zāļu toksisko iedarbību, katru dienu tika uzraudzīts grūsnās mātītes stāvoklis un uzvedība un vienu reizi veikta kontroles svēršana. nedēļa.

Iesniegtie rezultāti liecina, ka grūsnas žurkas labi panesa pētāmo zāļu lietošanu kopā ar pārtiku, visās grupās tam nebija nekādas ietekmes. negatīva ietekme par grūtniecības ilgumu un ķermeņa svaru (p 0,5).

Lai ņemtu vērā muskuļu relaksanta ievadīšanas sekas un tā ietekmi uz embrijiem, 21. grūtniecības dienā vieglā ētera anestēzijā žurkām tika nogriezta galva, atvērts vēdera dobums un embriji izņemti turpmākiem pētījumiem.

Tālāk, saskaņā ar pieņemto metodiku, implantācijas vietu skaits, rezorbcijas vietas, dzīvo un mirušo augļu skaits un dzelteni ķermeņi olnīcās – pirmsimplantācijas, pēcimplantācijas embriju nāves un vispārējās embriju mirstības rādītāji.

Pētījumu analīze parādīja, ka adilinsulfāma ievadīšana grūsniem dzīvniekiem aprēķinātā devā 40 un 12 mg/kg dienā 20 dienas negatīvi neietekmēja to stāvokli. klīniskais stāvoklis, bet palielināja preimplantācijas rādītājus un attiecīgi arī kopējo embriju mirstību, lai gan tas nebija statistiski nozīmīgi (p 0,05). Būtiskas individuālās rādītāju svārstības ļauj runāt tikai par izteiktu tendenci. Turklāt 1. dzīvnieku grupā - pie aprēķinātās devas 40 mg/kg, katru dienu barojot ar barību grūsnām žurku mātītēm, tika atklātas embriotoksicitātes pazīmes, salīdzinot ar dzīvu augļu skaita samazināšanos. kontroles grupai, attiecīgi 6,6 un 8. 6 (p 0,05).

Tālāk, lai identificētu teratogēno iedarbību, saskaņā ar 3. sadaļā aprakstīto metodi, izmantojot Vilsona-Vilsona metodes sērijveida sekcijas un skeleta attīstību, izmantojot Dawson metodi zem binokulārā palielināmā stikla, pētījām no grūsnām žurku mātītēm iegūto embriju iekšējos orgānus. barota ar malto gaļu visu grūtniecības laiku acīmredzami lielām adilinsulfāma devām 40 un 12 mg/kg.Kad tika konstatēta teratogenitāte, ārēja embriju pārbaude neatklāja acu, sejas galvaskausa, ekstremitāšu, astes un priekšējās daļas anomālijas. vēdera siena. Salīdzinot augļu sekcijas no kontroles un 2 eksperimentālās grupas, netika konstatētas arī būtiskas iekšējo orgānu anomālijas. No tā varam secināt, ka adilinsulfāma pulveris, iekļaujot grūsnu žurku barībā ar malto gaļu ar ātrumu 40 un 12 mg/kg, neizraisīja teratogēnu efektu.

Embriju izpētes rezultātā tika konstatēts, ka kaulu un skrimšļu anlagu topogrāfija skeletā nav traucēta. Kakla, muguras un jostas skriemeļu skaits kontroles un eksperimentālajā grupā atbilst normai. Abu grupu augļiem galvaskausa, pleca, iegurņa jostas un ekstremitāšu kaulu pārkaulošanās traucējumi, kā arī skeleta struktūras kvantitatīvās novirzes netika konstatētas.

Zāļu adilinsulfāma sterilitātes un pirogenitātes pārbaude

Pēc tam tika pārbaudīta preparāta sterilitāte saskaņā ar pieņemto metodi (Valsts farmakopeja XI). Zāļu vielas ūdens šķīdumi tika pagatavoti atsevišķos traukos. No tiem tika ņemts šķīdums daudzumā, kas atbilst 200 mg zāļu kolbā ar sterils ūdens 100 ml. Sagatavotos šķīdumus filtrēja un ievietoja kolbās ar tioglikolāta barotni un Sabouraud barotni. Kultūras tika pārbaudītas izkliedētā gaismā katru dienu līdz pieņemtā inkubācijas perioda beigām: Sabouraud barotnei - 72 stundas, tioglikolāta barotnei - 48 stundas. Pārbaudot konteinerus ar uzturvielu barotnes, pakļauts zāļu iedarbībai norādītajā koncentrācijā, duļķainības, plēves, nogulumu un citu makroskopisku izmaiņu parādīšanās, kas liecina par mikroorganismu augšanu, netika konstatēta. Līdz ar to adilinsulfāms atbilst sterilitātes prasībām.

Vērtējot zāļu kvalitāti, liela nozīme ir pirogenitātes testu rezultātiem - vienam no galvenajiem zāļu drošuma rādītājiem. Visas zāles parenterālai lietošanai ar vienas devas tilpumu 10 ml vai vairāk ir pakļautas pirogenitātes pārbaudei. Depolarizējošo muskuļu relaksantu lietošana parasti ir ievērojami mazāka par norādīto tilpumu, parasti ne vairāk kā 2-3 ml, pat lieliem dzīvniekiem. Tas ir saistīts ar zāļu augsto efektivitāti un labu šķīdību.

Pirogēno šķīdumu ievadīšana ir īpaši bīstama, jo pirogēnā reakcija ir atkarīga no zāļu daudzuma, kas nonāk organismā. Ir zināms, ka sterilizācija atbrīvo šķīdumu no dzīvotspējīgu organismu klātbūtnes. Tomēr atmirušās šūnas un to sabrukšanas produkti paliek šķīdumos, kuriem ir pirogēnas īpašības, pateicoties lipopolisaharīdiem, kas atrodas baktēriju šūnu sieniņā.

Šī eksperimenta mērķis bija noteikt zāļu adilinsulfāma iespējamo pirogēno aktivitāti. Saskaņā ar pieņemto metodiku pārbaude tika veikta plkst veseli truši abu dzimumu pārstāvji sver 2-2,3 kg, ne albīni, turēti pilnvērtīga diēta. Zāles tika ievadītas intramuskulāri muskuļu relaksanta devā 3,1 mg/kg, kam sekoja dzīvnieku termometrija 3 stundas. Katrs trusis tika turēts atsevišķā būrī telpā ar nemainīgu temperatūru. Eksperimentālie truši nedrīkst zaudēt ķermeņa svaru 3 dienas pirms pārbaudes. Katram cilvēkam pirms ēdiena došanas tika mērīta temperatūra. Termometrs tika ievietots taisnajā zarnā līdz 7 cm dziļumam.Izmēģinājuma trušu sākuma temperatūrai jābūt 38,5-39,5C robežās.

Pārbaudāmās zāles tika pārbaudītas uz 3 vīriešu kārtas trušiem. Pirms šķīduma ievadīšanas katram tika mērīta ķermeņa temperatūra divas reizes ar 30 minūšu intervālu. Rādījumu atšķirības nepārsniedza 0,2C. Muskuļu relaksācijas šķīdums tika ievadīts 15 minūtes pēc pēdējās temperatūras mērīšanas.

Zāles tiek uzskatītas par nepirogēnām, ja temperatūras paaugstināšanās summa 3 trušiem bija mazāka vai vienāda ar 1,4 ° C. Pēc adilinsulfāma ievadīšanas vispārējais stāvoklis trušiem bija apmierinoši bez toksikozes simptomiem. Pēc 10 minūtēm dzīvnieki ieņēma sānu stāvokli, kurā viņi palika 20 minūtes. Termometrijas rezultāti parādīja, ka, ievadot adilinsulfāmu intramuskulāri, temperatūras paaugstināšanās bija mazāka par 1,4 C, kas norāda uz adilinsulfāma pirogēno īpašību neesamību.

Daudzi ārstnieciskas vielas parastās terapeitiskās devās un pat minimālos daudzumos izraisa ķermeņa sensibilizāciju (Ado A.D., 1957; Alekseeva O.G., 1974). Zāļu alerģiskās īpašības tika pētītas trušiem, kas sver 2,5-3 kg. Adilinsulfāma iedarbība uz acu gļotādu tika noteikta, trušu acu konjunktīvai vienreiz uzklājot 2 pilienus 50% šķīduma. Uzklājot šķīdumu, konjunktīvas maisiņa iekšējais stūris tika atvilkts, pēc tam 1 minūti tika nospiests deguna asaru kanāls. Kontroles grupas dzīvnieki saņēma 2 pilienus destilēta ūdens istabas temperatūrā uz labās acs konjunktīvas. Dzīvnieku stāvoklis tika novērtēts 5, 30 un 60 minūtes un 24 stundas pēc zāļu lietošanas, un tika pievērsta uzmanība acs apvalka stāvoklim, pietūkumam, hiperēmijai un asarošana. Dzīvnieka uzvedība bija mierīga, elpošana bija nedaudz paātrināta, un 30 minūšu laikā parādījās acs apsārtums bez pietūkuma. Pēc 1 stundas dzīvnieku stāvoklis un viņu acu membrānas normalizējās. Pēc 24 stundām nebija nekādu kairinājuma vai iekaisuma pazīmju. Pēc 2 dienām to pašu trušu acu konjunktīvas atkārtoti uzklāja zāļu šķīdumu ar tādu pašu 50% koncentrāciju. Novērotais efekts pēc 1 stundas un nākamajā dienā bija identisks tam, kas tika novērots sākotnējās lietošanas laikā, un tāpēc tika secināts, ka zāles neizraisīja alerģisku reakciju.

Daudzkomponentu (līdzsvara) vispārējās anestēzijas princips ietver katras tās sastāvdaļas pārvaldību atsevišķi. Šis anestēzijas veids pašlaik tiek uzskatīts par visefektīvāko un universālāko. Līdzsvarotai anestēzijai nepieciešama pretsāpju, zāļu izraisīta miega, muskuļu relaksācijas un autonomo refleksu blokādes kombinācija. Nepieciešamo efektu var panākt gan izmantojot līdzekļus, kas ietekmē divas vai trīs anestēzijas sastāvdaļas (piemēram, inhalācijas anestēzijas līdzekļus, kas var nodrošināt arī zināmu muskuļu relaksācijas pakāpi), gan strādājot ar selektīvās iedarbības zālēm, kas nodrošina mērķtiecīgāku kontroli. atsevišķu procesu (anestēzijas komponentu) . Līdzsvarotas anestēzijas princips ietver muskuļu relaksācijas radīšanu, ieviešot muskuļu relaksantus - zāles, kas bloķē elektrisko impulsu vadīšanu neiromuskulāro sinapsu līmenī, kas aptur šķērssvītroto muskuļu muskuļu šķiedru saraušanās darbu. Muskuļu relaksantus pārstāv dažādas struktūras un farmakoloģisku īpašību zāles ar dažādiem mehānismiem un darbības ilgumu

Muskuļu relaksantu lietošanas vēsture

Vienu no pirmajiem muskuļu relaksantiem pamatoti var uzskatīt par “curare” ekstraktu no Strychnos Toxifera ģints augiem. , Chondrodendron un citi (Dienvidamerika).

Kurare atklāšanas un izmantošanas vēsture ir gara un aizraujoša. Pirmā informācija par kurāru Eiropā nonāca vairāk nekā pirms 400 gadiem, pēc Kolumba ekspedīcijas atgriešanās no Amerikas. Daudzus gadsimtus Amazones un Orinoko krastos dzīvojošie indiāņi to izmantoja medībām – ievainotie dzīvnieki nomira no paralīzes. Kurares gatavošanu apvija noslēpumi, kas bija zināmi tikai burvjiem.

1617. gadā angļu ceļotājs un rakstnieks Valters Railijs tulka un vietējo indiešu pavadībā devās ceļojumā uz Orinokas džungļiem Amazones ziemeļos. Railiju ārkārtīgi interesēja fakts, ka viņu nošautie dzīvnieki nomira no mazākajām brūcēm, ko radīja pamatiedzīvotāju bultas. Kad viņš lūdza izskaidrot noslēpumu, viņi atbildēja, ka uzgaļi tika mērcēti šķidrumā, ko vietējie iedzīvotāji sauca par "curare", kas burtiskā tulkojumā nozīmē "šķidrums, kas ātri nogalina putnus". Valters nolēma pārbaudīt indes ietekmi uz sevi, veicot nelielu griezumu un nopilinot tikai divus pilienus. Ar tiem pietika, lai viņš zaudētu samaņu un pēc ilgāka laika atjēgtos.

Pēc ceļotāja un dabaszinātnieka fon Humbolta darba, kas veikts 1805. gadā, sākās augu – kūres avotu meklēšana. Izrādījās, ka kurāre no Amazones austrumu reģioniem atrodas Strychnos ģints augos.

Tieši ar kurāras palīdzību Klods Bernārs pirmo reizi parādīja, ka farmakoloģisko vielu pielietošanas vieta varētu būt vieta, kur nervs savienojas ar muskuļu (Bernard, 1856). Acīmredzot Vests pirmo reizi kurāru izmantoja klīnikā 1932. gadā: viņš lietoja ļoti attīrītus šīs vielas preparātus pacientiem ar stingumkrampjiem un spastiskiem stāvokļiem.

1935. gadā Kings izolēja no kurares tā galveno dabisko alkaloīdu, tubokurarīnu. Muskuļu relaksantu tubokurarīnu (Intocostrin) pirmo reizi klīniski lietoja 1942. gada 23. janvārī Monreālas Homeopātiskajā slimnīcā Dr. Harolds Grifits (Harolds Grifits (1894-1985). Kanādas Anesteziologu asociācijas prezidents (kopš 1943. gada)) un viņa asistents. Enida Džonsone apendektomijas operācijas laikā ciklopropāna anestēzijā 20 gadus vecam santehniķim. Tas bija pagrieziena punkts anestezioloģijas attīstībā. Iepriekš vispārējai anestēzijai tika izmantoti tikai inhalācijas anestēzijas līdzekļi (slāpekļa oksīds, ēteris, ciklopropāns un hloroforms), kas apgrūtināja dažu ķirurģisku iejaukšanos veikšanu nepietiekamas muskuļu relaksācijas dēļ. Lai panāktu ievērojamu muskuļu relaksāciju, bija nepieciešams padziļināt anestēziju, kas veicināja biežu sirds un asinsvadu un elpošanas komplikāciju attīstību. Vienīgā alternatīva šajā gadījumā bija vietējā anestēzija. Muskuļu relaksantu lietošana ievērojami atviegloja trahejas intubāciju un ļāva veikt anestēziju virspusēji un drošāk.

1949. gadā Bovets un viņa līdzstrādnieki publicēja datus par vairākām sintētiskām kūrei līdzīgām vielām, tostarp gallamīnu (Bovet, 1972). Agrīnie pētījumi par šādu vielu aktivitātes atkarību no to struktūras noveda pie polimetilēnditrimetilamonija savienojumu - tā saukto metonija atvasinājumu - izstrādes (Barlow un Ing, 1948; Paton un Zaimis, 1952). Visspēcīgākais no tiem kā muskuļu relaksants izrādījās dekametonijs, kas satur 10 oglekļa atomus polimetilēna ķēdē (9.2. att.). Heksametonijs, kas satur 6 šādus atomus, neietekmēja neiromuskulāro vadītspēju, bet izrādījās spēcīgs gangliju bloķētājs.

1949. gadā tika aprakstīta suksametonija hlorīda kurare līdzīga iedarbība, un drīz to sāka izmantot īslaicīgai muskuļu relaksācijai. Tā 1952. gadā Theself and Folders un viņu kolēģi ieviesa klīniskajā praksē sukcinilholīnu, kas bija revolucionārs medikaments anestezioloģijā, nodrošinot izteiktāku neiromuskulāro blokādi, ļoti ātru iedarbības sākumu un īsu tā ilgumu, un attiecīgi būtiski atvieglojot traheju. intubācija. Nākamajā desmitgadē praktiskajā anestezioloģijā kā alternatīva d-tubokurarīnam parādījās sintētiskās un daļēji sintētiskās narkotikas: gallamīns, dimetiltubokurarīns, alkuronijs. 1967. gadā Bērds un Rīds bija pirmie, kas ziņoja par sintētiskā aminosteroīda pankuronija klīnisko izmantošanu. 80. gadu sākumā parādījās divi jauni muskuļu relaksanti vidējais ilgums darbības - atrakūrs un vekuronijs. 1990. gada sākumā ASV sāka lietot divus ilgstošas ​​darbības muskuļu relaksantus, kuriem praktiski nebija blakusparādību: pipekuroniju un doksakūriju. Turklāt anesteziologa arsenālā tagad ir īslaicīgas darbības nedepolarizējošais muskuļu relaksants, ko hidrolizē plazmas holīnesterāze (mivakūrijs) un vidējas iedarbības zāles - rokuronijs.

Neiromuskulārās transmisijas mehānisms.

Acetilholīns (ACh), kas ir raidītājs (neiromediators) neiromuskulārā savienojuma vietā, tiek sintezēts no holīna un acetilkoenzīma A, piedaloties holīna acetiltransferāzei, un tiek uzglabāts nervu galu pūslīšos. Nervu impulss (darbības potenciāls) izraisa nervu gala depolarizāciju, ko pavada ACh izdalīšanās. Depolarizācija un ACh atbrīvošanās notiek pēc kalcija jonu iekļūšanas nervu gala šūnā. Darbības potenciāla ierašanās izraisa pūslīšu pārvietošanos aktīvās zonās, kas atrodas aksonu membrānā. Šajās zonās pūslīši saplūst ar membrānu, izdalot ACh sinaptiskajā plaisā.

Katrā nervu galā ir apmēram tūkstotis aktīvie punkti, un katra darbības potenciāla ienākšana izraisa 200-300 pūslīšu iztukšošanu. Turklāt nelieli ACh kvanti, kas, domājams, ir līdzvērtīgi vienas pūslīša saturam, spontāni izdalās sinaptiskajā plaisā, izraisot mini-end plates potenciālus (MEPP) postsinaptiskajā membrānā, taču ar to nepietiek, lai radītu muskuļu reakciju uz dots stimuls. Aktīvās ACh atbrīvošanās punkti atrodas tieši pretī ACh receptoriem uz postsinaptiskās membrānas krokām, kas atrodas uz muskuļa virsmas.

Sinaptiskā plaisa (telpa starp nervu galu un muskuļu membrānu) ir tikai 60 nm. Tas satur enzīmu acetilholīnesterāzi, kas iznīcina ACh pēc tam, kad tas ir izpildījis savu lomu - pārraidījis nervu impulsu uz muskuļu. Šis enzīms (un lielākā koncentrācijā) atrodas arī postsinaptiskās membrānas krokās. Holīns, kas izdalās, iznīcinot ACh, iziet atpakaļ caur presinaptisko membrānu, lai to atkārtoti izmantotu ACh sintēzē. Uz postsinaptiskās membrānas sinaptisko kroku zonā atrodas nikotīna ACh receptori, kas ir sakārtoti atsevišķās grupās (kopās).

Katrs klasteris (apmēram 0,1 μm diametrā) satur vairākus simtus receptoru. Katrs receptors sastāv no piecām apakšvienībām, no kurām divas ir identiskas ( α -apakšvienības ar mol. kas sver 40 000 daltonu). Pārējie trīs ir nedaudz lielāki un apzīmēti kā β-, δ- un ε- apakšvienības. Tā vietā augļa muskuļos ε – atrodas apakšvienības γ -apakšvienība. Katra apakšvienība ir glikozilēts proteīns (aminoskābju ķēde), ko kodē konkrēts gēns. Receptori ir attēloti savdabīgu cilindru veidā, kas iekļūst membrānā un kuru centrā ir kanāls - jonofors, kas parasti ir slēgts. Katrs α -apakšvienības virsmā ir viena ACh saistīšanās zona, kas spēj saistīties arī ar neiromuskulāriem blokatoriem.

Lai aktivizētu receptoru, gan α -apakšvienībām jābūt aizņemtām; tas izraisa strukturālas izmaiņas receptoru kompleksā, kas izraisa centrālā kanāla (jonofora) atvēršanos starp receptoriem uz ļoti īsu laiku - apm. 1 ms. Kad jonofors atveras, sākas katjonu kustība Na+ , K+ , Ca2+ Un Mg2+ atbilstoši to koncentrācijas gradientiem, t.i. kālijs un magnijs pametīs šūnu, un kalcijs un nātrijs iekļūs tajā. Galvenās izmaiņas ir Na+ pieplūdums (gala plāksnes strāva), kam seko K+ aizplūšana. Šī jonu kustība caur lielu skaitu receptoru kanālu galu galā samazina transmembrānas potenciālu gala plāksnē, izraisot tā depolarizāciju un radot muskuļu darbības potenciālu, kas izraisa muskuļu kontrakciju.

Miera stāvoklī transmembrānas potenciāls ir aptuveni -90 mV(uzlādē ar iekšā membrāna negatīvs). Normālos fizioloģiskos apstākļos depolarizācija notiek, kad transmembrānas potenciāls samazinās līdz -50 mV. Kad gala plāksnes potenciāls sasniedz šo kritisko slieksni, tiek aktivizēts darbības potenciāls "visu vai neko", kas iet cauri sarkolemmai, aktivizējot muskuļu kontrakcijas procesu caur Ca2+ izdalīšanos no sarkoplazmatiskā tīkla. Gala plāksnes laukums depolarizējas tikai dažas milisekundes, pēc tam tas repolarizējas un atkal ir gatavs pārraidīt nākamo impulsu.

Katra ACh molekula piedalās viena jonu kanāla atvēršanā tikai līdz tās ātrai iznīcināšanai ar acetilholīnesterāzes palīdzību; ACh molekulas nesadarbojas ar citiem receptoriem. Faktori, kas noteikti garantē neiromuskulāro transmisiju, ir liels atbrīvoto ACh daudzums un brīvo postsinaptisko ACh receptoru skaits. Jāsaka, ka izdalās daudz vairāk ACh, nekā nepieciešams darbības potenciāla aktivizēšanai neiromuskulārajā savienojumā.

ACh receptori atrodas arī presinaptiskajā membrānā. Pastāv hipotēze, ka pastāv pozitīvas atgriezeniskās saites mehānisms, lai stimulētu ACh izdalīšanos. Dažas atbrīvotās ACh molekulas atgriežas presinaptiskajā membrānā, stimulējot šos presinaptiskos receptorus un izraisot vezikulu kustību ar ACh uz aksonālās membrānas aktīvajām zonām. Veseliem cilvēkiem postsinaptiskie ACh receptori ir atrodami tikai neiromuskulārā savienojuma vietā; Daudzos patoloģiskos apstākļos, kas ietekmē neiromuskulāros savienojumus, ACh receptori attīstās arī uz blakus esošās muskuļa virsmas. Šķiet, ka pēc sukcinilholīna ievadīšanas pārmērīga kālija izdalīšanās no sāpošajiem vai pietūkušajiem muskuļiem ir

ir šo ekstrasinaptisko receptoru stimulācijas rezultāts. Tie parādās daudzos apstākļos, piemēram, polineuropatijā, smagos apdegumos un muskuļu patoloģijās.

Muskuļu relaksantu klasifikācija

No praktiskā viedokļa populārāko klasifikāciju ierosināja J. Savarez pirms vairāk nekā 30 gadiem, pamatojoties uz darbības mehānismu un ilgumu.

Depolarizācija darbības	Nedepolarizējoša darbība
Ultraīss darbības (< 7мин)	Īss darbības (< 20 мин)	Vidējs ilgums darbības (< 40 мин)	Ilgtermiņa darbības (> 40 min)
Suksametonijs (sukcinil holīns, ditilīns, klausies)	Mivakurija hlorīds* (mivakrons)	Atracuria besilate (tracrium) Cisatrakūrija bezilāts (nimbex) Vecuronija bromīds* (norkurons) Rokuronija bromīds (esmerons)	Pankuronija bromīds*(pavulons) Pipekuronijs bromīds (arduāns, aperomīds, vero-pipekuronijs)

Krievijas Federācijā ir reģistrēti un pieejami šādi muskuļu relaksanti (no 2013. gada):

 Suksametonijs (Ditilīns, Listenons)

 Atrakūrija bezilāts (Tracrium, Atracuria besilate, Atracurium-Medargo, Ridelat-S, Notriksum)

 Cisatrakūrija bezilāts (Nimbex)

 Rokuronija bromīds (Esmeron, Rocuronium Kabi)

 Pipekuronija bromīds (Arduan, Vero-pipecuronium, Aperomide, Pipecuronium bromide)

Lietošanas indikācijas

Galvenās indikācijas muskuļu relaksantu lietošanai ir:

1. Nosacījumu veicināšana elpceļu caurlaidības nodrošināšanai (laringoskopija, trahejas intubācija);

2. Plaušu mākslīgās ventilācijas (ALV) apstākļu atvieglošana vispārējās anestēzijas laikā (elpošanas caurules turēšana kaklā);

3. Muskuļu relaksācijas nodrošināšana ķirurģiskai iejaukšanās veikšanai (optimālu apstākļu radīšana ķirurga darbam: pacienta nekustīgums uz operāciju galda, pietiekama intraabdominālā tilpuma izveidošana laparoskopisku operāciju veikšanai u.c.).

Muskuļu relaksācija ļauj ķirurgam veikt jebkura ilguma un atrašanās vietas operācijas ar maksimālu komfortu un minimālu traumu. Dziļa muskuļu relaksācija nepieciešama arī, lai veiktu vairākas diagnostikas procedūras: traheobronhoskopija, laparoskopija u.c., dažas manipulācijas ar kauliem un saitēm.

No anesteziologa viedokļa relaksācija anestēzijas ievadīšanas laikā ir nepieciešama, pirmkārt, lai atvieglotu laringoskopiju un trahejas intubāciju. Pareiza muskuļu relaksantu lietošana ievērojami atvieglo balsenes un trahejas intubācijas vizualizāciju un samazina balsenes struktūru (balss saišu) bojājumu risku. Muskuļu relaksācija ļauj samazināt arī pretsāpju, miega līdzekļu, intravenozo un inhalējamo anestēzijas līdzekļu devas autonomo refleksu blokādes dēļ. Ārpus vispārējās anestēzijas procesa intensīvās terapijas nodaļās ir jāizmanto muskuļu relaksanti mehāniskās ventilācijas laikā (parasti uz zāļu sedācijas fona), konvulsīvo sindromu atvieglošanai utt.

Lietošanas ierobežojumi

Muskuļu relaksantus nedrīkst lietot vai lietot piesardzīgi šādos gadījumos:

1. Ja nav nosacījumu elpceļu caurlaidības un mehāniskās ventilācijas nodrošināšanai.

Muskuļu relaksantu lietošana iespējama, ja anesteziologam ir sagatavota darba vieta. Anesteziologam jāspēj nodrošināt ventilāciju un skābekļa padevi pēc muskuļu relaksanta ievadīšanas (prognozējot apgrūtinātas ventilācijas un intubācijas risku, plānojot darbību secību, īpašu aprīkojumu un ierīces elpceļu pārvaldībai).

2. Pie samaņas esošiem pacientiem.

Muskuļu relaksantiem nav pretsāpju un hipnotiskas iedarbības, tāpēc muskuļu relaksācijas laikā ir jāuzrauga anestēzijas atbilstība un anestēzijas līdzekļa piegāde. Izņēmums ir nelielu nedepolarizējošu muskuļu relaksantu devu lietošana, lai veiktu prekurarizāciju.

3. Ja pastāv alerģiskas reakcijas attīstības risks (alerģiskas reakcijas anamnēzē)

Depolarizējoši neiromuskulārie blokatori

No mūsdienās klīniskajā praksē izmantotajiem depolarizējošajiem muskuļu relaksantiem tiek izmantots sukcinilholīns (suksametonija hlorīds, klausons, ditilīns).

Sukcinilholīns(CX) ir kvartāra amonija savienojums, kas faktiski ir divas ACh molekulas, kas savienotas kopā. Divi kvaternārie amonija radikāļi N+(CH3)3 spēj saistīties ar katru no postsinaptiskā ACh receptora α-apakšvienībām, mainot to strukturālā struktūra un jonu kanāla atvēršana uz ilgāku laiku, nekā tiek novērots, pakļaujoties ACh molekulai. Tādējādi sukcinilholīna ievadīšana sākotnēji izraisa depolarizāciju un muskuļu kontrakciju, kas pazīstama kā fascikulācija. Bet, tā kā šis efekts ilgst ilgāk nekā parasti, turpmākie darbības potenciāli nevar iziet cauri jonu kanāliem un muskuļi atslābst; repolarizācija šajā gadījumā notiek spontāni turpmāko darbības potenciālu bloķēšanas dēļ.

Pēc sākotnējās ierosināšanas ar sukcinilholīnu nātrija kanāli aizveras un nevar atkārtoti atvērties, līdz notiek gala plāksnes repolarizācija. Tomēr repolarizācija nav iespējama, kamēr muskuļu relaksants ir saistīts ar holīnerģiskiem receptoriem. Tā kā nātrija kanāli sinapsē paliek slēgti, darbības potenciāls ir izsmelts un muskuļu šūnu membrāna tiek repolarizēta, kas noved pie muskuļu relaksācijas. Šo neiromuskulārās vadīšanas bloku parasti sauc Depolarizējošā bloka I fāze. Ar pārmērīgi lielu depolarizējošā muskuļu relaksanta devu neiromuskulārais bloks sāk atgādināt nedepolarizējošu. Šo fenomenu sauc Depolarizējošā bloka II fāze

Zāles ļoti ātri metabolizējas plazmas holīnesterāzes (butirilholīnesterāzes vai pseidoholīnesterāzes) ietekmē. Atveseļošanās pēc neiromuskulāras blokādes sākas 3 minūšu laikā. un tiek pilnībā pabeigts 12-15 minūšu laikā. Antiholīnesterāzes zāļu lietošana, lai pagarinātu neiromuskulāro blokādi, lietojot sukcinilholīnu, ir kontrindicēta. Holīnesterāzes inhibitori ievērojami pagarina Depolarizējošā bloka I fāze1 . Tas ir izskaidrots šādi:

 pirmkārt, acetilholīnesterāzes inhibīcija izraisa acetilholīna koncentrācijas palielināšanos nervu galā, kas vēl vairāk stimulē depolarizāciju;

 otrkārt, antiholīnesterāzes zāles kavē pseidoholīnesterāzes aktivitāti

linesterāzi, tādējādi palēninot sukcinilholīna hidrolīzi. Daži antiholīnesterāzes savienojumi, piemēram, organofosfāti, var pagarināt sukcinilholīna iedarbību par 20-30 minūtēm.

SQ primārajam metabolītam (sukcinilmonoholīnam) ir ievērojami vājāka neiromuskulārā blokāde, un tas ļoti lēni sadalās līdz dzintarskābei un holīnam. Apmēram 10% CX izdalās ar urīnu; tā metabolisms aknās ir ļoti nenozīmīgs, bet plazmā sukcinilholīna iznīcināšana notiek arī citu enzīmu (nespecifisko esterāžu) ietekmē. Jāatzīmē, ka pseidoholīnesterāzei (PCE) ir milzīga spēja hidrolizēt CX, turklāt ar lielu ātrumu; tā rezultātā tikai neliela daļa no sākotnējās intravenozās SC devas sasniedz neiromuskulāro termināli un tai ir muskuļu relaksējoša iedarbība. SC neiromuskulārā blokādes ilgumu ierobežo arī tas, ka tas izkliedējas caur neiro-

muskuļu savienojums atpakaļ asinsrites sistēmā (pa koncentrācijas gradientu), kur tas atkal tiek pakļauts PCE iedarbībai. Tādējādi šajā gadījumā notiek zāļu iedarbības sākuma un ilguma fermentatīvā kontrole. Ja plazmas holīnesterāze ir strukturāli patoloģiska, ko var izraisīt iedzimti faktori, vai ja tās līmenis plazmā ir pazemināts, sukcinilholīna darbības ilgums var ievērojami un neparedzami palielināties.

Holīnesterāzes deficīts

Pacientiem ar netipisku holīnesterāzi, ko izraisa ģenētiskas anomālijas, pakāpenisku zāļu izvadīšanu no plazmas veic nespecifiskas esterāzes. Šādos gadījumos tika ierosināts ievadīt svaigi sasaldētu plazmu kā holīnesterāzes avotu vai izmantot antiholīnesterāzes zāles, piemēram, neostigmīnu, lai novērstu neiromuskulāro blokādi, bet vielas ar antiholīnesterāzes aktivitāti šajā gadījumā noved pie dubultbloka veidošanās. . Izeja no šīs situācijas ir šāda:

 rūpīgi jāuzrauga neiromuskulārā transmisija, līdz pilnībā izzūd atlikušās muskuļu relaksācijas pazīmes. Neiromuskulārās blokādes pagarināšanās holīnesterāzes defekta dēļ nav bīstams stāvoklis, taču risks, ka pacients apzinās šādas klīniskas situācijas attīstību, ir diezgan augsts, īpaši pēc operācijas beigām, kad anesteziologs, kurš ne. vēl ir jebkāda informācija par neiromuskulārās blokādes pagarināšanos, mēģina pamodināt pacientu. Tāpēc vēlreiz jāatgādina, ka anestēzija un mehāniskā ventilācija jāturpina, līdz tiek pilnībā atjaunota neiromuskulārā vadītspēja. Gadījumos, kad pēc sukcinilholīna lietošanas rodas nepieciešamība pārbaudīt holīnesterāzes aktivitāti pēcoperācijas periodā pacientam ar neparasti ilgu neiromuskulāru blokādi, jāatceras, ka šo zāļu klātbūtnē enzīma aktivitāte samazinās, un lai nesaņemtu nepatiesu rezultātu, veikt pētījumu Holīnesterāzes aktivitāte ir ieteicama vairākas dienas pēc operācijas. Šis laiks ir nepieciešams, lai atjaunotu fermenta sākotnējo aktivitāti.

Par to jāinformē pacients, kuram ir pazemināta holīnesterāzes aktivitāte vai patoloģiska šī enzīma struktūra. Papildus nepieciešams veikt atbilstošu ierakstu medicīniskajā dokumentācijā (slimības vēsturē, izrakstā no tās), kā arī informēt pacienta tuvākos radiniekus.

1957. gadā Kalovs un Ženests vispirms ierosināja metodi strukturāli patoloģiskas holīnesterāzes noteikšanai. Ja pacienta ar normālu genotipu plazmu ievieto ūdens vannā un tai pievieno benzoilholīnu, tad ķīmiskās reakcijas rezultātā ar plazmas holīnesterāzi tiks izstarota gaisma ar noteiktu viļņa garumu. Šo starojumu var noteikt ar spektrofotometru. Ja plazmai pievieno arī dibukaīnu, benzoilholīna reakcija ar holīnesterāzi tiks kavēta un starojums netiks novērots. Inhibīcijas relatīvo procentuālo daļu sauc par dibukaīna skaitli. Pacientiem ar normālu holīnesterāzi ir augsts dibukaīna skaits (77 līdz 83). Pacientiem, kas ir heterozigoti attiecībā uz netipisko gēnu, šis skaitlis ir 45-68, bet homozigotiem pacientiem tas ir mazāks par 30.

Ja plazmai dibukaīna vietā pievieno fluoru, var konstatēt fluorīda gēna klātbūtni, un pilnīga reakcijas neesamība plazmā, pievienojot tikai benzoilholīnu, liecina par klusā gēna klātbūtni pacientā.

Iegūtie holīnesterāzes deficīta faktori

Iegūtie faktori palielina neiromuskulārās blokādes ilgumu ne tik ievērojami kā ģenētiskās novirzes. Šajā gadījumā mēs runājam nevis par stundām, bet par minūtēm. Jāatzīmē, ka šajos gadījumos plazmas holīnesterāze parasti ir strukturāli normāla, un noteiktu iemeslu ietekmē tiek novērota tikai tās aktivitātes vai koncentrācijas samazināšanās. Tie ietver:

 aknu slimības(samazinās enzīmu sintēze);

 karcinomatoze, bads, apdegumi(samazinās enzīmu sintēze);

 grūtniecība: cirkulējošā asins tilpuma palielināšanās (atšķaidīšanas efekts) un fermentu sintēzes samazināšanās;

 antiholīnesterāzes zāles(neostigmīns, edrofonijs, ekotiopāts);

 zāles, kuras metabolizē plazmas holīnesterāze un tādējādi samazina tās pieejamību(etomidāts, propanidīds, esterificēti vietējie pretsāpju līdzekļi, metotreksāts, MAO inhibitori, īslaicīgas darbības β-blokators esmolols);

 citas zāles(metoklopramīds, tetrahidroamnakrīns, heksafluorēns);

 hipotireoze;

 mākslīgā cirkulācija, plazmaferēze;

 nieru slimības ar to disfunkcijas izpausmēm

Suksametoniju raksturo augsts nevēlamu notikumu attīstības risks, dažkārt radot tiešus draudus dzīvībai. Īpaši: ar hiperkaliēmiju (akūta nieru mazspēja, avārijas sindroms, ilgstoša fiziskā neaktivitāte, apdeguma sāpes); glaukoma; iekļūstošas ​​acu traumas; ļaundabīga hipertermija anamnēzē. Parasti ir grūti paredzēt šo blakusparādību iespējamību un smagumu, kas liek daudziem anesteziologiem atteikties to lietot. Amerikas Savienotajās Valstīs suksametonijs nav apstiprināts (nav ieteicams) lietošanai bērniem un pusaudžiem "augsta rabdomiolīzes, hiperkaliēmijas un sirds apstāšanās riska dēļ ar neatpazītu miopātiju". Ja ir nepieciešams lietot suksametoniju, ieteicams iepazīties ar iespējamām komplikācijām un šajās situācijās ieteicamajām darbībām.

Kontrindikācijas suksametonija lietošanai:

1. Hiperkaliēmija

2. Acs ābola ievainojums

3. Intrakraniāla hipertensija

4. Smags apdegums un mehāniski ievainojumi

5. Ilgstoša pacienta imobilizācija un/vai denervācija (parēze, pleģija)

6. Ļaundabīgas hipertermijas attīstības risks.

Nevēlams šī parādība