HVILKE TYPER RANDOMISERTE KLINISKE FORSØK ER DET? FORDELER OG ULEMPER VED RANDOMISERTE KLINISKE FORSØK
Randomiserte studier kan være åpne eller blinde (maskerte). En randomisert studie regnes som åpen dersom både pasienten og legen umiddelbart etter randomisering vet hvilken type behandling som skal brukes til denne pasienten. I løpet av praktiske timer husker studentene enkelt og raskt utformingen av en "blind" studie. I en blindstudie informeres ikke pasienten om hvilken type behandling som benyttes, og dette punktet diskuteres med pasienten på forhånd ved innhenting av informert samtykke til studien. Legen vil vite hvilket behandlingsalternativ pasienten vil få etter randomiseringsprosedyren. I en dobbeltblind studie vet verken legen eller pasienten hvilken intervensjon som brukes for en bestemt pasient. I en trippelblind studie er pasienten, legen og forskeren (statistikeren) som behandler studieresultatene uvitende om typen intervensjon. For tiden, i verdenspraksis, er "gullstandarden" randomiserte kontrollerte (prospektive) studier med dobbel eller trippel "blind" kontroll.
Studier kan være enkeltsenter eller multisenter. Ved gjennomføring av multisenter RCT deltar flere institusjoner i forsøkene, noe som sikrer dannelsen av et stort utvalg som er homogent for alle prognostiske kriterier i løpet av kort tid.
Fordeler og ulemper med randomiserte kontrollerte studier
Fordeler:
- · Resultatene av forskningen er ikke avhengig av forskernes mening, systematisk feil påvirker ikke stor innflytelse. sikrer at det ikke er forskjeller mellom grupper.
- · Den mest overbevisende måten å oppføre seg på
- Kontrollerer for kjente og ukjente forstyrrende faktorer
- Mulighet for påfølgende metaanalyse
Feil:
- · Høy pris.
- · Metodikken er kompleks, utvelgelsen av pasienter er vanskelig (vanligvis i studier, uansett hvor store de er, kan kun 4-8 % av pasienter fra hele befolkningen med en gitt sykdom inkluderes), noe som fører til en nedgang i generaliserbarheten av resultatene til befolkningen, dvs. Resultatene som er påvist i studien kan bare utvides til pasienter som er identiske med de som er inkludert i de randomiserte studiene.
- · Etiske problemstillinger.
), vil vi vurdere så viktige prosedyrer for organisering og gjennomføring av kliniske studier som randomisering og avsløring av kode.
Begrepet " randomisering"kommer fra engelsk. ordene tilfeldig (utført eller valgt tilfeldig, uordnet) og i sammenheng med klinisk forskning betegner den tilfeldige karakteren av prosessen med å tilordne emner til hoved(e) og kontroll(e) grupper. Bruk av randomiseringsprosedyre gir et mer pålitelig statistisk grunnlag for å kvantifisere forskjeller mellom studiemedikamentet(e) og kontrollen, og bidrar til en jevnere fordeling av prognostiske faktorer (kjente og ukjente). I kombinasjon med blindprosedyren lar randomisering oss minimere systematisk feil (ikke-tilfeldig, ensrettet avvik av studieresultater fra sanne verdier) assosiert med fordeling av forsøkspersoner i behandlingsgrupper (da det sikrer umuligheten av partisk fordeling). Derfor anses randomiserte studier som mer evidensbaserte og informative enn de der det ikke er noen randomiseringsprosedyre, og gullstandarden for bevis (klasse I) er randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studier. Randomiseringsprosedyren i hver spesifikke kliniske studie er fastsatt på forhånd av protokollen, må følges strengt, og alle avvik fra den må inkluderes i studierapporten (som faktorer som påvirker den endelige konklusjonen).
Hovedansvaret til hovedetterforskeren og autoriserte medetterforskere knyttet til randomisering er spesifisert i den relevante klausulen i ICH GCP:
4.7. Utforskeren må følge studiens randomiseringsprosedyrer, hvis noen, og sørge for at kodeavsløring kun skjer i samsvar med protokollen. Hvis studien utføres på en blind måte, må etterforskeren umiddelbart rapportere og forklare sponsoren enhver for tidlig avblinding av undersøkelseslegemidlet (f.eks. utilsiktet avblinding eller avblinding på grunn av en alvorlig uønsket hendelse).
Hovedformålet med å innføre disse kravene (samt selve randomiseringen) er å bekjempe systemfeil på forskernivå. Det er klart at randomiseringsprosedyren beskrevet i protokollen må følges strengt, som alle andre prosedyrer. Siden resultatene av hele studien kan settes i tvil dersom randomiseringsprosedyren brytes på ett klinisk sted, er det vanskelig å overvurdere viktigheten av å følge de foreskrevne instruksjonene for hver enkelt etterforsker. Som du vet, må alle handlinger under en klinisk utprøving dokumenteres nøye. For tidlig avsløring av randomiseringskoden i en blindet prøvelse (dvs. oppdagelsen av hvilken behandling et bestemt individ mottar) er en hendelse som påvirker innsamlingen og evalueringen av data, og etterforskeren må umiddelbart varsle sponsoren (eller hans representanter), gi en fullstendig forklaring, og følg deretter instruksjonene som er gitt. Hvis kodeavsløring skjer på grunn av at en av medetterforskerne ikke følger avtalte prosedyrer, bør den ansvarlige etterforskeren gi ekstra opplæring til personalet (og dokumentere dette i studiefilen) for å forhindre gjentakelse.
Spørsmål svar
Hvilke typer randomisering finnes? Hva er deres fordeler og ulemper?
Fremheve fast randomisering(enkel, blokkert og lagdelt), dynamisk distribusjon(den «asymmetriske mynt»-metoden og adaptiv randomisering). Ved fast randomisering blir pasienten allokert til en eller annen gruppe basert på tilfeldige tall hentet fra spesielle tabeller eller generert vha. dataprogram. Enkel Randomisering innebærer lik fordeling av fag i grupper. Så hvis det er to grupper - hoved- og kontrollgruppen, det vil si at sannsynligheten for å være i behandlingsgruppen er lik sannsynligheten for å være i kontrollgruppen og er lik 50%. I dette tilfellet, på et visst stadium av studien, kan det oppstå en betydelig forskjell i antall grupper, en ubalanse mellom grupper etter alder, kjønn, alvorlighetsgraden av sykdommen og andre egenskaper. Metode blokker randomisering bidrar til å oppnå større balanse mellom grupper når det gjelder antall forsøkspersoner på hvert tidspunkt av studien - randomiseringssekvensen i dette tilfellet er dannet av blokker av en gitt lengde, innenfor hvilke tilfeldig fordeling utføres.
Eksempel Den ferdige randomiseringssekvensen for blokkrandomisering av 16 forsøkspersoner (blokkstørrelse er fast) er vist i figuren. "A" betyr distribusjon til gruppe A, "B" - til gruppe B, blokklengden er 4, sannsynligheten for distribusjon til en eller annen gruppe i samsvar med protokollen er 50%. I dette eksemplet vil den første randomiserte pasienten bli tildelt gruppe A, den andre og tredje til gruppe B, og så videre til den 16. pasienten blir tildelt gruppe A. Forskeren har ikke tilgang til randomiseringssekvensen og vet ikke. hvilken gruppe hvert påfølgende emne vil bli tildelt.
Men med blokkrandomisering kan forskeren forutsi hvilken gruppe neste forsøksperson vil bli allokert til (hvis blokkstørrelsen, tidligere tildelinger innenfor blokken er kjent, og en av de to gruppene innenfor blokken er fullt bemannet) - f.eks. det er åpenbart at pasient 7 og 8 fra figuren vil bli allokert til gruppe A dersom man vet at blokklengden er 4, og pasient 5 og 6 ble allokert til gruppe B. For å unngå denne muligheten kan man bruke tilfeldig bestemmelse av blokkstørrelsen (ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator) eller ikke avsløre informasjon om blokkstørrelsen hvis den er fast.
VIKTIG!
Selv om en klinisk utprøvingsprotokoll beskriver prinsippet om randomisering, sannsynligheten for å bli tildelt en bestemt gruppe og den tekniske metoden som brukes for å utføre prosedyren, bør protokollen ikke inneholde spesifikke detaljer som gjør det mulig for etterforskeren å forutsi utfallet av randomisering for et bestemt emne (for eksempel lengden på blokker i blokkrandomisering). Dette kravet finnes i ICH-dokument E9.
På stratifisert (stratifisert) randomisering et eller flere (vanligvis ikke mer enn to) viktige tegn tas i betraktning som kan påvirke resultatene av behandlingen betydelig, og bør derfor fordeles jevnt mellom gruppene. Slike tegn kan være kjønn, alder, hoveddiagnose, hovedmedisin for grunnleggende (ikke-studie) terapi, alvorlighetsgrad av tilstanden ved innleggelse, etc. Dette gjøres for å sikre at de enkelte prøvene (behandlingsgruppene) som dannes på denne måten er representative for den generelle befolkningen (alle forsøkspersoner som inngår i den kliniske utprøvingen) når det gjelder de viktigste prognostiske faktorene, med andre ord, slik at hver behandlingsgruppe er så lik sammensetningen som mulig med den generelle populasjonen av forsøkspersoner denne studien.
Metode "asymmetrisk mynt" vil tillate å oppnå større balanse mellom grupper for en hvilken som helst indikator ved dynamisk å endre sannsynligheten for å inkludere forsøkspersoner i en bestemt gruppe avhengig av gjeldende balanse mellom grupper for en gitt indikator. Derfor, for å oppnå den nåværende balansen av grupper etter antall fag, bruker vi neste algoritme: når et emne er inkludert i en studie, vil sannsynligheten for å tilordne ham til en gruppe med færre deltakere være mer enn 50 % (som regel brukes en sannsynlighet på 66,6 %), og hvis antall grupper ved en viss trinn er lik, da er sannsynligheten for å bli tildelt en av to grupper for neste faget 50%.
Metoder adaptiv randomisering brukes i adaptiv design av kliniske studier, der fordeling av forsøkspersoner i grupper utføres på en slik måte at ved slutten av studien største antall forsøkspersoner mottok det mest effektive (eller sikreste) stoffet eller dosen av studiemedikamentet.
I slike tilfeller endres sannsynligheten for at pasienter blir allokert til en eller annen behandlingsgruppe dynamisk basert på resultatene av midlertidige dataanalyser. Det finnes mange metoder for responstilpasset randomisering – for eksempel Randomized-Play-the-Winer-metoden, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Fordelen med «spill til vinneren»-metoden er at flere pasienter vil få utskrevet mer effektiv behandling. Ulempene med denne metoden inkluderer vanskeligheter med å beregne utvalgsstørrelse; behovet for utfall for hvert forrige emne som skal bestemmes før neste emne inkluderes i studien; periodisk eller pågående avsløring når blindet kliniske studier. For å bekjempe disse manglene, brukes automatisering av prosessen med å tildele pasienter til grupper ved å utvikle programvare og gjennomføre studien trinn for trinn.
Når du bruker en bruksorientert modell som en adaptiv randomiseringsmetode, beregnes sannsynligheten for å tilordne en pasient til en eller annen gruppe basert på raten av positiv respons på hvert behandlingsalternativ og andelen av forsøkspersonene som allerede er tildelt den gruppen.
Ved adaptiv randomisering ved bruk av maksimal nyttemodell, blir neste pasient alltid allokert til gruppen der høyere behandlingseffektivitet observeres (eller basert på modellen).
Imidlertid er det visse vanskeligheter og funksjoner ved å bruke adaptive randomiseringsmetoder. I et blinddesign er det for eksempel nødvendig å sikre periodisk eller kontinuerlig avsløring av data (ofte er en egen gruppe «ublindede» statistikere involvert i dette); hastigheten på dataanalysen avhenger av hastigheten på mottaket, så randomisering av neste pasient kan skje før man tar hensyn til reaksjonen til det forrige emnet, etc.
Spørsmål svar
Hva er de viktigste praktiske måter implementering av randomisering i kliniske studier?
Randomisering kan utføres direkte på det kliniske stedet eller sentralt. I det første tilfellet brukes ofte konvoluttmetoden. I dette tilfellet gir sponsoren (statistikkavdelingen eller entreprenøren ansvarlig for randomiseringsprosedyren) forskeren en serie nummererte og forseglede konvolutter, som hver indikerer en av behandlingene som sammenlignes. Når en pasient er inkludert i studien, tildeler forskningslegen, i henhold til prosedyren foreskrevet av protokollen, pasienten en av disse konvoluttene og, uten å åpne den (i en dobbeltblind design), utsteder studiemedikamentet tilsvarende konvoluttnummer. Ved akutt behov (for eksempel en livstruende alvorlig bivirkning) har forskeren mulighet til å skrive ut den tilsvarende konvolutten og finne ut hvilket medikament forsøkspersonen mottok.
VIKTIG!
Ved utilsiktet eller tilsiktet utlevering av randomiseringskoden plikter forskeren umiddelbart å varsle sponsor om dette og skriftlig oppgi essensen og årsaken til en slik beslutning/hendelse.
En fordel med konvoluttmetoden er forskerens relative autonomi ved randomisering av en pasient, noe som eliminerer avhengighet av den tekniske tilstanden til kommunikasjonslinjer. Imidlertid er denne samme autonomien også en ulempe - antallet potensielle randomiserte forsøkspersoner er begrenset av antall tilgjengelige konvolutter, forskeren må sørge for sikker oppbevaring av konvoluttene for å forhindre tilgang til dem av uautoriserte personer, sponsoren må regelmessig overvåke lagringen modus og tilstand på konvoluttene.
I I det siste Sentralisert randomisering etter en eller annen metode har blitt utbredt. I dette tilfellet, for å tildele et emne til en behandlingsgruppe, gir studielegen (via telefon, faks eller Internett) identifiserende og viktig informasjon om vedkommende (vanligvis initialer og alder/fødselsår er identifiserende informasjon; betydelig informasjon avhenger av anvendt stratifisering - for eksempel hoveddiagnosen eller alvorlighetsgraden av tilstanden på passende skala) til avdelingen som er ansvarlig for randomiseringsprosedyren. Som svar mottar forskeren en melding om behandlingsgruppen eller medikamentpakkenummeret (ved dobbel blinding av studien) for denne pasienten; for å unngå feil dupliseres verbal informasjon via faks eller e-post. Hvis det er nødvendig å avsløre koden, sender etterforskeren en forespørsel til avdelingen som utfører randomiseringen, i samsvar med instruksjonene mottatt før studiestart. Ofte brukes helautomatiserte telefonkommunikasjonssystemer – interaktive stemmeresponssystemer (IVRS) eller internettkommunikasjon – interaktive webresponssystemer (IWRS) for å utføre sentralisert randomisering. Fordelene med sentraliserte randomiseringsmetoder inkluderer høyere beskyttelse mot uautorisert tilgang, rask innføring av informasjon om nye pasienter i studiedatabasen, et betinget ubegrenset antall potensielle randomiserte forsøkspersoner i forskningssenteret, og en mer strømlinjeformet prosedyre for kodeavsløring. Ulempen er avhengigheten av den tekniske tilstanden til kommunikasjon og utstyr.
VIKTIG!
Vanligvis, når du bruker IVRS- og IWRS-systemer, tildeles hvert autorisert medlem av forskningsteamet en unik tilgangskode til systemet. Denne koden må holdes hemmelig og ikke deles med dine kolleger. Hvis en forskerkollega har glemt konvolutten hjemme og ber om hjelp, kan du utføre randomiseringsprosedyren selv, men under ingen omstendigheter gi ham tilgangskoden din. Dette er viktig for riktig dokumentasjon og om nødvendig reprodusering av prosedyrer senere (revisjonsspor).
Spørsmål svar
Hva er typene blinding av randomiserte studier?
En åpen randomisert studie – både pasienten og legen lærer umiddelbart etter randomiseringen hvilken type behandling som skal brukes. Denne typen studier brukes vanligvis i tilfeller der det er svært vanskelig eller etisk upassende å lage en fullstendig simulering av intervensjonen som studeres (for eksempel en sammenligning konservativ behandling cerebralt ødem med kirurgisk dekompresjon).
En enkel blind randomisert studie - pasienten er ikke informert om hvilken type behandling som brukes, og dette punktet diskuteres med pasienten på forhånd når han innhenter sitt informerte samtykke til studien. Legen vil vite hvilket behandlingsalternativ pasienten vil få etter randomiseringsprosedyren.
Dobbeltblind randomisert studie – verken legen eller pasienten vet hvilken intervensjon som skal brukes. I tilfeller der studiemedikamentet må klargjøres for ex temporær administrering på det kliniske stedet (for eksempel fortynnet med litt saltvann), vil minst én person i forskerteamet (direkte involvert i å tilberede løsningen) vite nøyaktig hva pasienten er. mottar. Som regel i slike tilfeller klinisk grunnlag to uavhengige monitorer for kliniske forsøk er delegert, hvorav den ene kontrollerer dokumentasjonen til bare "blindede" etterforskere, og den andre - bare "ublindede". Det er ekstremt viktig å forstå at det å holde allokeringen av pasienter til behandlingsgrupper konfidensiell er avgjørende for en objektiv vurdering av både pasienten selv og den "blindede" etterforskeren som observerer ham av behandlingsresultatene, derfor bør "ublindet" personell under ingen omstendigheter dele informasjonen de har med sine kolleger.
Trippelblind randomisert studie – verken pasienten, legen eller statistikeren som behandler studieresultatene vet om typen intervensjon i hver av de sammenlignede gruppene. Pivotale studier etablerer ofte en uavhengig datagjennomgangskomité for å gjennomføre midlertidige analyser av effekt og sikkerhet før databasen er fullstendig ferdigstilt og lukket. Det er selvsagt viktig for utvalgsmedlemmer å motta allerede dekrypterte data, det vil si å vite hvilken behandling hver enkelt pasient fikk. Ved en trippelblind studie benyttes en egen uavhengig «ublindet» statistiker eller gruppe av statistikere for å rapportere til utvalget. n
Alexander Alexandruk og Pavel Babich
|
Bibliografi |
|
|
Randomisering er et nøkkelbegrep i medisinsk dataanalyse.
Begrepet "randomisering" refererer ikke til utvalget, men til måten det genereres på.
Når vi sier at en gruppe av en gitt størrelse er et enkelt tilfeldig utvalg fra en større gruppe, mener vi at alle mulige utvalg av den størrelsen er trukket med like sannsynligheter.
Når vi sier at en behandling tildeles objekter tilfeldig, mener vi at sannsynligheten for at hver type behandling blir tildelt er den samme for alle objekter.
Behovet for randomisering ble først påpekt av R. Fisher.
Randomisering har tre formål:
sikrer at våre preferanser ikke påvirker dannelsen av grupper med ulike typer behandlinger
forhindrer farene forbundet med å ta valg basert på personlig vurdering
Til slutt, med en randomisert fordeling av behandlinger, vil ikke den hardeste kritikeren kunne si at pasientgruppene ble behandlet forskjellig på grunn av våre preferanser
Randomisering i kliniske studier
Anta at det er nødvendig å utføre kliniske studier av et medikament for å bestemme effektiviteten.
For dette foreskrives for eksempel 50 pasienter en medisin, og de andre 50 pasientene får foreskrevet et nøytralt legemiddel ("dummy").
La oss også anta at pasienter legges inn til testing i serier, over tid, og ikke samtidig.
La oss se på to randomiseringsmetoder.
Den første metoden krever å velge 50 forskjellige tall mellom 1 og 100, det aktive legemidlet bør foreskrives til de av de 100 pasientene hvis tall faller inn i dette settet. De resterende 50 pasientene vil få et nøytralt legemiddel.
Denne metoden har to ulemper. For det første, hvis studien skulle avsluttes for tidlig, vil det totale antallet pasienter behandlet med det aktive legemidlet sannsynligvis ikke være likt antall pasienter behandlet med det nøytrale legemidlet.
Imidlertid mister statistiske sammenligningsmetoder følsomhet hvis prøvestørrelsene er forskjellige.
For det andre, hvis klinisk tilstand Pasienter som går inn i forsøket på ett tidspunkt er forskjellige fra pasienter som går inn i forsøket på et annet tidspunkt, eller legemiddelreglene endres, og til tross for randomisering vil de to gruppene sannsynligvis være forskjellige i type pasienter eller i legemiddelreglene (se . ).
Den andre mulige randomiseringsmetoden har ikke ulempene til den første.
Denne metoden randomiserer uavhengig pasienter innlagt over korte perioder i behandlingsgrupper.
La oss si at ti pasienter begynner å delta i forsøket hver måned.
Det er rimelig å tilfeldig tildele fem pasienter til en type behandling og de resterende fem pasientene til en annen, og gjenta tilfeldigheten hver måned etter hvert som nye grupper med pasienter kommer.
Denne prosedyren kan implementeres, for eksempel ved å bruke en tabell med tilfeldige tall generert i STATISTIKA.
Vi skal se gjennom ti tall fra 0 til 9, siden valget er tatt fra 10 pasienter. La oss betegne den tiende pasienten med null.
Hvis vi starter fra den femte kolonnen, vil de første fem forskjellige tallene være 2, 5, 4, 8, 6. Dette betyr at av ti pasienter vil den andre, femte, fjerde, åttende og sjette bli foreskrevet et aktivt medikament , og resten - et nøytralt stoff.
Fortsetter vi å se på tabellen, vil vi se at av de neste ti pasientene vil den første, tredje, femte, åttende og tiende ta det aktive stoffet, og resten vil ta det nøytrale stoffet. Når du har brukt de første sifrene i en kolonne, kan du fortsette å bla gjennom de andre sifrene i den kolonnen.
For hver påfølgende pasientgruppe bør et nytt sett med tilfeldige tall innhentes for å unngå skjevheter som kan oppstå på grunn av skjult periodisitet i pasienttypen eller på grunn av at typen medikament snart vil være klart for klinikkens personale ( det skal være ukjent for personalet i kontakt med pasientene).
Et spesielt tilfelle av denne metoden er testing på pasientpar, når en av de to pasientene får et aktivt medikament og den andre et nøytralt medikament.
I dette tilfellet er randomisering veldig enkelt.
Først, på en eller annen måte, for eksempel i alfabetisk rekkefølge av etternavn, blir en av de to pasientene skilt ut som den første.
Dette valget må gjøres før randomisering. Deretter starter fra evt praktisk sted, se på ensifrede tall i en tabell med tilfeldige tall.
Hvis tallet er oddetall - 1, 3, 5, 7 eller 9, tar den første pasienten et aktivt medikament, og den andre - et nøytralt medikament. Hvis tallet er partall - 0, 2, 4, b eller 8, foreskrives den aktive medisinen til den andre pasienten.
Randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) har blitt utført siden midten av forrige århundre. Deres humanistiske orientering ble svaret til det vitenskapelige miljøet på å utføre eksperimenter på mennesker under andre verdenskrig i fascistiske konsentrasjonsleire. RCT er grunnlaget for evidensbasert medisin, siden evidensbaserte beslutninger tas og metaanalyse utføres på grunnlag av dem. Derfor er det tilrådelig å dvele mer detaljert på funksjonene i planlegging og implementering. RCT involverer bruk av sofistikerte og sensitive operasjonelle og statistiske metoder under en prospektiv studie der matchede grupper mottar forskjellige typer analyserte intervensjoner, personer i kontrollgruppen - standardbehandling etter moderne konsepter.
Et særtrekk ved moderne RCT-er er streng overholdelse av etiske standarder. Før en RCT kan begynne, må protokollen godkjennes av en nasjonal eller regional etisk komité (ofte begge). Etikkutvalget skal i fremtiden informeres om alvorlige bivirkninger som oppsto under RCT og alle endringer i protokollen. Før en potensiell deltaker blir inkludert i studien, må en frivillig signere et informert samtykke, hvor formålet med studien må angis i en tilgjengelig form, mulige komplikasjoner eller ulemper, fordeler forbundet med pasientens deltakelse i studien, og alternative metoder behandling. Pasienten bør informeres om at avgjørelsen om hans deltakelse eller ikke-deltakelse i denne kliniske utprøvingen på et hvilket som helst stadium av implementeringen ikke på noen måte vil påvirke den videre taktikken til behandlingen, og han kan avslutte sin deltakelse i RCT når som helst. Først etter å ha innhentet informert samtykke kan pasienten delta i studien. Hvis en RCT innebærer å gjennomføre en delstudie
I tilfeller som krever ytterligere undersøkelse, er det også nødvendig å innhente informert samtykke fra pasienten. I noen tilfeller, for eksempel ved gjennomføring av RCT hos barn, signeres informert samtykke av foreldre eller foresatte.
MÅL OG MÅL FOR STUDIEN
Det er to hovedtyper av studier som kan brukes til å evaluere nye behandlinger og diagnostikk: kontrollert og ukontrollert. Ukontrollerte kliniske studier (uten sammenligning med eksisterende behandling eller placebo) av nye behandlinger er kun tillatt i unntakstilfeller, når en ny metode kan redde liv eller radikalt forbedre prognosen for pasienter som lider av en uhelbredelig sykdom (foreløpig er de fleste av disse studiene relatert til HIV-infeksjon). Det må understrekes at også i dette tilfellet må den antatte fordelen med den nye metoden være overbevisende og sammenlignbar, for eksempel med effekten av insulin i sukkersyke Type I
Ukontrollerte kliniske studier skiller seg ut når man studerer nye legemidler i fase I og II av deres kliniske utprøving, når de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til en ny behandlingsmetode bestemmes på friske frivillige og et begrenset antall pasienter.
Relevansen av å gjennomføre kontrollerte kliniske studier har nå økt betydelig, siden de er nødvendige ikke bare for evidensbasert medisin, men også når man utfører rutiner. vitenskapelig arbeid, inkludert klinisk avhandlingsforskning.
Planlegging av en RCT begynner med å formulere hensikten og målene for studien, som utmerker seg ved sin nyhet og praktiske betydning. Hensikten med forskningen bør utmerkes ved både vitenskapelig nyhet og praktisk betydning. For eksempel var SYST-EUR nettopp en slik studie, hvis resultater i stor grad rehabiliterte kalsiumantagonister i behandlingen av arteriell hypertensjon, da de ble rammet av en bølge av kritikk basert på resultatene av en ikke helt korrekt metaanalyse.
Derfor planlegges som regel store multisenter RCTs av kjente spesialister på sitt felt. Hver ny RCT er original i design og pasientpopulasjon som deltar i den (bestemt av inklusjons- og eksklusjonskriterier), så eksisterende protokoller kan ikke reproduseres fullstendig igjen, selv om de kan tjene som et visst grunnlag for tilpasning. Som et eksempel på å løse et lignende problem kan vi nevne to vidt forskjellige forskningsprotokoller, ALLHAT og ASCOT, både i design og i de endelige resultatene. Nøyaktig å artikulere hovedmålet er kritisk. Som et eksempel kan vi derfor nevne ELITE I-studien, som sammenlignet effektiviteten av ACE-hemmeren kaptopril og angiotensin II-reseptorantagonisten losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de to behandlingsregimene, men målet med studien var å "bevise fordelene med losartan", og dette ble ikke oppnådd. En ny klasse medikamenter viste seg imidlertid ikke å være verre enn standarden ACE-hemmere, ble en viktig begivenhet for kardiologer. Hvis formålet med studien hadde vært å bevise tilsvarende effektivitet av losartan og kaptopril ved kronisk hjertesvikt, ville det ikke ha oppstått noen etterfølgende kontrovers.
Problemene som løses i RCT bør ikke være mange, da dette kan føre til falske positive resultater og gjøre det vanskelig å tolke dataene som er innhentet for praksis.
ENDEPUNKTER
Det er "harde" og "myke" (surrogat) endepunkter vurdert i RCT. Harde endepunkter inkluderer for eksempel total og kardiovaskulær dødelighet, hjerneslag og hjerteinfarkt. Eksempler på surrogatendepunkter er venstre ventrikkelhypertrofi, ejeksjonsfraksjon, lipidnivåer, blodsukker, etc. R.J. Temple definerer surrogatendepunkter som "...et indirekte utfallsmål i en klinisk utprøving - en laboratorieverdi eller symptom som erstatter et klinisk signifikant utfall som direkte karakteriserer pasientens velvære, hans funksjonell tilstand og overlevelse. Endringer indirekte
behandlingsinduserte utfallsmål må reflektere endringer i et klinisk relevant utfallsmål.» Behovet for å bruke surrogatendepunkter skyldes at for å få en statistisk signifikant effekt av en intervensjon på harde punkter, er det nødvendig å undersøke et stort antall pasienter og følge dem over lang tid. Surrogatendepunkter (typisk for hver nosologi) kan redusere varigheten av studien og antall pasienter som deltar i den betydelig. Det er imidlertid viktig å huske: de valgte surrogatpunktene må ha en bevist effekt på prognosen for sykdommen som studeres. Selvfølgelig må de valgte endepunktene ha ikke bare vitenskapelig, men også klinisk betydning. Preferanse gis til objektiv (for eksempel utvikling av hjerneslag, bekreftet datatomografi), standardiserte kriterier (venstre ventrikkel myokardmasseindeks i henhold til ekkokardiografi) og diskrete effektivitetsindikatorer (indikatorer som ja/nei, i live/død, sykehusinnleggelse/nei sykehusinnleggelse, bedring/forverring), der den absolutte og relative effekten av intervensjonen er beregnet og tolkes lett av en utøver.
Mange RCT-er har primære endepunkter som måler effektiviteten til en intervensjon og sekundære endepunkter som kontrollerer andre aspekter av intervensjonen (f. bivirkninger, livskvalitet, kognitiv svikt, laboratorieparametre etc.). Selv om sistnevnte i enkelte tilfeller i seg selv kan bli det primære endepunktet (for eksempel kognitive endringer i SCOPE-studien, kolesterol i studier på aterosklerose, kreatininnivå i studier på nyresvikt, arteriell hypertensjon og diabetes mellitus).
Nylig har såkalte kombinerte endepunkter, som kombinerer flere indikatorer, blitt mye brukt i RCT. For eksempel, i PREAMI-studien var endepunktet død + sykehusinnleggelse for hjertesvikt + hjerteremodellering. Som man kan se, brukes både harde og surrogatende endepunkter her.
Bruk av eksisterende databaser om kliniske utfall kan i betydelig grad lette oppgaven med å velge optimale endepunkter ved planlegging av studier (tabell 7.1).
Tabell 7.1. Informasjonskilder anbefalt for vurdering av kliniske indikatorer under forskning
Et annet trekk ved moderne RCT er gjennomføringen av delstudier (underprotokoller) innenfor rammen av hoved-RCT, som bruker ytterligere metoder spørreundersøkelser og tillate oss å svare på tilleggsspørsmål som forble utenfor rammen av hoved-RCT.
Studiens varighet (tidsintervall fra øyeblikket av randomisering av pasienten og implementering av intervensjonen til øyeblikket
vurdering av det endelige utfallet av sykdommen) bestemmes av formålet og målene med studien, avhenger av arten av patologien, egenskapene til det naturlige sykdomsforløpet, risikoen for å utvikle komplikasjoner som studeres og tiden som kreves for intervensjonen for å ha en potensiell innvirkning på de valgte endepunktene.
VALG AV PASIENTER
Den nest viktigste delen av en RCT (etter å ha formulert formålet og målene for studien) er fastsettelse av kriterier for inkludering og ekskludering fra studien. Inklusjonskriterier er forhåndsbestemt av formålet med studien, bredere forenkler rekruttering av pasienter og tillater ekstrapolering av oppnådde resultater til en større populasjon av pasienter. Imidlertid er det i dette tilfellet en fare for å danne heterogene studiegrupper av pasienter både når det gjelder innledende kliniske og demografiske indikatorer og når det gjelder effektiviteten av den testede intervensjonen. RCT inkluderer vanligvis pasienter med moderat alvorlighetsgrad sykdommer, selv om det er mulig hos pasienter med en i utgangspunktet høyere risiko for komplikasjoner kort tid vurdere effekten av intervensjonen på harde endepunkter. Gruppe av pasienter med lav risiko og lett strøm sykdom krever langvarig oppfølging og er potensielt farlig for å oppnå en statistisk signifikant effekt av en intervensjon når den faktisk kan være effektiv.
Eksklusjonskriterier bør minimere muligheten for feil i gjennomføringen av studien (for eksempel ekskludering fra studien av pasienter med terminaltrinn sykdommer, nedsatt lever- og nyrefunksjon). Med mindre en gitt pasientpopulasjon er gjenstand for en RCT, ekskluderer den vanligvis mindreårige, kvinner under graviditet og amming, eller de som ikke bruker prevensjon, kreftpasienter og psykiatriske pasienter. Et viktig mål med eksklusjonskriterier er å sikre at behandling og behandling av pasienter i studie- og kontrollgruppen er lik, samt å utelukke bruk av legemidler som ligner testpersonen under studien.
Generelt gjelder det at jo større RCT og jo raskere det planlegges fullført, desto bredere bør inklusjonskriteriene være og desto færre eksklusjonskriterier.
STUDIE STØRRELSE
Det finnes ingen andre standarder enn å oppnå nødvendig statistisk reliabilitet når man skal bestemme antall pasienter som deltar i studien. Ikke et stort nummer av pasienter tillater ikke å oppnå homogenitet i de sammenlignede gruppene og en statistisk signifikant effekt av intervensjonen. Størrelsen på en RCT avhenger av forventet klinisk signifikant effekt av intervensjonen.
Et typisk utfallsmål som er nødvendig for å beregne størrelsen på en RCT er det forventede utfallet av sykdommen med standard konvensjonell behandling på tidspunktet for studiedesign. I tillegg er data fra fullførte RCT om lignende emner svært nyttige.
Det er generelt akseptert at en 20 % reduksjon i den relative risikoen for sykdomsutfall er klinisk signifikant. I dette tilfellet er graden av pålitelighet for å oppnå en falsk positiv vanligvis satt til 0,05 ("a" eller "type I-feil"). På sin side er graden av pålitelighet for et falsk negativt resultat vanligvis satt til 0,1 ("b" eller "type II-feil").
Størrelsen på en RCT der diskrete utfallsmål brukes som mål på intervensjonseffektivitet er alltid større enn størrelsen på samme RCT, men hvor kontinuerlige mål på sykdomsutfall (middelverdier av indikatoren eller funksjonelt utfall) er kriterium for intervensjonseffektivitet.
Tilstrekkelighet av observasjonsgrupper avhenger av graden av forventede forskjeller i effekten av intervensjonen i forsøks- og kontrollgruppen, type statistisk indikator for effekten av intervensjonen (frekvenser, gjennomsnittsverdier). Naturligvis, jo større den forventede forskjellen i effekten mellom dem, desto mindre vil det nødvendige antallet observasjoner være.
For samme grad av presisjon vil det nødvendige antallet observasjoner være betydelig mindre når gjennomsnitt fremfor frekvenser brukes for å estimere effekten av en intervensjon.
Når du utfører forskning, er det svært viktig å få pålitelig informasjon om effektiviteten av intervensjonen så raskt som mulig. Til dette formål brukes multisenter RCT-er. De samarbeider (ofte internasjonalt) og standardiserer forskningssentre etter ett program og observasjonsmetoder, noe som gjør det mulig å innhente sammenlignbare data fra ulike institusjoner.
TILFELDIGHET
Påliteligheten til RCT-data avhenger direkte av sammenlignbarheten til gruppene som sammenlignes. Det er absolutt umulig å sammenligne grupper, hvorav den ene inkluderte pasienter med den analyserte intervensjonen, og den andre - de som nektet å delta i RCT og mottok "tradisjonell" terapi. Det er også umulig å sammenligne resultatene av en ny behandlingsmetode i forskjellige klinikker hvis de ikke har evaluert den i henhold til én felles protokoll (forskjeller i teknisk utstyr, personellkvalifikasjoner og aksepterte behandlingsstandarder). Metoden for "historisk kontroll" har lignende mangler.
En av de obligatoriske betingelsene for undersøkelsens pålitelighet er sammenlignbarheten til de sammenlignede gruppene. Svært ofte brytes dette viktige prinsippet i publisert forskning. Grupper er for eksempel ikke sammenlignbare hvis en av dem inkluderer pasienter behandlet med en ny metode, og den andre inkluderer pasienter som nektet det. Pasientens samtykke til å gjennomgå behandling med ny metode avhenger av typen nervøs aktivitet, alvorlighetsgrad av sykdommen, allmenntilstand, alder og andre faktorer som kan ha prognostisk betydning. Noen ganger sammenlignes resultatene av en ny behandlingsmetode utført i en klinikk med effektiviteten til en standard behandlingsmetode som brukes i andre medisinske institusjoner. I dette tilfellet øker heterogeniteten til grupper enda mer på grunn av forskjeller i teknisk utstyr og kvalifikasjoner til personell, bruk av forskjellige hjelpemidler terapeutiske metoder og andre ting. Omtrent de samme manglene kjennetegner metoden for såkalt "historisk kontroll", når resultatene av behandlingen før innføringen av en ny metode sammenlignes med effektiviteten til moderne behandling, dvs. sammenligne en gruppe pasienter spesielt utvalgt for bruk av en ny behandlingsmetode med en uselektert gruppe "tidligere" pasienter. Randomisering inkluderer heller ikke metoder der pasienter blir allokert til forsøks- og kontrollgruppene i rekkefølgen av innleggelse, etter forbokstavene i deres for- og etternavn, etter odde og partall dager med inkludering i studien, eller fødselsdato. Med et slikt utvalg kan legen være partisk til å inkludere en pasient med god, etter hans mening, effekt av intervensjonen i «riktig» gruppe og omvendt.
Randomisering er sentralt punkt når du utfører RCT. Det må sikre tilfeldig fordeling av pasienter,
uavhengig av legens ønsker eller andre faktorer, og sammenlignbarheten av de sammenlignede gruppene når det gjelder kliniske og demografiske egenskaper hos pasienter, alvorlighetsgraden av hovedsykdommen som studeres, samtidig patologi og terapi.
Med et lite antall pasienter i grupper kan selv riktig utført randomisering ikke sikre deres homogenitet. I dette tilfellet brukes foreløpig stratifisering (stratum- lag, lag), der fordelingen av intervensjonsalternativer skjer i mer homogene grupper av pasienter, i utgangspunktet dannet i henhold til en eller flere viktige egenskaper. Pasientforskjeller i disse nøkkelegenskaper skal være minimal. Denne tilnærmingen garanterer praktisk talt pålitelige resultater og fravær av systematiske feil. Fraværet av systematisk feil i RCT kalles validitet.
Mest vanlig årsak usammenlignbarhet av de sammenlignede gruppene etter randomisering, kan ikke alle pasienter som deltar i studien inkluderes i analysen.
Det er et stort antall randomiseringsmetoder: metoden med ugjennomsiktige forseglede og sekvensielt nummererte konvolutter, datamaskinmetode(randomiseringsprosedyre basert på metoden for å generere tilfeldige tall utføres av en spesialist som ikke er direkte involvert i behandlingen), metode for nummererte identiske beholdere utarbeidet av et farmasøytisk selskap (koden og det sanne innholdet i beholderne er heller ikke kjent for pasienter eller leger som deltar i studien), sentralisert randomisering via telefon (IVRS) av en spesialist fra et farmasøytisk selskap. Den siste av dem regnes som den mest objektive, og den minst objektive er konvoluttmetoden.
Ved randomisering må én ting observeres viktig tilstand- uforutsigbar karakter av fordelingen av pasienter i grupper (det er umulig å forutsi om en pasient vil være i intervensjons- eller kontrollgruppen). Verken pasienten eller forskeren skal vite hvilke grupper pasientene faller inn i. Dette oppnås ved å bruke "blind", "dobbeltblind" og til og med "trippelblind" valg. Hvis den tiltenkte intervensjonen bare er kjent for legen, kalles utformingen av RCT en "single-blind studie." Hvis alle personer i forskningssenteret, kommuniserer jeg
De som jobber med pasienter vet ikke hvem av dem som får hvilken behandling, da er dette en «dobbeltblind studie». En slik organisering av RCT er helt nødvendig i tilfeller hvor rollen til samtidig behandling, for eksempel under antibiotika og kjemoterapi.
Ofte er blendingsprosessen ganske kompleks, f.eks. tradisjonell terapi innebærer bruk av tablettformer, og den nye intervensjonen bruker injeksjoner. I dette tilfellet, i den første gruppen, må behandlingen suppleres med administrasjon av saltvann, og i den andre gruppen - med placebo. per os. Det er verdt å merke seg at typen, organoleptiske egenskaper og administreringsfrekvensen til legemidlene som sammenlignes bør være den samme.
Det er for tiden flere grunner til at randomisering ikke brukes i vitenskapelig forskning:
Uvitenhet fra medisinske forskere om det grunnleggende innen evidensbasert medisin;
Blind overholdelse av tradisjonell praksis og frykt for å oppnå resultater som skiller seg fra allment aksepterte og myndighetenes meninger;
Frykt for å bruke mindre effektiv metode intervensjon, men nettopp for å identifisere det reell effektivitet RCT gjennomføres;
Det er en negativ opinion som sidestiller RCT med menneskelige forsøk.
Samtidig kl i fjor Begrepet "randomisering" begynte å bli brukt av forfattere av publikasjoner som en "magisk trylleformel", som garanterer forfatterne fraværet av kritikk og øker deres vitenskapelige selvtillit. Ekte randomisering erstattes av dens erklæring, som manifesteres av uforlignbarheten til de sammenlignede gruppene og "informasjonsstøy" fra konklusjoner basert på dårlig utførte studier. Så, K.F. Schultz et al. mener at bare 9-15 % av artiklene i medisinske tidsskrifter hadde ekte randomisering.
FORSKNINGSDESIGN
I dag, for å løse et spesifikt klinisk spørsmål, er de optimale typene (tabell 7.2) og design (figur 7.1) av studier identifisert. Hver type forskning har sine egne fordeler og ulemper (tabell 7.4).
Tabell 7.2. Kliniske spørsmål og optimale typer studier for å adressere dem
Det er viktig å forstå at strukturen til studien, som i stor grad bestemmes av det kliniske spørsmålet som stilles, direkte påvirker graden av bevis for de innhentede dataene (tabell 7.3).
Ris. 7.1. Mest brukte design for kliniske forsøk
Tabell 7.3. Bevisnivå for studier avhengig av deres design ved vurdering av effektiviteten av en intervensjon
Tabell 7.4. Fordeler og ulemper med studier med ulike design
ANALYSE OG TOLKNING AV RESULTATER
Hovedoppgaven med statistisk analyse av RCT-er er å fastslå forskjellen og graden av dens pålitelighet i utfall (endelig
poeng) mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen. For tiden er det mange statiske programvarepakker for å analysere resultatene som er oppnådd (BMDP, SOLO, Statistica og andre). For å få objektiv informasjon om effektiviteten av intervensjonen, er det nødvendig å inkludere i analysen alle initialt randomiserte pasienter (intensjon-å-behandle-analyse), og ikke bare de som ble behandlet i strengt samsvar med studieprotokollen (på protokollanalyse). ). Dette er en av de viktigste måtene å minimere mulige feil, når intention-to-treat-analyse forutsetter at alle pasienter fikk den behandlingen som er foreskrevet ved randomisering.
Frafall av pasienter fra studien forskjellige årsaker(nektelse av videre deltakelse, bivirkninger og dårlig toleranse for behandling, protokollbrudd fra pasienter eller etterforskere) bør ikke overstige 15 % av det opprinnelige antallet randomiserte pasienter. Hvis prosentandelen er høyere, er forskningsresultatene feil. Denne tilnærmingen reduserer sannsynligheten betydelig for å få falskt positivt resultat, når den faktisk er fraværende. Det antas at hvis mer enn 80% av de inkluderte pasientene ble observert til slutten av studien, kan resultatene være ganske pålitelige.
For statistisk analyse av et stort utvalg av diskrete endepunkter, beregnes c-kvadrat. For et lite utvalg (antall pasienter er mindre enn 30 i hver intervensjonsgruppe) brukes ikke-parametriske statistiske metoder (Fisher- eller Yates-tester).
Resultatene av studien presenteres ved hjelp av følgende indikatorer: antall pasienter som må behandles for å forhindre ett uønsket utfall av sykdommen, den absolutte/relative risikoen for et uønsket utfall og deres reduksjon, som indikerer statistisk signifikans.
PUBLIKASJON AV RESULTATER
Ofte innledes en artikkel med resultatene av en RCT av publisering av de viktigste resultatene og konklusjonene i forhandlingene til store internasjonale konferanser og kongresser. Strukturen til artikkelen er normal. Det er viktig at design og statistiske aspekter ved RCT-er presenteres så bredt som mulig. En diskusjon av resultatene kan være av spesiell interesse, siden de
kan gi Ytterligere informasjon om kontroversielle spørsmål under implementeringen.
For tiden er det utviklet etiske og metodiske standarder for gjennomføring av RCT. Det må huskes at placebokontrollerte studier er berettiget når det ikke finnes noen alternativ behandling som er bevist å være effektiv.
I dag må leger, forskere og forskningsarrangører kontinuerlig forbedre ikke bare sin profesjonalitet, men også kunnskapsnivået innen evidensbasert medisin, juss og GCP. Samtidig er det å gjennomføre RCT i seg selv ikke bare vitenskap, men også en spesiell (og ganske lønnsom) medisinsk virksomhet, som stiller enda høyere etiske krav til alle deltakerne.
Litteratur
1. Pocock S.J. Kliniske studier. En praktisk tilnærming. - John Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. et al. Brukere" guider til medisinsk litteratur. II. Hvordan bruke en artikkel om terapi eller forebygging. A. Er resultatene av studien gyldige // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. et al. Brukere" guider til medisinsk litteratur. II. Hvordan bruke en artikkel om terapi eller forebygging. B. Hva var resultatene og vil de hjelpe meg med å ta vare på pasientene mine // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.
4. Begg C. et al. Forbedring av kvaliteten på rapportering av randomiserte kontrollerte studier. CONSORT-setningen // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -
5. Jadad A. Randomiserte kontrollerte forsøk. En brukerveiledning BMJ Publishing Group. - London, 1998.
Fremheve fast randomisering(enkel, blokkert og lagdelt), dynamisk distribusjon(den «asymmetriske mynt»-metoden og adaptiv randomisering). Ved fast randomisering blir pasienten tilordnet en eller annen gruppe basert på tilfeldige tall hentet fra spesielle tabeller eller generert ved hjelp av et dataprogram. Enkel Randomisering innebærer lik fordeling av fag i grupper. Så hvis det er to grupper - hoved- og kontrollgruppen, det vil si at sannsynligheten for å være i behandlingsgruppen er lik sannsynligheten for å være i kontrollgruppen og er lik 50%. I dette tilfellet, på et visst stadium av studien, kan det oppstå en betydelig forskjell i antall grupper, en ubalanse mellom grupper etter alder, kjønn, alvorlighetsgraden av sykdommen og andre egenskaper. Metode blokker randomisering bidrar til å oppnå større balanse mellom grupper når det gjelder antall forsøkspersoner på hvert tidspunkt av studien - randomiseringssekvensen i dette tilfellet er dannet av blokker av en gitt lengde, innenfor hvilke tilfeldig fordeling utføres.
|
Tegning. Et eksempel på en randomiseringssekvens for blokkrandomisering.
Et eksempel på en ferdig randomiseringssekvens for blokkrandomisering av 16 forsøkspersoner (blokkstørrelsen er fast) er vist i figuren. "A" betyr distribusjon til gruppe A, "B" - til gruppe B, blokklengden er 4, sannsynligheten for distribusjon til en eller annen gruppe i samsvar med protokollen er 50%. I dette eksemplet vil den første randomiserte pasienten bli tildelt gruppe A, den andre og tredje til gruppe B, og så videre til den 16. pasienten blir tildelt gruppe A. Forskeren har ikke tilgang til randomiseringssekvensen og vet ikke. hvilken gruppe hvert påfølgende emne vil bli tildelt.
Men med blokkrandomisering kan forskeren forutsi hvilken gruppe neste forsøksperson vil bli allokert til (hvis blokkstørrelsen, tidligere tildelinger innenfor blokken er kjent, og en av de to gruppene innenfor blokken er fullt bemannet) - f.eks. det er åpenbart at pasient 7 og 8 fra figuren vil bli allokert til gruppe A dersom man vet at blokklengden er 4, og pasient 5 og 6 ble allokert til gruppe B. For å unngå denne muligheten kan man bruke tilfeldig bestemmelse av blokkstørrelsen (ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator) eller ikke avsløre informasjon om blokkstørrelsen hvis den er fast.
Selv om en klinisk utprøvingsprotokoll beskriver prinsippet om randomisering, sannsynligheten for å bli tildelt en bestemt gruppe og den tekniske metoden som brukes for å utføre prosedyren, bør protokollen ikke inneholde spesifikke detaljer som gjør det mulig for etterforskeren å forutsi utfallet av randomisering for et bestemt emne (for eksempel lengden på blokker i blokkrandomisering). Dette kravet finnes i ICH E9.
På stratifisert (stratifisert) randomisering et eller flere (vanligvis ikke mer enn to) viktige tegn tas i betraktning som kan påvirke resultatene av behandlingen betydelig, og bør derfor fordeles jevnt mellom gruppene. Slike tegn kan være kjønn, alder, hoveddiagnose, hovedmedisin for grunnleggende (ikke-studie) terapi, alvorlighetsgrad av tilstanden ved innleggelse, etc. Dette gjøres for å sikre at de enkelte prøvene (behandlingsgruppene) som dannes på denne måten er representative for den generelle befolkningen (alle forsøkspersoner som inngår i den kliniske utprøvingen) når det gjelder de viktigste prognostiske faktorene, med andre ord, slik at hver behandlingsgruppe er så lik sammensetning som mulig til den generelle populasjonen av emner i denne studien.
Metode "asymmetrisk mynt" vil tillate å oppnå større balanse mellom grupper for en hvilken som helst indikator ved dynamisk å endre sannsynligheten for å inkludere forsøkspersoner i en bestemt gruppe avhengig av gjeldende balanse mellom grupper for en gitt indikator. For å oppnå den nåværende balansen mellom grupper etter antall forsøkspersoner, brukes følgende algoritme: når et emne er inkludert i en studie, vil sannsynligheten for å tilordne ham til en gruppe med færre deltakere være mer enn 50 % (vanligvis en sannsynlighet på 66,6 % brukes), og hvis antall grupper er på et visst stadium er lik, så er sannsynligheten for å bli tildelt en av de to gruppene for neste fag 50 %.
Metoder adaptiv randomisering brukes i adaptiv design av kliniske studier, der fordeling av forsøkspersoner i grupper utføres på en slik måte at ved slutten av studien får det største antallet forsøkspersoner det mest effektive (eller sikreste) stoffet eller dosen av studiemedisinen.
I slike tilfeller endres sannsynligheten for at pasienter blir allokert til en eller annen behandlingsgruppe dynamisk basert på resultatene av midlertidige dataanalyser. Det finnes mange metoder for responstilpasset randomisering – for eksempel Randomized-Play-the-Winer-metoden, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Fordelen med å spille om vinneren er at flere pasienter vil få mer effektiv behandling. Ulempene med denne metoden inkluderer vanskeligheter med å beregne utvalgsstørrelse; behovet for utfall for hvert forrige emne som skal bestemmes før neste emne inkluderes i studien; periodisk eller kontinuerlig avsløring av data i blindede kliniske studier. For å bekjempe disse manglene, brukes automatisering av prosessen med å tildele pasienter til grupper ved å utvikle programvare og gjennomføre en faset studie.
Når du bruker en bruksorientert modell som en adaptiv randomiseringsmetode, beregnes sannsynligheten for å tilordne en pasient til en eller annen gruppe basert på raten av positiv respons på hvert behandlingsalternativ og andelen av forsøkspersonene som allerede er tildelt den gruppen.
Ved adaptiv randomisering ved bruk av maksimal nyttemodell, blir neste pasient alltid allokert til gruppen der høyere behandlingseffektivitet observeres (eller basert på modellen).
Imidlertid er det visse vanskeligheter og funksjoner ved å bruke adaptive randomiseringsmetoder. I et blinddesign er det for eksempel nødvendig å sikre periodisk eller kontinuerlig avsløring av data (ofte er en egen gruppe «ublindede» statistikere involvert i dette); hastigheten på dataanalysen avhenger av hastigheten på mottaket, så randomisering av neste pasient kan skje før man tar hensyn til reaksjonen til det forrige emnet, etc.
Laster inn...