Zāles tiek ievadītas organismā, lai nodrošinātu kādu terapeitiskais efekts. Tomēr organisms arī ietekmē narkotiku, un rezultātā tās var vai nevar iekļūt noteiktās ķermeņa daļās, šķērsot vai nešķērsot noteiktas barjeras, pārveidot vai saglabāt savu ķīmisko struktūru un noteiktos veidos iziet no ķermeņa. Visi zāļu kustības posmi caur ķermeni un procesi, kas notiek ar zālēm organismā, ir īpašas farmakoloģijas nozares izpētes priekšmets, ko sauc. farmakokinētika.
Ir četri galvenie posmi farmakokinētika zāles – uzsūkšanās, izkliede, vielmaiņa un izdalīšanās.
Sūkšana- zāļu iekļūšanas process asinīs no ārpuses. Zāļu uzsūkšanās var notikt no visām ķermeņa virsmām – ādas, gļotādām, no plaušu virsmas; lietojot iekšķīgi, zāļu uzņemšana no kuņģa-zarnu trakta iekļūst asinīs, izmantojot absorbcijas mehānismus barības vielas. Jāteic, ka zāles, kurām ir laba šķīdība taukos (lipofīlās zāles) un maza molekulmasa, vislabāk uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Augstas molekulmasas zāles un taukos nešķīstošās vielas praktiski neuzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, tāpēc tās jāievada citos veidos, piemēram, injekciju veidā.
Pēc tam, kad zāles nonāk asinsritē, sākas nākamais posms - izplatīšana. Tas ir zāļu iekļūšanas process no asinīm orgānos un audos, kur visbiežāk atrodas to darbības šūnu mērķi. Vielas izplatīšanās notiek ātrāk un vieglāk, jo vairāk tā šķīst taukos, tāpat kā absorbcijas stadijā, un jo mazāka ir tās molekulmasa. Tomēr vairumā gadījumu zāļu izplatīšanās starp ķermeņa orgāniem un audiem notiek nevienmērīgi: daži audi saņem vairāk zāļu, citās - mazāk. Šim apstāklim ir vairāki iemesli, no kuriem viens ir tā saukto audu barjeru esamība organismā. Audu barjeras aizsargā pret svešķermeņu (arī medikamentu) iekļūšanu atsevišķos audos, neļaujot tiem bojāt audus. Vissvarīgākie ir asins-smadzeņu barjera, kas novērš zāļu iekļūšanu centrālajā nervu sistēma(CNS) un asins-placentas barjeru, kas aizsargā augli grūtnieces dzemdē. Audu barjeras, protams, nav pilnībā necaurlaidīgas visām zālēm (pretējā gadījumā mums nebūtu zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu), tomēr būtiski maina daudzu izplatības modeli ķīmiskās vielas.
Nākamais solis farmakokinētikā ir vielmaiņa, tas ir, zāļu ķīmiskās struktūras modifikācija. Galvenais orgāns, kurā notiek zāļu metabolisms, ir aknas. Aknās vielmaiņas rezultātā zāļu viela vairumā gadījumu tiek pārveidota no bioloģiski aktīvas par bioloģiski neaktīvu savienojumu. Tādējādi aknām ir antitoksiskas īpašības pret visām svešām un kaitīgām vielām, ieskaitot zāles. Tomēr dažos gadījumos notiek pretējs process: ārstnieciskā viela no neaktīva “priekšzāles” tiek pārveidota par bioloģiski aktīvu medikamentu. Dažas zāles vispār netiek metabolizētas organismā un atstāj to nemainīgu.
Noslēdzošais posms farmakokinētika - izdalīšanos. Zāles un tās vielmaiņas produkti var izdalīties dažādos veidos: caur ādu, gļotādām, plaušām, zarnām. Tomēr lielākajai daļai zāļu galvenais eliminācijas ceļš ir caur nierēm ar urīnu. Svarīgi atzīmēt, ka vairumā gadījumu zāles ir sagatavotas izdalīšanai ar urīnu: metabolizējoties aknās, tās ne tikai zaudē bioloģisko aktivitāti, bet arī no taukos šķīstošās vielas pārvēršas ūdenī šķīstošā.
Tādējādi zāles iziet cauri visam ķermenim, pirms tās izdalās metabolītu veidā vai nemainītā veidā. Farmakokinētisko posmu intensitāte atspoguļojas koncentrācijā un uzturēšanās ilgumā aktīvs savienojums asinīs, un tas savukārt nosaka spēku farmakoloģiskā iedarbība zāles. Praktiski, lai novērtētu zāļu efektivitāti un drošumu, ir svarīgi noteikt vairākus farmakokinētiskus parametrus: zāļu daudzuma palielināšanās ātrumu asinīs, laiku, līdz kuram jāsasniedz. maksimālā koncentrācija, terapeitiskās koncentrācijas uzturēšanas ilgums asinīs, zāļu un tā metabolītu koncentrācija urīnā, izkārnījumos, siekalās un citos izdalījumos utt. Lūk, ko dara speciālisti - klīniskie farmakologi, kas paredzēti, lai palīdzētu ārstējošajiem ārstiem izvēlēties konkrētam pacientam optimālāko farmakoterapijas taktiku.
Pirmās palīdzības aptieciņa medicīniskā aprūpe
Pirmās palīdzības komplektu sastāvs atšķiras dažādas jomas pieteikumi tomēr ir visparīgie principi iegūšana. Kompozīcijā parasti ietilpst:
- Komplekts brūču ārstēšanai un asiņošanas apturēšanai: pārsēji, plāksteri, žņaugi;
- Antiseptiķi ( spirta šķīdumi jods, briljantzaļais, 3% ūdeņraža perhidrāta šķīdums, kālija permanganāts (pazīstams arī kā kālija permanganāts vai "kālija permanganāts"), hlorheksidīns utt.)
- Pretsāpju līdzekļi un citi līdzīgi: metamizols (aka analgin), citramons, acetilsalicilskābe vai aspirīns, papaverīns.
- Antibiotikas vispārēja darbība(ampicilīns, streptocīds).
- Nitroglicerīns un/vai validols, to analogi vai atvasinājumi.
- Antihistamīna līdzekļi (pretalerģijas) (difenhidramīns (pazīstams arī kā difenhidramīns) un/vai suprastīns).
- Spazmolītiskie līdzekļi(piemēram, Drotaverine (No-shpa)).
- Amonjaks
- Borskābe un nātrija bikarbonāts (pazīstams arī kā cepamā soda)
- Instrumenti: šķēres, ķirurģiskie cimdi, lāpstiņa vai karote, mērtrauks un utt.
- Detoksikācijas produkti: Aktivētā ogle vai baltās ogles, kālija permanganāts.
Iekļauts arī individuālās pirmās palīdzības komplekti var ietvert:
- Līdzekļi plaušu ventilācijai.
- Pretšoka komplekti.
- Līdzekļi ūdens dezinfekcijai (hlorēšanai).
- Antidoti un stimulanti.
Marķēšana
Pirmās palīdzības zīme
Pirmās palīdzības aptieciņa jāievieto maciņā ar cietām sienām, lai nesabojātu zāļu stikla iepakojumu. Uz pirmās palīdzības aptieciņas jābūt ar atšķirības zīmi, lai nepieciešamības gadījumā būtu vieglāk atrast somu. Šāda zīme var būt sarkans krusts uz balta fona, balts krusts uz zaļa fona un citi.
43 JAUTĀJUMS Asinsspiediena un sirdsdarbības mērīšanas tehnika.
Mērīšana asinsspiediens veikta ar palīdzību īpaša ierīce- sfigmomanometrs vai, kā to sauc arī, tonometrs. Ierīce sastāv tieši no sfigmomanometra, ko izmanto pleca artērijas saspiešanai un spiediena līmeņa fiksēšanai, un fonendoskopa, kas klausās artērijas pulsācijas skaņas. Lai izmērītu asinsspiedienu, asinsspiediena aproci nepieciešams aptīt ap pacienta plecu (tas ir, pāris centimetrus virs elkoņa). Pēc tam fonendoskopa galvu nedaudz uzliek uz iekšu elkoņa kaula dobuma zonā. Pēc tam, izmantojot spuldzi, manšetē tiek iesūknēts gaiss. Tādējādi brahiālā artērija dziedē. Parasti pietiek ar spiediena palielināšanu manšetē līdz 160 - 180 mm Hg, bet var būt nepieciešams paaugstināt spiedienu, ja spiedienu mēra pacientam, kas cieš no hipertensijas. Sasniedzot noteiktu asinsspiediena līmeni, gaiss no manšetes sāk pakāpeniski atbrīvot, izmantojot vārstu. Tajā pašā laikā klausieties pleca artērijas pulsācijas skaņas. Tiklīdz fonendoskopā parādās artēriju pulsācijas sitieni, šis asinsspiediena līmenis tiek uzskatīts par augstāko (sistoliskais asinsspiediens). Tad gaiss turpina izdalīties, un toņi pamazām vājinās. Tiklīdz pulsācija vairs nav dzirdama, šis asinsspiediena līmenis tiek uzskatīts par zemāku (diastolisko).
Turklāt jūs varat izmērīt asinsspiedienu bez fonendoskopa. Tā vietā asinsspiediena līmenis tiek atzīmēts ar pulsa parādīšanos un pazušanu plaukstas locītavā. Mūsdienās ir arī elektroniskas ierīces asinsspiediena mērīšanai.
Dažreiz jums ir jāmēra asinsspiediens uz abām rokām, jo tas var būt atšķirīgs. Spiediena mērīšana jāveic klusā vidē, pacientam klusi sēžot.
Sirdsdarbības ātrumu parasti aprēķina pie plaukstas locītavas (karpālās artērijas), kakla ( miega artērija), templī (temporālā artērija) vai kreisajā pusē krūtis. Lai aprēķinātu sirdsdarbības ātrumu, izmantojot šo metodi, cilvēkam ir jāsajūt pulss jebkurā no norādītajiem punktiem un jāieslēdz hronometrs tieši sirdsdarbības laikā. Tad mēs sākam skaitīt nākamos sitienus un apturam hronometru pie 15. sitiena. Pieņemsim, ka 15 sitienu laikā pagāja 20,3 sekundes. Tad sitienu skaits minūtē būs vienāds ar: (15 / 20.3) x 60 = 44 sitieni/min.
Farmakokinētikafarmakokinētikas stadijas
process
2. lekcija
kurss "farmakoloģija"
Farmakokinētika - zāļu uzsūkšanās, izplatīšanās, transformācijas un izdalīšanās modeļu izpēte organismā.
citiem vārdiem sakot:Kas notiek ar zālēm organismā
vai
Kā organisms ietekmē zāļu vielu Farmakokinētiskā procesa posmi
0. Zāļu izdalīšana no zāļu formas
I. Absorbcija (absorbcija, lat. absorbeo - absorbēt)
– zāļu izvadīšanas process caur bioloģiskajām membrānām
II. Zāļu izplatība organismā
III. Zāļu biotransformācija (metabolisms + konjugācija)
IV. Zāļu izvadīšana no organisma (eliminācija)
Kāpēc narkotikas neizdodas???
Absorbcija (absorbcija)Absorbcija (absorbcija)
Zāļu izvadīšanas process caur bioloģiskajām membrānām
Šūnu membrāna: caurlaidīga daudziem
zāļu molekulas atkarībā no to
lipofilitāte. Mazas poras (8 A),
caurlaidīgs mazām molekulām (spirtam, ūdenim).
Kapilāra siena: poras starp šūnām
tāpēc vairāk nekā zāļu molekulas
caurlaidība ir augsta neatkarīgi no
lipofilitāte
Asins-smadzeņu barjera: nav poru,
ātrumu nosaka molekulu lipofilitāte
Placentārā barjera: ļoti laba
lipofīlo molekulu caurlaidība
Narkotiku transmembrānas transportēšanas veidi:
1. Pasīvā difūzija2. Atvieglota difūzija
3. Aktīvais transports
4. Endocitoze.
Pasīvā difūzija
1.Virzienu un ātrumu nosaka koncentrācijas starpība
vielas abās pusēs.
2.
Process sākas no augsta koncentrācija līdz zemam
termodinamiskais līdzsvars.
3.
Raksturīgs lielākajai daļai zāļu (vājas skābes, bāzes,
organiskie neelektrolīti).
4.
Veiksmīgai difūzijai svarīga ir zāļu īpašība izšķīst lipīdos:
zāļu nejonizētā forma (molekulāra, nedisociēta).
Difūzijas ātrumu nosaka Fika likums:
Kur: U – difūzijas ātrums
S – virsmas laukums, caur kuru viela iet
C ir vielas koncentrācija.
Pasīvā difūzija
Elektrolīti šķīdumā: jonizēta forma +nejonizēta forma
sl. skābe
NA ↔ H+ + A-
(HA – molekulārā forma, A- – anjons)
sl. bāze KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molekulārā forma, K+ –
katjons)
Attiecība [A-]/[HA] ir atkarīga no pH, un to var atrast, izmantojot vienādojumu
Hendersons Haselbalhs
skābēm pH = pKa + log [A-] / [HA]
Noteikums:
Ja LV – sl. skābi, tad, kad pH pāriet uz skābo pusi, transportē caur biomembrānu
palielinās līdz ar pH maiņu sārmainā puse- vājina.
Ja LV – sl. bāze, tad, kad pH nobīdās uz sārmainu pusi, transportē cauri
biomembrāna palielinās, un, kad pH pāriet uz skābo pusi, tas vājinās.
Atvieglota difūzija
Lielo zāļu, lipīdos slikti šķīstošo zāļu mehānisms(peptīdi, aminoskābes, vitamīni utt.);
2. Atkarīgs no vielu koncentrācijas abās membrānas pusēs
3. Biežāk vērsta vienā virzienā
4. Neprasa enerģijas patēriņu
Aktīvs transports
Mehānisms noteiktām specifiskām zāļu vielām, sliktilipīdos šķīstošs (vitamīni, glikoze);
1. Šīm zālēm ir specifiskas molekulas - nesēji.
2. Nav atkarīgs no vielu koncentrācijas abās membrānas pusēs
3. Biežāk vērsta vienā virzienā, neatkarīgi no gradienta
koncentrācijas
4. Nepieciešams enerģijas patēriņš
Endocitoze (pinocitoze)
Mehānisms ļoti lielām molekulām (D > 750 nm):olbaltumvielas, hormoni, taukos šķīstošie vitamīni, adrešu sistēmas
zāļu piegāde – liposomas, nanocaurules utt.
Ļoti svarīgi mērķtiecīgā audzēju terapijā
Paracelulārais transports
Hidrofilo molekulu filtrēšana - caur starpšūnuspraugas.
Starp zarnu un elpceļu epitēlija šūnām
spraugas ir mazas (hidrofilo zāļu transportēšana ir neliela).
Starp endotēlija
skeleta asinsvadu šūnas
muskuļi, iekšējie orgāni
spraugas 2 nm vai lielākas
(transports ir nozīmīgs).
Smadzenēs – BBB –
novērš iespiešanos
hidrofilās polārās zāles.
Biopieejamība
zāļu daudzums, kas nonāk sistēmiskajā cirkulācijāParasti zālēm tiek noteikta biopieejamība
ar enterāliem ievadīšanas ceļiem - perorāli, rektāli, sublingvāli
Augsta biopieejamība = laba uzsūkšanās +
slikta aknu vielmaiņa
Absolūtā bioloģiskā pieejamība
ir biopieejamības attiecība, kas definēta kālaukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC)
aktīvā zāļu viela sistēmiski
asinsritē pēc ievadīšanas citā veidā, nevis
intravenozi (orāli, rektāli, perkutāni,
subkutāni), līdz tā biopieejamībai
zāļu viela sasniegta pēc
intravenoza ievadīšana.
Relatīvā bioloģiskā pieejamība
tas ir noteiktas zāles AUC salīdzinājumā ar citām zālēmto pašu zāļu recepšu veidlapa, pieņemta kā
standarta vai ievada organismā citā veidā.
Kad standarts apzīmē intravenozi ievadītu
narkotiku, mums ir darīšana ar absolūtu
biopieejamība.
III posms. Zāļu izplatīšana
III posms. Zāļu izplatīšana
1. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām(albumīns, daļēji α- un β-globulīni)
un sarkano asins šūnu dēļ
elektrostatiskie spēki un
ūdeņraža mijiedarbība;
2. Iekļūšana ekstracelulārajā
telpa;
3. Selektīva uzkrāšanās in
noteikti orgāni vai
audus.
Asins plazma
Ārpusšūnu
šķidrums
Intracelulārs
šķidrums
Zāļu izplatība organismā
Zāļu saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām
Zāļu skābes (piemēram, barbiturāti)saistās ar albumīnu
Zāļu bāzes (piemēram, opioīdi, lokāli
anestēzijas līdzekļi) saistās ar skābi
Alfa 1 glikoproteīni
Saistīšanas process ir atgriezenisks
Saistošās vietas nav specifiskas
dažādi LP, un tie var izspiest viens otru
draugs (sacensties)
III posms. Zāļu izplatīšana
Saistīšana lielākoties ir nespecifiska(specifiski proteīni: transkobalomīns (B12), transferīns (Fe), ceruloplazmīns
(Cu),
transporta proteīni hormoniem).
Daļa zāļu molekulu ir saistītā stāvoklī (40-98%)
Zāļu molekulām, kas saistītas ar olbaltumvielām, nav farmakoloģiskas iedarbības
darbības.
Sekas:
a) Hipoproteinēmija (hepatīts, olbaltumvielu bads) – saistošs ↓, brīvs
frakcija,
efektivitāte, toksicitātes iespējamība.
b) starp dažādām zālēm iespējama konkurence par proteīnu saistīšanās vietām
plazma,
vienas no divām zālēm efektivitāte, toksiskas iedarbības iespējamība.
Piemēram, sulfonamīdi izspiež penicilīnus → penicilīnu iedarbība,
sulfonamīdi aizstāj pretdiabēta zāles →
hiperglikēmija
sulfonamīdi izspiež netiešos antikoagulantus → asiņošana.
Zāļu koncentrācija izplatīšanās laikā visā organismā
Mērķis: lipofīlo zāļu pārveidošana par hidrofilām (polārām)
vielas.
Biotransformācijas orgāni:
Aknas
Nieres
Āda
Plaušas
Zarnas
Placenta
IV posms. Zāļu metabolisma biotransformācija, lai pēc tam izvadītu no organisma
AknasHepatocīti
IV posms. Biotransformācija
Aknās - 2 fāzes (parasti):1. fāze – prekonjugācija (nesintētiskas reakcijas) – tas ir
redoksreakcijas, kas ietver
enzīmu sistēmas - mikrosomu oksidāzes
(monooksigenāzes) – nodrošina oksidatīvu
hidroksilēšana:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcijā ir iesaistīts citohroms P-450 (hemoproteīns),
savienojot narkotikas un O2 in
tā aktīvais centrs un NADPH (elektronu donors).
Mikrosomu oksidācijas reakciju veidi
Aromātiskā hidroksilēšana: R − C6H5 → R − C6H4 − OHAlifātiskā hidroksilēšana: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkilēšana:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkilēšana:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkilēšana:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Sulfoksidācija:
R-S-R1
Deaminēšana:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Galvenie citohroma P-450 izoenzīmi (kopā > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
Zāļu metabolisma ķīmisko reakciju piemēri
Nemikrosomālas reakcijas (enzīmi citozolā, mitohondrijās, lizosomās, citoplazmas membrānās)
1.Hidrolīze ar enzīmu piedalīšanos: esterāzes, amidāzes, fosfatāzes
asins plazma un audi (aknas) ar plīsumu estera, amīda un
fosfātu saites zāļu molekulās. Komplekss
esteri (aspirīns, prokaīns), amīdi (prokainamīds), hidrazīdi.
2. Oksidatīvā deaminēšana, izmantojot MAO (adrenalīnu,
norepinefrīns).
3. Spirtu oksidēšana, piedaloties spirta dehidrogenāzei.
4. Aldehīdu oksidēšana, piedaloties ksantīna oksidāzei.
5. Zāļu reducēšana (ūdeņraža atoma pievienošana vai atoma noņemšana
skābeklis) var rasties, piedaloties mikrosomālajam (hloramfenikola) un
nemikrozomālie (hlorhidrāta) enzīmi.
Zāļu metabolisma ķīmisko reakciju piemēri (hidrolīze)
Pirmskonjugācijas rezultāti:
1. Farmakoloģiskās aktivitātes zudums un samazināšanāstoksicitāte;
2. Jaunu īpašumu iegāde;
3. Neaktīvā viela (priekšzāles) kļūst aktīva
(enalaprils);
4. Toksicitātes iegūšana (letāla sintēze), piem.
paracetamols tiek oksidēts par toksisku N-acetil-parabenzohinona imīnu (inaktivēts ar glutationu, deficīts
kas izraisa toksisku hepatītu).
Galvenais prekonjugācijas rezultāts:
Lipofilitāte ↓, polaritāte (hidrofilitāte)
Pirmskonjugācijas rezultāti:
No 1898. līdz 1910. gadam heroīns tika izrakstīts kā aizstājējsmorfīns, nē atkarību, un kā zāles pret
klepus bērniem.
1910. gadā kļuva zināms, ka biotransformācijas rezultātā
Aknās heroīns tiek pārveidots par morfīnu.
2. fāze – konjugācija (biosintētiskā transformācija) Modificēto zāļu saistīšanās process ar endogēniem substrātiem
(pievienojums amino-, hidroksilgrupai,zāļu karboksilgrupas un to metabolīti ar transferāžu piedalīšanos
mikrosomas vai citozols)
Galvenās konjugācijas reakcijas:
Glikuronizācija ir reakcija ar glikuronskābes veidošanos
glikuronīdi, kuros piedalās mikrosomālais enzīms - uridildifosfāta glikuroniltransferāze (citohromu P-450 saturošs enzīms);
Sulfāta konjugācija ir reakcija ar aktīvo sulfāta formu;
Glicīna konjugācija ir reakcija ar glicīnu;
Glutationa konjugācija ir reakcija, kurā iesaistītas aknu glutationa transferāzes.
Acetilēšana – acetilatlikuma pievienošana;
Metilēšana - reakcija, kurā iesaistīts metilgrupas donors -
S-adenozilmetionīns.
Konjugācijas reakcijas
Zāļu vai metabolīta konjugācija ar glikuronskābiskābe (HA) – ir maksimālā vērtība;
Tas notiek, kad GC ir aktīvs
nosacījums, t.i. saistīts ar uridīna difosfātu;
mikrosomu glikuroniltransferāze
mijiedarbojoties ar šo kompleksu, pārvedumi
HA uz vienu akceptora molekulu.
Ja akceptormolekula piesaista HA pie
tā fenols, spirts vai karboksilgrupa
grupā veidojas glikuronīds.
Ja akceptora molekula ir amīds, tā var
Veidojas N-glikuronīds.
Sulfotransferāzes, kas atrodas citoplazmā
panes aktivētu sērskābi
(3'-fosfoadenīna-5'-fosfosulfāts) uz spirtiem un
Fenoli. Produkts ir skābe.
2. fāzes (konjugācijas) rezultāts:
Veidojas ļoti polāri hidrofili savienojumi, mazāk aktīviun toksiskas, kas izdalās ar nierēm vai žulti.
Īpatnības:
1. Zāļu mikrosomālās oksidācijas aktivatori (P-450 sintēzes indukcija)
(testosterons, fenobarbitāls) aktivizē citu zāļu metabolismu
2. Zāļu biotransformācijas inhibitori (elektronu transporta nomākšana
(Kohlorīds), membrānas bojājumi (tetrahlorīds), bloķēšana
proteīnu sintēze (hloramfenikols) → efektīva koncentrācija →
toksiska iedarbība.
V posms. Izvadīšana (zāļu un to biotransformācijas produktu izvadīšana) ekskrēcijas orgāni: nieres, plaušas, āda, zarnas, aknas,
siekalas,tauku, sviedru, asaru, piena dziedzeri
Zāļu izdalīšanās
Zāļu izdalīšanās
Nieru vispārējais izskats un struktūra:1 - vispārējā forma cilvēka kreisā niera; 2 - virsnieru dziedzeris; 3 - nieres vārti; 4 - nieru artērija;
5 - nieru vēna; 6 - urīnvads; 7 - griezums caur nierēm; 8 - nieru iegurnis; 9 - garoza
nieres; 10 - nieru medulla. Malpighian glomerulus
1 - aferentā artērija. 2 - kapsula.
3 - kapsulas dobums. 4 - kapilāri.
5 - nefrona eferentā artērija.
Urīna veidošanās nefronā
11 - lokveida artērija; 12 - lokveida vēna; 13 - aferentā arteriola; 14 - eferentā arteriola;
15 - glomeruls; 16 - taisnas artērijas un vēnas; 17 - proksimāls vītņots kanāliņu;
18 - proksimāls taisns kanāliņu; 19 - plāns dilstošā nodaļa Henles cilpas; 20 - plāns augošs
Henles cilpas sadalīšana; 21 - resna augošā Henles cilpa; 22 - distālā vītņota kanāliņa;
23 - savākšanas caurule; 24 - izvadkanāls. Nefrona proksimālās (kreisās) un distālās (labās) daļas šūnas ultrastruktūra:
1 - kanāliņu lūmenis; 2 - otas robeža; 3 - mitohondriji; 4 - bazālā kroka
plazmas membrāna; 5 - bazālā membrāna.
Izvadīšana caur nierēm: 3 procesi
1. Glomerulārā filtrācija:caur endotēlija starpšūnu telpām
Kapilāri nieru kanāliņi nieru lūmenā
Caurules (visas zāles un metabolīti, kas nav saistīti
ar olbaltumvielām);
2. Cauruļveida sekrēcija:
no asins plazmas caur epitēlija šūnām
Proksimālie kanāliņi ar transporta līdzdalību
sistēmas: organiskajām skābēm (salicilāti, SFA,
penicilīni), bāzes (CCA, morfīns), glikuronīdi,
sulfāti. Konkurence par transporta sistēmām.
Efektīva ar to saistīto zāļu un metabolītu likvidēšana
ar olbaltumvielām.
3. Cauruļveida reabsorbcija:
no kanāliņu lūmena caur epitēlija membrānām
Šūnas pa koncentrācijas gradientu (lipofīlās zāles un
metabolīti; hidrofilās zāles netiek reabsorbētas).
Aminoskābju, glikozes uc reabsorbcija distālajā daļā
kanāliņi ar aktīvo transportu.
Urīna pH 4,5-8. IN skāba vide aktīva izdalīšanās
vājas bāzes (difenhidramīns, aminofilīns), in
sārmainas – vājas skābes (barbiturāti).
Lai pārvietotu pH uz skābo pusi, izmantojiet
amonija hlorīds, sārmains - nātrija bikarbonāts
(iekš/iekš) utt.
Zarnu izdalīšanās:
Narkotikas iekļūst žultī no hepatocītiem nemainītā veidā, izmantojot aktīvo transportu(penicilīni, tetraciklīni, digoksīns) vai metabolītu vai konjugātu veidā (morfīns ar
glikuronskābe).
Vairākām zālēm tiek veikta enterohepātiskā cirkulācija (digitoksīns, eritromicīns) →
ilgstoša darbība.
Neabsorbējamās zāles izdalās neizmainītā veidā (nistatīns).
Plaušu ekskrēcija:
Gāzveida un gaistošas zāles (ēteris anestēzijai, etanola metabolīti)
Izvadīšana ar sviedriem, siekalām, bronhu dziedzeriem:
Penicilīni, kālija jodīds, nātrija jodīds
Izvadīšana ar kuņģa un zarnu dziedzeriem:
Vājas organiskās skābes, hinīns
Izvadīšana ar asaru dziedzeriem:
Rifampicīns
Izvadīšana ar piena dziedzeriem:
Barbiturāti, aspirīns, kofeīns, nikotīns
Asins pH = 7,4, mātes piena pH = 6,5; vājas bāzes (morfīns, benzotiazepīni)
uzkrājas pienā un nonāk bērna ķermenī barošanas laikā
Kvantitatīvie eliminācijas parametri
Eliminācija = biotransformācija + izdalīšanāsEliminācijas ātruma konstante – (eliminācijas koeficients) 1.kārta –
ke1(ke) – no organisma izvadītās zāles īpatsvars vienībās. laiks (min-1, h-1);
Zāļu ar 0. kārtas kinētiku eliminācija - eliminācijas ātrums nav atkarīgs
uz zāļu koncentrāciju plazmā un ir nemainīga (mg∙ h-1) (etanols);
Puses eliminācijas periods (t1/2) ir laiks, kurā zāļu koncentrācija plazmā tiek sasniegta
samazināts par 50%.
1. periods – 50% no ievadītās devas noņemšana,
2. periods – 75% no ievadītās devas noņemšana,
uz 3,3 periodiem – 90% no ievadītās devas noņemšana.
Pus dzīve
Puses eliminācijas periods Ahillejs un bruņurupucis
Zāļu klīrenss (Cl)
Klīrenss (angļu: clearence) - asins plazmas un citu nesēju attīrīšanas ātruma rādītājsvai ķermeņa audi, t.i. ir plazmas tilpums, kas ir pilnībā attīrīts no noteiktās vielas
laika vienība:
Clmet – metabolisks (biotransformācijas dēļ) (aknu)
Clexcr - ekskrēcijas (nieru)
Clexcr – vispārīgs (sistēma).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, t.i. sistēmas klīrenss ir vienāds ar izdalīto izkliedes tilpumu (Vd).
no LV vienībās. laiks (ml/min, l/h)
Clt = zāļu eliminācijas ātrums/S (t.i., klīrenss ir tieši proporcionāls zāļu eliminācijas ātrumam un
apgriezti proporcionāls tā koncentrācijai bioloģiskajā šķidrumā)
Nieru klīrenss = no zālēm attīrītās asins plazmas tilpums laika vienībā
Clren = Cu Vu / Cp,
kur Cu ir vielas koncentrācija urīnā;
Vu - urīna plūsmas ātrums;
Cp ir vielas koncentrācija plazmā.
Mērķis ir izvēlēties intervālus starp zāļu ievadīšanu
Zāļu farmakokinētika
LV klīrenss
Uzturošās devas (Dp) noteikšanaradīšanai nepieciešamās zāles
pastāvīga zāļu koncentrācija asinīs
Dp (mg/h) = Tkonc (mg/l) x klīrenss (l/h)
Farmakokinētika(“cilvēks ir zāles”) - pēta ķermeņa ietekmi uz ārstniecisko vielu, tās iekļūšanas, izplatīšanās, biotransformācijas un zāļu izvadīšanas ceļus no organisma. Fizioloģiskās sistēmas organisms, atkarībā no to iedzimtajām un iegūtajām īpašībām, kā arī zāļu lietošanas metodēm un ceļiem dažādas pakāpes mainīt narkotiku likteni. Zāļu farmakokinētika ir atkarīga no dzimuma, vecuma un slimības rakstura.
Galvenais neatņemamais rādītājs likteņa vērtēšanai ārstnieciskas vielasķermenī ir definīcija šo vielu koncentrācijas un to metabolīti šķidrumos, audos, šūnās un šūnu organellās.
Zāļu darbības ilgums ir atkarīgs no to farmakokinētiskajām īpašībām. Pus dzīve- laiks, kas nepieciešams asins plazmas attīrīšanai no zāļu par 50%.
Farmakokinētikas posmi (fāzes). Zāļu vielas kustība un tās molekulas izmaiņas organismā ir secīgu procesu virkne uzsūkšanās, izkliede, metabolisms un izvadīšana (izvadīšana) zāles. Visiem šiem procesiem nepieciešams nosacījums kalpo to iekļūšanai caur šūnu membrānām.
Zāļu izvadīšana caur šūnu membrānām.
Zāļu iekļūšana caur šūnu membrānām regulēta dabas procesiem difūzija, filtrēšana un aktīvā transportēšana.
Difūzija Pamatojas uz jebkuras vielas dabisko tendenci pārvietoties no augstas koncentrācijas zonas uz zemākas koncentrācijas zonu.
Filtrēšana. Ūdens kanāli blakus esošo epitēlija šūnu ciešas savienošanas vietās ļauj caur porām tikai dažas ūdenī šķīstošas vielas. Neitrālas vai neuzlādētas (t.i., nepolāras) molekulas iekļūst ātrāk, jo porās ir elektriskais lādiņš.
Aktīvais transports -šis mehānisms regulē noteiktu zāļu pārvietošanos šūnās vai no tām pret koncentrācijas gradientu. Šis process prasa enerģiju un notiek ātrāk nekā vielu pārnešana difūzijas ceļā. Molekulas ar līdzīgu struktūru sacenšas par nesējmolekulām. Aktīvās transportēšanas mehānisms ir ļoti specifisks noteiktām vielām.
Dažas šūnu membrānu orgānu iezīmes.
Smadzenes un cerebrospinālais šķidrums. Kapilāri smadzenēs atšķiras no vairuma kapilāru citās ķermeņa daļās ar to, ka to endotēlija šūnās nav telpu, caur kurām vielas iekļūst ārpusšūnu šķidrumā. Cieši blakus esošās kapilārās endotēlija šūnas, kas savienotas ar bazālo membrānu, kā arī plāns astrocītu procesu slānis neļauj asinīm nonākt saskarē ar smadzeņu audiem. Šis asins-smadzeņu barjera novērš noteiktu vielu iekļūšanu no asinīm smadzenēs un cerebrospinālais šķidrums(CSF). Taukos šķīstošs vielas caur šo barjeru neiekļūst. Pret, taukos šķīstošs vielas viegli iekļūst asins-smadzeņu barjerā.
Placenta. Koriona bārkstiņas, kas sastāv no trofoblastu slāņa, t.i. šūnas, kas apņem augļa kapilārus, tiek iegremdētas mātes asinīs. Grūtnieces un augļa asinsriti atdala barjera, kuras pazīmes ir tādas pašas kā visām ķermeņa lipīdu membrānām, t.i. tas ir caurlaidīgs tikai taukos šķīstošām vielām un necaurlaidīgs ūdenī šķīstošām vielām (īpaši, ja to relatīvā molekulmasa (RMM) pārsniedz 600). Turklāt placenta satur monoamīnoksidāzi, holīnesterāzi un mikrosomālu enzīmu sistēmu (līdzīgi kā aknās), kas spēj metabolizēt zāles un reaģēt uz grūtnieces lietotajām zālēm.
Sūkšana - zāļu iekļūšanas process no injekcijas vietas asinsritē. Neatkarīgi no ievadīšanas veida sūkšanas ātrums zāles nosaka trīs faktori: a) zāļu forma(tabletes, svecītes, aerosoli); b) šķīdība audos; c) asins plūsma injekcijas vietā.
Ir vairāki secīgi absorbcijas posmi zāles caur bioloģiskām barjerām:
1) Pasīvā difūzija. Tādā veidā iekļūst zāles, kas labi šķīst lipīdos. Absorbcijas ātrumu nosaka tā koncentrācijas atšķirība no ārējās un iekšā membrānas;
2) Aktīvs transports. Šajā gadījumā vielu kustība caur membrānām notiek ar transporta sistēmu palīdzību, kas atrodas pašās membrānās;
3) Filtrēšana. Filtrēšanas rezultātā zāles iekļūst caur porām, kas atrodas membrānās (ūdens, daži joni un mazas zāļu hidrofilās molekulas). Filtrēšanas intensitāte ir atkarīga no hidrostatiskā un osmotiskā spiediena;
4) Pinocitoze. Transportēšanas process tiek veikts, veidojot īpašus pūslīšus no šūnu membrānu struktūrām, kas satur ārstnieciskās vielas daļiņas. Burbuļi virzās uz membrānas pretējo pusi un atbrīvo to saturu.
Izplatīšana. Pēc ievadīšanas asinsritē ārstnieciskā viela tiek izplatīta visos ķermeņa audos. Zāļu vielas izplatību nosaka tās šķīdība lipīdos, komunikācijas kvalitāte ar asins plazmas olbaltumvielām, reģionālās asinsrites intensitāte un citi faktori.
Ievērojama zāļu daļa pirmajā reizē pēc uzsūkšanās nonāk tajos orgānos un audos, kas ir visaktīvāk. tiek apgādāti ar asinīm(sirds, aknas, plaušas, nieres).
Daudzas dabiskās vielas cirkulē plazmā daļēji brīvā formā un daļēji saistās ar plazmas olbaltumvielām. Narkotikas arī cirkulē gan saistītā, gan brīvā stāvoklī. Ir svarīgi, lai tikai brīvā, nesaistītā zāļu frakcija būtu farmakoloģiski aktīva, bet ar olbaltumvielām saistītā frakcija ir bioloģiski neaktīvs savienojums. Zāļu kompleksa kombinācija un sadalīšanās ar plazmas olbaltumvielām parasti notiek ātri.
Vielmaiņa (biotransformācija) ir fizikāli ķīmisko un bioķīmisko pārvērtību komplekss, kurā organismā notiek ārstnieciskās vielas. Rezultātā veidojas metabolīti(ūdenī šķīstošās vielas), kas viegli izdalās no organisma.
Biotransformācijas rezultātā vielas iegūst lielu lādiņu (kļūst polārākas) un rezultātā lielāku hidrofilitāti, t.i., šķīdību ūdenī. Šādas izmaiņas ķīmiskajā struktūrā ietver izmaiņas farmakoloģiskās īpašības(parasti aktivitātes samazināšanās), izdalīšanās ātrums no organisma.
Tas notiek divās galvenajās jomās: a) zāļu šķīdības samazināšanās taukos un b) to bioloģiskās aktivitātes samazināšanās.
Metabolisma posmi : Hidroksilēšana. Dimetilēšana. Oksidācija. Sulfoksīdu veidošanās.
Izcelt divu veidu vielmaiņa zāles organismā:
Nesintētiskas reakcijas zāļu metabolisms, ko veic fermenti. Nesintētiskās reakcijas ietver oksidāciju, reducēšanu un hidrolīzi. Tos iedala tajos, ko katalizē šūnu lizosomu enzīmi (mikrosomāli) un katalizē citas lokalizācijas enzīmi (ne mikrosomāli).
Sintētiskās reakcijas, kas tiek realizēti, izmantojot endogēnos substrātus. Šo reakciju pamatā ir zāļu konjugācija ar endogēniem substrātiem (glikuronskābi, glicīnu, sulfātiem, ūdeni utt.).
Galvenokārt notiek zāļu biotransformācija aknās, tomēr tas arī tiek veikts asins plazmā Un citos audos. Jau notiek intensīvas un daudzas vielmaiņas reakcijas zarnu sieniņās.
Biotransformāciju ietekmē aknu slimības, uztura modeļi, dzimuma īpašības, vecums un vairāki citi faktori. Ar aknu bojājumiem palielinās daudzu zāļu toksiskā ietekme uz centrālo nervu sistēmu un strauji palielinās encefalopātijas biežums. Atkarībā no aknu slimības smaguma, daži medikamentiem lieto piesardzīgi vai tie ir pilnīgi kontrindicēti (barbiturāti, narkotiskie pretsāpju līdzekļi, fenotiazīni, androgēnie steroīdi u.c.).
Klīniskie novērojumi liecina, ka vienu un to pašu zāļu efektivitāte un panesamība dažādiem pacientiem atšķiras. Šīs atšķirības tiek noteiktas ģenētiskie faktori, kas nosaka vielmaiņas procesus, uzņemšanu, imūnās atbildes reakciju utt. Cilvēka organisma jutības pret zālēm ģenētiskā pamata izpēte ir priekšmets farmakoģenētika. Visbiežāk tas izpaužas kā enzīmu deficīts, kas katalizē zāļu biotransformāciju. Netipiskas reakcijas var rasties arī ar iedzimtiem vielmaiņas traucējumiem.
Fermentu sintēze tiek pakļauta stingrai ģenētiskai kontrolei. Kad attiecīgie gēni ir mutēti, iedzimti traucējumi fermentu struktūra un īpašības - fermentopātija. Atkarībā no gēnu mutācijas rakstura mainās enzīmu sintēzes ātrums vai tiek sintezēts netipisks enzīms.
Starp iedzimtiem fermentu sistēmu defektiem bieži tiek konstatēts deficīts glikozes-6-fosfāta dehidroģenēze(G-6-FDG). Tas izpaužas kā masīva sarkano asins šūnu iznīcināšana (hemolītiskās krīzes), lietojot sulfonamīdus, furazolidonu un citas zāles. Turklāt cilvēki ar G-6-PDR deficītu ir jutīgi pret pārtikas produkti, kas satur faba pupiņas, ērkšķogas, sarkanās jāņogas. Ir pacienti ar nepietiekamību acetiltransferāze, katalāze un citi fermentiķermenī. Netipiskas reakcijas uz zālēm iedzimtu vielmaiņas traucējumu gadījumā rodas, kad iedzimta methemoglobinēmija, porfīrija, iedzimta nehemolītiska dzelte.
Likvidēšana . Ir vairāki izdalīšanās ceļi) zāles un to metabolīti no organisma: ar izkārnījumiem, urīnu, izelpoto gaisu, siekalām, sviedriem, asaru un piena dziedzeriem.
Izvadīšana caur nierēm . Zāļu un to metabolītu izdalīšanās caur nierēm notiek vairāku fizioloģisku procesu rezultātā:
Glomerulārā filtrācija.Ātrums, ar kādu viela nonāk glomerulārajā filtrātā, ir atkarīgs no tās koncentrācijas plazmā, TMC un lādiņa. Vielas, kuru OMM pārsniedz 50 000, neietilpst glomerulārā filtrātā, savukārt vielas, kuru OMM ir mazākas par 10 000 (t.i., praktiski lielākā daļa zāļu), tiek filtrētas nieru glomerulos.
Izdalīšanās nieru kanāliņos. Svarīgi nieru ekskrēcijas funkcijas mehānismi ietver proksimālo nieru kanāliņu šūnu spēju aktīvi pārnest uzlādētas (katjonus un anjonus) molekulas no plazmas uz kanāliņu šķidrumu.
Nieru kanāliņu reabsorbcija. Glomerulārajā filtrātā zāļu koncentrācija ir tāda pati kā plazmā, bet, virzoties cauri nefronam, tas koncentrējas ar pieaugošu koncentrācijas gradientu, tāpēc zāļu koncentrācija filtrātā pārsniedz tās koncentrāciju izplūstošajās asinīs. caur nefronu.
Izvadīšana caur zarnām.
Pēc zāļu iekšķīgas lietošanas sistēmiskai darbībai, daļa no tā, bez uzsūkšanās var izdalīties no fekālijām. Dažreiz zāles, kas nav īpaši paredzētas uzsūkšanai zarnās (piemēram, neomicīns), tiek lietotas iekšķīgi. Kuņģa-zarnu trakta enzīmu un bakteriālās mikrofloras ietekmē zāles var pārvērsties citos savienojumos, kas atkal var nonākt aknās, kur notiek jauns cikls.
Uz svarīgākajiem mehānismiem, kas veicina aktīvs zāļu transportēšana uz zarnām žults izvadīšana(aknas). No aknām ar aktīvo transporta sistēmu palīdzību ārstnieciskās vielas metabolītu veidā vai, nemainot, nonāk žultī, pēc tam zarnās, kur tās tiek izvadītas. ar fekālijām.
Ārstējot pacientus, kuri cieš no aknu slimībām un iekaisuma slimībasžults ceļu.
Eliminācija caur plaušām . Plaušas kalpo kā galvenais ceļš gaistošo vielu ievadīšanai un izvadīšanai anestēzijas līdzekļi. Citos gadījumos zāļu terapija to loma eliminācijā ir neliela.
Narkotiku likvidēšana mātes piens . Zīdīšanas perioda sieviešu plazmā esošās ārstnieciskās vielas izdalās ar pienu; to daudzums tajā ir pārāk mazs, lai būtiski ietekmētu to izvadīšanu. Tomēr dažreiz zāles, kas nonāk organismā zīdainis, var to būtiski ietekmēt (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).
Klīrenssļauj noteikt zāļu izņemšanu no organisma. Termiņš " nieru kreatinīna klīrenss» noteikt endogēnā kreatinīna izvadīšanu no plazmas. Lielākā daļa zāļu tiek izvadītas caur nierēm vai aknām. Šajā sakarā kopējais ķermeņa klīrenss ir aknu un nieru klīrensa summa, un aknu klīrenss aprēķina, no kopējā ķermeņa klīrensa atņemot nieru klīrensa vērtību (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).
Attīstības vēsture
Farmakokinētikas pamatus radīja dažādu specialitāšu zinātnieki dažādās valstīs.
1913. gadā vācu bioķīmiķi L. Mihaels un M. Mentens ierosināja enzīmu procesu kinētikas vienādojumu, ko plaši izmanto mūsdienu farmakokinētikā, lai aprakstītu zāļu metabolismu.
Norijot bāziskas dabas ārstnieciskas vielas (amīnus), tās parasti uzsūcas tievajās zarnās (sublingvālās zāļu formas uzsūcas no mutes dobuma, rektālās – no taisnās zarnas), neitrālas vai skābas dabas zāles. sāk uzsūkties jau kuņģī.
Absorbciju raksturo uzsūkšanās ātrums un apjoms (ko sauc par biopieejamību). Absorbcijas pakāpe ir zāļu vielas daudzums (procentos vai daļās), kas nonāk asinsritē, izmantojot dažādus ievadīšanas ceļus. Uzsūkšanās ātrums un apjoms ir atkarīgs no zāļu formas, kā arī no citiem faktoriem. Lietojot iekšķīgi, daudzas ārstnieciskās vielas absorbcijas laikā aknu enzīmu (jeb kuņģa skābes) ietekmē tiek biotransformētas metabolītos, kā rezultātā asinsritē nonāk tikai daļa ārstniecisko vielu. Zāļu uzsūkšanās pakāpe no kuņģa-zarnu trakta, kā likums, samazinās, lietojot zāles pēc ēšanas.
Izplatība pa orgāniem un audiem
Priekš kvantitatīvā noteikšana sadalījumu, zāļu devu dala ar tā sākotnējo koncentrāciju asinīs (plazmā, serumā), ekstrapolē uz ievadīšanas laiku vai izmanto statistisko momentu metodi. Tiek iegūta izkliedes tilpuma nosacītā vērtība (šķidruma tilpums, kurā deva jāizšķīdina, lai iegūtu koncentrāciju, kas vienāda ar šķietamo sākotnējo koncentrāciju). Dažām ūdenī šķīstošām zālēm izkliedes tilpums var iegūt reālās vērtības, kas atbilst asins tilpumam, ārpusšūnu šķidrumam vai visai ķermeņa ūdens fāzei. Taukos šķīstošām zālēm šie aprēķini var pārsniegt faktisko ķermeņa tilpumu par 1–2 kārtībām, jo zāļu viela selektīvi akumulējas taukaudos un citos audos.
Vielmaiņa
Zāles izdalās no organisma vai nu neizmainītā veidā, vai to bioķīmisko pārveidojumu produktu (metabolītu) veidā. Vielmaiņas laikā biežākie procesi ir oksidēšanās, reducēšanās, hidrolīze, kā arī savienojumi ar glikuronskābes, sērskābes, etiķskābes un glutationa atlikumiem. Metabolīti mēdz būt polārāki un ūdenī šķīstošāki, salīdzinot ar sākotnējo medikamentu, un tāpēc tie ātrāk izdalās ar urīnu. Metabolisms var notikt spontāni, bet visbiežāk to katalizē enzīmi (piemēram, citohromi), kas lokalizēti aknu, nieru, plaušu, ādas, smadzeņu un citu šūnu membrānās un šūnu organellās; daži fermenti ir lokalizēti citoplazmā. Bioloģiskā nozīme vielmaiņas transformācijas - taukos šķīstošo zāļu sagatavošana izvadīšanai no organisma.
Izvadīšana
Ārstnieciskās vielas izdalās no organisma ar urīnu, fekālijām, sviedriem, siekalām, pienu un izelpoto gaisu. Izvadīšana ir atkarīga no zāļu piegādes ātruma līdz izdales orgānam ar asinīm un no pašu ekskrēcijas sistēmu aktivitātes. Ūdenī šķīstošās zāles parasti izdalās caur nierēm. Šo procesu nosaka trīs galveno procesu algebriskā summa: glomerulārā (glomerulārā) filtrācija, tubulārā sekrēcija un reabsorbcija. Filtrācijas ātrums ir tieši proporcionāls brīvo zāļu koncentrācijai asins plazmā; tubulārā sekrēcija tiek realizēta ar piesātināmām transporta sistēmām nefronā, un tā ir raksturīga dažiem organiskiem anjoniem, katjoniem un amfotēriem savienojumiem; Neitrālas zāļu formas var tikt reabsorbētas. Polārās zāles, kuru molekulmasa pārsniedz 300, izdalās galvenokārt ar žulti un pēc tam ar izkārnījumiem: izdalīšanās ātrums ir tieši proporcionāls žults plūsmai un zāļu koncentrācijas attiecībai asinīs un žultī.
Pārējie izdalīšanās ceļi ir mazāk intensīvi, taču tos var pētīt farmakokinētikas pētījumos. Īpaši bieži tiek analizēts ārstniecisko vielu saturs siekalās, jo daudzām zālēm koncentrācija siekalās ir proporcionāla to koncentrācijai asinīs, tiek pārbaudīta arī ārstniecisko vielu koncentrācija mātes pienā, kas ir svarīgi drošības novērtēšanai. zīdīšanas laikā.
Literatūra
- Solovjevs V.N., Firsovs A.A., Filovs V.A., Farmakokinētika, M., 1980.
- Lakins K. M., Krilovs Ju. Farmakokinētika. Zāļu vielu biotransformācija, M., 1981.
- Kholodovs L.E., Jakovļevs V.P., Klīniskā farmakokinētika. M., 1985. gads.
- Vāgners J.G., Klīniskās farmakokinētikas pamati, Hamiltons, 1975. gads.
Skatīt arī
Saites
- Klīniskās farmakoloģijas vispārīgie jautājumi. 6. nodaļa. Farmakokinētikas pamatjautājumi
- Zāļu izplatība organismā. Bioloģiskās barjeras. Depozīts (Lekcijas, krievu valodā)
- Programmatūra farmakokinētikas/farmakodinamisko pētījumu datu analīzei
- Zāļu bioekvivalences kvalitatīvu pētījumu veikšana. // Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas 2004. gada 10. augusta vadlīnijas.
- Klīniskās (lietišķās) farmakokinētikas laboratorija: standartizācija, akreditācija un licencēšana
Wikimedia fonds. 2010. gads.
Skatiet, kas ir “farmakokinētika” citās vārdnīcās:
Farmakokinētika... Pareizrakstības vārdnīca-uzziņu grāmata
FARMAKOKINETIKA- (no grieķu valodas pharmakon medicīna un kinetikos, kas sākas kustībā), farmakoloģijas sadaļa, kas pēta ārstniecisko vielu iekļūšanas, izplatīšanas, biotransformācijas un izvadīšanas no ķermeņa procesu ātrumu. Toksisko vielu farmakokinētika...... Ekoloģiskā vārdnīca
Lietvārds, sinonīmu skaits: 1 aptieka (5) ASIS Sinonīmu vārdnīca. V.N. Trišins. 2013… Sinonīmu vārdnīca
farmakokinētika- - farmaceitiskās ķīmijas sadaļa, kuras uzdevums ir pētīt medikamentu uzsūkšanās, izplatīšanās un izdalīšanās no organisma modeļus... Īsa vārdnīca bioķīmiskie termini
farmakokinētika- Farmakoloģijas nozare, kas saistīta ar zāļu koncentrācijas un caurlaidības ātruma izpēti organismā.Biotehnoloģijas tēmas LV farmakokinētika ... Tehniskā tulkotāja rokasgrāmata
I Farmakokinētika (grieķu pharmakon medicine kinētikos, kas saistīta ar kustību) ir farmakoloģijas nozare, kas pēta zāļu uzsūkšanās, izplatīšanās, metabolisma un izdalīšanās modeļus. Šo modeļu izpēte balstās uz...... Medicīnas enciklopēdija
- (pharmaco + grieķu kinetikos saistībā ar kustību) farmakoloģijas sadaļa, kas pēta ārstniecisko vielu iekļūšanas, izplatīšanās un metabolisma ceļus organismā, kā arī to izvadīšanu... Liels medicīnas vārdnīca
- (no grieķu valodas pharmakon medicīna un kinētika, kas iekustina), pēta kinētiku. procesu modeļi, kas notiek ar lek. Wed vom ķermenī. Pamata farmakokinētika procesi: uzsūkšanās, sadale, vielmaiņa un izvadīšana (izvadīšana). Ķīmiskā enciklopēdija
- 1) Zāļu ievadīšana organismā;
- 2) Zāļu vielas izdalīšana no zāļu formas;
- 3) Zāļu darbība un iekļūšana caur bioloģiskajām membrānām asinsvadu gultnē un audos;
- 4) Zāļu izplatīšana iekšā bioloģiskie šķidrumi orgāni un audi;
- 5) Biopieejamība;
- 6) Biotransformācija;
- 7) Zāļu un metabolītu noņemšana.
Absorbcija ir process, kurā zāles no injekcijas vietas nonāk asinsritē. Neatkarīgi no ievadīšanas veida zāļu uzsūkšanās ātrumu nosaka trīs faktori:
- a) zāļu forma (tabletes, svecītes, aerosoli);
- b) šķīdība audos;
- c) asins plūsma injekcijas vietā.
Ir vairāki secīgi zāļu uzsūkšanās posmi caur bioloģiskiem šķēršļiem:
- 1) Pasīvā difūzija. Tādā veidā iekļūst zāles, kas labi šķīst lipīdos. Absorbcijas ātrumu nosaka tā koncentrācijas atšķirība membrānas ārējā un iekšējā pusē;
- 2) Aktīvais transports. Šajā gadījumā vielu kustība caur membrānām notiek ar transporta sistēmu palīdzību, kas atrodas pašās membrānās;
- 3) Filtrēšana. Filtrēšanas rezultātā zāles iekļūst caur porām, kas atrodas membrānās (ūdens, daži joni un mazas zāļu hidrofilās molekulas). Filtrēšanas intensitāte ir atkarīga no hidrostatiskā un osmotiskā spiediena;
- 4) Pinocitoze. Transportēšanas process tiek veikts, veidojot īpašus pūslīšus no šūnu membrānu struktūrām, kas satur ārstnieciskās vielas daļiņas. Burbuļi virzās uz membrānas pretējo pusi un atbrīvo to saturu.
Izplatīšana. Pēc ievadīšanas asinsritē ārstnieciskā viela tiek izplatīta visos ķermeņa audos. Zāļu vielas izplatību nosaka tās šķīdība lipīdos, komunikācijas kvalitāte ar asins plazmas olbaltumvielām, reģionālās asinsrites intensitāte un citi faktori.
Ievērojama zāļu daļa pirmo reizi pēc uzsūkšanās nonāk tajos orgānos un audos, kas visaktīvāk tiek apgādāti ar asinīm (sirds, aknas, plaušas, nieres).
Daudzas dabiskās vielas cirkulē plazmā daļēji brīvā formā un daļēji saistītā stāvoklī ar plazmas olbaltumvielām. Narkotikas arī cirkulē gan saistītā, gan brīvā stāvoklī. Ir svarīgi, lai tikai brīvā, nesaistītā zāļu frakcija būtu farmakoloģiski aktīva, bet ar olbaltumvielām saistītā frakcija ir bioloģiski neaktīvs savienojums. Zāļu kompleksa kombinācija un sadalīšanās ar plazmas olbaltumvielām parasti notiek ātri.
Metabolisms (biotransformācija) ir fizikāli ķīmisko un bioķīmisko pārveidojumu komplekss, kurā organismā notiek ārstnieciskās vielas. Rezultātā veidojas metabolīti (ūdenī šķīstošās vielas), kas viegli izdalās no organisma.
Biotransformācijas rezultātā vielas iegūst lielu lādiņu (kļūst polārākas) un rezultātā lielāku hidrofilitāti, t.i., šķīdību ūdenī. Šādas ķīmiskās struktūras izmaiņas ir saistītas ar farmakoloģisko īpašību maiņu (parasti aktivitātes samazināšanos) un izdalīšanās ātrumu no organisma.
Tas notiek divos galvenajos virzienos:
- a) samazinot zāļu šķīdību taukos un
- b) to bioloģiskās aktivitātes samazināšanās.
Metabolisma posmi:
- 1. Hidroksilēšana.
- 2. Dimetilēšana.
- 3. Oksidācija.
- 4. Suloksīdu veidošanās.
Organismā ir divu veidu zāļu metabolisms:
Nesintētisks zāļu metabolisma reakcijas, ko veic fermenti. Nesintētiskās reakcijas ietver oksidāciju, reducēšanu un hidrolīzi. Tos iedala tajos, ko katalizē šūnu lizosomu enzīmi (mikrosomāli) un katalizē citas lokalizācijas enzīmi (ne mikrosomāli).
Sintētisks reakcijas, kas tiek realizētas, izmantojot endogēnos substrātus. Šo reakciju pamatā ir zāļu konjugācija ar endogēniem substrātiem (glikuronskābi, glicīnu, sulfātiem, ūdeni utt.).
Zāļu biotransformācija galvenokārt notiek aknās, bet tā notiek arī asins plazmā un citos audos. Zarnu sieniņās jau notiek intensīvas un daudzas vielmaiņas reakcijas.
Biotransformāciju ietekmē aknu slimības, uztura modeļi, dzimuma īpašības, vecums un vairāki citi faktori. Ar aknu bojājumiem palielinās daudzu zāļu toksiskā ietekme uz centrālo nervu sistēmu un strauji palielinās encefalopātijas biežums. Atkarībā no aknu slimības smaguma, daži medikamenti tiek lietoti piesardzīgi vai ir pilnīgi kontrindicēti (barbiturāti, narkotiskie pretsāpju līdzekļi, fenotiazīni, androgēnie steroīdi utt.).
Klīniskie novērojumi liecina, ka vienu un to pašu ārstniecisko vielu efektivitāte un panesamība dažādiem dzīvniekiem atšķiras. Šīs atšķirības nosaka ģenētiskie faktori, kas nosaka vielmaiņas procesus, uzņemšanu, imūnās atbildes reakciju utt. Organisma jutības pret zālēm ģenētiskā pamata izpēte ir farmakoģenētikas priekšmets. Visbiežāk tas izpaužas kā enzīmu deficīts, kas katalizē zāļu biotransformāciju. Netipiskas reakcijas var rasties arī ar iedzimtiem vielmaiņas traucējumiem.
Fermentu sintēze tiek pakļauta stingrai ģenētiskai kontrolei. Mutējot atbilstošos gēnus, rodas iedzimti fermentu struktūras un īpašību traucējumi – fermentopātija. Atkarībā no gēnu mutācijas rakstura mainās enzīmu sintēzes ātrums vai tiek sintezēts netipisks enzīms.
Likvidēšana. Ir vairāki veidi, kā zāles un to metabolīti izvada no organisma: ar izkārnījumiem, urīnu, izelpoto gaisu, siekalām, sviedriem, asaru un piena dziedzeriem.
Izvadīšana caur nierēm. Zāļu un to metabolītu izdalīšanās caur nierēm notiek vairāku fizioloģisku procesu rezultātā:
Glomerulārā filtrācija. Ātrums, ar kādu viela nonāk glomerulārajā filtrātā, ir atkarīgs no tās koncentrācijas plazmā, TMC un lādiņa. Vielas, kuru OMM pārsniedz 50 000, neietilpst glomerulārā filtrātā, savukārt vielas, kuru OMM ir mazākas par 10 000 (t.i., praktiski lielākā daļa zāļu), tiek filtrētas nieru glomerulos.
Izdalīšanās nieru kanāliņos. Svarīgi nieru ekskrēcijas funkcijas mehānismi ietver proksimālo nieru kanāliņu šūnu spēju aktīvi pārnest uzlādētas (katjonus un anjonus) molekulas no plazmas uz kanāliņu šķidrumu.
Nieru kanāliņu reabsorbcija. Glomerulārajā filtrātā zāļu koncentrācija ir tāda pati kā plazmā, bet, virzoties cauri nefronam, tas koncentrējas ar pieaugošu koncentrācijas gradientu, tāpēc zāļu koncentrācija filtrātā pārsniedz tās koncentrāciju izplūstošajās asinīs. caur nefronu.
Izvadīšana caur zarnām.
Pēc zāļu iekšķīgas lietošanas sistēmiskai darbībai daļa no tām bez uzsūkšanās var izdalīties ar izkārnījumiem. Dažreiz zāles, kas nav īpaši paredzētas uzsūkšanai zarnās (piemēram, neomicīns), tiek lietotas iekšķīgi. Kuņģa-zarnu trakta enzīmu un bakteriālās mikrofloras ietekmē zāles var pārvērsties citos savienojumos, kas atkal var nonākt aknās, kur notiek jauns cikls.
Vissvarīgākie mehānismi, kas veicina aktīvo zāļu transportēšanu zarnās, ir izdalīšanās ar žulti (ar aknām). No aknām ar aktīvo transporta sistēmu palīdzību ārstnieciskās vielas metabolītu veidā vai, nemainot, nonāk žultī, pēc tam zarnās, kur tās izdalās ar izkārnījumiem.
Ārstējot pacientus, kas cieš no aknu slimībām un žultsceļu iekaisuma slimībām, jāņem vērā zāļu izdalīšanās pakāpe aknās.
Eliminācija caur plaušām. Plaušas kalpo kā galvenais ceļš gaistošo anestēzijas līdzekļu ievadīšanai un izvadīšanai. Citos zāļu terapijas gadījumos to loma eliminācijā ir neliela.
Zāļu izvadīšana ar pienu. Zāļu vielas, ko satur zīdīšanas dzīvnieku plazma, izdalās pienā; to daudzums tajā ir pārāk mazs, lai būtiski ietekmētu to izvadīšanu. Tomēr dažreiz zāles, kas nonāk bērna ķermenī, var to būtiski ietekmēt (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).
Klīrenss ļauj noteikt zāļu izņemšanu no organisma. Termins "nieru kreatinīna klīrenss" attiecas uz endogēnā kreatinīna izvadīšanu no plazmas. Lielākā daļa zāļu tiek izvadītas caur nierēm vai aknām. Šajā sakarā kopējais ķermeņa klīrenss ir aknu un nieru klīrensa summa, un aknu klīrensu aprēķina, atņemot nieru klīrensa vērtību no kopējā ķermeņa klīrensa (miega līdzekļi, pretsāpju līdzekļi utt.).
Notiek ielāde...