FENOTIAZINI- grupa hemijska jedinjenja, koji su derivati fenotiazina, od kojih se mnogi široko koriste kao lijekovi.

Fenotiazin je heterociklično jedinjenje; C 12 H 9 NS:

Blijedo žuti kristalni prah. Slabo rastvorljiv u vodi i eteru, lako rastvorljiv u vrućem alkoholu, tačka topljenja 182°; molekulska težina (masa) 199,26. Sintetizirao 1883. A. Bernthsen. Koristi se u veterinarskoj praksi kao insekticidno i anthelmintično sredstvo.

Derivati fenotiazina su predloženi kao lekovi sredinom 20. veka. Prvi fenotiazini uvedeni u medicinsku praksu bili su antihistaminici etizin i diprazin (vidi), kao i antiholinergički lijek dinezin (vidi). Od posebne važnosti bila je sinteza i proučavanje farmakoloških svojstava hlorpromazina (vidi Aminazin), koji je bio osnivač nove klase lijekova - neuroleptika (vidi Neuroleptici).

Većina širok raspon Pharmacol. Alkilaminoalkil derivati fenotiazina imaju aktivnost. Utiču na centralni nervni sistem, izazivaju sedativno, antiemetičko i neka druga dejstva, imaju antihistaminik, antispazmodičko, adrenergičko i antiholinergičko dejstvo, potenciraju dejstvo anestetika, hipnotika i analgetika.

Od fundamentalnog značaja za ispoljavanje određenih farmakoloških svojstava fenotiazina su struktura bočnog lanca vezanog za atom azota na 10. poziciji molekula fenotiazina, i struktura lanca na 2. poziciji. Dakle, fenotiazini srodni neurolepticima imaju bočni lanac tipa -CH2-CH2-CH2-NR na 10. poziciji, odnosno faktor koji određuje prisustvo neuroleptičkih svojstava je intramolekularna udaljenost bočnog lanca, jednaka dužini od tri metilenske grupe između atoma dušika na 10. poziciji fenotiazina i bočnog lanca. Grananje bočnog lanca obično dovodi do smanjene antipsihotičke aktivnosti. Supstituenti na 2. poziciji molekula fenotiazina u neurolepticima od derivata fenotiazina mogu biti halogen ili sljedeći radikali: -CH3, -OCH3, -CF3, -SO2N(CH3) 2 -CN. Pretpostavlja se da takvi supstituenti treba da imaju svojstva povlačenja elektrona. Na osnovu strukture alkil bočnog lanca, neuroleptici se od derivata fenotiazina obično dijele u tri grupe: alifatske, piperidinske i piperazinske.

Najaktivniji neuroleptici među fenotiazinima su lijekovi grupe piperazina, na primjer, triftazin (vidi), etaprazin (vidi), fluorofenazin (vidi), čiju kemijsku strukturu karakterizira optimalna kombinacija elemenata bočnog lanca i radikala (obično grupa - CF 3) na 2. poziciji molekula fenotiazina. Pretpostavlja se da spojevi ove strukture imaju konformacijsku sličnost sa molekulom dopamina. To im daje visoku komplementarnost sa centralnim dopaminskim receptorima i sposobnost da se lako vežu za njih. U međuvremenu, poznato je da je stepen neuroleptičke aktivnosti proporcionalan sposobnosti supstanci da blokiraju dopaminergički prijenos u određenim dijelovima mozga. Osim antipsihotika, među fenotiazinima postoje i drugi lijekovi koji djeluju na centralni nervni sistem, na primjer, antidepresiv fluoroacizin (vidi), antiemetik tietilperazin itd.

Prilikom zamjene alkilnog bočnog lanca na 10. poziciji acilnim (-CO-CH2-CH2-NR, R 1), odnosno pri dobijanju 10-acil derivata fenotiazina, spektar njihove farmakološke aktivnosti značajno se mijenja. U takvim fenotiazinima, centralna neurotropna aktivnost i neke vrste periferno djelovanje(na primjer, adrenergičko blokiranje, antihistaminik), ali se istovremeno povećava antispazmodična aktivnost, pojavljuju se antianginalna i antiaritmička svojstva.

Derivati 10-acil fenotiazina sa izraženom antianginalnom aktivnošću uključuju nonahlazin (videti) i hloracizin (videti). Poboljšavaju opskrbu krvlju i energetsku ravnotežu miokarda, te imaju antispazmodičko djelovanje. Njihov mehanizam djelovanja ima adrenergičku komponentu. 10-acil derivati fenotiazina takođe uključuju antiaritmički lek etmozin (videti). Po hemijskoj strukturi i svojstvima sličan je nonahlazinu i hloraczinu, ali ima pretežno antiaritmički efekat. Koristi se za ekstrasistole, napade atrijalne fibrilacije, atrijalne aritmije, paroksizmalnu tahikardiju i aritmije povezane s predoziranjem srčanih glikozida.

Pored gore navedenih lijekova, fenotiazini uključuju metilensko plavo (vidi), koje se u medicinskoj praksi uglavnom koristi kao antiseptik i kao protuotrov za neka trovanja.

Bibliografija: Lijekovi koji se koriste u psihijatriji, ur. G. Ya. Avrutsky, str. 18, M., 1980; Lyubimo in B.I. i Raevsky K.S. Farmakološke i kliničke karakteristike derivata neuroleptika-10-alkilpiperazinilpropil fenotiazina, u knjizi: Usp. u stvaranju novih lijekova, ur. D. A. Kharkevich, str. 33, M., 1973; Raevskiy K. S. Farmakologija neuroleptika, str. 32, M., 1976; Psihofarmakološka sredstva, ur. od M. Gordona, v. 2, str. 2, N. Y - L, 1967.

K. S. Raevsky.

Strana 2 od 16

NEUROLEPTIKA

Antipsihotici imaju antipsihotično (eliminišu zablude, halucinacije) i sedativno (smanjuju osećaj anksioznosti, nemira) dejstvo. Osim toga, antipsihotici smanjuju motoričku aktivnost, snižavaju tonus skeletnih mišića, djeluju hipotermično i antiemetično, te potenciraju djelovanje lijekova koji depresiraju centralni nervni sistem (anestetici, hipnotici, analgetici i dr.).

Neuroleptici djeluju u području retikularne formacije, smanjujući njen aktivacijski učinak na mozak i kičmenu moždinu. Blokiraju adrenergičke i dopaminergičke receptore različitih delova centralnog nervnog sistema (limbički sistem, neostrijatum itd.) i utiču na razmenu medijatora. Utjecaj na dopaminergičke mehanizme se također može objasniti nuspojava neuroleptici - sposobnost izazivanja simptoma parkinsonizma.

Na osnovu svoje hemijske strukture, antipsihotici se dele u sledeće glavne grupe:

Derivati fenotiazina;

Derivati butirofenona i difenilbutilpiperidina;

Derivati tioksantena;

Derivati indola;

Neuroleptici različitih hemijskih grupa.

DERIVATI FENOTIAZINA

To su tipični antipsihotici koji imaju sva osnovna svojstva ove grupe lijekova.

AMINAZIN(farmakološki analozi: hlorpromazin) - aktivni antipsihotik sa izraženim sedativnim djelovanjem, koristi se za liječenje shizofrenije i dr. mentalna bolest. Uz antipsihotik, aminazin ima hipotermično, antiemetičko, dopaminolitičko, hipotenzivno (a-adrenergičko blokirajuće dejstvo). Aminazin smanjuje tonus skeletnih mišića i motoričku aktivnost, smanjuje tonus glatkih mišića unutrašnjih organa i lučenje žlijezda (M-antiholinergički učinak). Aminazin pojačava djelovanje anestezije, antikonvulzivnih sredstava, hipnotika i analgetika. Aminazin ima slab antihistaminski i protuupalni učinak. Aminazin se propisuje za liječenje raznih psihičkih bolesti sa halucinacijama, deluzijama i agresivnošću. U neurološkoj praksi preporučuje se kod bolesti koje karakterizira povećan tonus mišića; Aminazin je glavni lijek za psihomotornu agitaciju različitog porijekla. Nuspojave aminazina: simptomi parkinsonizma (uklanjaju se primjenom ciklodola), alergijske reakcije, hepatotoksičnost, dispeptički poremećaj, hipotenzija, ortostatski kolaps, hematopoetski poremećajia rad s aminazinom može uzrokovati kontaktni dermatitis. Aminazin je kontraindiciran kod bolesti jetre, bubrega, gastrointestinalnog trakta ( peptički ulkus), teška arterijska hipotenzija, srčana dekompenzacija: tromboflebitis, bolesti hematopoetskog sistema.

Oblik oslobađanja aminazina: tablete od 0,025 g; 0,05 g i tablete za djecu od 0,01 g, kao i ampule od 1; 2 i 5 ml 2,5% rastvora. Lista B.

Primjer recepta aminazin na latinskom:

Rp.: Sol. Aminazini 2,5% 2 ml

D.t. d. N. 6 u ampulu.

S. 1-2 ml intravenozno (polako) u 10-20 ml 5% rastvora glukoze.

Rp.: Draže Aminazini 0,025 N. 20 D. S. 1 dražeja 3 puta dnevno.

Derivati fenotiazina, kao i drugi psihotropni, antihistaminski i kardiovaskularni lekovi, pored sopstvenog terapijskog dejstva, ispoljavaju nuspojava i toksična dejstva. Posebnu pažnju skreće se na izražen fotosenzibilizirajući efekat derivata fenotiazina. Trovanje derivatima fenotiazina (domaće i samoubilačke, ljekarske greške) često dovodi do smrti.

Podijelite svoj rad na društvenim mrežama

Ako vam ovaj rad ne odgovara, na dnu stranice nalazi se lista sličnih radova. Možete koristiti i dugme za pretragu

Analiza derivata fenotiazina
SADRŽAJ

UVOD

Nakon otkrića farmakološke aktivnosti N-supstituiranih derivata fenotiazina (PNT), sintetiziran je veliki broj supstanci sa antipsihotičkim, antihistaminskim, antiholinergičkim, sedativnim i antiaritmičkim djelovanjem.

Sljedeći lijekovi se aktivno koriste u farmaceutskoj praksi: alimemazin (Theralen, Francuska); levomepromazin (tizercin, Mađarska); promazin (propazin, Rusija); hlorpromazin (aminazin, Rusija); metofenazin (frenolon, Mađarska); perfenazin (etaperazin, Rusija); prohlorpenazin (metrazin, Rusija); tioproperazin (Mazeptyl, Francuska); trifluoperazin (stelazin, UK); flupentiksol (fluanxol, Danska); flufenazin (mirenil, Poljska; moditene, UK); prolinate, Indija; pericijazin (neuleptil, Francuska, Indija); Pipotiazin (Piportil, Francuska); tioridazin (Melleril, Švicarska, Türkiye); Sonapax, Poljska; Tiodazin i tioril, Indija.

Opisan je veliki broj trovanja ovim jedinjenjima, često u kombinaciji sa drugim lekovitim supstancama (barbiturati, derivati izonikotinske kiseline, imizin, antibiotici, insulin i dr.).

Zato je proučavanje derivata fenotiazina relevantna i pravovremena tema.

Cilj i zadaci rada su konsolidacija i generalizacija teorijskih znanja o analizi derivata fenotiazina.

Poglavlje 1 TEORIJSKA OSNOVA ZA ANALIZU DERIVATA FENOTIAZINA

1.1 Klasifikacija derivata fenotiazina

Fenotiazin je fuzionisani heterociklički sistem koji se sastoji od šestočlanog heterociklatiazina i dva benzenska prstena (slika 1.1).

Rice. 1.1 Opća formula fenotiazin

Fenotiazin je jedna od najvažnijih i najperspektivnijih grupa medicinskih supstanci u savremenoj farmaciji i farmakologiji.

Kao lijekovi, od najvećeg su interesa derivati fenotiazina u kojima je atom vodika na “N” zamijenjen alkilaminoalkil ili alkilaminoacil radikalima.

Oni su antipsihotici sa sedativnim dejstvom, koji pojačavaju dejstvo hipnotika, analgetika i lokalnih anestetika.

Osim toga, imaju antihistaminsko djelovanje, antiholinergičko djelovanje i druga farmakološka svojstva (kardiovaskularna, antiaritmička).

Do 60-ih godina 20. veka, strani i domaći naučnici (M.N. Shchukina, A.P. Skoldinov, S.V. Zhuravlev, N.V. Savitskaya) sintetizirali su mnoge supstituisane derivate fenotiazina, od kojih su neki našli primenu u medicinskoj praksi kao efikasna sredstva koja deluju na pacijente oštro, smanjenje njihovog osjećaja anksioznosti, straha i odsutnosti (aminazin, propazin, itd.). To su bili takozvani glavni lijekovi za smirenje i antipsihotici.

Upotreba ovih lijekova otvorila je novu eru u liječenju mentalnih bolesti.

Dakle, prema hemijskoj strukturi i prirodi izraženog farmakološkog dejstva, derivati fenotiazina se mogu podeliti u dve grupe. Prvi od njih obuhvata 10 alki derivata fenotiazina: promazin, levomepromazin, prometazin, hlorpromazin, trifluoperazin, koji imaju neuroleptičko i antihistaminsko dejstvo, a drugi 10 acil derivata fenotiazina: moracizin, etacizin, efikasni u lečenju karcinoma bolesti. .

N-supstituirani aminoalkil derivati mogu se podijeliti u sljedeće grupe:

1. Derivati dialkilaminoalkil fenotiazina (propazin, aminazin, diprazin, itd.)

2. Lijekovi koji sadrže piperazinski prsten u bočnom lancu (triftazin, frenolon, etapirazin, fluorofenazin, itd.).

3. Lijekovi koji sadrže piperidinski prsten u bočnom lancu (tioridazin, itd.).

1.2 Grupa lijekova

Svojstva lijekova N 10 -alkil derivati fenotiazina prikazani su u tabeli. 1.1.

Tabela 1.1

Svojstva N 10 -alkil fenotiazinski derivati

Hemijska struktura	Opis
	Aminazin. Aminazin. 2-kloro-10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidrohlorid Bijeli ili bijeli sa blago kremastom nijansom, fino kristalni prah. Blago higroskopan, potamni na svjetlu. Vrlo rastvorljiv u vodi, lako rastvorljiv u alkoholu i hloroformu, praktično nerastvorljiv u eteru i benzenu. Oblici doziranja: dražeje, rastvori za injekcije.
	Propazinum. Propazin. 10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidrohlorid. Bijeli ili bijeli sa blago žućkastim nijansama, kristalni prah, bez mirisa. Kada su izloženi svjetlosti, lijek i njegovi rastvori dobijaju plavkasto-zelenu boju. Higroskopna. Oblici doziranja: dražeje, tablete, otopine za injekcije.
	Diprazinum. Diprazin. 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidrohlorid. Veoma rastvorljiv u vodi, lako rastvorljiv u alkoholu i hloroformu, praktično nerastvorljiv u eteru.
	Triphthazinum. Triftazin. 2-trifluorometil-10-fenotiazin dihidroklorid. Bijeli ili blago zelenkasto-žućkasti kristalni prah, bez mirisa. Lako rastvorljiv u vodi, rastvorljiv u alkoholu, praktično nerastvorljiv u eteru i benzenu. Pada mrak na svjetlu. Oblici doziranja: filmom obložene tablete, rastvor za injekcije.

Svojstva ljekovitih supstanci derivata 10-acilfenotiazina prikazana su u tabeli. 1.2.

Tabela 1.2

Svojstva ljekovitih supstanci izvedenih iz 10-acilfenotiazina

Hemijska struktura	Opis
	Aethacizinum. Etacizin. 10-(3-Dietilaminopropionil)-2-(etoksikarbonilamino)fenotiazin hidrohlorid. Bijeli kristalni prah. Sporo rastvorljiv u vodi, rastvorljiv u alkoholu. Oblici doziranja: tablete, rastvor za injekcije.
	Aethmozinum. Ethmozin. 2-karboetoksiamino-10-(3-morfolil-propionil)fenotiazin hidrohlorid. Bijeli ili sivobijeli kristalni prah. Rastvorljiv u vodi, slabo rastvorljiv u alkoholu. Pada mrak na svjetlu. Oblici doziranja: filmom obložene tablete, rastvor za injekcije.
	Nonachlazinum. Nonahlazin. 2-kloro-10-[β-(1,4-diazabiciklo(4,3,0) nonanil-4)propionil]-fenotiazin hidrohlorid. Sivkasto-žućkasti kristalni prah. Dobro rastvorimo u vodi. Oblici doziranja: tablete, kapi.

1.3 Farmakološka svojstva lijekova iz grupe

Fenotiazinski lijekovi sa antipsihotičnim (neuroleptičkim) svojstvima se klinički koriste oko 50 godina za liječenje šizofrenije, psihoze i drugih uznemirenih stanja. Farmakološki efekat Derivati fenotiazina su povezani sa blokadom dopaminskih receptora.

Na osnovu strukture supstituenta na N10, neuroleptici fenotiazinske serije dijele se na one koji sadrže:

alifatski radikal (aminazin, propazin, tizercin, itd.);
- fragment piperidina (neuleptil, sonapax, itd.);
- koji sadrže fragment piperazina (triftazin, fluorofenazin, etaprazin, itd.).

Priroda supstituenta na N10 takođe utiče na farmakološki efekat.

U svjetskoj medicinskoj praksi koristi se oko 40 neuroleptika fenotiazinske serije iz više od 5000 sintetiziranih spojeva. Potraga za novim lijekovima u ovoj seriji se nastavlja.

Farmakokinetika 10-alkil-

FNT derivati su prilično složeni. Maksimalni nivo lijeka u krvnoj plazmi na usmeno uočeno u prosjeku 2-4 sata nakon ingestije. Kada se daju parenteralno, apsorpcija derivata FNT-a dolazi brže i potpunije. Kada se primjenjuje intramuskularno terapeutski efekat primećuje se nakon 15-20 minuta, a maksimalni efekat je nakon 30-60 minuta. At intravenozno davanje Terapeutski efekat se primećuje nakon 56 minuta, a maksimalni terapeutski efekat se primećuje nakon 20-30 minuta.

Derivati FNT vezuju se za proteine krvne plazme u visok stepen(85-90%). U pravilu se brzo uklanjaju iz cirkulacijskog sistema i neravnomjerno se akumuliraju raznih organa. Lako prodire kroz krvno-moždanu barijeru i može doći visoke koncentracije u moždanom tkivu. Koncentracija FNT u mozgu je veća nego u krvnoj plazmi. Intenzivno se metaboliše u jetri. Neki metaboliti su aktivni. Izlučuje se putem bubrega i žuči. Poluživot tipičnih derivata FNT kreće se od 18 do 40 sati.

Većina derivata FNT metabolizira se u jetri do demetiliranih i hidroksiliranih oblika. Oni su rastvorljiviji u vodi od matičnih jedinjenja i lakše se izlučuju iz organizma putem bubrega. Hidroksilovana jedinjenja se dalje metabolišu prvenstveno kroz konjugaciju sa glukuronskom kiselinom. Mnogi od hidroksiliranih i demetiliranih metabolita fenotiazina imaju sposobnost da blokiraju dopaminske receptore.

Metabolizam hlorpromazina je prilično složen. Tokom njegove biotransformacije formira se oko 150 metabolita, od kojih je samo 20 identifikovano. Tokom metabolizma, hidroksilacija, sulfoksidacija, N-

demetilacija, cijepanje bočnog lanca i druge promjene u molekulima hlorpromazina. Prema literaturi, do danas je izolovano oko 20 metabolita hlorpromazina. Glavni metaboliti aminazina kod ljudi su: 7-hidroksi derivat, desmonometilaminazin i odgovarajući sulfoksidi ovih metabolita. Gore navedeni metaboliti izlučuju se urinom. Neki od njih se izlučuju urinom u obliku konjugata sa sulfatima i glukuronskom kiselinom. Dnevno se izluči oko 20% uzete doze hlorpromazina. Dio nepromijenjenog hlorpromazina (1-6%) se također izlučuje urinom. U urinu je pronađen niz metabolita koji još nisu identificirani. Tragovi metabolita hlorpromazina mogu se otkriti u urinu 12 mjeseci ili više nakon prestanka liječenja.

Antiaritmički lijekovi iz grupe fenotiazina (etmozin, etacizin, nonahlazin) su N10-acil derivati. Etmozin i etacizin također sadrže ureu (kao dio uretana).

Uz psihotropni i antiaritmički farmakološki učinak, lijekovi iz grupe fenotiazina imaju i druge vrste djelovanja: antihistaminsko, antiholinergično, hipotermično itd.

Farmakološki učinak ovisi uglavnom o strukturi radikala na N10. Dakle, neuroleptici (aminazin, propazin, triftazin, itd.) sadrže tri atoma ugljika u glavnom lancu alifatskog fragmenta; diprazin, koji ima antihistaminski učinak, ima dva atoma ugljika; Antiaritmički lijekovi (etmozin, etacizin, nonahlazin) imaju karbamidnu grupu na N10. Radikali u C2 potenciraju farmakološku aktivnost.

Poglavlje 2 EKSPERIMENTALNA ANALIZA DERIVATA FENOTIAZINA

2.1 Fizička svojstva

Po izgledu, lijekovi iz serije fenotiazina su bijeli kristalni prahovi s nijansama, bez mirisa, topljivi u vodi, neki lijekovi su također rastvorljivi u hloroformu; pH vrijednosti vodenih otopina su u rasponu od 3 4 (alkil derivati) i 4 6 (acil derivati).

Sami lijekovi (većina su hidrokloridi), njihove baze i bazni pikrati imaju karakterističnu tačku topljenja.

Svi lijekovi imaju specifične UV i IR spektre apsorpcije. U analizi lekova ove grupe koriste se i druge fizičko-hemijske metode (NMR spektroskopija, HPLC, TLC, itd.).

2.2 Hemijska svojstva i reakcije autentičnosti

Većina lekovitih supstanci grupe fenotiazina su soli jake mineralne kiseline i organske azotne baze. Baze se izoluju iz rastvora lekova delovanjem razblaženih rastvora lužina, karbonata i amonijaka.

Kao soli azotnih baza, stupaju u interakciju sa opštim reagensima za taloženje alkaloida (Mayer, Dragendorff, Bushard, Wagner, tanin, pikrinska kiselina, itd.). Neki od sedimenata dobro kristaliziraju i imaju određenu tačku topljenja. Budući da baze lijekova fenotiazinske grupe nisu kristalne, već amorfne ili uljaste, određivanje temperature topljenja kompleksa sa općim alkaloidnim reagensima je od određenog značaja u analizi njihovog kvaliteta. Globalni fond preporučuje definiciju do pl. triftazin pikrat.

Neki kompleksni spojevi lijekova ove grupe sa Dragendorffovim reagensom imaju karakterističan kristalni oblik, koji se koristi u toksikološkoj hemiji.

Sa paladijum hloridom (II) proučavani lekovi formiraju plave komplekse, koji se koriste i za kvantitativno određivanje doznih oblika fotoelektrokolorimetrijom.

Najvažnije svojstvo lijekova fenotiazinske grupe, koje određuje analizu njihovog kvaliteta, je njihova izuzetno laka sposobnost oksidacije. Oksidacijski procesi su složeni. Javljaju se in vitro i in vivo prema sljedećoj šemi (slika 2.1).

Rice. 2.1 Šema procesa oksidacije

Boja ovisi o prirodi radikala na C2 i ne ovisi o prirodi oksidacijskog sredstva. Nacionalne farmakopeje koriste različite reagense kao oksidirajuće agense: bromnu vodu, rastvor kalijum bromata u kiseloj sredini (PS), koncentriranu sumpornu kiselinu (Britanska farmakopeja), gvožđe (III) hlorid u kiseloj sredini i cerij (IV) sulfat (Japanska farmakopeja) , itd.

U hidrohloridnim preparatima se određuje hloridni jon. U tom slučaju se otopina lijeka tretira alkalnom otopinom kako bi se istaložila baza, a u filtratu, zakiseljenom dušičnom kiselinom, reakcijom sa srebrovim nitratom se određuje kloridni ion. Nemoguće je direktno djelovati na lijek sa srebrnim nitratom, jer će potonji oksidirati fenotiazinski sistem, a neki nitrati (na primjer, aminazin) su netopivi u vodi.

Etmozin i etacizin, koji sadrže uretansku grupu, prolaze kroz hidrolitičku razgradnju. Test jodoforma može se provesti na etanolnom ostatku uretana. Amidna grupa ovih istih lekova na N10 omogućava hidroksamsko ispitivanje, kao i hidrolizu sa naknadnim određivanjem njenih produkata.

2.3 Metode kvantifikacije

Standardna metoda za kvantitativno određivanje pojedinačnih lijekova je kiselo-bazna titracija u nevodenom mediju.

Osim toga, moguće su i druge metode kvantitativnog određivanja:

alkalometrija na bazi vezanog ostatka hlorovodonične kiseline;
- gravimetrija (težinski oblik može biti baza lijeka ili proizvod interakcije s općim reagensima za taloženje alkaloida);
- Kjeldahlova metoda;
- nefelometrija (bazirana na interakciji s općim reagensima za taloženje alkaloida);
- ekstrakciona fotometrija (bazirana na interakciji lijekova kao slabih baza s kiselim indikatorima, na primjer, metil narandžasta, bromotimol plava, bromofenol plava itd.);
- druge fizičko-hemijske metode (spektrofotometrija, HPLC).

Kvantitativno određivanje lijekova u dozni oblici(dražei, tablete, otopine za injekcije) izvode se korištenjem različitih fizikalnih hemijske metode(UV spektrofotometrija, fotoelektrokolorimetrija), kao i Kjeldahlovom metodom i cerimetrijski.

Za ispitivanje autentičnosti derivata fenotiazina koristi se spektrofotometrija u UV području. FS preporučuje postavljanje specifične stope apsorpcije kada se testira trifluoperazin dihidroklorid (0,001% rastvor u 0,01 M rastvoru hlorovodonične kiseline na talasnoj dužini od 256 nm). UV spektar rastvora promazin hidrohlorida u 0,01 M rastvoru hlorovodonične kiseline ima dva maksimuma apsorpcije na 252 i 302 nm u području od 230 380 nm. UV spektar 0,0005% rastvora prometazin hidroklorida pod istim uslovima ima maksimume apsorpcije svetlosti na 249 i 300 nm, a hlorpromazin hidrohlorida na 254 i 307 nm. Autentičnost levomepromazin hidrohlorida određena je istovetnošću UV spektra testa i standardnih rastvora.

A.P. Arzamastsev i njegove kolege sistematizirali su informacije o upotrebi UV i IR spektroskopije za procjenu autentičnosti 12 medicinskih supstanci, derivata fenotiazina. Utvrđeno je da je optimalni rastvarač za UV spektroskopiju etanol. UV spektri 10 alkil derivata fenotiazina imaju dva maksimuma apsorpcije u području od 290-330 nm; 10 acil derivata pokazuju hipsohromni pomak oba maksimuma. IR spektri snimljeni nakon presovanja tableta kalijum bromida na IC spektrofotometru sa dva snopa u području od 4000-250 cm-1 sadrže 20-25 apsorpcionih traka. Glavna karakteristika IR spektra 10 alil derivata (od 10 alkil derivata) su apsorpcijski maksimumi u području od 1680-1660 cm-1, zbog prisustva karbonila amida u molekulu. Druge apsorpcione trake, povezane sa karakteristikama hemijske strukture, omogućavaju razlikovanje derivata fenotiazina (PS) jedni od drugih.

HPLC se pokazao obećavajućim za kontrolu kvaliteta 10 alkil i 10 acil fenotiazinskih lekovitih supstanci. Razvijene su četiri opcije za selektivno odvajanje 16 derivata ove grupe, koji se mogu koristiti za identifikaciju, kontrolu čistoće i kvantifikaciju u doznim oblicima [ 2 ].

Kromatografske metode za analizu bioloških objekata po pravilu zahtijevaju pripremu uzorka. Priprema uzorka za analizu vrši se na različite načine (tečno - tečno-tečno ekstrakcija, čvrsta faza).

Autori su izolovali 83% hlorpromazina iz jetre i bubrega ekstrakcijom alkalnog etera. 90% promazina se može izolovati iz ljudske plazme ekstrakcijom tečnost-tečnost sa mešavinom pentana: 2-propanola (98:2). U radu je iz homogenizovanog moždanog tkiva tetrahidrofuranom ekstrahovano 13 derivata fenotiazina, a nakon centrifugiranja i isparavanja ostatak je otopljen u vodi. Ovom metodom pripreme uzoraka dobije se 85% derivata fenotiazina. Hlorpromazin iz krvi i prometazin iz moždanog tkiva ekstrahiraju se mješavinom heptana i izoamil alkohola (99:1). Predlaže se priprema uzoraka u radu vršiti metodom ekstrakcije heptanom. Tkiva (jetra, mozak) su prethodno homogenizovana. U punoj krvi i plazmi, nakon precipitacije sa 10% natrijum hidroksida, dodat je 1,5% rastvor amil alkohola u heptanu, nakon centrifugiranja, organska faza je isprana rastvorom acetatnog pufera (pH 5,6), rastvorom 0,1 mol/ Dodan je l hlorovodonične kiseline, a nakon ponovljenog centrifugiranja i hromatografije. Predložena je metoda za izolaciju hlorpromazina ekstrakcijom hloroformom. Nastali sloj hloroforma se filtrira, osuši, a suvi ostatak se otopi u maloj količini mobilne faze.

Nedostatak tečne ekstrakcije je što je radno intenzivan i uključuje veliki broj dugih faza.

Alternativa tečno-tečnoj ekstrakciji analita iz čvrstih uzoraka je ekstrakritična tečna ekstrakcija.

Kod rada s tekućim uzorcima i početnim ekstraktima, klasične metode pripreme uzoraka mogu se zamijeniti mnogo pogodnijom metodom ekstrakcije čvrste faze (SPE) - sorpcionom metodom pripreme uzoraka u kojoj se analiti prenose iz tekućeg uzorka u čvrstu fazu sorbent za koncentraciju.

Ispiranje analita iz adsorbenta vrši se relativno malom zapreminom otapala (unutar deset mililitara), što omogućava da se dobijeni koncentrat odmah upotrebi za analizu, ili da se uzorak dodatno koncentriše kroz fazu dobijanja suvog ostatka. isparavanjem rastvarača u struji inertnog gasa, bez pribegavanja upotrebi rotacionog isparivača (kao kod ekstrakcije tečnost-tečnost).

Za izolaciju derivata fenotiazina i njihovih aktivnih metabolita često se koristi Sep-Pak C 18 uložak za koncentriranje. U ovom radu se predlaže korištenje uloška za koncentriranje sa Amberlite XAD-2 sorbentom. Autori su koristili uložak sa cijanoprilom da izoluju hlorpromazin i njegov sulfoksid.

U gore opisanim SPE metodama, faze pripreme uzorka i identifikacije analita su instrumentalno razdvojene, tako da se pripremljeni uzorak može pohraniti i kasnije analizirati pomoću nekoliko različitih analitičkih metoda.

U nekim slučajevima, uložak sa sorbentom za koncentriranje je direktno povezan sa analitičkom kolonom tečnog hromatografa; u ovom slučaju, uzorak se ne izoluje, već se odmah analizira pomoću HPLC.

Zbog svojih neospornih prednosti u odnosu na ekstrakciju tečnost-tečnost, metoda ekstrakcije u čvrstoj fazi je više od dve decenije predmet intenzivnog istraživanja u oblasti adsorpcionih tehnologija, a koristi se i u analizi derivata fenotiazina.

Dobro poznata alternativa pažljivoj pripremi uzorka je upotreba predkolone, koja štiti glavnu kolonu od kontaminacije. Polivinil smole, TSK Gel HW-65, dimetilsilan (RP-2), Inersil ODS-SP se koriste kao predkolona sorbenta.

Ponekad je preporučljivo ne vršiti pripremu uzorka, već dodati filter i predkolona u hardversko kolo ispred glavne kolone. Prednosti ove šeme su jednostavnost i brzina analiza uz manje rada i reagensa.

Derivati 10-alkil fenotiazina lako se oksidiraju na zraku, posebno u prisustvu svjetlosti, pa se uzorci čuvaju na niskim temperaturama.

Kvantitativni sadržaj hlorpromazina, prometazina, profenamina, levomepromazina, perazina, prohlorperazina, trifluoperazina, tioproperazina, perfenazina, flufenazina, propericijaina i tioridazina ostao je nepromenjen kada su uzorci plazme čuvani na -203°C.

Provedeno je uporedno istraživanje koncentracija hlorpromazina i šest njegovih metabolita u plazmi, čiji su uzorci čuvani na temperaturi od -20°C 24 sata, na -20°C nedelju dana, na -70°C 4 sedmice i na -70 °C - 3 i 12 mjeseci. Značajne razlike u koncentracijama proučavanih derivata fenotiazina tokom skladištenja u atmosferi tečni azot nije pronađeno.

Autori preporučuju uzorkovanje i pripremu uzoraka biomaterijala koji sadrži derivate fenotiazina u tamno obojenim epruvetama.

Glavni HPLC hromatografski parametri za određivanje 10-alkil derivata fenotiazina su navedeni u tabeli 1. Za određivanje sadržaja većine derivata fenotiazina koristi se hromatografija reverzne faze, a hromatografija normalne faze se ređe koristi. Analiza se obično izvodi na sobnoj temperaturi. Brzina pokretne faze je 1,0 - 1,5 ml/min.

Obično se koriste spektrofotometrijski ili fluorimetrijski detektori koji rade u opsegu 250 - 254 nm ili na 1ex = 250 - 340 nm i 1em = 280 - 525, respektivno. Koriste se elektrohemijski detektori (konduktometrijski, voltametrijski, kulometrijski). Elektrohemijski detektori se najčešće koriste u HPLC-u reverzne faze, koji koristi polarne eluente. U HPLC normalne faze, elektrohemijska detekcija se također može koristiti ako se nepolarnoj mobilnoj fazi nakon kolone za odvajanje doda elektrolit ili odgovarajući rastvarač visoke dielektrične konstante. Visokoosjetljivi maseni spektrometrijski detektori počeli su se koristiti za serijske analize za kontrolu kvaliteta hemijskih proizvodnih proizvoda i lijekova, kao i tragova derivata i metabolita fenotiazina u velikom broju objekata.

Važan parametar je pH mobilne faze, koji se po pravilu stvara puferskim rastvorom (acetat, fosfat, format). Vrijednosti pH variraju od 3,0 do 5,6, što je u skladu sa pKBH+ vrijednošću ispitivanog fenotiazina ili njegovih metabolita. B daje pKBH+ vrijednost protoniranog atoma dušika u fenotiazinskom prstenu za aminazin i druge PNT, približno jednaku 4.

Klasični adsorpcioni materijal za hromatografske studije normalne i reverzne faze derivata fenotiazina je silika gel (naziv faza silika gela uključuje oznaku Silica ili Sil).

Prema vrsti korištenih stacionarnih faza, hromatografske metode za analizu tvari koje sadrže dušik mogu se klasificirati na sljedeći način.

Prilikom hromatografije na reverznim fazama „starog“ tipa (Silasorb C18, Separon C18, LiChrosorb RP-18), jedinjenja grupe derivata fenotiazina eluiraju u obliku proširenih asimetričnih pikova. Ovaj efekat se objašnjava interakcijom glavnih adsorbata sa matriksom silika gela koji sadrži “aktivne silanole” i metalne nečistoće. Za blokiranje površine silika gela potrebno je dinamički modificirati adsorbens, što se postiže dodavanjem 0,1-1% alifatičnog amina, na primjer trietilamina, u vodeno-organsku mobilnu fazu. Za regulaciju pH vrijednosti u rasponu od 3,0 do 5,0 koriste se fosforna, mravlja, octena kiselina, kao i razne puferske otopine (acetat, format, fosfat).

Upotreba dinamičke modifikacije će, u većini slučajeva, povećati efikasnost razdvajanja na prihvatljiv nivo. Međutim, takvi sistemi imaju niz nedostataka. Upotreba alifatskih amina može dovesti do pojave niza sistemskih pikova u hromatogramu. Ovaj je posebno jak negativan efekat pojavljuje se kada se detektuje u kratkotalasnom UV području. Za pravilno tumačenje hromatograma, dovoljno je izvršiti kontrolno eluiranje prije analize i identificirati sve sistemske pikove - i pozitivne i negativne.

Savremeni pravac je analiza na obrnutim fazama „novog“ tipa, dobijenih na bazi soli-gela (sol-gel), praćenog intenzivnim endcappingom (Wakosil II C18RS, Zorbax Eclipse XDB C18, Hypersil BDS C18), modifikovanim sa ligandima sa polarnom grupom (Discovery Amide C16, Symmetry Shield C18), kao i na bazi silika gela „hibridnog“ tipa dobijenog polimerizacijom alkilsiloksana (XTerra).

Pored fizičkih i hemijskih metoda, testiraju se i derivati fenotiazina hemijske reakcije oksidacija, formiranje soli i kompleksa, detekcija atoma dušika, sumpora, kloridnih jona. Većina testova autentifikacije koristi sposobnost derivata fenotiazina da lako oksidiraju i formiraju obojene proizvode. Dakle, kada se izloži 10% otopini kloramina T, pojavljuje se ljubičasta ili crveno-ljubičasta boja koja se pretvara u sloj kloroforma. Bromna voda, dušična kiselina, željezo (III) hlorid, vodikov peroksid i koncentrovana sumporna kiselina mogu se koristiti kao oksidanti. Ove reakcije su uglavnom nespecifične, jer formiraju se mješavine proizvoda oksidacije koje imaju crvenu, trešnja crvenu, crveno narandžastu i grimizno obojenu boju.

Specifičniji od navedenih reagensa za fenotiazinski prsten je bromna voda. Ovaj reagens se koristi za međusobno razlikovanje derivata fenotiazina (rastvori lekovitih supstanci se zagrevaju do ključanja sa bromnom vodom) (tabela 2.1).

Tabela 2.1

Reakcije boje derivata fenotiazina sa bromnom vodom

Ljekovita supstanca

Rezultat reakcije

Promazin hidrohlorid

Prometazin hidrohlorid

Klorpromazin hidrohlorid

Trifluoperazin hidroklorid

Moracizin hidrohlorid i etacizin

Prozirni smeđe-crveni rastvor

Oblačan rastvor tamne trešnje sa suspendovanim sedimentom.

Prozirna otopina svijetle maline

U početku smeđi, a zatim blijedo ružičasti rastvor.

Prvo, svijetlo lila, a zatim svijetlo ljubičasto rješenje.

Obojeni proizvodi dobiveni zagrijavanjem derivata fenotiazina s bromnom vodom nastaju zbog stvaranja perbromo derivata fenotiazonijum kationa. Fenotiazin, kada se oksidira bromom, formira perbromofenotiazonijum crvene boje (slika 2.2):

Rice. 2.2 Reakcije boje derivata fenotiazina sa bromnom vodom

Umjesto nestabilnog i toksičnog reagensa bromne vode, predložen je 1% rastvor kalijum bromata u prisustvu 0,15 ml razrijeđene hlorovodonične kiseline i uključen u FS za autentičnost 10 alkil derivata fenotiazina (promazin, prometazin, hlorpromazin). trifluoperazin hidrohloridi). Vodene ili vodeno-alkoholne 0,1% otopine ovih ljekovitih tvari poprimaju ružičastu ili ružičasto-narandžastu boju, postepeno prelazeći u grimiznu ili smeđu. Za razliku od drugih, talog trešnje crvene precipitira iz obojenog rastvora prometazin hidrohlorida.

Za identifikaciju 10 acilnih derivata fenotiazin moracizin hidrohlorida i etacizina preporučuje se upotreba 1% rastvora kalijum bromata kao reagensa, ali nakon preliminarne hidrolize sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (pri zagrevanju 15 minuta). Naredni postupak je isti kao za 10 alkil derivata fenotiazina. Ova grupa derivata fenotiazina takođe formira obojene oksidacione produkte sa alkalnim rastvorom hidroksilamina na pH 4,0. Boja zavisi od prirode radikala na poziciji 2 [ 3 ].

Levomepromazin, kada je izložen koncentrovanoj sumpornoj kiselini, dobija lila boju. Za identifikaciju derivata fenotiazina može se koristiti reakcija s koncentriranom sumpornom kiselinom ili sa 50-60% otopinama ove kiseline u prisustvu drugih oksidacijskih sredstava. Za neke derivate fenotiazina, amonijum vanadat (Mandelinov reagens) se dodaje u reakcionu smešu. Kada se prah olovnog oksida doda u vodenu otopinu prometazin hidrohlorida, u gornjem sloju ne bi trebalo biti crvene boje, ali ona polako postaje plavkasta. Nastaju i drugi produkti oksidacije, koji imaju maksimume apsorpcije u UV i vidljivom području spektra. Pozitivni rezultati dati naznačene hemijske reakcije prilikom analize levomepromazina. Kada se u rastvor levomepromazina doda 1 ml 37% rastvora formaldehida i nekoliko kapi 0,1 M rastvora cerij sulfata, pojavljuje se intenzivna ljubičasta boja. Ovi testovi se zasnivaju na procesu oksidacije derivata fenotiazina, koji se, u zavisnosti od hemijske strukture, dešava pri zagrevanju ili na sobnoj temperaturi.

Najveću reaktivnost u molekulima derivata fenotiazina ima atom sumpora, koji je sposoban oksidirati i formirati različite tvari. Oksidacijski proizvodi 10-supstituiranih fenotiazina su paramagnetski fenotiazonijski radikali kationi (I), koji se nakon naknadne oksidacije pretvaraju u dijamagnetne fenaztionijumove (II) ione. Potonji, u interakciji s vodom, formiraju sulfokside (III), sulfone i 3 proizvoda oniijuma (slika 2.3):

Rice. 2.3 Reaktivnost u molekulima derivata fenotiazina

Dakle, konačni produkti oksidacije mogu biti 9 S oksid, 9,9 dioksid (sulfon), 3-hidroksi -, 3,7 dioksi -, 3 jedan -, 3 oksi -7-on fenotiazini.

Za razliku od drugih derivata fenotiazina sa trifluoperazin hidrohloridom, koncentrirana sumporna kiselina ne stvara obojeni proizvod, već talog sličan želeu. Pod uticajem azotne kiseline nastaju tamnocrveni produkti interakcije sa promethazinom i hlorpromazin hidrohloridima. Boja postaje žuta, a rastvor hlorpromazin hidrohlorida postaje mutan. Rastvori moracizin hidrohlorida i etacizina u razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini nakon ključanja postaju lila, ali rastvor etacizina postaje mutan, a moracizin hidrohlorid od dodavanja natrijum nitrata postaje zelena, a zatim žuta(reakcija na morfolinski ciklus).

Boje se takođe koriste kao identifikacioni reagensi. Uobičajeni reagens za derivate fenotiazina je metilensko plavo, koje u obliku 0,1% rastvora u prisustvu koncentrovane sumporne kiseline stvara obojene produkte reakcije. Hlorpromazin hidrohlorid dobija ljubičastu boju, promazin hidrohlorid je svetlosmeđe boje, prometazin hidrohlorid je ljubičasto smeđi, trifluoperazin hidrohlorid je sivkasto zelen.

Acetonski rastvor maleinskog anhidrida je grupni reagens za derivate fenotiazina. Reakcioni proizvodi dobijaju žuto-narandžastu boju, maksimumi apsorpcije svetlosti rastvora su u području od 336-360 nm.

Crveno obojena kompleksna jedinjenja sa derivatima fenotiazina formiraju ione gvožđa (III), žive (II), kobalta, paladijuma i platine. Rastvor prometazin hidrohlorida nakon dodavanja srebrnog nitrata u 0,002 M rastvor sumporne kiseline nakon zagrevanja u vodenom kupatilu dobija trešnja crvenu boju. Padavine bijela formiraju kalijum tiocijanat, amonijum oksalat, kalijum heksacijanoferat (III) sa rastvorima nekih derivata fenotiazina, a natrijum nitroprusid daje crveni talog (prometazin i hlorpromazin hidrohloridi). Derivati fenotiazina formiraju obojene precipitate u interakciji sa tiocijanatokiselinim kompleksima gvožđa, kobalta i nikla, a bele precipitate sa kompleksima tiocijanatokiselina cinka i kadmijuma. Precipitati se rastvaraju u benzenu, hloroformu i dihloretanu.

Natrijum kobaltinitrit (heksanitrokobaltat) u prisustvu anhidrida sirćetne kiseline stvara supstance crvene boje kada se zagreva sa derivatima fenotiazina. Trifluoperazin hidrohlorid postaje zelen pod ovim uslovima. Rastvor jod monohlorida sa prometazinom, hlorpromazin hidrohloridima i trifluoperazin hidrohloridom stvara smeđe precipitate. Uz naknadno dodavanje zasićene vodene otopine sulfanilne kiseline i etanola, prometazin hidrohlorid postaje zelen, a hlorpromazin hidrohlorid i trifluoperazin hidrohlorid postaju ljubičasti.

Prisustvo atoma sumpora u molekulima derivata fenotiazina utvrđuje se nakon kalcinacije natrijum karbonatom i kalijum nitratom. Nastali sulfatni jon se detektuje u filtratu upotrebom rastvora barijum hlorida kao reagensa. Atom dušika se potvrđuje korištenjem općih alkaloidnih reagensa, posebno otopine joda u kalijum jodidu (Wagner-Bouchard reagens).

Trifluoperazin hidrohlorid sa rastvorom pikrinske kiseline oslobađa pikrat, koji ima stabilnu temperaturu raspadanja (240-243 0 WITH). Pikrati mogu formirati i druge derivate fenotiazina, uklj. prometazin hidrohlorid (160 0 C), hlorpromazin hidrohlorid (177 0 C) i dr. Karbetoksi grupa u molekulima moracizin hidrohlorida i etacizina se detektuje stvaranjem jodoforma nakon izlaganja rastvoru joda u alkalnom mediju:

Uobičajeni test za derivate fenotiazina je taloženje baza iz vodenih rastvora kada su izložene rastvoru natrijum hidroksida (baza se taloži kao bijeli sediment). Talog se odfiltrira i hloridi se detektuju u filtratu reakcijom sa rastvorom srebrovog nitrata.

Atom fluora u molekulima derivata fenotiazina koji sadrže fluor (trifluoperazin hidrohlorid) detektuje se nakon sagorevanja u kiseoniku da bi se formirao jon fluora. Zatim se otvara reakcijom boje sa alizarin crvenim C u prisustvu cirkonijum nitrata. Mešavina ovih reagenasa (cirkonijum alizarinat) ima crvenu i ljubičastu boju. Kada se doda jon fluorida, postaje žut (slobodna boja alizarina).

Derivati fenotiazina mogu se razlikovati korišćenjem TLC metode na Silufol UV 254 pločama u sistemu rastvarača etil acetat etanol dietilamina (17:2:0,5). Nakon hromatografije i razvijanja jodnom parom, u zavisnosti od prirode supstituenta na poziciji 2, adsorpcione zone dobijaju plavu i zelenu boju (promazin, prometazin, hlorpromazin hidrohloridi). Osim toga, moguće je identificirati različitim prosječnim vrijednostima R f . TLC metoda je korištena u ND za utvrđivanje autentičnosti tableta levomepromazina. Glavne tačke na kromatogramu testa i standardnih otopina moraju biti identične po veličini, boji i R vrijednosti f (oko 0,7). Ista metoda se koristi za otkrivanje stranih nečistoća prilikom ispitivanja čistoće derivata fenotiazina. Za identifikaciju nečistoća po pravilu se koriste ploče Silufol UV 254. Kromatografija se vrši uzlaznom metodom paralelno sa rastvorima svedoka u sistemu rastvarača heksan aceton dietilamin (50:20:2) ili hloroform dietilamin (9:1). ). Kromatogrami se detektuju u UV svjetlu na 254 nm. Dozvoljeni sadržaj nečistoća utvrđuje se brojem, lokacijom, veličinom i intenzitetom mrlja na hromatogramu u poređenju sa svjedocima. Ukupni sadržaj nečistoća (PC) ne bi trebao biti veći od 1,5% za prometazin hidrohlorid, 2% za hlorpromazin hidrohlorid i 1% za moracizin hidrohlorid.

Izvršeno je kvantitativno određivanje derivata fenotiazina razne opcije metoda titracije u nevodenim medijima. Titrant je u svim slučajevima rastvor perhlorne kiseline. koristeći aceton i indikator metil narandže (u acetonu) kao rastvarač, titrirati promazin, prometazin, hlorpromazin hidrohloride. U drugim slučajevima, rastvarač je glacijalna sirćetna kiselina (trifluoperazin hidrohlorid), a indikator je kristalno ljubičasta. Navedeni uslovi titracije su moguće u prisustvu živinog(II) acetata.

Za hidrokloride 10 alkil derivata fenotiazina, proces nevodene titracije odvija se prema sljedećoj shemi (rsi.2.4):

Rice. 2.4 Proces titracije bez vode

Oni također koriste opcije (PS) titracije u nevodenom mediju bez dodatka živinog (II) acetata. Na primjer, hidrohloridi 10 alkil derivata fenotiazina (moracizin hidrohlorid, etacizin) mogu se titrirati u mješavini mravlje kiseline, anhidrida sirćetne kiseline i benzena (1:30:20) sa kristalno ljubičastim indikatorom. Na primjeru određivanja efedrin hidrohlorida razmatra se i hemija ovog procesa. Dodatak živinog acetata (II) nije potreban pri određivanju hlorpromazin hidrohlorida u sirćetnom anhidridu, pod uslovom da se kao indikator koristi malahit zelena, pri titriranju prometazin hidrohlorida kristalno ljubičastim indikatorom, već u mešavini mravlje kiseline i anhidrida sirćetne kiseline (1 :20), kao i promazin hidrohlorid sa istim indikatorom u mješavini leda sirćetna kiselina, anhidrid sirćetne kiseline i benzol (1,5:20:5).

Sadržaj derivata fenotiazina može se odrediti alkalometrijskom metodom, titriranjem sa 0,1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (fenolftaleinski indikator). Za ekstrakciju oslobođene organske baze dodajte hloroform (slika 2.5):

Rice. 2.5 Alkalometrijska metoda

Redukciona svojstva derivata fenotiazina su osnova za kerimetrijsko određivanje. Suština metoda je otopiti uzorak (0,02-0,03 g) u 10 ml metanola, zagrijati do ključanja, ohladiti, dodati 10 ml razrijeđene sumporne kiseline i titranta za bojenje. Dakle, titracija se vrši bez upotrebe indikatora.

Jodometrijsko određivanje hlorpromazin hidrohlorida zasniva se na stvaranju polijodida. Opisano je njegovo bromatometrijsko određivanje, čija je suština titriranje rastvora uzorka u 2 M rastvoru hlorovodonične kiseline sa 0,1 M rastvorom kalijum bromata u prisustvu kalijum bromida dok crvena boja ne postane obezbojena. Jodoklorometrijsko određivanje promazina i hlorpromazina hidroklorida sastoji se od izolacije ekvivalentne količine joda nakon odvajanja i razgradnje rezultirajućeg adicionog produkta (RN) 2 ICI:

Kvantitativno određivanje levomepromazina vrši se dvofaznom titracijom pomoću titranta od 0,01 M rastvora natrijum lauril sulfata i dimetil žutog indikatora u prisustvu hloroforma.

Poznate su i metode indirektne kompleksometrijske titracije derivata fenotiazina. Kvantitativno određivanje derivata fenotiazina u doznim oblicima vrši se spektrofotometrijskom metodom (promazin, hlorpromazin hidrohloridi, levomepromazin i dr.) na gore navedenim maksimumima apsorpcije. Reakcije boje zasnovane na oksidaciji i kompleksiranju široko se koriste za fotokolorimetrijsko određivanje. Tačnost uporediva s titrimetrijskim metodama omogućava postizanje diferencijalnog spektrofotometrijskog i ekstrakcijsko fotometrijskog određivanja s kompleksom kobalt tiocijanat kiseline [ 2 ].

ZAKLJUČCI

Godine 1945. ustanovljeno je da je zamjenom vodika na atomu dušika fenotiazinskog prstena alkilaminoalkil radikalima moguće dobiti spojeve sa jakim antihistaminskim djelovanjem, antiholinergičkim i drugim važnim farmakološkim svojstvima.

Prvi u nizu fenotiazin alkilamino derivata koji se koristio kao antihistaminici bio je 10-(2-dimetilaminoetil)-fenotiazin hidrohlorid, poznat kao "etizin". Ispostavilo se da je dietil analog etizina, nazvan "dinezin", supstanca sa antiholinergičkom aktivnošću i počeo se koristiti kao tretman za parkinsonizam. Dalja istraživanja su pokazala da 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidrohlorid, ili diprazin, ima veoma jaku antihistaminsku aktivnost. Detaljnije istraživanje ovih i drugih sličnih derivata fenotiazina otkrilo je njihovo višestruko djelovanje na centralni i periferni nervni sistem. Diprazin se odlikuje ne samo antihistaminskim, već i adrenolitičkim djelovanjem, ima sedativna svojstva, pojačava djelovanje narkotika, hipnotika, analgetika i lokalnih anestetika, uzrokuje smanjenje tjelesne temperature i ispoljava antiemetički učinak.

U potrazi za supstancama koje su aktivnije i selektivnije utiču na funkcije centralnog nervnog sistema, sintetizovani su derivati fenotiazina zamenom jezgra na poziciji C2 atomom hlora ili drugim supstituentima. Jedan od najaktivnijih bio je 2hloro-10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidrohlorid ili aminazin. Nakon toga su dobijeni i drugi derivati fenotiazina.

Mnogi derivati fenotiazina su antipsihotici. Međutim, među fenotiazinima sintetizirani su i novi antidepresivi, koronarni dilatatori, antiaritmici i antiemetici.

Neuroleptici iz serije fenotiazina obično se dijele ovisno o karakteristikama njihove kemijske strukture u tri grupe:

1) jedinjenja koja sadrže dialkilaminoalkilni lanac na atomu azota jezgra fenotiazina, tzv. alifatski derivati (aminazin, propazin, levomepromazin itd.);

2) jedinjenja koja sadrže jezgro piperazina u bočnom lancu, tzv. derivati piperazina (metrazin, etaprazin, triftazin, flufenazin itd.);

3) spojevi koji sadrže piperidinsko jezgro u bočnom lancu (tioridazin, periciazin, itd.) derivati piperidina.

Lijekovi uključeni u bilo koju od ovih grupa, zajedno sa svojstvima karakterističnim za svaku od njih, imaju neke zajedničke karakteristike. Dakle, lijekovi prve grupe (alifatski derivati) imaju izražen antipsihotički učinak i istovremeno prisutnost inhibitorne komponente - sposobnost izazivanja letargije, intelektualne i motoričke retardacije, pasivnosti i apatičnog stanja (hipnosedativni učinak). Oni su superiorniji od drugih fenotiazinskih antipsihotika u smislu sedativnog učinka. Slikom relativno umjerenih ekstrapiramidnih poremećaja koje uzrokuju također dominiraju letargija i hipokinezija (sve do akinetičkog sindroma). Lijekove druge grupe (derivati piperazina), uz antipsihotično djelovanje, karakteriše prisustvo stimulativne komponente, a na slici su izraženi ekstrapiramidnih poremećaja preovlađuju hiperkinetički i diskinetički fenomeni. Lijekovi treće grupe (derivati piperidina) imaju slabiju antipsihotičku aktivnost, nemaju hipnosedativno djelovanje i rijetko izazivaju ekstrapiramidne poremećaje.

LISTA KORIŠTENE REFERENCE

Analitička hromatografija / K.I. Sakodinsky [i drugi] // M.: Chemistry, 1993 - 464 str.
Arzamastsev A.P. Farmaceutska hemija: udžbenik, 3. izd., rev. M: GEOTAR MEDIA, 2012. - 640 str.
Belikov V. G. Farmaceutska hemija za 2 sata; studijski vodič, 4. izdanje, revidirano i dopunjeno. M: MED-press inform., 2012. - 640 str.
Belousov, Yu.B. Klinička farmakologija i farmakoterapija / Yu.B. Belousov. - M.: Universum Publishing, 1997. - 531 str.
Žukov, O.I. Metoda za određivanje aminazina u biološkom materijalu pomoću HPLC / O.I. Žukov, V.V. Kupčikov // Chem. - farmaceut časopis - 1998. - T. 32, N 10. - Str. 53 - 54.
Ivansky, V.I. Hemija heterocikličkih jedinjenja / V.I. Ivansky - M.: Viša škola, 1978. - 560 str.
Kaletina, N.I. Toksikološka hemija / N.I. Kaletina, M.: “GEOTAR”, 2008. - 1015 str.
Mashkovsky, M.D. Lijekovi: Priručnik za ljekare / M.D. Mashkovsky. - 15. ed. - M.: Novi val, 2008. - 1206 str.
Određivanje hlorpromazina u krvnoj plazmi HPLC-om reverzne faze ionskog para: proučavanje farmakokinetike hlorpromazina kod zečeva / M.D. Rukhadze [et al.] // Khim. - farmaceut časopis - 1999. - T. 33, N 3. - Str. 41 - 43.
Salomatin, E.M. Hemijsko i toksikološko proučavanje psihotropnih lijekova iz serije fenotiazina: Autorski sažetak. dis. Dr. Pharmac. nauke: 15.00.02. / EAT. Salomatin. - MMA po imenu. NJIH. Sechenov. - M., 1991. - 51 str.
Boehme, C. L. Metode tečne hromatografije visokih performansi za analizu metabolizma haloperidola i hlorpromazina in vitro pomoću pročišćenih izoforma citokroma P450 / C.L. Boehme, H.W. Strobel // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1998. - Vol.718, br. 2. - P.259-266.
Chetty, M. Utjecaj skladištenja na koncentraciju hlorpromazina u plazmi i šest njegovih metabolita / M. Chetty, R. Miller // Ther. Drug Monit. - 1991. - Vol.13, br. 4. - P.350-355.
Chetty, M. Važni metaboliti za mjerenje u farmakodinamičkim studijama hlorpromazina / M. Chetty, S.V. Moodley, R. Miller // Ther. Drug Monit. - 1994. - Vol.16, br.1. - str. 30-36.
Choo, H.Y. Proučavanje metabolizma fenotiazina: određivanje N-demetiliranih fenotiazina u urinu / H.Y. Choo, Y.O. Shin, J. Park // J. Anal. Toxicol. - 1990. - Vol. 14, br. - P.116-119.
Cooper, J.K. Subnanogramska kvantifikacija hlorpromazina u plazmi tečnom hromatografijom visokih performansi sa elektrohemijskom detekcijom / J.K. Cooper, G. McKay, K.K. Midha // J. Pharm. Sci. - 1983. - Vol. 72, br. 11. - P.1259-1262.
Određivanje osnovnih lijekova u krvi pomoću RP-HPLC / X. Zhuo // Fa Yi Xue Za Zhi. - 1997. - Vol.13, br. 4 - P.253-264.
Razvoj metode ekstrakcije u čvrstoj fazi za istovremeno određivanje kortikoida i sredstava za smirenje u uzorcima seruma / M.C. Quintana // J. Sep. Sci. - 2004. - Vol. 27, br. 1-2. -P. 53-58.
Diehl, G. Post-kolumna oksidativna derivatizacija za tečno hromatografsko određivanje fenotiazina / G, Diehl, U. Karst // J. Chromatogr. - 2000. - Vol.890, br. 5. - P.281-287.
Gelbke, H.P. Izolacija lijekova iz krvi kolonskom hromatografijom na Amber-lite XAD-2 / HP. Gelbke, T.H. Grell, G. Schmidt // Arch. Toxicol. - 1978. - Vol.39, br. 3. - P. 211-217.
Test tečne hromatografije visokih performansi za nanogramsko određivanje hlorpromazina i njegovo poređenje sa radioimunološkim testom / K.K. Midha // J. Pharm. Sci. - 1981. - Vol.70, br. 9. - P. 10431046.
Keukens, H.J. Određivanje rezidua karazolola i niza trankvilizatora u bubrezima svinja tečnom hromatografijom visokih performansi sa ultraljubičastom i fluorescentnom detekcijom / H.J. Keukens, M.M. Aerts // J. Chromatogr. - 1989. - Vol.464, br. 1. -P. 149-161.
Kollmorgen, D. Određivanje metil-parabena, propilparabena i hlorpromazina u oralnoj otopini hlorpromazin hidroklorida tečnom hromatografijom visokih performansi / D. Kollmorgen, B. Kraut // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1998. - Vol. 707, br. 12. - P.181-187.
Ohkubo, T. Određivanje hlorpromazina u ljudskom majčinom mlijeku i serumu tečnom hromatografijom visokih performansi / T. Ohkubo, R. Shimoyama, K. Sugawara // J. Chromatogr. - 1993. - Vol.614, br. 2. - P. 328-332.
Pistos, C. HPLC metoda direktnog ubrizgavanja za određivanje odabranih fenotiazina u plazmi pomoću Hisep kolone / C. Pistos, J.T. Stewart // Biomed. Chromatogr. - 2003. - Vol. 7, br. 10. - P.465-470.
Ponder, G. W. Metoda tečne hromatografije za određivanje enantiomera prometazina u ljudskom urinu i serumu pomoću ekstrakcije čvrste faze i detekcije fluorescencije / G.W. Ponder, J.T. Stewart // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1995. - Vol.9, br. 9. - P.1161-1166.
Roberts, P.H. Analiza OSPAR prioritetnih lijekova korištenjem tečne hromatografije visokih performansi-elektrosprej jonizaciona tandem masena spektrometrija / P.H. Roberts, P. Bersuder // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol.1134, br. 1-2. - str. 143-150.
Rose, M.D. Određivanje sredstava za smirenje i ostataka karazolola u životinjskom tkivu pomoću tečne hromatografije visokih performansi sa elektrohemijskom detekcijom / M.D. Rose, G. Shearer // J. Chromatogr. - 1992. - Vol.624, br. 1. - P.471-477.
Shibanoki, S. Određivanje hlorpromazina u krvi i mozgu miševa tečnom hromatografijom visokih performansi u kombinaciji sa elektrohemijskom detekcijom / S. Shibanoki, Y. Gotoh, K. Ishikawa // Jpn. J. Pharmacol. - 1984. - Vol.35, br. 2. - Str.169-177.
Jednostavno i istovremeno određivanje 12 fenotiazina u ljudskom serumu tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti reverzne faze / E. Tanaka // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - Vol.854, br. 1-2. - P.116-120.
Simultana analiza klasičnih neuroleptika, atipičnih antipsihotika i njihovih metabolita u ljudskoj plazmi / L. Mercolini // Anal. Bioanal. Chem. - 2007. - Vol.388, br. 1. - P. 235-243.
Simultano određivanje hlorpromazina i levomepromazina u ljudskoj plazmi i urinu tečnom hromatografijom visokih performansi pomoću elektrohemijske detekcije / K. Murakami // J. Chromatogr. - 1982. - Vol.227, br. - P.103-112.
Simultano kvantificiranje sadržaja doks-orubicina i prohlorperazina u plazmi tečnom hromatografijom visokih performansi / C. Mou // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1997. - Vol.703, br. 1-2. - P. 217-224.
Smith, D.J. Razdvajanje i određivanje hlorpromazina i nekih njemu srodnih spojeva tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze / D.J. Smith // J. Chromatogr. Sci. - 1981. - Vol.19, br. 2. - P.65-71.
Sobhi, H.R. Ekstrakcija i određivanje količine hlorpromazina u tragovima u biološkim tekućinama korištenjem šupljih vlakana tečne faze mikroekstrakcije praćene tečnom hromatografijom visokih performansi / H.R. Sobhi, Y. Yamini, R.H. Abadi // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2007. - Vol.45, br. 5. - P.769-774.
Ekstrakcija u čvrstoj fazi i metoda tečne hromatografije visokih performansi za hlorpromazin i trinaest metabolita / C.S. Smith // J. Chromatogr. - 1987. - Vol.423, br. 12. - P. 207-216.
Svendsen, C.N. HPLC sa elektrohemijskom detekcijom za merenje hlorpromazina, tioridazina i metabolita u ljudskom mozgu / C.N. Svendsen, E.D. Ptica // Psychopharmacology (Berl). - 1986. - Vol.90, br. 3. - P.316-321.
Tamai, G. Tečna hromatografska analiza lijekova visokih performansi direktnim ubrizgavanjem uzoraka pune krvi. III. Određivanje hidrofobnih lijekova adsorbiranih na membranama krvnih stanica / G. Tamai, H. Yoshida, H. Imai // J. Chromatogr. - 1987. - Vol.423, br. 12. - P.163-168.
Validirani test tečne hromatografije visokih performansi za određivanje promazina u ljudskoj plazmi. Primjena na farmakokinetičke studije / V. Larsimont // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1998. - Vol.719, br. 1-2. - P.222-226.
Zhang, G. Metoda osjetljive tečne hromatografije/tandem masene spektrometrije za određivanje lipofilnog antipsihotika hlorpromazina u plazmi pacova i moždanom tkivu / G. Zhang, A.V. Jr. Terry, M. G. Bartlett // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - Vol.845, br. 1-2. - P.68-76.
Zhang, G. Simultano određivanje pet antipsihotika u plazmi štakora tečnom hromatografijom visokih performansi sa ultraljubičastom detekcijom / G. Zhang, A.V. Jr. Terry, M. G. Bartlett // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - Vol.856, br. 1-2. - P.20-28.

Ostali slični radovi koji bi vas mogli zanimati.vshm>
19491.		Rješavanje parcijalnih diferencijalnih jednadžbi	267,96 KB
	Oklopljeni dvožični vod PRORAČUN Da biste izvršili proračun, potrebno je pokrenuti PDE Toolbox, za to je potrebno izvršiti naredbu pdetool u radnom prostoru MTLB Dvodimenzionalni model provodne linije Prvo se iz geometrijskih elemenata gradi sistemski model. primitivci, vidi...
20600.		Sistematizacija savremenih pristupa određivanju zahtjeva za maržom na tržištima derivata	275.98 KB
	Organizacije koje pružaju usluge centralne druge ugovorne strane su velike, uključujući međunarodne finansijske institucije (često klirinške organizacije), koje djeluju kao prodavac svim kupcima i kupac svim prodavcima. Ova arhitektura ugovornih odnosa omogućava zamjenu više izloženosti3 svakog učesnika prema različitim ugovornim stranama sa jednom jedinstvenom izloženošću prema CCP.
16352.		-profitabilnost Uvođenje derivativnih sredstava ne dovodi do potpunog eliminisanja rizika portfolio ulaganja	16,42 KB
	Novosibirsk Obračun fer cijena na nepotpunim tržištima sa mogućnostima arbitraže Glavni cilj tržišta derivata je stvaranje dodatnih mogućnosti za zaštitu od rizika povezanih sa slučajnom prirodom dinamike cijena osnovne imovine. U smislu modela analize portfolia u sistemu rizik-prinos, uvođenje derivativnih sredstava, ako ne vodi potpunoj eliminaciji rizika portfolio ulaganja, u najmanju ruku stvara mogućnost formiranja portfelja hartija od vrijednosti sa manjim rizikom i većim prinosom. , promocija...
15888.		Sveobuhvatnu ekonomsku analizu ekonomske aktivnosti analizu privredne aktivnosti Izvršio: .	240,06 KB
	Uloga analize kao sredstva upravljanja proizvodnjom raste svake godine. To je zbog različitih okolnosti. Relevantnost teme objašnjava se: prvo, potrebom za stalnim povećanjem efikasnosti proizvodnje u vezi sa rastućom nestašicom i troškovima sirovina, povećanjem nauke i kapitalnog intenziteta proizvodnje; drugo, prelazak na tržišne odnose; treće, stvaranje novih oblika upravljanja u vezi sa denacionalizacijom privrede
1901.		CVP analiza	30,26 KB
	Karakteristike glavnih metoda za izračunavanje tačke rentabilnosti. CVP analiza se takođe često naziva određivanjem tačke rentabilnosti. Njegovi glavni zadaci su: izračunavanje obima prodaje pri kojem se osigurava potpuna pokrivenost troškova, tačka rentabilnosti, prag rentabilnosti; obračun obima prodaje, koji osigurava, pod svim ostalim jednakim uslovima, prijem potrebnog iznosa dobiti; analitička procena obima prodaje pri kojoj preduzeće može imati konkurentnu marginu finansijske snage;...
4304.		Harmonska analiza	7,81 KB
	Takođe dodaju da su prizvuci vibracije sa frekvencijama koje su višestruke od osnovne. Potpuno je jasno da dodavanjem harmonika sa više frekvencija u određenom omjeru možete dobiti oscilacije željeni oblik i sa čime veći broj harmonika, što se jasnije pojavljuje oblik željene vibracije.
10655.		Analiza podataka	467.31 KB
	Alternativna hipoteza predstavlja alternativnu teoriju koja se automatski smatra istinitom ako se nulta hipoteza odbije. Test statistika je statistika izračunata nakon analize podataka koja se koristi za prihvatanje ili odbacivanje nulte hipoteze.
20446.		FMEA - ANALIZA	199,93 KB
	Analizu vrsta i posljedica potencijalnih neusklađenosti naširoko koriste mnoge svjetske kompanije kako za razvoj novih dizajna i tehnologija, tako i za analizu i planiranje kvaliteta proizvodnih procesa i proizvoda. FMEA metodologija vam omogućava da procijenite rizike i moguću štetu uzrokovanu potencijalnim nedosljednostima u dizajnu i tehnološkim procesima u najranijoj fazi dizajna i kreiranja gotovog proizvoda ili njegovih komponenti.
4267.		Spektralna analiza	3,49 KB
	Spektralna analiza se koristi kako za suzbijanje buke tako i za rješavanje drugih problema obrade podataka. Spektar skupa podataka hh je određena funkcija druge koordinate ili koordinate Fw dobijene u skladu sa određenim algoritmom. Svaka od integralnih transformacija je efikasna za rešavanje sopstvenog niza problema analize podataka.
21780.		Analiza rada filma	10,84 KB
	Film Dva druga, po mom mišljenju, ne može dati nikakvu zanimljivu i istinitu predstavu o eri koja se odvija u ovim filmovima. Ova dva filma snimljena su u različitim istorijskim epohama od strane različitih reditelja sa potpuno različitim pristupima formiranju glumačke ekipe; s jedne strane otkrivaju živopisne slike ljudi, a s druge strane, sveobuhvatno prikazuju istorijske preokrete u Rusiji onih godine koje strašno lome sudbine ljudi. Pojava samog filma Trčanje, snimljenog 1970. godine pod sovjetskom vlašću...

Fenotiazin sam po sebi nema ni psihotična ni neurotropna svojstva. Poznat kao anthelmintik i insekticidni lijek. Psihotropni lijekovi se dobivaju uvođenjem različitih radikala u njegovu molekulu na pozicijama 2 i 10.

Svi derivati fenotiazina su hidrohloridi i slični su po izgledu. To su bijeli sa crvenkastim, neki (triptazin, mepazin) kristalni prahovi sa zelenkasto-žutom nijansom. Lako rastvorljiv u vodi, 95% alkoholu, hloroformu, praktično nerastvorljiv u eteru i benzenu. Lako oksidiraju i potamne na svjetlu. Rješenja bez stabilizatora se pogoršavaju. U slučaju kontakta s kožom ili sluzokožom, izazivaju jaku iritaciju (izmjerite ili prelijte iz jedne posude u drugu uz gumene rukavice i respirator!). Kod intramuskularnih injekcija mogući su bolni infiltrati, a brzim ubrizgavanjem u venu moguće je oštećenje epitela. Stoga se lijekovi razrjeđuju u otopinama novokaina, glukoze i izotonične otopine natrijevog klorida.

Izaziva fotosenzitivnost kod životinja; pored neuroleptičkog učinka - opuštanje mišića, smanjenje tjelesne temperature; blokiraju zonu okidača centra za povraćanje i sprečavaju ili ublažavaju razvoj emetičkog efekta posredovanog kroz ovu zonu (na primjer, od apomorfina, arekolina itd.), ne djeluju antiemetički kada iritiraju vestibularni aparat i sluznicu želuca; inhibiraju centar za kašalj, eliminišu štucanje.

Aminazin. Bijeli ili sivobijeli finokristalni prah, lako rastvorljiv u vodi; Baktericidno je, pa se otopine pripremaju prokuhanom destilovanom vodom bez naknadne sterilizacije.

Aminazin ima dobro izražen centralni adrenolitički efekat. Jače blokira impulse koji dolaze iz ekstero- nego iz interoreceptora: sprečava neurogene želučane čireve koji nastaju tokom imobilizacije i električne stimulacije pacova, ali ne utiče na njihov razvoj tokom traume duodenuma; smanjuje vrijeme između kraja uzimanja hrane i početka perioda preživara i sprječava prestanak ciklusa preživara kod ovaca nakon jake električne stimulacije kože. Osetljivost na hlorpromazin je veća kod konja nego kod goveda.

Koristi se oralno i intramuskularno: kao antistresno sredstvo za razne manipulacije sa životinjama; za premedikaciju i potenciranje djelovanja analgetika, anestetika, hipnotika i antikonvulziva; prije manipulacija za otklanjanje blokade jednjaka kod preživača (u u slučaju nužde može se primijeniti intravenozno), redukcija iščašenih zglobova; sa samogrizanjem i hipogalaktijom kod krznarskih životinja; kao antiemetik kod dehelmintizacije pasa arekolinom.

Nakon primjene hlorpromazina životinjama za klanje, najčešće se nalazi u plućima, bubrezima i jetri. Preostale količine ostaju u mišićima 12-48 sati.

Levomepromazin (tizercin). Jače pojačava anestetike i analgetike od aminazina, ali slabije od njega djeluje kao antiemetik. Djeluje više na norepinefrin nego na dopaminske receptore. Nuspojave su manje izražene.

Etaperazin. Bolje se podnosi i ima jači antiemetički efekat od aminazina, ali je manje pogodan za premedikaciju.

Triftazin. Najaktivniji antipsihotik. Sedativni učinak je jači od aminazina, a adrenolitički je slabiji. Nema antihistaminsko, antikonvulzivno ili antispazmodičko djelovanje. Inhibira gastrointestinalni motilitet kod preživača više nego kod drugih vrsta. Jetra je manje zahvaćena.

Fluorofenazin dekanoat. Lijek sa umjerenim sedativnim djelovanjem, blokira dopaminske receptore više nego norepinefrin receptore. Njegov antipsihotički efekat je kombinovan sa aktivacijskim. Od interesa je za testiranje na životinjama kao antipsihotik dugog djelovanja (jedna injekcija je efikasna 1-2 sedmice ili više).

Derivati butirofenona.

Posebnost farmakodinamike lijekova ove grupe je da imaju snažno izražena antipsihotička i stimulativna svojstva, dok su sedativna i hipotermična svojstva slabija. Točnije od drugih neuroleptika, oni djeluju na moždanu koru, pojačavajući procese inhibicije u njoj. Ovo se očigledno objašnjava velikom sličnošću njihove hemijske strukture sa GABA-om, inhibitornim prenosiocem moždane kore. Glavni nedostatak je mogućnost ekstrapiramidnih poremećaja. Međutim, ovi poremećaji se javljaju od velikih doza. Istraživanja su pokazala da su butirofenoni (haloperidol) perspektivni za upotrebu u veterinarskoj medicini kao antistres i pospješuju rast mladih životinja. Ovo posljednje je očito zbog dobro izraženih energetskih svojstava butirofenona.

Haloperidol. Jedan od najaktivnijih antipsihotika (jači čak i od triftazina), koji se odlikuje sedativnim i centralnim adrenolitičkim efektima (posebno na dopaminske receptore) u odsustvu centralnih i perifernih efekata na holinergičke receptore, niske toksičnosti.

Približne doze (mg/kg tjelesne težine): 0,07-0,1 oralno i 0,045-0,08 intramuskularno kako bi se spriječio transportni stres kod teladi.

Od ostalih butirofenona, zanimljiv je trifluperidol(aktivniji u psihotičnom djelovanju od haloperidola), droperidol(djeluje snažno, brzo, ali ne traje dugo).

Rauwolfia alkaloidi.

Ekstrakti iz korijena i listova biljke rauwolfia dugo se koriste kao sedativi i antihipertenzivi u indijskoj narodnoj medicini. Rauwolfia je višegodišnji grm porodice Kutrov, raste u južnoj i jugoistočnoj Aziji (Indija, Šri Lanka). Biljka, posebno u korijenu, sadrži veliku količinu alkaloida (rezerpin, ajmalicin, serpin i dr.), koji djeluju sedativno, hipotenzivno (rezerpin) ili adrenolitički (ajmalicin i dr.).

Pod uticajem alkaloida rauvolfije, posebno rezerpina, životinje se smiruju, fiziološki san se produbljuje, a interoreceptivni refleksi se inhibiraju. Hipotenzivni učinak je prilično jak, pa se lijekovi široko koriste u medicini za hipertenziju. Hipotenzivni efekat se razvija postepeno, maksimalno nakon nekoliko dana.

Za razliku od aminazina, rezerpin (jedan od glavnih alkaloida rauvolfije) nema adrenolitičko djelovanje i

uz to izaziva niz holinomimetičkih efekata: usporavanje srčane aktivnosti, pojačan motilitet gastrointestinalnog trakta, itd. Nema ganglioblokirajući efekat.

Od mehanizama djelovanja važan je poremećaj procesa taloženja norepinefrina, ubrzava se njegovo oslobađanje iz presinaptičkih završetaka adrenergičkih živaca. U ovom slučaju, medijator se brzo inaktivira monoamin oksidazom i njegov učinak na periferne organe je oslabljen. Čini se da rezerpin ne utiče na ponovni unos norepinefrina. Rezerpin smanjuje sadržaj norepinefrina, dopamina i serotonina u centralnom nervnom sistemu, jer je blokiran transport ovih supstanci iz ćelijske plazme i one se deaminiraju. Kao rezultat toga, rezerpin djeluje depresivno na centralni nervni sistem. Životinje postaju manje aktivne i slabije reagiraju na egzogene podražaje. Pojačava se dejstvo tableta za spavanje i narkotičnih supstanci.

Pod uticajem rezerpina smanjuje se sadržaj kateholamina u srcu, krvnim sudovima i drugim organima. Kao rezultat, srčani minutni volumen, ukupni periferni vaskularni otpor i arterijski krvni tlak se smanjuju. Većina autora poriče dejstvo rezerpina na vazomotorni centar. Uz smanjenje krvnog tlaka, poboljšava se i funkcija bubrega: povećava se protok krvi i povećava se glomerularna filtracija.

Povećava se lučenje i pokretljivost gastrointestinalnog trakta. To je zbog prevladavajućeg utjecaja vagusnog živca i lokalnog iritativnog učinka, koji se manifestira dugotrajnom primjenom lijeka.

Rezerpin snižava tjelesnu temperaturu, što se očito objašnjava smanjenjem sadržaja serotonina u hipotalamusu. Kod pasa i mačaka izaziva sužavanje zenica i opuštanje mikantne membrane. Postoje i neke informacije o inhibicijskom učinku na gonade kod životinja.

Lijekovi ove grupe koriste se kao sedativi i hipotenzivi kod stresa i drugih neuropsihijatrijskih poremećaja, hipertenzije, lakših oblika zatajenja srca i tireotoksikoze.

Nuspojave se obično javljaju pri dugotrajnoj primjeni lijekova i manifestuju se pospanošću, proljevom, povećanim zgrušavanjem krvi, bradikardijom i zadržavanjem tekućine u tijelu. Ove pojave ublažava atropin.

Rezerpin. Estar se u tijelu razlaže u reserpinsku kiselinu, koja je derivat indola, i druga jedinjenja. Bijeli ili žućkasti fino kristalni prah, vrlo slabo rastvorljiv u vodi i alkoholu, visoko rastvorljiv u hloroformu. Najaktivniji lijek ima izraženije lokalno nadražujuće djelovanje.

Goveda su vrlo osjetljiva na njega, tako da kada se primjenjuje intravenozno, doza ne smije prelaziti 7 mg po životinji. Konji su također osjetljivi na rezerpin; doza od 5 mg parenteralno uzrokuje jake kolike. Psi i mačke podnose veće doze rezerpina - 0,03-0,035 mg/kg žive težine.

Koristi se za prevenciju i liječenje stresa, neuroza, hipertenzije, tireotoksikoze. Kontraindikovana u teškim srčanim bolestima vaskularne bolesti, nedovoljna funkcija bubrega, čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu,

karbidin. Derivat indola. Bijeli kristalni prah, lako rastvorljiv u vodi, vrlo slabo rastvorljiv u alkoholu; pH rastvora je 2,0-2,5. Ima neuroleptičko, antipsihotično djelovanje i umjereno antidepresivno djelovanje. Moguće nuspojave: ukočenost, tremor, hiperkineza, koje se mogu ublažiti ciklodolom.

Koristi se kod nervnih poremećaja, može se koristiti za prevenciju stresa, u medicini za šizofreniju i alkoholne psihoze. Kontraindicirano u slučaju disfunkcije jetre, trovanja lijekovima i analgeticima.

Litijeve soli.

Litijum je element iz grupe alkalnih metala, široko rasprostranjen u prirodi, nalazi se u malim količinama u krvi, organima i mišićima životinja. Litijeve soli se dugo koriste u medicini za liječenje gihta i otapanje kamen u bubregu. Početkom 50-ih godina otkriveno je da litijum lekovi imaju sedativni efekat na mentalne bolesnike i sprečavaju napade šizofrenije. S tim u vezi, litijumski preparati spadaju u novu grupu supstanci sa umirujućim dejstvom - stabilizatore raspoloženja. Oni su u stanju da normalizuju funkcije centralnog nervnog sistema i aktivni su i kod depresije i uznemirenosti.

Farmakodinamika lijekova je jednostavna. Brzo se apsorbiraju nakon oralne primjene i distribuiraju ovisno o dotoku krvi u organe i tkiva. U tijelu se disociraju na jone, koji se mogu otkriti u različitim organima i tkivima 2-3 sata nakon primjene lijeka. Litijum se prvenstveno izlučuje bubrezima, a izlučivanje zavisi od sadržaja jona natrijuma i kalija u krvi. S nedostatkom natrijum hlorida dolazi do retencije litijuma, a kod pojačanog davanja povećava se izlučivanje litijuma. Litijum može da prođe kroz placentu i da se izluči u mleko.

Mehanizam psihotropnog djelovanja litijuma objašnjavaju dvije teorije: elektrolit i neurotransmiter. Prema prvom, litijum joni utiču na transport jona natrijuma i kalija u nervnom i

mišićne ćelije, a litijum je antagonist natrijuma. Prema drugom, litijum povećava intracelularnu deaminaciju norepinefrina, smanjujući njegov sadržaj u moždanom tkivu. U velikim dozama smanjuje količinu serotonina. Osim toga, mijenja se i osjetljivost mozga na neurotransmitere. Učinak litijuma na zdrave i bolesne osobe je različit, pa u literaturi postoje oprečne informacije.

Farmakodinamika litija je proučavana na laboratorijskim životinjama i ljudima.

U poređenju sa aminazinom, litijum ima blaži i dugotrajniji efekat na nervni sistem, ali je slabiji. Litijum ne povećava prag osjetljivosti i ne potiskuje odbrambeni refleks, smanjuje motoričku aktivnost i istraživačku aktivnost. Litijum hidroksibutirat inhibira prenos ekscitacije sa aferentnih puteva mozga, dok blokira protok impulsa bola od periferije ka centralnom nervnom sistemu. Lijekovi sprječavaju ispoljavanje stimulativnog djelovanja različitih stimulansa na centralni nervni sistem i istovremeno smanjuju depresiju.

[Litijum potencira djelovanje haloperidola, benzodiazepina i analgetika.

Lijekovi potiskuju funkciju štitne žlijezde, inhibirajući stimulativno djelovanje tirotropina, odnosno inhibiraju hipofizu, ali povećavaju sadržaj luteinizirajućeg, paratiroidnog hormona i inzulina. Ovo posljednje mijenja metabolizam ugljikohidrata i masti. Litijum takođe utiče na metabolizam azotne kiseline, poboljšava apsorpciju aminokiselina, smanjuje sadržaj amonijaka u organizmu i povećava količinu uree u urinu. Litijeve soli povećavaju mokrenje, inhibirajući lučenje antidiuretskog hormona.

Glavni lijek je litijum karbonat. Koristi se za prevenciju i liječenje psihoza i depresije u medicini, u veterini za prevenciju stresa u živinarstvu i prilikom transporta teladi, kao i prije vakcinacije životinja, uključujući i živinu.

Nuspojave: žeđ, pospanost, depresija, srčana disfunkcija.

Kontraindicirano u slučaju poremećene funkcije bubrega i kardiovaskularnog sistema.

Litijum karbonat. Bijeli svijetli prah, teško rastvorljiv u vodi, alkalni rastvori, nerastvorljiv u alkoholu.

Smanjuje agresivnost ptica i drugih životinja, ali ostaje borba za rangiranje među prasadima. Smanjuje motoričku aktivnost, poboljšava adaptaciju na nove uslove, poboljšava otpornost životinja i dobijanje žive težine.

Koristi se za stres prije i nakon transporta, transplantacije životinja i vakcinacije peradi.

Litijum hidroksibutirat. Bijeli kristalni prah, lako rastvorljiv u vodi, teško u alkoholu. To je litijum analog natrijum hidroksibutirata. Djelovanje je povezano sa prisustvom litijum jona, a izražen je sedativni efekat karakterističan za natrijum hidroksibutirat. Lijek je aktivniji i manje toksičan. Propisuje se za iste indikacije oralno i intramuskularno u istim dozama.

TRANQUILIZERS

Naziv grupe dolazi od latinskog tranquillare - učiniti mirnim, spokojnim. To su supstance koje imaju smirujući učinak na centralni nervni sistem. Za razliku od neuroleptika, sredstva za smirenje nemaju izražen antipsihotički učinak, smanjuju emocionalnu napetost, anksioznost i strah, uglavnom neurotičnog porijekla. Stoga, sredstva za smirenje utiču samo na manje disfunkcije nervnog sistema. Većina lijekova, uz sedativno djelovanje, ima slabo opuštanje mišića i antikonvulzivno djelovanje, što je povezano s njihovim djelovanjem na centralni nervni sistem. Smirujući učinak određenih lijekova je praćen aktivacijskim ili sedativnim djelovanjem.

Na osnovu svoje hemijske strukture, sredstva za smirenje se dele u nekoliko grupa:

1) derivati benzodiazepina (hlozepid, sibazon, fenazepam, nozepam);

2) derivati propandiola (meprotan);

3) derivati difenilmetana (amizil).

Većina lijekova se brzo apsorbira kada se uzimaju oralno, najveća koncentracija u krvnoj plazmi se uočava nakon 2-4 sata.Smanjenje koncentracije za 50% se javlja nakon 8-10 sati.U tijelu se tvari podvrgavaju biotransformaciji. U obliku metabolita, konjugata i djelomično nepromijenjeni, izlučuju se uglavnom bubrezima, manje - gastrointestinalnim traktom.

Pod uticajem sredstava za smirenje dolazi do smanjenja ekscitabilnosti subkortikalnih područja mozga (limbički sistem, talamus, hipotalamus) i inhibiranje interakcije između njih i kore velikog mozga. Osim toga, ove tvari inhibiraju spinalne polisinaptičke reflekse. Kao rezultat, razvija se sedativni učinak i smanjuje se tonus skeletnih mišića. Zahvaljujući tome, moguć je antikonvulzivni efekat. Potenciraju inhibitorni efekat na centralni nervni sistem lekova, hipnotika i analgetika. Oni praktično nemaju efekta na autonomnu inervaciju, iako određeni lijekovi (amizil) blokiraju holinergičke sisteme mozga. Smanjenje broja otkucaja srca i disanja povezano je sa smanjenjem osjećaja straha i napetosti mišića.

Kod produžene upotrebe lijekova razvija se ovisnost i moguće su nuspojave (pospanost, mučnina i sl.).

Sredstva za smirenje se koriste u medicini u psihijatrijskoj praksi, u veterini za neuroze, stres za premedikaciju prije hirurške operacije, za kožna oboljenja praćena svrabom.

Derivati benzodiazepina. Molekul lijeka je baziran na benzodiazepinskom jezgru. Kada se atomi vodika zamijene halogenima ili kisikom, dobivaju se spojevi s izraženim umirujućim djelovanjem.

Svi preparati su bijeli kristalni prah žućkaste nijanse, nerastvorljivi u vodi i slabo rastvorljivi u alkoholu. Pod uticajem svetlosti brzo kolabiraju.

U mehanizmu djelovanja, glavna karika je slabljenje stvaranja i djelovanja dopamina i norepinefrina u mozgu i pojačavanje, poput bromida, procesa inhibicije, gdje je neurotransmiter gama-aminobutirna kiselina (GABA). Benzodiazepini takođe stupaju u interakciju sa svojim specifičnim receptorima. Glavni efekat za ovu grupu je sedativ. Izražena je i antikonvulzivna aktivnost i potenciranje djelovanja hipnotika i analgetika. Velike doze mogu imati hipnotički efekat.

Hlozepid (hlordiazepoksid, elenijum). Ovo je prvi predstavnik derivata benzodiazepina. Farmakodinamika je tipična za ovu grupu. Deluje umirujuće na nervni sistem, opušta mišiće, zaustavlja grčeve i može izazvati san. Brzo se upija i deluje 8-10 sati.Koristi se kod neuroza, ekscitacije nervnog sistema, spastičnih stanja, miozitisa, artritisa i kožnih oboljenja praćenih napetošću mišića. Primijeniti oralno nakon hranjenja. Liječenje počinje s malom dozom.

Kontraindicirano u trudnoći, jer prodire kroz placentnu barijeru, akutna oboljenja jetre i bubrega.

Sibazon (diazepam, seduksen). Po hemijskoj strukturi i farmakološkom delovanju blizak je hlozepidu, ali je aktivniji od njega. Umirujući efekat je izraženiji, smanjuje osećaj straha, anksioznosti, napetosti, normalizuje san. Antikonvulzivna aktivnost je izražena i ima antiaritmički efekat.

Koristi se za iste indikacije, kao i za konvulzije u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima i čir na želucu. Kontraindikacije su iste kao kod hlozepida.

Phenazepam. Ima najsnažnije umirujuće dejstvo, njegova aktivnost je bliska neurolepticima. Takođe izaziva izražene antikonvulzivne, miorelaksante i hipnotičke efekte. Pojačava dejstvo tableta za spavanje i narkotika.

Indicirano za neuroze, psihosomatski stres, praćen anksioznošću, strahom, povećanom razdražljivošću, kao antikonvulziv i hipnotik; kako bi se spriječio stres i poboljšala adaptacija. Komplikacije i kontraindikacije su iste kao kod hlozepida.

Nozepam (tazepam, oksazepam). U odnosu na prethodne lijekove, učinak je slabiji, ali manje toksičan i bolje se podnosi. Mišićni relaksant i antikonvulzivni efekti su manje izraženi.

Koristi se za blage disfunkcije nervnog sistema (neuroze i stanja slična neurozama). Kontraindikacije su iste, mogući su alergijski i dispeptički simptomi.

Propandiol derivati.

Derivati propandiola imaju slična farmakološka svojstva kao benzodiazepini. Oni inhibiraju prijenos ekscitacije u području interneurona kičmena moždina, inhibiraju talamus i hipotalamus, što rezultira umirujućim efektom. Lijekovi opuštaju mišiće i djeluju antikonvulzivno, pojačavaju djelovanje supstanci koje depresiraju nervni sistem. Autonomni sistem nije pogođen.

Meprotan (meprobamat, andaxin). Bijeli kristalni prah, slabo rastvorljiv u vodi, rastvorljiv u alkoholu. Lako se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, polako se razgrađuje, a izlučuje se uglavnom putem bubrega. Ima izraženo sedativno i antikonvulzivno dejstvo, blago snižava tjelesnu temperaturu. Izaziva indukciju mikrosomalnih enzima jetre. Slabiji je od benzodiazepina i manje toksičan.

Koristi se za neuroze koje nastaju zbog straha, anksioznosti, povišenog mišićnog tonusa, u hirurgiji - u pripremi za operacije. Propisuje se oralno nakon hranjenja. Može se razviti ovisnost, pospanost i slabost mišića.

Derivati difenilmetana.

Supstance ove grupe, uz opšte dejstvo trankvilizatora, imaju snažno blokirajuće dejstvo na holinergičke sisteme mozga, zbog čega se nazivaju centralnim antiholinergičkim blokatorima. Osim toga, izražen je i periferni antiholinergički efekat.

Amizil (benactnzii). Bijeli kristalni prah, rastvorljiv u vodi, teško u alkoholu. Ima centralno i periferno antiholinergičko dejstvo, ima sedativno i antikonvulzivno dejstvo, potiskuje refleks kašlja. Ima umjereno antispazmodičko, antihistaminsko, antiserotoninsko i lokalno anestetičko djelovanje. Oslabi utjecaj vagusnog živca, uslijed čega se zjenice šire, sekrecija žlijezda se smanjuje, a tonus glatkih mišića se smanjuje.

Koristi se kod neurotičnih stanja, ekstrapiramidnih poremećaja, priprema za anesteziju iu postoperativnom periodu, kod grčeva glatkih mišića, za proširenje zjenice u dijagnostičke svrhe, kao antitusik. Propisuje se oralno 1-3 puta dnevno. Za proširenje zjenice, 1-3 kapi 1-2% otopine se ubrizgavaju u konjunktivnu vrećicu.

Neželjeni efekti: suva usta, tahikardija, proširene zenice. Kontraindikovana kod glaukoma.

Nootropni lijekovi.

Prve informacije o nootropnim supstancama pojavile su se 70-ih godina. Naziv grupe dolazi od grčkog. noos - mišljenje, razum i tropos - težnja, afinitet. Osamdesetih godina zauzimaju istaknuto mjesto među psihotropnim lijekovima, jer aktiviraju integrativne mehanizme mozga, poboljšavaju pamćenje i mentalnu aktivnost te povećavaju otpornost mozga na štetne utjecaje. Prvi i glavni lijek u ovoj grupi je piracetam.

Nootropici, za razliku od drugih psihotropnih lijekova, ne utječu značajno na motoričke reakcije, aktivnost ovih supstanci, nemaju hipnotički ili analgetski učinak, te ne mijenjaju funkciju perifernog nervnog sistema. Istovremeno, karakteristično utiču na niz funkcija centralnog nervnog sistema: olakšavaju komunikaciju između hemisfera mozga i povećavaju njegovu otpornost na hipoksiju.

Mehanizam djelovanja nije dovoljno precizno proučavan, ali je utvrđeno da nootropici pospješuju sintezu ATP-a, iskorištavanje glukoze i aktiviraju fosfolipazu. Hemijska struktura piracetama je slična gama-aminobuternoj kiselini (GABA) i ima mnogo sličnosti u djelovanju. GABAergične supstance (aminalon, natrijum hidroksibutirat, itd.) se kombinuju u jednu grupu sa nootropima, jer imaju mnogo zajedničkog u delovanju na centralni nervni sistem. Poboljšavaju metaboličke procese u mozgu, potiču učenje i ispravljaju poremećaje uzrokovane stresom, hipoksijom, intoksikacijom i starenjem. Nootropni lijekovi se smatraju sredstvom metaboličke terapije, jer su bazirani na supstancama biogenog porijekla i utiču na metaboličke procese.

Nootropici poboljšavaju redoks reakcije, druge metaboličke procese i cirkulaciju krvi u mozgu. Povećavaju otpornost tkiva na hipoksiju i razne toksične učinke, obnavljaju protok krvi i oštećene funkcije mozga, ublažavaju letargiju i letargiju.

Lijekovi se koriste u medicini za depresiju, letargiju, liječenje trovanja, poremećaja pamćenja i cerebralne cirkulacije, hipoksije, u gerontologiji i u kompleksnom liječenju raznih psihičkih oboljenja.

Zbog svog pozitivnog i svestranog djelovanja na funkcije mozga i cirkulaciju krvi u njemu, nootropici su perspektivna grupa supstanci. Potrebno je proučiti njihovo djelovanje na životinje za primjenu u veterinarskoj medicini.

Piracetam (nootropil). Lista B. Bijeli kristalni prah, dobro rastvorljiv u vodi i alkoholu. Lako se apsorbira, prodire kroz krvno-moždanu barijeru, a izlučuje se putem bubrega bez promjena.

Povećava aktivnost adenilat ciklaze i energetski potencijal, inhibira nukleotid fosfatazu, poboljšava pamćenje, učenje i otpornost na hipoksiju. Smanjuje inhibiciju, eliminira vegetativne i neurotične poremećaje. Indikovano za hipoksiju, cerebrovaskularne nezgode, depresiju itd. Primjenjuju se oralno i intramuskularno, tok liječenja je 2-3 sedmice. Približne doze za pse su 0,1-0,4 g.

Kontraindicirano u trudnoći i akutnom zatajenju bubrega.

Aminalon (gamalon, ganevrin). Gama-aminobutirna kiselina (GABA). Lista B. Bijeli prah, lako rastvorljiv u vodi, slabo rastvorljiv u alkoholu.

GABA se nalazi u centralnom nervnom sistemu i uključena je u procese inhibicije interakcijom sa specifičnim receptorima. Poboljšava dotok krvi u mozak, disanje, razmišljanje, obnavlja kretanje, slabi vestibularne poremećaje. Propisuje se za vaskularne bolesti mozga, nakon ozljeda mozga, polineuritisa, zastoja u razvoju. Koristiti oralno prije hranjenja 3 puta dnevno. Približna doza za pse je 0,25 g.

Fenibut. Hidrohlorid gama-amino-beta-fenilbuterne kiseline. Bijeli prah, lako rastvorljiv u vodi, manje u alkoholu.

Smanjuje napetost, strah, anksioznost, produžava i pojačava dejstvo supstanci koje depresiraju centralni nervni sistem; efekat je sličan kao kod tableta za smirenje. Ne otklanja grčeve. Indicirano za neuroze i prije operacije. Koristi se oralno prije hranjenja 3 puta dnevno u istim dozama kao i aminalon.

ANTIKONVULZANTI

Kod nekih bolesti životinja povećava se tonus skeletnih mišića i pojavljuju se fibrilarne kontrakcije, a ponekad se razvijaju konvulzije. Antikonvulzivi se koriste za ublažavanje ove napetosti i za sprječavanje ili smanjenje napadaja. U tu svrhu mogu se koristiti sve supstance koje deprimiraju centralni nervni sistem, ali utiču i na druge organe i sisteme. Stoga je kao antikonvulzive preporučljivo koristiti lijekove koji selektivno suzbijaju konvulzivne reakcije i nemaju opći inhibitorni učinak na centralni nervni sistem. Najefikasniji su difenin, heksamidin, benzonal i trimetin. Prema svojoj hemijskoj strukturi, ova jedinjenja se klasifikuju kao različite grupe. Neki derivati barbiturne kiseline (fenobarbital, benzonal) takođe imaju antikonvulzivnu aktivnost.

Mehanizam djelovanja antikonvulziva je različit, ali svi oni inhibiraju prijenos ekscitacije u sinapsama određenih područja mozga, povećavaju prag ekscitabilnosti ovih područja mozga i usporavaju vrijeme motoričke reakcije. Neki lijekovi utiču na metabolizam elektrolita i povećavaju sadržaj GABA u moždanim stanicama, koji je uključen u procese centralne inhibicije.

Preparati su bijeli kristalni prah, vrlo malo ili nerastvorljivi u vodi, slabo rastvorljivi u alkoholu; uništavaju se kada su izloženi svjetlosti. Dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Biotransformacija se događa uglavnom u jetri, metaboliti i neke tvari se izlučuju nepromijenjeni putem bubrega. Budući da su supstance postojane, moguća je manja akumulacija (difenin). Kod produžene upotrebe moguća je ovisnost (barbiturati).

Difenin. Mešavina difenilhidantoina i natrijum bikarbonata (85:15). Promoviše oslobađanje jona natrijuma iz nervnih ćelija, što smanjuje ekscitabilnost neurona i prenos ekscitacije u centralnom nervnom sistemu. Ublažava sve vrste grčeva i napetosti skeletnih mišića.

Propisuje se kod napadaja različitog porijekla, nekih oblika srčanih aritmija i vestibularnih poremećaja. Koristiti interno nakon hranjenja.

Nuspojave: mučnina, povraćanje, otežano disanje, ataksija. Kontraindicirano kod bolesti jetre, bubrega, srca, kaheksije.

Heksamidin. Derivat pirimidina, hemijski sličan fenobarbitalu, ali manje aktivan i toksičan. Ima dugotrajniji učinak od difenina i koristi se u iste svrhe kao terapeutsko i profilaktičko sredstvo. Nuspojave i kontraindikacije su iste.

Bezonal. Derivat barbiturne kiseline, stoga, ima sličan učinak kao fenobarbital, pružajući antikonvulzivni učinak, ali bez izazivanja pospanosti, letargije ili letargije. Propisuje se za liječenje napadaja različitog porijekla, koristi se oralno nakon hranjenja. Liječenje počinje s malom dozom, postupno je povećavajući do optimalne doze. Prestanak uzimanja lijeka i zamjena prethodno korištenog također se provode postepeno (3-5 dana).

Kontraindikacije su iste.

Trimethin. Derivat oksazolidindiona. Ima slabiji učinak od prethodnih lijekova, stoga je aktivan kod manjih napadaja konvulzija, kod mentalnih i vaskularno-vegetativnih poremećaja. Preporučljivo je kombinirano korištenje u malim dozama s drugim antikonvulzivima.

Propisuje se oralno nakon hranjenja 2-3 puta dnevno.

Psihotropni lijekovi su također vrlo raznoliki u svojim mehanizmima neurohemijskog djelovanja. Njihov utjecaj je posredovan kako membransko-jonskim mehanizmima, tako i promjenama u unutarćelijskom metabolizmu, sintezi, oslobađanju i inaktivaciji neurotransmitera, promjenama strukturnih i funkcionalnih svojstava postsinaptičkih neurona itd.

Neorganska jedinjenja, posebno, imaju direktan uticaj na ionsku permeabilnost. soli litijuma i broma. Li + joni u određenoj meri deluju kao “konkurenti” Na + jona. Blokirajući natrijeve kanale i, shodno tome, smanjujući propusnost natrijuma, smanjuju učestalost akcionih potencijala, eliminišući „konvulzivna“ pražnjenja neurona i time zaustavljaju napade ekscitacije. Br – joni očito djeluju kao Cl – agonisti, uzrokujući inhibiciju nervnih ćelija i imaju sedativni (smirujući) efekat.

Droge koje se koriste kao antidepresivi, imaju stimulativni učinak na medijatore monoaminske prirode - sprječavaju njihovo uništavanje monoamin oksidazama, a također smanjuju intenzitet ponovnog preuzimanja monoamina nervnim završecima.

Nootropni lijekovi blagotvorno djeluju na trofizam nervnih ćelija, stimulišu sintezu biološki aktivnih supstanci i imaju ulogu uštede energije u organizmu. Nootropici aktiviraju sintezu proteina, RNA i ATP, poboljšavaju iskorištavanje glukoze i djeluju stabilizirajuće na membranu. Energetski potencijal mozga povećava se zbog prometa ATP-a, povećane aktivnosti adenilat ciklaze i inhibicije nukleotid fosfataze. Neki nootropi ( acephen) povećavaju sadržaj acetilholina u sinaptičkim završecima i povećavaju gustinu holinergičkih receptora.

Psihostimulansi izazivaju mobilizaciju energetskih resursa tijela, povećavajući intenzitet energetskih metaboličkih procesa, djeluju stimulativno na različite dijelove centralnog nervnog sistema i olakšavaju procese međuneuronske interakcije.

Konačno, glavne grupe psihotropnih lijekova su: neuroleptici I sredstva za smirenje– imaju najširi spektar neurohemijskih efekata. Područja njihove primjene su različiti neurotransmiterski sistemi, a djelovanje lijekova se ostvaruje u svim fazama povezanim sa sinaptičkim prijenosom (sinteza, oslobađanje, modulacija, prijem i degradacija neurotransmitera.

Neki psihotropni lijekovi imaju mješovito djelovanje i njihovo određivanje u jednu ili drugu klasu može se smatrati u određenoj mjeri proizvoljnom. Tako, prema mehanizmu djelovanja, neki autori svrstavaju u posebne grupe a) timoneuroleptici, b) timotrankvilizatori, V) nootranquilizers, G) sredstva za smirenje sa antipsihotičkim svojstvima i sl.

Detaljnije informacije o neurohemijskim mehanizmima djelovanja psihotropnih lijekova dat će se u narednim poglavljima posvećenim razmatranju njihovih pojedinačnih klasa i grupa.

4.2. Neuroleptici (antipsihotici)

4 .2.1. Mehanizmi djelovanja antipsihotika

Efekat neuroleptika je povezan sa njihovim uticajem na pojavu i provođenje ekscitacije u različitim delovima centralnog i perifernog nervnog sistema. Najznačajniji efekat neuroleptika je na retikularnu formaciju (RF) moždanog stabla. Imajući depresivno djelovanje na Rusku Federaciju, neuroleptici eliminiraju njegov aktivirajući učinak na moždanu koru.

Neuroleptici djeluju (uglavnom inhibitorno) na različite neurotransmiterske sisteme mozga - adrenergičke, dopaminergičke, serotonergičke, GABAergičke i neuropeptidne. Neki lijekovi imaju antihistaminsko djelovanje. Istovremeno, različite grupe antipsihotika razlikuju se po svom djelovanju na stvaranje, akumulaciju, oslobađanje i metabolizam različitih neurotransmitera i njihovu interakciju s odgovarajućim receptorima u različitim strukturama mozga.

Treba napomenuti da, uprkos snažnom antipsihotičnom dejstvu neuroleptika i njihovoj širokoj upotrebi u psihijatriji, po pravilu ne govorimo o radikalnom izlečenju određene psihičke bolesti, već samo o smanjenju stepena dezorganizacije sistema. , koji u u ovom slučaju je mozak. Osim toga, većina antipsihotika je prilično toksična i uzrokuje nuspojave (ekstrapiramidne poremećaje), posebno s obzirom na činjenicu da su pacijenti s psihozom primorani da koriste lijekove duže vrijeme (mjeseci, ponekad i godine)

4 .2.2. Glavne grupe antipsihotika i njihovi predstavnici

Klasa neuroleptika, koja je vrlo brojna po broju lijekova, uključuje 7 glavnih grupa koje se međusobno razlikuju kako po svojoj hemijskoj strukturi tako i po karakteristikama farmakološkog djelovanja:

Derivati fenotiazina.

Derivati tioksantena.

Derivati butirofenona.

Derivati difenilbutilpiperidina.

Derivati dibenzodiazepina.

Derivati indola.

Supstituisani benzamidi.

4 .2.2.1. Derivati fenotiazina

Kao što je već napomenuto, fenotiazin(tiodifenilamin) se u prošlosti koristio u medicinskoj praksi kao anthelmintik za enterobiozu i kao antiseptik za upalne bolesti urinarnog trakta. Godine 1945. ustanovljeno je da neki derivati fenotiazina imaju izražen antipsihotički učinak, antihistaminsko djelovanje, antiholinergička i druga važna farmakološka svojstva.

Prvi u nizu fenotiazin alkilamino derivata koji su se koristili kao antihistaminici je etizin. Dietilni analog etizina, tzv dinezin, pokazalo se da je supstanca s antiholinergičkim djelovanjem (blokator n-holinergičkih receptora) i našla je primjenu u liječenju parkinsonizma. Prvi fenotiazinski neuroleptik je bio aminazin, koji je sintetizirao Charpentier 1952. godine.

Danas su derivati fenotiazina najbrojnija grupa antipsihotika. Osim toga, antidepresivi su također nabavljeni u seriji fenotiazina ( fluoroacizin), antiaritmički ( etmozin, etacizin) i antiemetici ( tietilperazin).

Opća formula derivata fenotiazina:

(brojevi označavaju aktivne centre molekule, koji mogu vezati različite atomske grupe)

Glavni predstavnici grupe fenotiazina

Neuroleptici serije fenotiazina, ovisno o karakteristikama njihove kemijske strukture, obično se dijele u 3 podgrupe:

1) alifatski derivati(jedinjenja koja sadrže dialkilaminoalkilni lanac na atomu dušika u fenotiazinskom prstenu):

aminazin

propazine

promazine

hlorpromazin

levomepromazin (tisercin)

alimemazin (teralen)

2) derivati piperazina(spojevi koji sadrže piperazinsko jezgro u bočnom lancu):

meterazin

stagerazine

frenolon

triftazin (stelazin)

fluorofenazin

tioproperazin (mazeptil)

3) derivati piperidina(spojevi koji sadrže piperidinsko jezgro u bočnom lancu):

Tioridazin (Melleril, Sonapax, Thioril)

periciazin (neuleptil)

pipotiazin (Piportil)

Predstavnici različitih podgrupa razlikuju se ne samo po svojoj hemijskoj strukturi, već i po karakteristikama njihovog djelovanja. Dakle, lijekovi prve podskupine (alifatski), uz antipsihotički učinak, imaju i hipnosedativni učinak, derivate piperazina karakterizira prisustvo stimulirajuće aktivacijske komponente, a derivati piperidina imaju manje jaku antipsihotičku aktivnost, ali rijetko izazivaju nuspojave ( posebno ekstrapiramidni poremećaji).

4.2.2.2. Derivati tioksantena

Njihova hemijska struktura je slična fenotiazinima. Razlikuju se po tome što u središnjem dijelu tricikličkog jezgra, umjesto dušika, sadrže ugljik vezan dvostrukom vezom na bočni lanac:

Predstavnici ove grupe su hlorprotiksen I sordinol. Neuroleptički učinak ovih lijekova kombinira se sa umjerenim antidepresivnim djelovanjem. Lijekovi se koriste za psihoze (uključujući alkohol) i psihoneurotska stanja praćena anksioznošću, strahom, psihomotornom uznemirenošću i agresivnošću. Oni se prilično dobro podnose i rijetko su praćeni nuspojavama.

4.2.2.3. Derivati butirofenona

Butirofenon je derivat maslačne kiseline u kojoj je OH grupa zamijenjena fenilnim radikalom:

Neuroleptici – derivati butirofenona imaju atom fluora na poziciji (1), a piperidin, fenolne i druge cikličke grupe na poziciji (2). Glavni predstavnici grupe su: 1) haloperidol, 2) trifluperidol (Tricedyl), 3) droperidol i 4) benperidol.

Lijekovi iz grupe butirofenona su jaki antipsihotici, obično imaju stimulativnu komponentu. Unatoč svojim pozitivnim kvalitetama, oni prilično često uzrokuju ekstrapiramidne poremećaje s prevlastom diskinetičkih poremećaja.

4.2.2.4. Derivati difenilbutilpiperidina

Jedinjenja ove grupe su srodna butirofenonima. Sadrže dva fluorofenil radikala povezana s butilnim lancem:

Glavni predstavnici ove grupe su 1) fluspirilen (fluspirilen), 2) pimozid (orap) i 3) penfluridol (semap). Posebnosti ovih lijekova su njihovo produženo djelovanje (na primjer, učinak jedne doze pimozida traje do 24 sata, a penfluridola - oko tjedan dana), kao i činjenica da neki od njih (posebno pimozid i penfluridol ) ne gube svoju efikasnost kada se uzimaju oralno. Nedostaci su isti kao i kod većine drugih antipsihotika - razvoj ekstrapiramidnih poremećaja pri dugotrajnoj primjeni.