Inhaliuojami gliukokortikoidiniai vaistai. Inhaliaciniai gliukokortikosteroidai yra veiksmingiausi ir saugiausi vaistai nuo uždegimo astmai gydyti. Gydymas siekiant išlaikyti kontrolę

Straipsnyje aptariami veiksniai, darantys įtaką veiksmingumo ir saugumo laipsniui, šiuolaikinių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų, įskaitant naują Rusijos rinkai skirtą inhaliuojamąjį gliukokortikosteroidą – ciklezonidą, farmakodinamikos ir farmakokinetikos ypatumai.

Bronchinė astma (BA) yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, kuriai būdingas grįžtamasis bronchų obstrukcija ir bronchų hiperreaktyvumas. Kartu su uždegimu ir galbūt dėl ​​kvėpavimo takų atsigavimo procesų, struktūrinius pokyčius, kurie laikomi bronchų remodeliacijos (negrįžtamos transformacijos) procesu, apimančiu poodinio sluoksnio taurinių ląstelių ir taurinių liaukų hiperplaziją, lygiųjų raumenų hiperplaziją ir hipertrofiją, padidėjusią poodinio sluoksnio vaskuliarizaciją, kolageno kaupimąsi žemiau esančiose srityse. bazinė membrana ir subepitelinė fibrozė.

Pagal tarptautinius (Global Initiative for Asthma – „Pasaulinė bronchinės astmos gydymo ir prevencijos strategija“, peržiūra 2011 m.) ir nacionalinius konsensuso dokumentus, įkvepiamieji gliukokortikosteroidai (ICS), turintys priešuždegiminį poveikį, yra pirmosios eilės gydymas. sergant vidutinio sunkumo ir sunkia bronchine astma.

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, vartojant ilgą laiką, pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, sumažėja dienos didžiausio iškvėpimo srauto svyravimai, sumažėja sisteminių gliukokortikosteroidų (GCS) poreikis iki visiško jų panaikinimo. Ilgai vartojant vaistus, išvengiama antigenų sukelto bronchų spazmo ir negrįžtamo kvėpavimo takų obstrukcijos išsivystymo, sumažėja ligos paūmėjimų dažnis, hospitalizacijų skaičius ir pacientų mirtingumas.
Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų veikimo mechanizmas yra skirtas antialerginiam ir priešuždegiminiam poveikiui, šis poveikis pagrįstas dviejų pakopų GCS veikimo modelio (genominio ir ekstragenominio poveikio) molekuliniais mechanizmais. Terapinis gliukokortikosteroidų (GCS) poveikis yra susijęs su jų gebėjimu slopinti priešuždegiminių baltymų (citokinų, azoto oksido, fosfolipazės A2, leukocitų adhezijos molekulių ir kt.) susidarymą ląstelėse ir suaktyvinti baltymų susidarymą su anti- uždegiminis poveikis (lipokortinas-1, neutrali endopeptidazė ir kt.).

Vietinis inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS) poveikis pasireiškia padidėjusiu beta-2 adrenerginių receptorių skaičiumi bronchų lygiųjų raumenų ląstelėse; kraujagyslių pralaidumo sumažėjimas, edemos ir gleivių sekrecijos sumažėjimas bronchuose, putliųjų ląstelių skaičiaus sumažėjimas bronchų gleivinėje ir padidėjusi eozinofilų apoptozė; sumažėjęs uždegiminių citokinų išsiskyrimas iš T limfocitų, makrofagų ir epitelio ląstelių; subepitelinės membranos hipertrofijos mažinimas ir audinių specifinio bei nespecifinio hiperreaktyvumo slopinimas. Įkvepiami kortikosteroidai stabdo fibroblastų dauginimąsi ir mažina kolageno sintezę, o tai lėtina sklerozinio proceso vystymąsi bronchų sienelėse.

Įkvepiamieji gliukokortikosteroidai (ICS), skirtingai nei sisteminiai, pasižymi dideliu selektyvumu, ryškiu priešuždegiminiu ir minimaliu mineralokortikoidiniu aktyvumu. Įkvėpus, maždaug 10-50 % vardinės dozės nusėda į plaučius. Nusėdimo procentas priklauso nuo ICS molekulės savybių, nuo vaisto tiekimo į kvėpavimo takus sistemos (inhaliatoriaus tipo) ir nuo įkvėpimo technikos. Didžioji dalis ICS dozės yra nuryjama, absorbuojama iš virškinimo trakto (GIT) ir greitai metabolizuojama kepenyse, o tai užtikrina aukštą ICS terapinį indeksą.

Įkvepiamieji gliukokortikosteroidai (ICS) skiriasi savo aktyvumu ir biologiniu prieinamumu, todėl skiriasi klinikinis veiksmingumas ir šalutinio poveikio sunkumas tarp skirtingų šios grupės vaistų. Šiuolaikiniai inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (ICS) pasižymi dideliu lipofiliškumu (kad geriau prasiskverbtų į ląstelės membraną), turi didelį afinitetą gliukokortikoidų receptoriams (GCR), kuris užtikrina optimalų vietinį priešuždegiminį aktyvumą, ir mažą sisteminį biologinį prieinamumą, todėl maža sisteminio poveikio atsiradimo tikimybė.

Kai kurių vaistų veiksmingumas skiriasi, kai naudojami skirtingų tipų inhaliatoriai. Didėjant ICS dozei, priešuždegiminis poveikis stiprėja, tačiau, pradedant nuo tam tikros dozės, dozės ir poveikio kreivė įgauna plokščiakalnio išvaizdą, t.y. gydymo efektas nepadidėja, padidėja tikimybė, kad atsiras šalutinis poveikis, būdingas sisteminiams gliukokortikosteroidams (GCS). Pagrindinis nepageidaujamas GCS metabolinis poveikis yra:

1. stimuliuojantis poveikis gliukoneogenezei (sukeliantis hiperglikemiją ir glikozuriją);
2. sumažėjusi baltymų sintezė ir padidėjęs baltymų skilimas, pasireiškiantis neigiamu azoto balansu (svorio kritimu, raumenų silpnumu, odos ir raumenų atrofija, strijomis, kraujavimais, augimo sulėtėjimu vaikams);
3. riebalų persiskirstymas, padidėjusi riebalų rūgščių ir trigliceridų sintezė (hipercholesterolemija);
4. mineralokortikoidų aktyvumas (dėl to padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris ir padidėja kraujospūdis);
5. neigiamas kalcio balansas (osteoporozė);
6. pagumburio-hipofizės sistemos slopinimas, dėl kurio sumažėja adrenokortikotropinio hormono ir kortizolio gamyba (antinksčių nepakankamumas).

Kadangi gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikosteroidais (IKS), kaip taisyklė, yra ilgalaikis (o kai kuriais atvejais nuolatinis), gydytojų ir pacientų susirūpinimas dėl inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų gebėjimo sukelti sisteminį šalutinį poveikį natūraliai didėja. .

Preparatai, kurių sudėtyje yra inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų

Rusijos Federacijos teritorijoje yra registruoti ir patvirtinti naudoti inhaliuojami gliukokortikosteroidai: vaistas budezonidas (suspensija purkštuvui, naudojama nuo 6 mėn., miltelių inhaliatoriaus pavidalu - nuo 6 metų), flutikazono propionatas (vartojamas nuo 1 metų). ), beklometazono dipropionatas (vartojamas nuo 6 metų), mometazono furoatas (patvirtintas Rusijos Federacijoje vyresniems nei 12 metų vaikams) ir ciklezonidas (patvirtintas vyresniems nei 6 metų vaikams). Visų vaistų veiksmingumas įrodytas, tačiau cheminės struktūros skirtumai turi įtakos ICS farmakodinaminėms ir farmakokinetinėms savybėms, taigi ir vaisto veiksmingumo bei saugumo laipsniui.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IKS) veiksmingumas visų pirma priklauso nuo lokalaus aktyvumo, kurį lemia didelis afinitetas (afinitetas gliukokortikoidų receptoriui (GCR), didelis selektyvumas ir išlikimo audiniuose trukmė. Visi žinomi šiuolaikiniai IKS pasižymi dideliu vietiniu gliukokortikoidiniu aktyvumu, kuris yra nustatomas pagal ICS afinitetą GCR (paprastai lyginant su deksametazonu, kurio aktyvumas laikomas 100) ir pakeistomis farmakokinetinėmis savybėmis.

Ciklezonidas (afinitetas 12) ir beklometazono dipropionatas (afinitetas 53) neturi pradinio farmakologinio aktyvumo, o tik įkvėpti, patekę į tikslinius organus ir veikiami esterazių, virsta aktyviais metabolitais - deciklezonidu ir beklometazonu 17-monopropionatu. aktyvus. Aktyvių metabolitų afinitetas gliukokortikoidų receptoriams (GCR) yra didesnis (atitinkamai 1200 ir 1345).

Didelis lipofiliškumas ir aktyvus prisijungimas prie kvėpavimo epitelio, taip pat ryšio su GCR trukmė lemia vaisto veikimo trukmę. Lipofiliškumas padidina inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IKS) koncentraciją kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR, nors optimalus IKS lipofiliškumas dar nenustatytas.

Lipofiliškumas labiausiai pasireiškia ciklezonidu, mometazono furoatu ir flutikazono propionatu. Ciklezonidui ir budezonidui būdinga esterifikacija, kuri vyksta tarpląsteliniu būdu plaučių audiniuose, ir grįžtamųjų deciklezonido bei budezonido konjugatų susidarymas su riebalų rūgštimis. Konjugatų lipofiliškumas yra daug dešimčių kartų didesnis nei nepažeisto deciklezonido ir budezonido lipofiliškumas, o tai lemia pastarųjų buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų poveikis kvėpavimo takams ir sisteminis jų poveikis labai priklauso nuo naudojamo inhaliacinio prietaiso. Atsižvelgiant į tai, kad uždegimo ir remodeliacijos procesai vyksta visose kvėpavimo takų dalyse, įskaitant distalines dalis ir periferinius bronchiolius, kyla klausimas dėl optimalaus gimdymo būdo. vaistinis preparatasį plaučius, nepriklausomai nuo bronchų obstrukcijos būklės ir įkvėpimo technikos laikymosi. Pageidautinas įkvepiamo vaisto dalelių dydis, užtikrinantis tolygų jo pasiskirstymą dideliuose ir distaliniuose bronchuose, yra 1,0-5,0 mikronų suaugusiems ir 1,1-3,0 mikronų vaikams.

Siekiant sumažinti klaidų, susijusių su inhaliacijos technika, skaičių, dėl kurių sumažėja gydymo efektyvumas ir padažnėja bei sustiprėja šalutinis poveikis, vaistų tiekimo būdai nuolat tobulinami. Dozuotos dozės inhaliatorius (MDI) gali būti naudojamas kartu su tarpikliu. Nebulizatoriaus naudojimas gali veiksmingai sustabdyti bronchinės astmos (BA) paūmėjimą ambulatorinis nustatymas, sumažinant arba panaikinant poreikį infuzinė terapija.

Pagal tarptautinį susitarimą dėl žemės ozono sluoksnio išsaugojimo (Monrealis, 1987), visi inhaliuojamųjų vaistų gamintojai perėjo prie dozuotų aerozolių inhaliatorių (MDI) be CFC. Naujasis propelentas norfluranas (hidrofluoralkanas, HFA 134a) reikšmingai paveikė kai kurių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS), ypač ciklezonido, dalelių dydį: didelė dalis vaisto dalelių yra 1,1–2,1 μm dydžio (labai smulkios dalelės). Šiuo atžvilgiu ICS MDI formos su HFA 134a turi didžiausią procentą nusėdimo plaučiuose, pavyzdžiui, 52 % ciklezonido, ir jo nusėdimo periferinės dalys plaučiai yra 55 proc.
Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų saugumą ir sisteminio poveikio atsiradimo tikimybę lemia jų sisteminis biologinis prieinamumas (absorbcija iš virškinimo trakto gleivinės ir absorbcija per plaučius), laisvosios vaisto frakcijos kiekis kraujo plazmoje (susijungimas su plazmos baltymais) ir GCS inaktyvacijos lygis pradinio prasiskverbimo per kepenis metu (aktyvių metabolitų buvimas / nebuvimas).

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai greitai absorbuojami iš virškinimo trakto ir kvėpavimo takų. Gliukokortikosteroidų (GC) absorbcijai iš plaučių įtakos gali turėti įkvepiamų dalelių dydis, nes mažesnės nei 0,3 μm dalelės nusėda alveolėse ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką.

Naudojant dozuotą aerozolinį inhaliatorių (MDI), tik 10-20% įkvėptos dozės patenka į kvėpavimo takus, o iki 90% dozės nusėda burnos ir ryklės srityje ir nuryjama. Toliau ši inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IKS) dalis, absorbuota iš virškinimo trakto, patenka į kepenų kraują, kur didžioji dalis vaisto (iki 80% ir daugiau) yra inaktyvuojama. ICS patenka į sisteminę kraujotaką daugiausia neaktyvių metabolitų pavidalu. Todėl daugumos inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ciklezonido, mometazono furoato, flutikazono propionato) sisteminis biologinis prieinamumas yra labai mažas, beveik lygus nuliui.

Reikėtų nepamiršti, kad dalis ICS dozės (apie 20% vardinės dozės, o beklometazono dipropionato (beklometazono 17-monopropionato) atveju - iki 36%), patenka į kvėpavimo takus ir greitai absorbuojama. , patenka į sisteminę kraujotaką. Be to, ši dozės dalis gali sukelti ekstrapulmoninį sisteminį nepageidaujamą poveikį, ypač kai skiriamos didelės ICS dozės. Nemaža reikšmė šiuo aspektu yra inhaliatoriaus, naudojamo su ICS, tipas, nes kai per Turbuhaler įkvepiami sausi budezonido milteliai, vaisto nusėdimas plaučiuose padidėja 2 kartus ar daugiau, palyginti su indikatoriumi įkvėpus iš MDI.

Inhaliuojamiesiems gliukokortikosteroidams (ICS) su didelė frakcija inhaliacinis biologinis prieinamumas (budezonidas, flutikazono propionatas, beklometazono 17-monopropionatas) sisteminis biologinis prieinamumas gali padidėti esant uždegiminiams procesams bronchų medžio gleivinėje. Tai buvo nustatyta atliekant lyginamąjį sisteminio poveikio tyrimą, pagrįstą kortizolio koncentracijos plazmoje sumažėjimu po vienkartinio budezonido ir beklometazono propionato 2 mg dozės vartojimo 22 valandas sveikiems rūkantiems ir nerūkantiems. Pažymėtina, kad įkvėpus budezonido, rūkančiųjų kortizolio koncentracija buvo 28% mažesnė nei nerūkančiųjų.

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai (ICS) gana stipriai jungiasi su plazmos baltymais; ciklezonido ir mometazono furoato atveju šis ryšys yra šiek tiek didesnis (98–99 %) nei flutikazono propionato, budezonido ir beklometazono dipropionato (atitinkamai 90, 88 ir 87 %). Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS) klirensas yra greitas, jų vertė yra maždaug tokia pati kaip kepenų kraujotakos kiekis, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio nepageidaujamo poveikio pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, nustatytas desciklezonidui, kuris lemia aukštą vaisto saugumo profilį.

Taigi galime išskirti pagrindines inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IKS) savybes, nuo kurių pirmiausia priklauso jų veiksmingumas ir saugumas, ypač ilgalaikio gydymo metu:

1. didelė smulkių dalelių dalis, užtikrinanti didelį vaisto nusėdimą distalinėse plaučių dalyse;
2. didelis vietinis aktyvumas;
3. didelis lipofiliškumas arba gebėjimas sudaryti riebalų konjugatus;
4. mažas absorbcijos į sisteminę kraujotaką laipsnis, didelis prisijungimas prie plazmos baltymų ir didelis kepenų klirensas, kad būtų išvengta GCS sąveikos su GCR;
5. mažas mineralokortikoidų aktyvumas;
6. didelis atitikimas ir lengvas dozavimas.

Ciklezonidas (Alvesco)

Ciklezonidas (Alvesco), nehalogenintas inhaliacinis gliukokortikosteroidas (ICS), yra provaistas ir, veikiamas esterazių plaučių audinyje, paverčiamas farmakologiškai aktyvia forma – deciklezonidu. Desciklesonidas turi 100 kartų didesnį afinitetą gliukokortikoidų receptoriams (GCR) nei ciklezonidas.

Grįžtamoji deciklezonido konjugacija su labai lipofiliškomis riebalų rūgštimis užtikrina vaistų depo susidarymą plaučių audinyje ir veiksmingos koncentracijos palaikymą 24 valandas, todėl Alvesco galima vartoti kartą per parą. Aktyviajai metabolito molekulei būdingas didelis afinitetas, greitas susiejimas ir lėta disociacija su gliukokortikoidų receptoriais (GCR).

Norflurano (HFA 134a) kaip propelento buvimas užtikrina didelę ypač smulkių vaisto dalelių dalį (dydis nuo 1,1 iki 2,1 mikrono) ir didelį veikliosios medžiagos nusėdimą mažuose kvėpavimo takuose. Atsižvelgiant į tai, kad uždegiminiai ir remodeliavimosi procesai vyksta visose kvėpavimo takų dalyse, įskaitant distalines dalis ir periferines bronchioles, kyla klausimas dėl optimalaus vaisto patekimo į plaučius būdo, neatsižvelgiant į bronchų praeinamumo būklę.

Tyrime T.W. de Vries ir kt. Taikant lazerinės difrakcijos analizę ir skirtingų įkvėpimo srautų metodą, buvo palyginta įvairių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų ICS tiekiama dozė ir dalelių dydis: flutikazono propionatas 125 μg, budezonidas 200 μg, beklometazonas (HFA) 100 μg ir cikllezonidas.

Vidutinis budezonido aerodinaminis dalelių dydis buvo 3,5 µm, flutikazono propionato – 2,8 µm, beklometazono ir ciklezonido – 1,9 µm. Aplinkos oro drėgnumas ir įkvėpimo srauto greitis neturėjo didelės įtakos dalelių dydžiui. Ciklezonidas ir beklometazonas (BFA) turėjo didžiausią smulkių dalelių frakciją, kurių dydis svyravo nuo 1,1 iki 3,1 μm.

Dėl to, kad ciklezonidas yra neaktyvus metabolitas, jo biologinis prieinamumas yra lygus nuliui, o tai taip pat leidžia išvengti tokių vietinių nepageidaujamų poveikių kaip burnos ir ryklės kandidozė ir disfonija, kuri buvo įrodyta daugybe tyrimų.

Ciklezonidas ir jo aktyvus metabolitas deciklezonidas, patekę į sisteminę kraujotaką, beveik visiškai prisijungia prie plazmos baltymų (98-99%). Kepenyse citochromo P450 sistemos fermentas CYP3A4 deciklezonidą inaktyvuoja į hidroksilintus neaktyvius metabolitus. Ciklezonido ir deciklezonido klirensas iš inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS) yra greičiausias (atitinkamai 152 ir 228 l/val.), jo vertė gerokai viršija kepenų kraujotakos greitį ir užtikrina aukštą saugumo profilį.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS) saugumo problemos yra svarbiausios vaikų praktikoje. Daugybė tarptautinių tyrimų parodė didelį ciklezonido klinikinį veiksmingumą ir gerą saugumo profilį. Dviejuose identiškuose daugiacentriuose, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose buvo tiriamas Alvesco (ciklezonido) saugumas ir veiksmingumas, dalyvavo 1031 4–11 metų vaikas. Vartojant ciklezonidą po 40, 80 arba 160 mikrogramų kartą per parą 12 savaičių, pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies funkcija nebuvo slopinama ir kortizolio kiekis šlapime 24 valandas nepakito (palyginti su placebu). Kito tyrimo duomenimis, 6 mėnesius gydant ciklezonidu, aktyvaus gydymo ir placebo grupės vaikų linijinis augimo greitis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Viena vertus, ypač smulkus dalelių dydis, didelis ciklezonido nusėdimas plaučiuose ir veiksmingos koncentracijos palaikymas 24 valandas, viena vertus, mažas biologinis prieinamumas, mažas laisvosios vaisto frakcijos kiekis kraujo plazmoje ir greitas klirensas, kita vertus. aukštas terapinis indeksas ir geras Alvesco saugumo profilis. Ciklezonido išlikimo audiniuose trukmė lemia ilgą jo veikimo trukmę ir vienkartinio vartojimo per dieną galimybę, o tai žymiai padidina paciento atitiktį šis vaistas.

© Oksana Kurbačiova, Ksenia Pavlova

Dėl citatos: Princas N.P. Gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą // Krūties vėžys. 2002. Nr.5. 245 p

Rusijos valstybinio medicinos universiteto Federalinio vidaus ligų instituto Pulmonologijos skyrius

IN Pastaraisiais metais buvo pasiekta didelė pažanga gydymo srityje bronchinė astma (BA). Matyt, taip yra dėl to, kad astma apibrėžiama kaip lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga ir dėl to plačiai naudojami inhaliaciniai vaistai. gliukokortikosteroidai (GCS) kaip pagrindiniai priešuždegiminiai vaistai. Tačiau nepaisant pasiektos pažangos, ligos eigos kontrolės lygis negali būti laikomas patenkinamu. Pavyzdžiui, beveik kas trečias astma sergantis pacientas bent kartą per mėnesį prabunda naktimis dėl ligos simptomų. Daugiau nei pusė pacientų turi fizinio aktyvumo apribojimus, o daugiau nei trečdalis yra priversti praleisti mokyklą arba nebūti darbe. Daugiau nei 40 % ligonių dėl ligos paūmėjimo priversti kreiptis skubios pagalbos. Šios situacijos priežastys yra įvairios, o ne mažesnį vaidmenį vaidina gydytojo nesuvokimas apie astmos patogenezę ir, atitinkamai, netinkamos gydymo taktikos pasirinkimas.

Astmos apibrėžimas ir klasifikacija

Bronchinė astma yra lėtinė kvėpavimo takų liga, kurioje dalyvauja daugybė ląstelių: putliųjų ląstelių eozinofilai ir T-limfocitai. Jautriems asmenims šis uždegimas sukelia pasikartojančius švokštimo, dusulio, spaudimo krūtinėje ir kosulio epizodus, ypač naktį ir (arba) anksti ryte. Šiuos simptomus lydi plačiai paplitusi, bet kintama bronchų obstrukcija, kuri bent iš dalies praeina savaime arba gydant. Uždegimas taip pat sukelia kvėpavimo takų reakciją į įvairius dirgiklius (hiperreagavimą).

Reikėtų atsižvelgti į šias pagrindines apibrėžimo nuostatas:

1. Astma yra lėtinė nuolatinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, nepriklausomai nuo sunkumo.

2. Uždegiminis procesas sukelia bronchų hiperreaktyvumą, obstrukciją ir kvėpavimo takų simptomų atsiradimą.

3. Kvėpavimo takų obstrukcija yra bent iš dalies grįžtama.

4. Atopija – genetinis polinkis gamintis E klasės imunoglobulinams (gali būti ne visada).

Bronchinė astma gali būti klasifikuojama pagal etiologiją, sunkumą ir bronchų obstrukcijos pasireiškimo požymius.

Tačiau šiuo metu bronchų astma visų pirma turėtų būti klasifikuojama pagal sunkumą, nes tai atspindi sunkumo laipsnį. uždegiminis procesas kvėpavimo takuose ir nustato priešuždegiminio gydymo taktiką.

Sunkumas nustatoma pagal šiuos rodiklius:

• Naktinių simptomų skaičius per savaitę.
• Dienos simptomų skaičius per dieną ir per savaitę.
• Trumpo veikimo b 2 -agonistų vartojimo dažnis.
• Fizinio aktyvumo ir miego sutrikimų sunkumas.
• Didžiausio iškvėpimo srauto (PEF) vertės ir jo procentas su tinkama arba geriausia verte.
• Kasdieniai PSV svyravimai.
• Suteiktos terapijos apimtis.

Skiriami 5 astmos sunkumo laipsniai: lengva protarpinė; lengvas patvarus; vidutinio sunkumo atkaklus; sunkus patvarus; sunkus nuolatinis priklausomas nuo steroidų (1 lentelė).

BA su pertrūkiais: astmos simptomai rečiau nei kartą per savaitę; trumpi paūmėjimai (nuo kelių valandų iki kelių dienų). Nakties simptomai 2 kartus per mėnesį ar rečiau; simptomų nebuvimas ir normali funkcija plaučiai tarp paūmėjimų: didžiausias iškvėpimo srautas (PEF) > 80% prognozuojamo ir PEF svyravimai mažesni nei 20%.

Lengva nuolatinė astma. Simptomai kartą per savaitę arba dažniau, bet rečiau nei kartą per dieną. Ligos paūmėjimai gali sutrikdyti aktyvumą ir miegą. Nakties simptomai pasireiškia dažniau nei du kartus per mėnesį. PEF yra daugiau nei 80% tikėtinos vertės; PSV svyravimai 20-30%.

Vidutinio sunkumo astma. Dienos simptomai. Paūmėjimai sutrikdo aktyvumą ir miegą. Nakties simptomai pasireiškia dažniau nei kartą per savaitę. Kasdienis trumpo veikimo b2 agonistų vartojimas. PSV 60-80% mokėtinos sumos. PEF svyravimai yra daugiau nei 30%.

Sunki astma: nuolatiniai simptomai, dažni paūmėjimai, dažni simptomai naktį, fizinė veikla riboja astmos simptomai. PEF yra mažesnis nei 60 % numatomos vertės; svyravimai daugiau nei 30%.

Pažymėtina, kad astmos sunkumą pagal šiuos rodiklius nustatyti galima tik prieš pradedant gydymą. Jei pacientas jau gauna reikiamą gydymą, reikia atsižvelgti ir į jo kiekį. Taigi, jei pacientas turi lengvą persistuojančią astmą pagal klinikinį vaizdą, bet tuo pačiu metu jis gauna gydymas vaistais, atitinkančią sunkią persistuojančią astmą, tada šiam pacientui diagnozuojama sunki astma.

Sunki nuo steroidų priklausoma astma: nepaisant klinikinis vaizdas pacientas, ilgai gydomas sisteminiais kortikosteroidais, turi būti laikomas sunkiu astma.

Inhaliuojami kortikosteroidai

Rekomenduojamas laipsniškas požiūris į astmos gydymą priklausomai nuo jos eigos sunkumo (1 lentelė). Visi vaistai astmai gydyti skirstomi į dvi pagrindines grupes: ilgalaikei uždegiminio proceso kontrolei ir ūmių astmos simptomų palengvinimui. Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (ICS), kurie turėtų būti naudojami nuo antrojo etapo (lengvas persistuojantis kursas) iki penktojo (sunkus nuo steroidų priklausomas kursas). Todėl ICS šiuo metu laikomi pirmos eilės vaistais astmai gydyti. Kuo didesnė astma, tuo didesnės ICS dozės turi būti vartojamos. Daugelio tyrimų duomenimis, pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS ne vėliau kaip per dvejus metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su grupe, kuri pradėjo gydyti IKS praėjus daugiau nei 5 metams nuo ligos pradžios. ligos.

Veikimo mechanizmai ir farmakokinetika

ICS gali prisijungti prie specifinių citoplazmos receptorių, juos aktyvuoti ir sudaryti su jais kompleksą, kuris vėliau dimerizuojasi ir persikelia į ląstelės branduolį, kur prisijungia prie DNR ir sąveikauja su pagrindinių fermentų, receptorių ir kitų kompleksų transkripcijos mechanizmais. baltymai. Tai veda prie farmakologinio ir terapinio poveikio pasireiškimo.

Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su jų slopinamu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų gamybą, trukdymą arachidono rūgšties metabolizmui ir leukotrienų bei prostaglandinų sintezei, taip pat uždegiminių ląstelių migracijos ir aktyvacijos prevencija. . ICS padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę, padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių, slopindami interleukiną-5. Taigi IKS stabilizuoja ląstelių membranas, mažina kraujagyslių pralaidumą, gerina b-receptorių funkciją tiek sintetindamas naujus, tiek padidindamas jų jautrumą, stimuliuoja epitelio ląsteles.

ICS skiriasi nuo sisteminių gliukokortikosteroidų savo farmakologinėmis savybėmis: lipofiliškumu, inaktyvacijos greitumu, trumpu pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos periodu. Svarbu atsižvelgti į tai, kad gydymas ICS yra vietinis (vietinis), kuris suteikia ryškų priešuždegiminį poveikį bronchų medis su minimaliomis sisteminėmis apraiškomis. Į kvėpavimo takus tiekiamas ICS kiekis priklauso nuo vardinės vaisto dozės, inhaliatoriaus tipo, propelento buvimo ar nebuvimo ir įkvėpimo technikos. Iki 80 % pacientų patiria sunkumų naudojant dozuojamus aerozolius.

Svarbiausia charakteristika, leidžianti pasireikšti vaisto selektyvumui ir sulaikymo laikui audiniuose lipofiliškumas. Dėl savo lipofiliškumo ICS kaupiasi kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių ir padidina afinitetą gliukokortikoidų receptoriams. Labai lipofiliniai ICS greičiau ir geriau pasisavinami iš bronchų spindžio ir ilgai išlieka kvėpavimo takų audiniuose. ICS skiriasi nuo sisteminiai vaistai jų aktualus (vietinis) veiksmas. Todėl inhaliuojamųjų sisteminių kortikosteroidų (hidrokortizono, prednizolono ir deksametazono) skirti nenaudinga: šie vaistai, nepriklausomai nuo vartojimo būdo, turi tik sisteminį poveikį.

Daugybė atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo astma sergantys pacientai, parodė visų ICS dozių veiksmingumą, palyginti su placebu.

Sistema biologinis prieinamumas susideda iš geriamojo ir įkvėpimo. Nuo 20 iki 40% įkvėptos vaisto dozės patenka į kvėpavimo takus (ši vertė labai skiriasi priklausomai nuo pristatymo priemonės ir paciento įkvėpimo technikos). Plaučių biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto, pasiekiančio plaučius, procento, nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausius rezultatus pasiekia inhaliatoriai, kuriuose nėra freono) ir nuo vaisto absorbcijos kvėpavimo takuose. 60-80% įkvėptos dozės nusėda burnos ertmėje ir nuryjama, o vėliau visiškai arba iš dalies metabolizuojama virškinimo trakte ir kepenyse. Galimybė vartoti per burną priklauso nuo absorbcijos virškinimo trakte ir nuo „pirmojo praėjimo“ poveikio per kepenis, dėl kurio į sisteminę kraujotaką patenka neaktyvūs metabolitai, sunkumo (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą, aktyvų beklometazono dipropionato metabolitą). . ICS dozės iki 1000 mikrogramų per parą (flutikazono iki 500 mikrogramų per parą) neturi sisteminio poveikio.

Visi ICS turi greitą sistemos klirensas, panašus į kepenų kraujotakos mastą. Tai vienas iš veiksnių, mažinančių sisteminį IKS poveikį.

Dažniausiai vartojamų vaistų charakteristikos

ICS yra beklometazono dipropionatas, budezonidas, flutikazono propionatas, flunizolidas, triamsinolono acetonidas, mometazono furoatas. Jie tiekiami dozuotų aerozolių, miltelių inhaliatorių, taip pat inhaliacinių tirpalų per purkštuvą (budezonido) pavidalu.

Beklometazono dipropionatas . Klinikinėje praktikoje jis naudojamas daugiau nei 20 metų ir išlieka vienu veiksmingiausių ir dažniausiai vartojamų vaistų. Leidžiama vartoti vaistą nėščioms moterims. Galima įsigyti kaip dozuotą aerozolinį inhaliatorių (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 ir 250 mcg, Beclomet 50 ir 250 mcg/dozėje), kvėpuojant aktyvuojamą dozuotą dozuotą Brekotide ir Easyathing dozuojamą dozę 250 mcg/dozėje), miltelių inhaliatorius (Bekodisk 100 ir 250 mcg/dozėje, Diskhaler inhaliatorius; Easyhaler kelių dozių inhaliatorius, Beklomet 200 mcg/dozėje). Bekotide ir Bekloforte inhaliatoriams gaminami specialūs tarpikliai - „Volyumatic“ (didelio tūrio vožtuvo tarpiklis suaugusiems) ir „Babyhaler“ (mažo tūrio 2 vožtuvų tarpiklis su silikonine veido kauke mažiems vaikams).

Budezonidas . Šiuolaikinis, labai aktyvus vaistas. Naudojamas kaip dozuojamas aerozolinis inhaliatorius (Budesonide-mite 50 mcg/dozėje; Budesonide-forte 200 mcg/dozėje), miltelių inhaliatorius (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dozėje; Benacort Cyclohaler 200 mcg/dozėje) ir nebuliu mg/dozėje). Pulmicort Turbuhaler yra vienintelis dozavimo forma ICS, kuriame nėra nešiklio. Dozuojamų dozių inhaliatoriams Budesonide Mite ir Budesonide Forte gaminamas tarpiklis. Budezonidas yra sudėtinio vaisto Symbicort dalis.

Budezonidas turi palankiausią terapinį indeksą, kuris yra susijęs su dideliu jo afinitetu gliukokortikoidų receptoriams ir pagreitėjusiu metabolizmu po sisteminės absorbcijos plaučiuose ir žarnyne. Budezonidas yra vienintelis ICS, kuriam buvo įrodytas vienkartinės dozės naudojimas. Budezonido veiksmingumą vieną kartą per dieną užtikrinantis veiksnys yra budezonido susilaikymas kvėpavimo takuose intraląstelinio depo pavidalu dėl grįžtamojo esterinimo (riebalų rūgščių esterių susidarymo). Sumažėjus laisvojo budezonido koncentracijai ląstelėje, suaktyvėja viduląstelinės lipazės, o iš esterių išsiskiriantis budezonidas vėl jungiasi prie receptoriaus. Šis mechanizmas nėra būdingas kitiems kortikosteroidams ir leidžia pailginti priešuždegiminį poveikį. Daugybė tyrimų parodė, kad tarpląstelinis saugojimas gali būti svarbesnis vaisto aktyvumo požiūriu nei receptorių afinitetas.

Naujausi tyrimai dėl vaisto Pulmicort Turbuhaler įrodė, kad jis neturi įtakos galutiniam vaikų augimui, kaulų mineralizacijai, nesukelia angiopatijos ir kataraktos. Pulmicort rekomenduojama vartoti ir nėščiosioms: nustatyta, kad jo vartojimas nepadidina vaisiaus anomalijų. Pulmicort Turbuhaler yra pirmoji ir vienintelė ICS, kuriai FDA (Jungtinių Valstijų vaistų kontrolės organizacija) nėštumo metu skiriamų vaistų reitinge priskyrė „B“ kategoriją. Šiai kategorijai priklauso vaistai, kuriuos saugu vartoti nėštumo metu. Likę ICS priklauso „C“ kategorijai (nėštumo metu jų vartoti nerekomenduojama).

Flutikazono propionatas . Aktyviausias vaistas iki šiol. Išgertas biologinis prieinamumas yra minimalus (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Pateikiamas dozuojamo aerozolinio inhaliatoriaus (Flixotide 50, 125 ir 250 mcg/dozėje) ir miltelių inhaliatoriaus (Flixotide Diskhaler – rotadiskai 50, 100, 250 ir 500 mcg/dozėje; Flixotide 50, 125 ir 250 mcg/dozė; Flixotide/250 mcg/dozė) pavidalu. Aerozoliniams inhaliatoriams gaminami specialūs tarpikliai – „Volyumatic“ (didelio tūrio vožtuvo tarpiklis suaugusiems) ir „Babyhaler“ (mažo tūrio 2 vožtuvų tarpiklis su silikonine veido kauke mažiems vaikams). Flutikazonas yra sudėtinio vaisto Seretide Multidisc dalis.

Flunisolidas . Vaistas, turintis mažą gliukokortikoidų aktyvumą. Vidaus rinkoje jį atstovauja Ingacort prekės ženklas (250 mcg/dozėje dozuojamas inhaliatorius su tarpikliu). Nepaisant didelių terapinių dozių, jis praktiškai neturi sisteminio poveikio dėl to, kad jau per pirmąjį praėjimą per kepenis 95% paverčiama neaktyvia medžiaga. Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamas gana retai.

Triamsinolono acetonidas . Vaistas, turintis mažą hormoninį aktyvumą. Dozuojamas inhaliatorius 100 mcg/dozėje. Azmacort prekės ženklas nėra atstovaujamas Rusijos rinkoje.

Mometazono furoatas . Vaistas, turintis didelį gliukokortikoidų aktyvumą. Rusijos rinkoje jis pateikiamas tik Nazonex nosies purškalo pavidalu.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose lyginamas ICS veiksmingumas gerinant simptomus ir kvėpavimo funkciją, rodo, kad:

• Budezonido ir beklometazono dipropionato aerozolių inhaliatoriuose tomis pačiomis dozėmis veiksmingumas praktiškai nesiskiria.
• Flutikazono propionatas suteikia tokį patį poveikį kaip ir dvigubai didesnė beklometazono ar budezonido dozė dozuotame aerozolyje.
• Budezonidas, vartojamas per Turbuhaler, turi tokį patį poveikį kaip ir dvigubai didesnė budezonido dozė dozuotame aerozolyje.

Nepageidaujamas poveikis

Šiuolaikiniai ICS yra vaistai, turintys aukštą terapinį indeksą ir aukštą saugumo profilį net ir ilgai vartojant. Skiriamas sisteminis ir vietinis nepageidaujamas poveikis. Sisteminis nepageidaujamas poveikis gali tapti kliniškai reikšmingas tik vartojant dideles dozes. Jie priklauso nuo vaisto afiniteto receptoriui, lipofiliškumo, pasiskirstymo tūrio, pusinės eliminacijos periodo, biologinio prieinamumo ir kitų veiksnių. Sisteminio nepageidaujamo poveikio rizika visoms šiuo metu turimoms ICS koreliuoja su norimu poveikiu kvėpavimo takams. Vartojant ICS vidutinėmis terapinėmis dozėmis, sumažėja sisteminio poveikio rizika.

Pagrindinis ICS šalutinis poveikis yra susijęs su jų vartojimo būdu ir yra burnos kandidozė, užkimimas, gleivinės dirginimas ir kosulys. Norint išvengti šių reiškinių, būtina tinkama įkvėpimo technika ir individualus IKS pasirinkimas.

Kombinuoti vaistai

Nepaisant to, kad ICS yra BA terapijos pagrindas, jie ne visada leidžia visiškai kontroliuoti uždegiminį procesą bronchų medyje ir atitinkamai BA apraiškas. Atsižvelgiant į tai, pagal poreikį arba reguliariai reikėjo skirti trumpo veikimo b 2 -agonistus. Taigi, skubiai reikia naujos klasės vaistų, neturinčių trūkumų, būdingų trumpo veikimo b 2 -agonistams, ir turinčios įrodytą ilgalaikį apsauginį ir priešuždegiminį poveikį kvėpavimo takams.

Sukurti ir šiuo metu plačiai naudojami ilgai veikiantys b2 agonistai, kuriuos farmacijos rinkoje atstovauja du vaistai: formoterolio fumaratas ir salmeterolio ksinafoatas. Šiuolaikinės astmos gydymo gairės rekomenduoja papildyti ilgai veikiančius b2-agonistus, jei astmos kontrolė nepakankamai kontroliuojama taikant monoterapiją inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (pradedant nuo antrosios stadijos). Daugybė tyrimų parodė, kad inhaliuojamųjų kortikosteroidų derinys su ilgai veikiančiu b 2 -agonistu yra veiksmingesnis nei padvigubinant inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę, todėl žymiai pagerėja plaučių funkcija ir geriau kontroliuojami astmos simptomai. Taip pat buvo įrodyta, kad pacientams, kuriems taikomas kombinuotas gydymas, sumažėjo paūmėjimų skaičius ir žymiai pagerėjo gyvenimo kokybė. Taigi kombinuotų vaistų, kurių sudėtyje yra inhaliuojamųjų kortikosteroidų ir ilgai veikiančio b 2 agonisto, atsiradimas atspindi požiūrio į astmos gydymą raidą.

Pagrindinis kombinuotos terapijos privalumas – padidėjęs gydymo efektyvumas, kai vartojamos mažesnės IKS dozės. Be to, sujungus du vaistus viename inhaliatoriuje, pacientui lengviau vykdyti gydytojo nurodymus ir galbūt pagerėja jų laikymasis.

Seretide Multidisk . Sudedamosios dalys yra salmeterolio ksinafoatas ir flutikazono propionatas. Užtikrina aukšto lygio astmos simptomų kontrolę. Naudojamas tik kaip pagrindinė terapija, gali būti skiriamas nuo antrojo etapo. Vaistas tiekiamas įvairiomis dozėmis: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterolio/flutikazono vienoje dozėje. Multidisc yra mažo pasipriešinimo inhaliacinis prietaisas, leidžiantis jį naudoti pacientams, kurių įkvėpimo srautas sumažėjęs.

Symbicort Turbuhaler . Sudedamosios dalys yra budezonidas ir formoterolio fumaratas. Rusijos rinkoje jis pateikiamas 160/4,5 mikrogramų 1 dozėje (vaistų dozės nurodomos kaip išėjimo dozė). Svarbi Symbicort savybė yra galimybė jį naudoti tiek pagrindinei terapijai (uždegiminiam procesui kontroliuoti), tiek greitam astmos simptomų palengvinimui. Tai visų pirma lemia formoterolio savybės (greitai veikiantis) ir budezonido gebėjimas per 24 valandas aktyviai veikti bronchų medžio gleivinę.

Symbicort leidžia individualiai lanksčiai dozuoti (1-4 inhaliacinės dozės per dieną). Symbicort galima vartoti nuo 2 stadijos, tačiau jis ypač skirtas pacientams, sergantiems nestabilia astma, kuriai būdingi staigūs sunkūs kvėpavimo priepuoliai.

Sistema GCS

Sisteminiai kortikosteroidai daugiausia naudojami astmos paūmėjimui palengvinti. Geriamieji kortikosteroidai yra veiksmingiausi. Intraveniniai kortikosteroidai skiriami astmos paūmėjimui, jei labiau pageidautina patekti į veną arba esant sutrikusiam rezorbcijai iš virškinimo trakto, vartojant dideles dozes (iki 1 g prednizolono, metilprednizolono ir hidrokortizono). Kortikosteroidai kliniškai reikšmingai pagerėjo praėjus 4 valandoms po jų vartojimo.

BA paūmėjimo metu nurodomas trumpas geriamųjų kortikosteroidų kursas (7-14 dienų), pradedant nuo didelių dozių (30-60 mg prednizolono). Naujausiose publikacijose rekomenduojamas toks trumpas sisteminių kortikosteroidų kursas esant gyvybei nepavojingiems paūmėjimams: 6 prednizolono tabletės ryte (30 mg) 10 dienų, po to vartojimą nutraukti. Nors gydymo sisteminiais kortikosteroidais schemos gali būti skirtingos, pagrindiniai principai yra jų skyrimas didelėmis dozėmis, kad būtų greitai pasiektas poveikis, o vėliau greitai nutraukiama. Reikia atsiminti, kad kai tik pacientas yra pasiruošęs vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų, jie jam turi būti skiriami laipsniškai.

Sisteminiai gliukokortikoidai turi būti skiriami, jei:

• Vidutinis ar sunkus paūmėjimas.
• Gydymo pradžioje skiriant trumpo veikimo inhaliuojamųjų b 2 -agonistų pagerėjimo nepagerėjo.
• Paūmėjimas išsivystė nepaisant to, kad pacientas buvo ilgai gydomas geriamaisiais kortikosteroidais.
• Geriamieji kortikosteroidai buvo reikalingi ankstesniems paūmėjimams kontroliuoti.
• Gliukokortikoidų kursai buvo skiriami 3 ir daugiau kartų per metus.
• Pacientui taikoma mechaninė ventiliacija.
• Anksčiau buvo gyvybei pavojingų paūmėjimų.

Nepageidautina naudoti ilgai veikiančių sisteminių steroidų formų paūmėjimui palengvinti ir astmos palaikomajam gydymui.

Ilgalaikiam sunkios astmos gydymui reikia skirti mažiausią veiksmingą sisteminio poveikio kortikosteroidų (metilprednizolono, prednizolono, triamsinolono, betametazono) dozę. Ilgai gydant, kaitaliojamas recepto režimas ir vartojimas pirmoje dienos pusėje (siekiant sumažinti poveikį cirkadiniam kortizolio sekrecijos ritmui) sukelia mažiausiai šalutinių poveikių. Pabrėžtina, kad visais sisteminio poveikio steroidų skyrimo atvejais pacientui turi būti skiriamos didelės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės. Iš geriamųjų kortikosteroidų pirmenybė teikiama tiems, kurie pasižymi minimaliu mineralokortikoidų aktyvumu, santykinai trumpu pusinės eliminacijos periodu ir ribotu poveikiu ruožuotiems raumenims (prednizolonas, metilprednizolonas).

Priklausomybė nuo steroidų

Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, kurie yra priversti nuolat vartoti sisteminius kortikosteroidus. Yra keletas būdų, kaip formuoti priklausomybę nuo steroidų pacientams, sergantiems astma ir kitomis ligomis, kurias lydi bronchų obstrukcija:

• Gydytojo ir paciento nesilaikymas (sąveika).
• Neskiria pacientams inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Daugelis gydytojų mano, kad pacientams, vartojantiems sisteminius steroidus, nereikia skirti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Jei astma sergantis pacientas vartoja sisteminius steroidus, jis turi būti laikomas sunkia astma sergančiu pacientu, kuriam yra tiesioginė indikacija vartoti dideles inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes.
• Pacientams, sergantiems sisteminėmis ligomis (įskaitant plaučių vaskulitą, pavyzdžiui, Charge-Strauss sindromą), bronchų obstrukcija gali būti laikoma astma. Sisteminių steroidų vartojimo nutraukimas šiems pacientams gali lydėti sunkių sisteminės ligos apraiškų.
• 5% atvejų atsiranda atsparumas steroidams, kuriam būdingas steroidų receptorių atsparumas steroidiniams vaistams. Šiuo metu išskiriami du pogrupiai: pacientai, turintys tikrąjį atsparumą steroidams (II tipas), kurie neturi šalutinio poveikio, kai ilgalaikis naudojimas didelėmis sisteminio poveikio kortikosteroidų dozėmis ir pacientams, kuriems nustatytas įgytas atsparumas (I tipas) – turintis šalutinį sisteminių kortikosteroidų poveikį. Pastarajame pogrupyje atsparumą greičiausiai galima įveikti didinant GCS dozę ir skiriant adityvaus poveikio vaistus.

Būtina parengti diagnostikos programas pacientams, kurie gauna tinkamą gydymą, yra jautrūs kortikosteroidams, pasižymi dideliu atitikimu, tačiau nepaisant viso to, patiria astmos simptomus. Šie pacientai yra „nesuprantamiausi“ terapijos ir patofiziologijos požiūriu. Jiems turi būti atlikta kruopšti diferencinė diagnozė, siekiant neįtraukti kitų ligų, kurios imituoja klinikinį astmos vaizdą. Literatūra:

1. Bronchinė astma. Pasaulinė strategija: bendra Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto bei Pasaulio sveikatos organizacijos ataskaita. Pulmonologija, 1996 m.

2. Bronchinė astma. Vadovas gydytojams Rusijoje (formulinė sistema). “Pulmonologija”, priedas-99.

3. Pagrindinės bronchinės astmos diagnostikos ir gydymo kryptys. Svarbiausi EPR-2 ekspertų grupės ataskaitos akcentai. Nacionalinis sveikatos institutas. Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. NIH leidinys-97. Vertimas red. Prof. Tsoi A.N., M, Grantas, 1998 m.

4. Iljina N.I. Inhaliuojami gliukokortikoidai. Asthma.ru. Alerginės ir kvėpavimo takų ligos. 0*2001 (pilotinis epizodas).

5. Ogorodova L.M. Sistemos, skirtos vaistų tiekimui į kvėpavimo takus įkvėpus. Pulmonologija, 1999; Nr.1, 84-87

6. Formulės sistema: bronchinės astmos gydymas. Astma. ru ,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Bronchų astma. Maskva, 1997 m.

8. Tsoi A.N. Inhaliuojami gliukokortikoidai: veiksmingumas ir saugumas. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų lyginamoji farmakokinetika. Alergologija 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Ilgalaikio gydymo inhaliuojamuoju budezonidu poveikis suaugusiųjų ūgiui astma sergantiems vaikams. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Didelę budezonido/formoterolio dozę viename inhaliatoriuje gerai toleravo astma sergantys pacientai. Eur Respir J 2000; 16 (31 priedas): 33s + plakatas

12. Barnesas P.J. Inhaliaciniai gliukokortikoidai astmai gydyti. N.Angl. Med. 1995 m.; 332:868-75

13. Beklometazono dipropionatas ir budezonidas. Klinikiniai įrodymai peržiūrėti. Respir Med 1998; 92 (priedas B)

14. Britanijos astmos valdymo gairės. Krūtinė, 1997; 52 (1 priedas) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktualūs astmos epidemiologijos klausimai Holgate ST ir kt., Asthma: Physiology. Imunologija ir gydymas. Londonas, Academic Press, 1993, p. 3-25.

16. Crisholm S ir kt. Vieną kartą per parą vartojamas budezonidas sergant lengva astma. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Ilgalaikis mažos budezonido ir formoterolio dozės priešuždegiminio poveikio, palyginti su didelėmis budezonido dozėmis astma, tyrimas. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB ir kt. Budezonido vartojimas vieną kartą per parą naudojant Turbuhaler pacientams, sergantiems stabilia astma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas ilgalaikiam lokaliai vartojamo steroido susilaikymui kvėpavimo takų audinyje. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. ir kt. Pailgėjęs kvėpavimo takų aktyvumas ir pagerėjęs budezonido selektyvumas galbūt dėl ​​esterifikacijos. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA ir kt. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimui. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumo ir saugumo palyginimas sergant astma. Alergija 1997; 52 (39 priedas): 1–34.

23. Woolcock A. ir kt. Salmeterolio pridėjimo prie inhaliuojamųjų steroidų palyginimas su inhaliuojamųjų steroidų dozės padvigubėjimu. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Knyažeskaja N.P., Chuchalin A.G.

Šiuo metu bronchų astma(BA) yra laikoma ypatinga lėtine uždegimine kvėpavimo takų liga, kurios progresuojantis uždegimas be specialaus gydymo. Yra pakankamai įvairių vaistų, kurie gali veiksmingai kovoti su šiuo uždegimu. Ilgalaikės uždegiminio proceso kontrolės terapijos pagrindas yra IKS, kuris turėtų būti naudojamas esant nuolatiniam bet kokio sunkumo BA.

Fonas

Vienas reikšmingiausių XX amžiaus medicinos laimėjimų buvo gliukokortikosteroidinių vaistų (GCS) įvedimas į klinikinę praktiką. Šios grupės vaistai taip pat plačiai naudojami pulmonologijoje.

GCS buvo susintetinti praėjusio amžiaus 40-ųjų pabaigoje ir iš pradžių egzistavo tik sisteminių vaistų pavidalu (geriamosios ir injekcinės formos). Beveik iš karto jie pradėti vartoti sunkioms bronchinės astmos formoms gydyti, tačiau, nepaisant teigiamo atsako į gydymą, jų vartojimą ribojo ryškus sisteminis šalutinis poveikis: steroidinio vaskulito išsivystymas, sisteminė osteoporozė, steroidų sukeltas cukrinis diabetas, Itsenko-Kušingo sindromas ir kt. .d. Todėl gydytojai ir pacientai manė, kad kortikosteroidų vartojimas yra paskutinė priemonė, „nevilties terapija“. Bandymai naudoti sisteminius kortikosteroidus įkvėpus buvo nesėkmingi, nes nepaisant šių vaistų vartojimo būdo, jų sisteminės komplikacijos išliko, o gydomasis poveikis buvo minimalus. Taigi net negalima svarstyti apie sisteminių kortikosteroidų vartojimą per purkštuvą.

Ir nors beveik iš karto po sisteminio GCS sukūrimo iškilo aktualių formų kūrimo klausimas, šiai problemai išspręsti prireikė beveik 30 metų. Pirmoji publikacija apie sėkmingą vietinio poveikio steroidų vartojimą buvo paskelbta 1971 m. ir buvo susijusi su beklometazono dipropionato vartojimu alerginiam rinitui gydyti, o 1972 m. šis vaistas buvo sėkmingai naudojamas bronchinei astmai gydyti.

Šiuo metu ICS yra laikomi pirmos eilės vaistais gydant bronchinę astmą. Kuo didesnis bronchinės astmos sunkumas, tuo didesnės inhaliuojamųjų steroidų dozės turi būti vartojamos. Daugelio tyrimų duomenimis, pacientai, kurie pradėjo gydyti IKS ne vėliau kaip per dvejus metus nuo ligos pradžios, parodė reikšmingą naudą gerinant astmos simptomų kontrolę, palyginti su grupe, kuri pradėjo gydyti IKS praėjus daugiau nei 5 metams nuo ligos pradžios. ligos.

IKS yra pagrindiniai, ty pagrindiniai vaistai gydant visus patogenetinius persistuojančios bronchinės astmos (BA) variantus, pradedant nuo lengvo sunkumo.

Vietinės formos yra praktiškai saugios ir nesukelia sisteminių komplikacijų net ir ilgai vartojant didelėmis dozėmis.

Savalaikis ir neadekvatus ICS gydymas gali sukelti ne tik nekontroliuojamą astmą, bet ir gyvybei pavojingų būklių, kurioms reikalingas daug rimtesnis sisteminis gydymas steroidais, išsivystymą. Savo ruožtu ilgalaikis sisteminis steroidų gydymas, net ir mažomis dozėmis, gali sukelti jatrogenines ligas. Reikia atsižvelgti į tai, kad ligai kontroliuoti skirtus vaistus (bazinę terapiją) reikia vartoti kasdien ir ilgai. Todėl pagrindinis jiems keliamas reikalavimas – jie turi būti ne tik veiksmingi, bet, svarbiausia, saugūs.

Priešuždegiminis ICS poveikis yra susijęs su jų slopinančiu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų gamybą, trukdymą arachidono rūgšties metabolizmui ir leukotrienų bei prostaglandinų sintezei, mažina mikrovaskulinį pralaidumą, neleidžia tiesioginei migracijai ir aktyvacijai. uždegiminių ląstelių, didinant lygiųjų raumenų receptorių jautrumą. ICS padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę, padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių, slopindami interleukiną-5. Taigi IKS stabilizuoja ląstelių membranas, mažina kraujagyslių pralaidumą, gerina β receptorių funkciją tiek sintetindamas naujus, tiek padidindamas jų jautrumą, stimuliuoja epitelio ląsteles.

ICS skiriasi nuo sisteminių gliukokortikosteroidų savo farmakologinėmis savybėmis: lipofiliškumu, inaktyvacijos greitumu, trumpu pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos periodu. Svarbu atsižvelgti į tai, kad gydymas ICS yra vietinis (vietinis), kuris suteikia ryškų priešuždegiminį poveikį tiesiogiai bronchų medyje su minimaliomis sisteminėmis apraiškomis. Į kvėpavimo takus tiekiamas ICS kiekis priklausys nuo vardinės vaisto dozės, inhaliatoriaus tipo, propelento buvimo ar nebuvimo ir įkvėpimo technikos.

ICS yra beklometazono dipropionatas (BDP), budezonidas (BUD), flutikazono propionatas (FP), mometazono furoatas (MF). Jie tiekiami dozuojamų aerozolių, sausų miltelių pavidalu, taip pat tirpalų, skirtų naudoti purkštuvuose (Pulmicort), pavidalu.

Budezonido, kaip inhaliuojamojo gliukokortikosteroido, savybės

Iš visų inhaliuojamųjų gliukokortikoidų budezonidas turi palankiausią terapinį indeksą, kuris yra susijęs su dideliu jo afinitetu gliukokortikoidų receptoriams ir pagreitėjusiu metabolizmu po sisteminės absorbcijos plaučiuose ir žarnyne. Skiriamieji budezonido bruožai tarp kitų šios grupės vaistų yra šie: vidutinis lipofiliškumas, ilgas susilaikymas audiniuose dėl konjugacijos su riebalų rūgštimis ir didelis aktyvumas kortikosteroidų receptorių atžvilgiu. Šių savybių derinys lemia išskirtinai aukštą budezonido efektyvumą ir saugumą tarp kitų ICS. Budezonidas yra šiek tiek mažiau lipofiliškas, palyginti su kitais šiuolaikiniais ICS, tokiais kaip flutikazonas ir mometazonas. Mažesnis lipofiliškumas leidžia budezonidui greičiau ir efektyviau prasiskverbti į gleivinę dengiantį gleivių sluoksnį, palyginti su labiau lipofiliniais vaistais. Ši labai svarbi šio vaisto savybė daugiausia lemia jo klinikinį efektyvumą. Daroma prielaida, kad didesnis BUD veiksmingumas, palyginti su FP, kai jis naudojamas kaip vandeninės suspensijos alerginiam rinitui gydyti, yra pagrįstas mažesniu BUD lipofiliškumu. Patekęs į ląstelę, budezonidas sudaro esterius (konjugatus) su ilgos grandinės riebalų rūgštimis, tokiomis kaip oleinas ir daugelis kitų. Tokių konjugatų lipofiliškumas yra labai didelis, todėl BUD ilgą laiką gali išlikti audiniuose.

Budezonidas yra ICS, kuris, kaip įrodyta, yra tinkamas vienkartiniam naudojimui. Veiksnys, prisidedantis prie budezonido vartojimo kartą per parą veiksmingumo, yra budezonido susilaikymas kvėpavimo takuose dėl grįžtamojo esterifikacijos (riebalų rūgščių esterių susidarymo) susidarymo ląstelės viduje. Budezonidas ląstelių viduje gali sudaryti konjugatus (esterius 21 padėtyje) su ilgos grandinės riebalų rūgštimis (oleino, stearino, palmitino, palmitoleino). Šie konjugatai pasižymi išskirtinai dideliu lipofiliškumu, kuris gerokai viršija kitų ICS. Nustatyta, kad skirtinguose audiniuose BUD esterių susidarymo intensyvumas nėra vienodas. Sušvirkštus vaisto į raumenis žiurkėms, apie 10 % vaisto esterinama raumenų audinyje, o 30-40 % – plaučių audinyje. Be to, vartojant intratrachėjiškai, mažiausiai 70% BUD yra esterinama, o jo esteriai plazmoje neaptinkami. Taigi BUD turi ryškų selektyvumą plaučių audiniui. Kai ląstelėje sumažėja laisvojo budezonido koncentracija, suaktyvėja viduląstelinės lipazės, o iš esterių išsiskiriantis budezonidas vėl jungiasi prie GC receptoriaus. Panašus mechanizmas nėra būdingas kitiems gliukokortikoidams ir prisideda prie priešuždegiminio poveikio pailgėjimo.

Daugybė tyrimų parodė, kad tarpląstelinis saugojimas gali būti svarbesnis vaisto aktyvumo požiūriu nei receptorių afinitetas. Nustatyta, kad BUD žiurkių trachėjos ir pagrindinių bronchų audinyje išlieka žymiai ilgiau nei AF. Pažymėtina, kad konjugacija su ilgos grandinės riebalų rūgštimis yra išskirtinė BUD savybė, kuri sukuria vaisto ląstelėje esantį depą ir užtikrina ilgalaikį jo poveikį (iki 24 val.).

Be to, BUD būdingas didelis afinitetas kortikosteroidų receptoriams ir vietinis kortikosteroidų aktyvumas, viršijantis „senųjų“ vaistų beklometazoną (įskaitant jo aktyvų metabolitą B17MP), flunizolidą ir triamcinoloną ir panašus į AF aktyvumą.

BUD kortikosteroidų aktyvumas praktiškai nesiskiria nuo AF, esant plačiam koncentracijų diapazonui. Taigi, BUD apjungia visas būtinas inhaliuojamojo kortikosteroido savybes, užtikrinančias klinikinį šios klasės vaistų efektyvumą: dėl vidutinio lipofiliškumo jis greitai prasiskverbia į gleivinę; dėl konjugacijos su riebalų rūgštimis ilgą laiką išlieka plaučių audinyje; Be to, vaistas pasižymi išskirtinai dideliu kortikosteroidų aktyvumu.

Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas kelia susirūpinimą dėl galimo sisteminio šių vaistų poveikio. Apskritai sisteminis ICS aktyvumas priklauso nuo jų sisteminio biologinio prieinamumo, lipofilumo ir pasiskirstymo tūrio, taip pat nuo vaisto prisijungimo prie kraujo baltymų laipsnio. Budezonidui būdingas unikalus šių savybių derinys, todėl šis vaistas yra saugiausias iš žinomų.

Informacija apie sisteminį ICS poveikį yra labai prieštaringa. Sisteminį biologinį prieinamumą sudaro per burną ir plaučius. Galimybė vartoti per burną priklauso nuo absorbcijos virškinimo trakte ir nuo „pirmojo praėjimo“ poveikio per kepenis, dėl kurio į sisteminę kraujotaką patenka neaktyvūs metabolitai, sunkumo (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą, aktyvų beklometazono dipropionato metabolitą). . Plaučių biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto, patenkančio į plaučius, procento (tai priklauso nuo naudojamo inhaliatoriaus tipo), nešiklio buvimo ar nebuvimo (geriausi rezultatai yra inhaliatoriai, kurių sudėtyje nėra freono) ir nuo vaisto absorbcijos kvėpavimo takus.

Bendras sisteminis ICS biologinis prieinamumas nustatomas pagal vaisto dalį, kuri patenka į sisteminę kraujotaką iš bronchų gleivinės paviršiaus, ir suvartotos dalies dalį, kuri nebuvo metabolizuota per pirmąjį praėjimą per kepenis (geriamasis biologinis prieinamumas). Vidutiniškai apie 10-50% vaisto gydomąjį poveikį daro plaučiuose ir vėliau aktyvios būsenos patenka į sisteminę kraujotaką. Ši frakcija visiškai priklauso nuo pristatymo per plaučius efektyvumo. 50-90% vaisto nuryjama, o galutinį šios frakcijos sisteminį biologinį prieinamumą lemia tolesnio metabolizmo kepenyse intensyvumas. BUD yra vienas iš vaistų, kurių biologinis prieinamumas per burną yra mažiausias.

Daugumai pacientų, norint kontroliuoti bronchinę astmą, pakanka naudoti mažas arba vidutines ICS dozes, nes dozės ir poveikio kreivė yra gana plokščia tokiems rodikliams kaip ligos simptomai, plaučių funkcijos parametrai ir kvėpavimo takų hiperreaktyvumas. Perėjimas prie didelių ir itin didelių dozių nepagerina bronchinės astmos kontrolės, tačiau padidina šalutinio poveikio riziką. Tačiau yra aiškus ryšys tarp ICS dozės ir sunkių bronchinės astmos paūmėjimų prevencijos. Todėl daugeliui pacientų, sergančių sunkia astma, pageidautina ilgai vartoti dideles ICS dozes, kurios leidžia sumažinti arba visiškai pašalinti geriamųjų GCS dozę (arba vengti ilgalaikio jų vartojimo). Tuo pačiu metu didelių ICS dozių saugumo profilis yra akivaizdžiai palankesnis nei geriamojo GCS.

Kita savybė, lemianti budezonido saugumą, yra jo vidutinis lipofiliškumas ir pasiskirstymo tūris. Didelio lipofiliškumo vaistai turi didelį pasiskirstymo tūrį. Tai reiškia, kad didesnė vaisto dalis gali turėti sisteminį poveikį, o tai reiškia, kad mažiau vaisto patenka į apyvartą ir gali virsti neaktyviais metabolitais. BUD pasižymi vidutiniu lipofiliškumu ir palyginti nedideliu pasiskirstymo tūriu, palyginti su BDP ir FP, o tai neabejotinai turi įtakos šio inhaliuojamojo kortikosteroido saugumo profiliui. Lipofiliškumas taip pat turi įtakos galimam vaisto gebėjimui turėti sisteminį poveikį. Lipofiliniai vaistai turi didelį pasiskirstymo tūrį, o tai teoriškai gali būti kartu su šiek tiek didesne sisteminio šalutinio poveikio rizika. Kuo didesnis pasiskirstymo tūris, tuo geriau vaistas prasiskverbia į audinius ir ląsteles, jo pusinės eliminacijos laikas ilgesnis. Kitaip tariant, didesnio lipofiliškumo ICS paprastai bus veiksmingesnis (ypač kai naudojamas įkvėpus), tačiau gali turėti prastesnį saugumo profilį.

Be riebalų rūgščių, BUD lipofiliškumas yra mažiausias tarp šiuo metu naudojamų ICS, todėl jo ekstrapulmoninio pasiskirstymo tūris yra mažesnis. Tai taip pat palengvina nedidelis vaisto esterinimas raumenų audinyje (nulemia didelę sisteminio vaisto pasiskirstymo organizme dalį) ir lipofilinių esterių nebuvimas sisteminėje kraujotakoje. Atsižvelgiant į tai, kad laisvo BUD, nesusijusio su plazmos baltymais, dalis, kaip ir daugelis kitų ICS, šiek tiek viršija 10%, o pusinės eliminacijos laikas yra tik 2,8 valandos, galima daryti prielaidą, kad galimas šio vaisto sisteminis aktyvumas bus gana didelis. nereikšmingas. Tai tikriausiai paaiškina mažesnį BUD poveikį kortizolio sintezei, palyginti su lipofiliškesniais vaistais (kai jie vartojami didelėmis dozėmis). Budezonidas yra vienintelis inhaliacinis KS, kurio veiksmingumas ir saugumas buvo patvirtintas daugybe tyrimų su 6 mėnesių ir vyresniais vaikais.

Trečiasis komponentas, suteikiantis vaistui mažą sisteminį aktyvumą, yra prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų laipsnis. BUD reiškia IGCS, turinčius aukščiausią ryšio laipsnį, nesiskiriančius nuo BDP, MF ir FP.

Taigi BUD pasižymi dideliu kortikosteroidų aktyvumu, ilgalaikiu veikimu, užtikrinančiu jo klinikinį efektyvumą, taip pat mažu sisteminiu biologiniu prieinamumu ir sisteminiu aktyvumu, todėl šis inhaliacinis kortikosteroidas yra vienas saugiausių.

Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad BUD yra vienintelis šios grupės vaistas, kurio vartojimas nėštumo metu nekelia pavojaus (B įrodymų lygis) ir pagal FDA klasifikaciją.

Kaip žinote, registruodama bet kokį naują vaistą, FDA priskiria tam tikrą rizikos kategoriją, kai vartoja šį vaistą nėščioms moterims. Kategorija nustatoma remiantis teratogeniškumo tyrimų su gyvūnais rezultatais ir informacija apie ankstesnį vartojimą nėščioms moterims.

Budezonido (inhaliacijoms ir intranazaliniam vartojimui skirtų formų) instrukcijose skirtingais prekiniais pavadinimais, kurie yra oficialiai registruoti JAV, nurodoma ta pati vartojimo nėštumo metu kategorija. Be to, visose instrukcijose remiamasi tų pačių tyrimų su nėščiosiomis Švedijoje rezultatais, atsižvelgiant į kurių duomenis budezonidui buvo priskirta B kategorija.

Švedijos mokslininkai, atlikdami tyrimus, surinko informaciją apie nėštumo eigą ir jo baigtį iš pacientų, vartojusių inhaliuojamąjį budezonidą. Duomenys buvo įrašyti į specialų registrą – Švedijos medicininį gimimo registrą, kuriame registruojami beveik visi Švedijos nėštumai.

Taigi, budezonidas turi šias savybes:

veiksmingumas: astmos simptomų kontrolė daugumai pacientų;

geras saugumo profilis, terapinės dozės neturi sisteminio poveikio;

greitas kaupimasis kvėpavimo takų gleivinėse ir greitas priešuždegiminio poveikio atsiradimas;

veikimo trukmė iki 24 valandų;

neturi įtakos galutiniam augimui, ilgai vartojant vaikams, kaulų mineralizacijai, kataraktai, nesukelia angiopatijos;

leidžiama vartoti nėščioms moterims - nesukelia vaisiaus anomalijų skaičiaus padidėjimo;

gera tolerancija; užtikrina aukštą atitiktį.

Be jokios abejonės, pacientai, sergantys nuolatine bronchine astma, turi vartoti atitinkamas inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes, kad būtų pasiektas priešuždegiminis poveikis. Tačiau reikia pažymėti, kad ICS atveju tikslus ir teisingas kvėpavimo manevras yra ypač svarbus (kaip ir jokiam kitam įkvepiančiam vaistui), kad būtų užtikrintas būtinas vaisto nusėdimas plaučiuose.

Inhaliacinis vaisto vartojimo būdas yra pagrindinis bronchinės astmos būdas, nes jis veiksmingai sukuria didelę vaisto koncentraciją kvėpavimo takuose ir leidžia sumažinti sisteminį nepageidaujamą poveikį. Yra įvairių tipų tiekimo sistemų: dozuotų dozių inhaliatoriai, miltelių inhaliatoriai, purkštuvai.

Žodis „purkštuvas“ (iš lot. „ūkas“ – rūkas, debesis) pirmą kartą pavartotas 1874 m., nurodant prietaisą, kuris „skystą medžiagą paverčia aerozoliu medicininiais tikslais“. Žinoma, šiuolaikiniai purkštuvai nuo istorinių pirmtakų skiriasi savo konstrukcija, techninėmis charakteristikomis, matmenimis ir pan., tačiau veikimo principas išlieka tas pats: skysto vaisto pavertimas gydomuoju aerozoliu, turinčiu tam tikras savybes.

Absoliučios indikacijos gydyti purkštuvu (pagal Muers M.F.) yra šios: neįmanoma vaisto į kvėpavimo takus įvesti bet kokio kito tipo inhaliatoriumi; poreikis pristatyti vaistą į alveoles; paciento būklė neleidžia taikyti jokios kitos inhaliacinės terapijos. Nebulizatoriai yra vienintelis būdas tiekti kai kuriuos vaistus: antibiotikams ir mukolitikams dozuotų inhaliatorių tiesiog nėra. Vaikų iki 2 metų inhaliacinė terapija nenaudojant purkštuvų sunkiai įgyvendinama.

Taigi galime išskirti keletą kategorijų pacientų, kuriems gydymas purkštuvu yra optimalus sprendimas:

intelekto negalią turintiems asmenims

asmenys su susilpnėjusia reakcija

pacientams, sergantiems astma ir LOPL paūmėjimu

kai kuriems senyviems pacientams

Pulmicort suspensijos, skirtos purkštuvams, vieta gydant bronchinę astmą

Bazinis gydymas, kai neveiksminga kitų formų inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų terapija arba neįmanoma naudoti kitų gimdymo formų, įskaitant pagrindinį gydymą vaikams iki 2 metų.

Su Pulmicort suspensija gali būti naudojama pirmųjų gyvenimo metų vaikams. Pulmicort saugumą vaikams sudaro keli komponentai: mažas plaučių biologinis prieinamumas, vaisto susilaikymas bronchų audiniuose esterifikuota forma ir kt. Suaugusiesiems įkvėpimo metu sukuriamas oro srautas yra žymiai didesnis nei purkštuko sukuriamas srautas. Paaugliams potvynio tūris yra mažesnis nei suaugusiųjų, todėl, kadangi purkštuvo srautas nesikeičia, vaikai įkvėpimo metu gauna koncentruotą tirpalą nei suaugusieji. Tačiau tuo pačiu metu, pavartojus inhaliacijų, Pulmicort randama suaugusiųjų ir skirtingo amžiaus vaikų kraujyje tomis pačiomis koncentracijomis, nors dozės ir kūno svorio santykis 2–3 metų vaikams yra kelis kartus didesnis nei suaugusiųjų. Ši unikali savybė aptinkama tik Pulmicort, nes, nepaisant pradinės koncentracijos, didžioji vaisto dalis „sulaikoma“ plaučiuose ir nepatenka į kraują, todėl Pulmicort suspensija yra ne tik saugi vaikams, bet netgi saugesnė vaikams nei suaugusiems.

Pulmicort suspensijos veiksmingumas ir saugumas buvo patvirtintas daugybe tyrimų, atliktų įvairiose amžiaus grupėse – nuo ​​naujagimio laikotarpio ir labai ankstyvo amžiaus (tai yra dauguma tyrimų) iki paauglystės ir vėlyvosios paauglystės. Pulmicort suspensijos, skirtos gydyti purkštuvu, veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas vaikų, sergančių įvairaus sunkumo nuolatine bronchine astma, grupėse, taip pat ligos paūmėjimo metu. Taigi Pulmicort, suspensija purkštuvui, yra vienas iš labiausiai ištirtų bazinės terapijos vaistų, naudojamų pediatrijoje.

Naudojant Pulmicort suspensiją naudojant purkštuvą, labai sumažėjo skubių vaistų poreikis, teigiamas poveikis plaučių funkcijai ir paūmėjimų dažnis.

Taip pat buvo nustatyta, kad gydant Pulmicort suspensija, palyginti su placebu, žymiai mažiau vaikų prireikė papildomo sisteminio poveikio kortikosteroidų.

Pulmicort suspensija purkštuvui taip pat pasitvirtino kaip priemonė pradėti gydyti bronchine astma sergančius vaikus nuo 6 mėnesių amžiaus.

Bronchinės astmos paūmėjimų palengvinimas kaip alternatyva sisteminių steroidų skyrimui, o kai kuriais atvejais kartu vartojama Pulmicort suspensija ir sisteminiai steroidai.

Nustatyta, kad didelės Pulmicort suspensijos dozės vartojimas prilygsta prednizolono vartojimui nuo astmos ir LOPL paūmėjimų. Tuo pačiu metu po 24 ir 48 valandų gydymo buvo stebimi tie patys plaučių funkcijos pokyčiai.

Tyrimai taip pat parodė, kad vartojant inhaliuojamus kortikosteroidus, įskaitant Pulmicort suspensiją, FEV1 yra žymiai didesnis nei vartojant prednizoloną jau praėjus 6 valandoms nuo gydymo pradžios.

Be to, buvo įrodyta, kad suaugusių pacientų LOPL ar astmos paūmėjimo metu sisteminio kortikosteroido pridėjimas prie Pulmicort suspensijos gydymo nesukelia papildomo poveikio. Tuo pačiu metu Pulmicort suspensijos monoterapija taip pat nesiskyrė nuo sisteminio kortikosteroido. Tyrimais nustatyta, kad vartojant Pulmicort suspensiją LOPL paūmėjimo metu, reikšmingai ir kliniškai reikšmingai (daugiau nei 100 ml) padidėja FEV1.

Lyginant Pulmicort suspensijos veiksmingumą su prednizolonu pacientams, sergantiems LOPL paūmėjimu, nustatyta, kad šis inhaliacinis kortikosteroidas nenusileidžia sisteminiams vaistams.

Suaugusiųjų, sergančių bronchinės astmos ir LOPL paūmėjimu, gydymas purkštuvu su Pulmicort suspensija nebuvo susijęs su kortizolio sintezės ir kalcio metabolizmo pokyčiais. Nors prednizolono vartojimas nėra kliniškai veiksmingesnis, smarkiai sumažėja endogeninių kortikosteroidų sintezė, sumažėja osteokalcino kiekis serume ir padidėja kalcio išsiskyrimas su šlapimu.

Taigi, suaugusiųjų astmos ir LOPL paūmėjimo gydymui naudojant purkštuvą su Pulmicort suspensija lydi greitas ir kliniškai reikšmingas plaučių funkcijos pagerėjimas, o apskritai jo veiksmingumas panašus į sisteminių kortikosteroidų veiksmingumą, priešingai nei jis. nesukelia antinksčių funkcijos slopinimo ir kalcio metabolizmo pokyčių.

Pagrindinis gydymas sisteminių steroidų dozei sumažinti.

Naudojant didelės dozės purkštuvą su Pulmicort suspensija, galima veiksmingai nutraukti sisteminio poveikio kortikosteroidų vartojimą pacientams, kurių astma turi būti reguliariai vartojama. Nustatyta, kad gydant Pulmicort suspensiją po 1 mg du kartus per parą, galima veiksmingai sumažinti sisteminio kortikosteroido dozę išlaikant astmos kontrolę. Didelis inhaliuojamųjų kortikosteroidų gydymo purkštuvu efektyvumas leidžia jau po 2 mėnesių vartojimo sumažinti sisteminio poveikio gliukokortikosteroidų dozę nepabloginant plaučių funkcijos.

Vartojant budezonido suspensiją, sumažinus sisteminio poveikio kortikosteroidų dozę, kartu išvengiama paūmėjimų. Buvo įrodyta, kad, palyginti su placebo vartojusiais, pacientams, vartojantiems Pulmicort suspensiją, sumažinus sisteminio vaisto dozę, paūmėjimų rizika buvo perpus mažesnė.

Taip pat buvo nustatyta, kad nutraukus sisteminių kortikosteroidų vartojimą gydymo Pulmicort suspensija metu 1 metus, atsistato ne tik pagrindinė kortizolio sintezė, bet ir normalizuojasi antinksčių funkcija bei jų gebėjimas teikti „stresą sukeliančius“ sisteminius kortikosteroidus. veikla.

Taigi, suaugusiųjų gydymas purkštuvu su Pulmicort suspensija leidžia veiksmingai ir greitai sumažinti sisteminio poveikio kortikosteroidų dozę išlaikant pradinę plaučių funkciją, pagerinant simptomus ir rečiau paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu. Šis metodas taip pat susijęs su sisteminių kortikosteroidų šalutinio poveikio sumažėjimu ir antinksčių funkcijos atstatymu.

Literatūra
1. Avdejevas S.N., Žestkovas A.V., Leščenka I.V. ir kt., Purškiamas budezonidas sunkiam bronchinės astmos paūmėjimui: palyginimas su sisteminiais steroidais. Daugiacentris atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Pulmonologija. 2006. Nr.4. P. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Nebulizatoriaus terapija su bronchus plečiančiais vaistais ir pulmicorto suspensija gydant sunkų bronchinės astmos paūmėjimą // Pulmonologija. 2003. Nr 6. P. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų farmakodinamika ir klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems bronchinės astmos paūmėjimu. Pulmonologija 2002;- Nr.3. - 88 p.
4. Tsoi A.N. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų lyginamoji farmakokinetika. Alergologija 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhaliuojami gliukokortikoidai: veiksmingumas ir saugumas. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Barnesas P.J. Inhaliaciniai gliukokortikoidai astmai gydyti. N.Angl. Med. 1995 m.; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Tarpląstelinės esterifikacijos vaidmuo vartojant budezonidą vieną kartą per parą ir kvėpavimo takų selektyvumas // Clin Ther. - 2003. - T. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. ir kt. Inhaliuojamo flutikazono ir budezonido santykinio sisteminio stiprumo įvertinimas // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9 straipsnio 7 dalis. - P. 1427-1432. Grimfeld A. ir kt. Ilgalaikis purškiamojo budezonido tyrimas mažiems vaikams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia astma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Federalinių taisyklių kodeksas – 21 antraštinė dalis – maistas ir vaistai 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S ir kt. Vieną kartą per parą vartojamas budezonidas sergant lengva astma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. ir kt. Sisteminis inhaliuojamo flutikazono propionato ir budezonido poveikis suaugusiems astma sergantiems pacientams // Am. J. Respira. Krit. Care Med. - 1999. - T. 160. - P. 157-161.
11. FDA nėštumo ženklinimo darbo grupė http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Gliukokortikosteroidai kaip pagrindiniai vaistai astmai gydyti. ICS.

Kaip žinoma, bronchinės astmos eigos pagrindas yraMes (BA) sergame lėtiniu uždegimu, o pagrindinis šios ligos gydymo metodas yrapriešuždegiminių vaistų vartojimas. Šiandien gliukokortikosteroidai yra pripažintipagrindiniai vaistai astmai gydyti.

Sisteminiai kortikosteroidai ir šiandien tebėra pasirenkami vaistai gydant astmos paūmėjimą, tačiau praėjusio amžiaus 60-ųjų pabaigoje prasidėjo nauja astmos gydymo era, kuri siejama su astmos atsiradimu ir įvedimu į klinikinę praktiką. inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ICS).

ICS, gydant astma sergančius pacientus, šiuo metu laikomi pirmos eilės vaistais. Pagrindinis ICS pranašumas yra tiesioginis pristatymas veiklioji medžiaga patenka į kvėpavimo takus ir ten sukuria didesnę vaisto koncentraciją, tuo pačiu pašalinant arba sumažinant sisteminį šalutinį poveikį. Pirmieji ICS astmai gydyti buvo vandenyje tirpaus hidrokortizono ir prednizolono aerozoliai. Tačiau dėl didelio sisteminio ir mažo priešuždegiminio poveikio jų naudojimas buvo neveiksmingas. Aštuntojo dešimtmečio pradžioje. buvo susintetinti lipofiliniai gliukokortikosteroidai, pasižymintys dideliu vietiniu priešuždegiminiu aktyvumu ir silpnu sisteminiu poveikiu. Taigi šiuo metu ICS tapo veiksmingiausiais vaistais pagrindiniam BA gydymui bet kokio amžiaus pacientams (A įrodymų lygis).

IKS gali sumažinti astmos simptomų sunkumą, slopinti alerginio uždegimo aktyvumą, sumažinti bronchų hiperreaktyvumą alergenams ir nespecifiniams dirgikliams (fizinis aktyvumas, šaltas oras, teršalai ir kt.), pagerinti bronchų praeinamumą, pagerinti pacientų gyvenimo kokybę, sumažinti neatvykusių į mokyklą ir darbo skaičių. Įrodyta, kad ICS vartojimas pacientams, sergantiems astma, žymiai sumažina paūmėjimų ir hospitalizacijų skaičių, sumažina mirtingumą nuo astmos, taip pat neleidžia vystytis negrįžtamiems kvėpavimo takų pakitimams (įrodymų lygis A). ICS taip pat sėkmingai naudojami LOPL ir alerginiam rinitui gydyti kaip stipriausi vaistai, turintys priešuždegiminį poveikį.

Skirtingai nuo sisteminių gliukokortikosteroidų, ICS pasižymi dideliu afinitetu receptoriams, mažesnėmis terapinėmis dozėmis ir minimaliu šalutiniu poveikiu.

IKS pranašumas gydant BA prieš kitas priešuždegiminių vaistų grupes nekelia abejonių, o šiandien, pasak daugumos šalies ir užsienio ekspertų, IKS yra veiksmingiausi vaistai BA sergantiems pacientams gydyti. Tačiau net ir gerai ištirtose medicinos srityse yra nepakankamai pagrįstų ir kartais klaidingų idėjų. Iki šiol tebevyksta diskusijos, kaip anksti reikia pradėti gydymą IKS, kokiomis dozėmis, kokiomis IKS ir per kokį švirkštimo aparatą, kaip reikia atlikti ilgalaikę terapiją, o svarbiausia – kaip įsitikinti, kad paskirtas gydymas. ICS terapija nedaro žalos organizmui, tie. Nėra sisteminio ar kitokio šalutinio kortikosteroidų poveikio. Įrodymais pagrįsta medicina kaip tik ir yra skirta kovoti su tokiomis tiek gydytojų, tiek pacientų nuomone egzistuojančiomis tendencijomis, mažinančiomis astmos gydymo ir profilaktikos efektyvumą.

Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojami šie ICS: beklometazono dipropionatas (BDP), budezonidas (BUD), flutikazono propionatas (FP), triamcinolono acetonidas (TAA), flunizolidas (FLU) ir mometazono furoatas (MF). ICS terapijos efektyvumas tiesiogiai priklauso nuo: veikliosios medžiagos, dozės, pristatymo formos ir būdo, atitikimo. gydymo pradžios laikas, gydymo trukmė, astmos sunkumas (paūmėjimas), taip pat LOPL.

Kuris ICS yra efektyvesnis?

Vartojant lygiavertes dozes, visi ICS yra vienodai veiksmingi (įrodymų lygis A). Vaistų farmakokinetiką, taigi ir terapinį efektyvumą, lemia GCS molekulių fizikinės ir cheminės savybės. Kadangi ICS molekulinė struktūra yra skirtinga, jų farmakokinetika ir farmakodinamika skiriasi. IKS klinikiniam efektyvumui ir galimiems šalutiniams poveikiams palyginti siūloma naudoti terapinį indeksą, teigiamo (pageidaujamo) klinikinio ir šalutinio (nepageidaujamo) poveikio santykį, kitaip tariant, IKS efektyvumas vertinamas pagal jų sisteminį poveikį. ir vietinis priešuždegiminis aktyvumas. Esant aukštam terapiniam indeksui, yra geresnis poveikio ir rizikos santykis. Daugelis farmakokinetinių parametrų yra svarbūs nustatant terapinį indeksą. Taigi IKS priešuždegiminį (vietinį) aktyvumą lemia šios vaistų savybės: lipofiliškumas, leidžiantis jiems greičiau ir geriau pasisavinti iš kvėpavimo takų ir ilgiau išsilaikyti kvėpavimo organų audiniuose; afinitetas GCS receptoriams; didelis pirminis inaktyvuojantis poveikis kepenims; ryšio su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.

Vienas iš svarbiausių rodiklių yra lipofiliškumas, koreliuojantis su vaisto afinitetu steroidų receptoriams ir jo pusinės eliminacijos periodu. Kuo didesnis lipofiliškumas, tuo vaistas veiksmingesnis, nes jis lengvai prasiskverbia pro ląstelių membranas ir padidina jo kaupimąsi plaučių audinyje. Tai padidina jo veikimo trukmę apskritai ir vietinį priešuždegiminį poveikį, nes susidaro vaisto rezervuaras.

Lipofiliškumas ryškiausias FP, po to seka BDP ir BUD. . FP ir MF yra labai lipofiliniai junginiai, todėl jų pasiskirstymo tūris yra didesnis, palyginti su vaistais, kurie yra mažiau lipofiliški BUD, TAA. BUD yra maždaug 6–8 kartus mažiau lipofilinis nei FP ir atitinkamai 40 kartų mažiau lipofilinis, palyginti su BDP. Tuo pačiu metu daugybė tyrimų parodė, kad mažiau lipofilinis BUD išlieka plaučių audinyje ilgiau nei AF ir BDP. Tai paaiškinama budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis lipofiliškumu, kuris yra dešimtis kartų didesnis nei nepažeisto BUD lipofiliškumas, užtikrinantis jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę. Tarpląstelinis BUD esterifikavimas riebalų rūgštimis kvėpavimo takų audiniuose sukelia vietinį susilaikymą ir neaktyvaus, bet lėtai atsinaujinančio laisvo BUD „depo“ susidarymą. Be to, didelis intracelulinis konjuguoto BUD tiekimas ir laipsniškas laisvo BUD išsiskyrimas iš konjuguotos formos gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir priešuždegiminį BUD aktyvumą, nepaisant mažesnio afiniteto GCS receptoriams, palyginti su FP ir BDP.

FP turi didžiausią afinitetą GCS receptoriams (maždaug 20 kartų didesnis nei deksametazono, 1,5 karto didesnis nei aktyvaus BDP -17-BMP metabolito ir 2 kartus didesnis nei BUD). Receptorių afiniteto indeksas yra BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Tačiau, nepaisant to, kad BDP afiniteto indeksas yra žemiausias, jis yra labai efektyvus dėl to, kad patekęs į organizmą virsta monopropionatu, kuris turi afiniteto indeksą 1400. Tai yra, aktyviausi pagal afinitetą GCS receptoriams yra FP ir BDP.

Kaip žinoma, vaisto veiksmingumas vertinamas pagal jo biologinį prieinamumą. ICS biologinį prieinamumą sudaro iš virškinimo trakto absorbuotos dozės biologinis prieinamumas ir iš plaučių absorbuotos dozės biologinis prieinamumas.

Didelis vaisto nusėdimo procentas intrapulmoniniuose kvėpavimo takuose paprastai suteikia geriausią terapinį indeksą tiems ICS, kurių sisteminis biologinis prieinamumas yra mažas dėl absorbcijos iš burnos ertmės ir virškinimo trakto gleivinių. Tai taikoma, pavyzdžiui, BDP, kurios sisteminis biologinis prieinamumas yra dėl absorbcijos žarnyne, priešingai nei BUD, kurio sisteminis biologinis prieinamumas pirmiausia yra dėl absorbcijos per plaučius. Nulinio biologinio prieinamumo (AF) IKS atveju gydymo efektyvumą lemia tik vaistų tiekimo aparato tipas ir inhaliacijos technika, o šie parametrai neturi įtakos terapiniam indeksui.

Kalbant apie ICS metabolizmą, BDP greitai, per 10 minučių, metabolizuojamas kepenyse, susidaro vienas aktyvus metabolitas - 17BMP ir du neaktyvūs - beklometazonas 21-. monopropionatas (21-BMN) ir beklometazonas. FPgreitai ir visiškai inaktyvuojamas kepenyse, susidarant vienam iš dalies aktyviam (1 % FP aktyvumo) metabolitui – 17β-karboksirūgštiui. Budezonidas greitai ir visiškai metabolizuojamas kepenyse dalyvaujant citochromui p450 3A (CYP3A) ir susidaro 2 pagrindiniai metabolitai:6β-hidroksibudezonidas (sudaro abu izomerus) ir16β-hidroksiprednizolonas (sudaro tik 22R). Abu metabolitai turi silpną farmakologinį poveikįskaya veikla.

Palyginti naudotus ICS sunku dėl jų farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų. FP yra pranašesnis už kitus ICS visais tirtais farmakokinetikos ir farmakodinamikos parametrais. Naujausių tyrimų rezultatai rodo, kad FP yra mažiausiai 2 kartus veiksmingesnis už BDP ir BUD tomis pačiomis dozėmis.

Neseniai buvo paskelbti 14 lyginamųjų tyrimų metaanalizės rezultatai. klinikiniai tyrimai: AF su BDP (7 tyrimai) arba BUD (7 tyrimai). Visuose 14 tyrimų FP buvo skiriama puse (arba mažesnės) dozės, palyginti su BDP arba BUD. Lygindami BDP (400/1600 mcg per parą) ir AF (200/800 mcg per parą) efektyvumą, autoriai nenustatė reikšmingų rytinio maksimalaus iškvėpimo srauto greičio (PEFR) dinamikos skirtumų nė viename iš 7 analizuojami tyrimai. Klinikinis veiksmingumas, taip pat kortizolio koncentracija serume ryte reikšmingai nesiskyrė. Lyginant BUD (400/1600 mcg/d.) ir FP (200/800 mcg/d.) efektyvumą, buvo įrodyta, kad AF statistiškai reikšmingai padidina PEFR reikšmingiau nei BUD. Vartojant mažas vaistų dozes, tarp šių vaistų nėra skirtumo mažinant kortizolio kiekį serume ryte, tačiau, vartojant didesnes vaistų dozes, nustatyta, kad AF šį rodiklį veikia mažiau. Apibendrinant, metaanalizės rezultatai rodo, kad BDP ir pusės dozės FP veiksmingumas yra lygiavertis savo poveikiu PEFR ir klinikiniam veiksmingumui. Pusės dozės FP yra veiksmingesnis už BUD poveikį PEFR. Šie duomenys patvirtina farmakokinetines charakteristikas, santykinį trijų tiriamųjų vaistų afinitetą steroidų receptoriams.

Klinikiniai tyrimai, lyginantys ICS veiksmingumą simptomų ir kvėpavimo funkcijos rodiklių pagerėjimo forma, rodo, kad UD ir BDP aerozoliniuose inhaliatoriuose tomis pačiomis dozėmis efektyvumo praktiškai nesiskiria, FP suteikia tą patį poveikį. ty kaip dviguba BDP arba BUD dozė matuojamame aerozolyje.

Šiuo metu aktyviai tiriamas įvairių IKS lyginamasis klinikinis efektyvumas.

INsICS boro dozė. Apskaičiuota rekomenduojama ar optimali? Kuris efektyvesnis? Atliekant pagrindinį astmos gydymą, siekiant kontroliuoti astmos simptomus, labai domina gydytojai paros IKS dozės ir gydymo trukmės pasirinkimas. Geresnė astmos kontrolė pasiekiama greičiau vartojant didesnes inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozes (A įrodymas, 1 lentelė).

Pradinė ICS paros dozė paprastai turi būti 400-1000 mcg (beklometazono atžvilgiu), sergant sunkesnėmis astma gali būti rekomenduojamos didesnės IKS dozės arba pradedamas gydymas sisteminiais kortikosteroidais (C). Standartinės ICS dozės (atitinka 800 mcg beklometazono), jei neveiksmingos, gali būti padidintos iki 2000 mcg beklometazono (A) atžvilgiu.

Duomenys apie su doze susijusį poveikį, pvz., AF, yra įvairūs. Taigi kai kurie autoriai pastebi nuo dozės priklausomą šio vaisto farmakodinaminio poveikio padidėjimą, o kiti mokslininkai nurodo, kad mažų (100 mcg per dieną) ir didelių (1000 mcg per dieną) FP dozių vartojimas yra beveik vienodai efektyvus.

1 lentelė. RApskaičiuotos ekvivalentinės ICS dozės (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 m. modifikuotas

	Žemas	Vidutinis	Aukštas	Žemas	Vidutinis	Aukštas
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonidas, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU*	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (flixotide, flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* veikliosios medžiagos, kurių preparatai neregistruoti Ukrainoje

Tačiau didėjant ICS dozei,sisteminio nepageidaujamo poveikio sunkumą, o vartojant mažas ir vidutines šių vaistų dozespriepuoliai retai sukelia kliniškai reikšmingą skausmąvėlyvos reakcijos į vaistus ir jiems būdingas geras rizikos ir naudos santykis (įrodymų lygis A).

Įrodyta, kad ICS yra labai veiksmingas, kai vartojamas 2 kartus per dieną; vartojant IKS 4 kartus per dieną ta pačia paros doze, gydymo efektyvumas šiek tiek padidėja (A).

Pedersen S. ir kt. parodė, kad mažos ICS dozės sumažina paūmėjimų dažnį ir beta2 agonistų poreikį, pagerina kvėpavimo funkciją, tačiau siekiant geriau kontroliuoti uždegiminį procesą kvėpavimo takuose ir maksimalus sumažinimas bronchų hiperreaktyvumui reikia didelių šių vaistų dozių.

Dar visai neseniai ICS nebuvo naudojamas astmos paūmėjimams gydyti, nes jie buvo laikomi mažiau veiksmingi paūmėjimo atveju nei sisteminiai kortikosteroidai. Daugybė tyrimų rodo didelį sisteminių kortikosteroidų vartojimo veiksmingumą astmos paūmėjimo metu (įrodymų lygis A). Tačiau nuo praėjusio amžiaus 90-ųjų, kai pasirodė nauji aktyvūs ICS (BUD ir AF), jie buvo pradėti naudoti astmos paūmėjimams gydyti. Daugybė klinikinių tyrimų įrodė, kad ICS BUD ir FP veiksmingumas didelėmis dozėmis per trumpą kursą (2–3 savaites) nesiskiria nuo deksametazono veiksmingumo plaučių gydymas ir sunkus astmos paūmėjimas. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas astmos paūmėjimo metu leidžia normalizuoti pacientų klinikinę būklę ir kvėpavimo funkcijos rodiklius, nesukeliant šalutinio sisteminio poveikio.

Dauguma tyrimų parodė vidutinį ICS veiksmingumą gydant BA paūmėjimus, kurie svyravo nuo 50 iki 70%, kai buvo vartojama dviguba AF dozė (pagrindinės terapijos dozė), ir padidėjo gydymo papildomas naudojimas pailgėjo beta 2 agonisto salmeterolio 10–15 proc. Remiantis tarptautinio konsensuso rekomendacijomis dėl bronchinės astmos gydymo, alternatyva vaisto dozės didinimui, jei neįmanoma užtikrinti optimalios astmos kontrolės naudojant mažų ir vidutinių dozių IKS, yra ilgo veikimo b. agonistai.

ICS poveikio stiprinimas kartu su ilgalaikiais beta2 adrenerginių receptorių agonistais pacientų, sergančių LOPLįrodyta atsitiktinių imčių, kontroliuojamu, dvigubai aklu tyrimu TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), kuriame dalyvavo 1465 pacientai. Taikant kombinuotą gydymą (FP 500 mcg + salmeterolis 50 mcg 2 kartus per dieną), LOPL paūmėjimų dažnis sumažėjo 25%, palyginti su placebu. Kombinuota terapija suteikė daugiau ryškus poveikis sunkia LOPL sergantiems pacientams, kuriems kurių pradinis FEV1 buvo mažesnis nei 50 % tikėtino th.

Vaistų, vartojamų nuo astmos, veiksmingumas labai priklauso nuo pristatymo būdų , kuris turi įtakos vaisto nusėdimui kvėpavimo takuose. Vaistų nusėdimas plaučiuose, naudojant įvairias tiekimo sistemas, svyruoja nuo 4 iki 60% suvartotos dozės. Yra aiškus ryšys tarp nusėdimo plaučiuose ir klinikinio vaisto poveikio. 1956 m. klinikinėje praktikoje pradėti naudoti dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai (MDI) yra labiausiai paplitę inhaliaciniai prietaisai. Naudojant MDI, maždaug 10-30 % vaisto (inhaliuojant be tarpiklio) patenka į plaučius, o vėliau į sisteminę kraujotaką. Didžioji dalis vaisto, ty maždaug 70-80%, nusėda burnos ertmėje ir gerklose ir nuryjama. Klaidos vartojant MDI pasiekia 60%, lemia nepakankamą vaisto patekimą į kvėpavimo takus ir dėl to sumažėja ICS terapijos efektyvumas. Naudojant tarpiklį galima iki 10% sumažinti vaisto pasiskirstymą burnos ertmėje ir optimizuoti veikliosios medžiagos patekimą į kvėpavimo takus, nes nereikalauja absoliutaus paciento veiksmų koordinavimo.

Kuo sunkesnė paciento astma, tuo mažiau veiksmingas gydymas įprastiniais dozuojančiais aerozoliais, nes tik 20-40% pacientų gali atkurti teisingą įkvėpimo techniką juos naudodami. Šiuo atžvilgiu į Pastaruoju metu Sukurti nauji inhaliatoriai, kurių metu pacientas nereikalauja koordinuoti judesių įkvėpimo metu. Šiuose įvedimo įtaisuose vaisto tiekimas suaktyvinamas pacientui įkvepiant, tai yra vadinamasis BOI (Breathe Operated Inhaler) – iškvėpimu įjungiamas inhaliatorius. Tai apima „Easi-Breath“ inhaliatorių („lengvas kvėpavimas“). Šiuo metu „Beclazon Eco Easy Breathing“ registruota Ukrainoje. Sausų miltelių inhaliatoriai (dipihaler (Flochal, Budecort), diskiniai (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterolis), purkštuvai yra tiekimo prietaisai, užtikrinantys optimalią ICS dozę ir sumažinantys nepageidaujamą šalutinį terapijos poveikį. BUD, vartojamas per Turbuhaler, turi tą patį. poveikis , kaip dviguba BUD dozė dozuotame aerozolyje.

Anksti pradėtas priešuždegiminis gydymas IKS sumažina negrįžtamų pakitimų kvėpavimo takuose riziką ir pagerina astmos eigą. Pavėluotai pradėjus gydymą ICS, funkcinių testų rezultatai sumažėja (įrodymų lygis: C).

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) parodė, kad kuo anksčiau pradėtas pagrindinis gydymas ICS nuo astmos, tuo liga progresuoja švelniau. START rezultatai buvo paskelbti 2003 m. Ankstyvosios BUD terapijos efektyvumą patvirtino kvėpavimo funkcijos rodiklių padidėjimas.

Ilgalaikis gydymas ICS pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, sumažina kasdienius didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus, bronchus plečiančių vaistų ir kortikosteroidų poreikį sisteminiam vartojimui iki visiško jų panaikinimo. Be to, ilgai vartojant vaistus, sumažėja paūmėjimų, hospitalizacijų ir pacientų mirtingumas.

Npageidaujamas IKS poveikis arba gydymo saugumas

Nepaisant to, kad IKS lokaliai veikia kvėpavimo takus, yra prieštaringos informacijos apie neigiamo sisteminio IKS poveikio pasireiškimą – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių apraiškų, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Šios NE apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį kaulų apykaitai, mėlynes ir odos plonėjimą, kandidozę. burnos ertmė, kataraktos formavimas.

Įtikinamai įrodyta, kad ilgalaikis gydymas IKS nesukelia reikšmingų kaulinio audinio struktūros pokyčių ir neturi įtakos. lipidų metabolizmas, valst Imuninė sistema, nedidina subkapsulinės kataraktos išsivystymo rizikos. Tačiau klausimai dėl galimo ICS poveikio vaikų linijiniam augimo greičiui ir pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies būklei ir toliau aptariami.

Sisteminio poveikio pasireiškimus daugiausia lemia vaisto farmakokinetika ir priklauso nuo iš viso Atvyksta GKS į sisteminę kraujotaką (sisteminis biologinis prieinamumas)ir GCS klirensas. Todėl pagrindinis veiksnys, lemiantis ICS veiksmingumą ir saugumą, yra vaisto selektyvumassantykis su kvėpavimo takais – aukšto buvimasmažas vietinis priešuždegiminis aktyvumas ir mažas sisteminis aktyvumas (2 lentelė).

2 lentelė . IKS selektyvumas ir sisteminis IKS aktyvumas

ICS	Vietinė veikla	Sistemos veikla	Vietinio/sisteminio aktyvumo santykis
BUD	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
GRIPAS	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

ICS saugumą daugiausia lemiaTaip yra dėl jo biologinio prieinamumo iš virškinimo trakto ir yra atvirkščiai proporcinga jam. PeĮvairių ICS peroralinis biologinis prieinamumas svyruoja nuo mažiau nei 1% iki 23%. PrimaNaudojant tarpiklį ir burnos skalavimą po įkvėpimo žymiai sumažėja burnos biologinis prieinamumasPrieinamumas (įrodymų lygis B). Oralinis biologinis prieinamumas yra beveik nulis AF atveju ir 6–13% BUD, o ICS biologinis prieinamumas įkvėpus yra lygus.svyruoja nuo 20 (FP) iki 39% (FLU).

Sisteminis ICS biologinis prieinamumas yra įkvėpto ir geriamojo biologinio prieinamumo suma. BDP sisteminis biologinis prieinamumas yra maždaug 62%, o tai yra šiek tiek didesnis nei kitų ICS.

ICS klirensas yra greitas, jo reikšmė maždaug sutampa su kepenų kraujotakos verte, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. ICS patenka į sisteminę kraujotaką po to, kai praeina per kepenis, daugiausia neaktyvių metabolitų pavidalu, išskyrus aktyvų BDP metabolitą - beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) (apie 26%) ir tik mažą dalį. (nuo 23% TAA iki mažiau nei 1% FP) - nepakitusio vaisto pavidalu. Pirmojo praėjimo per kepenis metu inaktyvuojami maždaug 99% FP ir MF, 90% BUD, 80-90% TAA ir 60-70% BDP. Didelis naujų ICS metabolinis aktyvumas (FP ir MF, pagrindinė frakcija, užtikrinanti jų sisteminį aktyvumą, yra ne daugiau kaip 20 % suvartotos dozės (paprastai neviršija 750–1000 µg per dieną)) gali paaiškinti jų geresnį saugumo profilį, palyginti su. į kitus IKS, o kliniškai reikšmingų nepageidaujamų vaistų reiškinių atsiradimo tikimybė yra labai maža, o jei tokių pasitaiko, jie dažniausiai būna lengvi ir gydymo nutraukti nereikia.

Visi išvardyti sisteminiai ICS poveikiai yra jų, kaip GCS receptorių agonistų, gebėjimo daryti įtaką pasekmė. hormoninis reguliavimas GGNS. Todėl gydytojų ir pacientų susirūpinimas dėl ICS vartojimo gali būti visiškai pagrįstas. Tuo pačiu metu kai kurie tyrimai neparodė reikšmingo ICS poveikio HPA ašiai.

Didelis susidomėjimas yra MF, naujas ICS, pasižymintis labai dideliu priešuždegiminiu aktyvumu, kuriam trūksta biologinio prieinamumo. Ukrainoje jį atstovauja tik Nasonex nosies purškalas.

Kai kurie tipiniai kortikosteroidų poveikiai niekada nebuvo pastebėti vartojant inhaliuojamus kortikosteroidus, pvz., susiję su šios klasės vaistų imunosupresinėmis savybėmis arba su subkapsulinės kataraktos išsivystymu.

3 lentelė. SUlyginamieji IKS tyrimai, kurie apėmė gydomojo poveikio nustatymąĮTaktyvumą ir sisteminį aktyvumą, pagrįstą pradiniu kortizolio kiekiu serume arba AKTH analogo stimuliacijos testu.

Pacientų skaičius	ICS / paros dozė mkg dviejų vaistų	Efektyvumas (rytinis PEF*)	Sistemos veikla
672 suaugusieji	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 suaugusieji	BDP/1500 ir BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD – jokio poveikio
398 vaikai	BDP/400 ir FP/200	FP > BDP	FP = BDP – jokio poveikio
30 suaugusiųjų	BDP/400 ir BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD – jokio poveikio
28 suaugusieji	BDP/1500 ir BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 suaugusieji	BDP/2000 ir FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 suaugusieji	BDP/1000 ir FP/500	FP = BDP	FP = BDP – jokio poveikio
274 suaugusieji	BDP/1500 ir FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – jokio poveikio
261 suaugęs žmogus	BDP/400 ir FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 suaugęs žmogus	BUD/1600 ir FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 suaugusieji	BDP/1600 ir FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 suaugusiųjų	BUD/1600 ir FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 vaikai	BUD/400 ir FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 suaugęs žmogus	TAA/800 ir FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 suaugusiųjų	FLU/1000 ir FP/500	FP > FLU	FP = FLU
227 suaugusieji	BUD/1200 ir FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Pastaba: * PEF didžiausias iškvėpimo srautas

Sisteminio ICS poveikio priklausomybė nuo dozėsnarkotikų vartojimas nėra akivaizdus, ​​tyrimų rezultatai prieštaringi (3 lentelė). NeŽvelgiant į kylančius klausimus, pateikti klinikiniai atvejai verčia susimąstyti apie saugumąilgalaikio gydymo didelėmis ICS dozėmis pavojus. Tikriausiai yra pacientų, kurie yra labai jautrūs steroidų terapijai. Tikslasdidelės ICS dozės tokiems asmenims gali padidinti sisteminių susirgimų dažnįšalutiniai poveikiai. Veiksniai, lemiantys didelį paciento jautrumą GCS, vis dar nežinomi. Galima tik pastebėti, kad tokių skaičiusPacientų yra labai mažai (4 aprašyti atvejai vienamVien 16 milijonų pacientų per naudojimo metusFP nuo 1993 m.).

Didžiausią susirūpinimą kelia tai, kad ICS gali turėti įtakos vaikų augimui, nes šie vaistai paprastai vartojami ilgą laiką. Vaikų, sergančių astma, negaunančių jokia forma kortikosteroidų, augimą gali įtakoti daugybė veiksnių, tokių kaip: gretutinė atopija, astmos sunkumas, lytis ir kt. Vaikystės astma gali būti susijusi su tam tikru augimo sulėtėjimu, nors dėl to nesumažėja galutinis suaugusiojo ūgis. Dėl daugelio veiksnių, turinčių įtakos astma sergančių vaikų augimui, tyrimai buvo skirti susirūpinęs dėl inhaliuojamųjų kortikosteroidų ar sisteminių kortikosteroidų poveikio augimui,turėti prieštaringų rezultatų.

Vietinis IKS šalutinis poveikis yra: burnos ertmės ir burnos ryklės kandidozė, disfonija, kartais kosulys, atsirandantis dėl viršutinių kvėpavimo takų dirginimo, paradoksinis bronchų spazmas.

Vartojant mažas ICS dozes, vietinio šalutinio poveikio dažnis yra mažas. Taigi, burnos kandidozė pasireiškia 5% pacientų, vartojančių mažas ICS dozes, ir iki 34% pacientų, vartojančių dideles šių vaistų dozes. Disfonija stebima 5-50% pacientų, vartojančių IKS; jo vystymasis taip pat siejamas su didesnėmis vaistų dozėmis. Kai kuriais atvejais, naudojant ICS, gali išsivystyti refleksinis kosulys. Paradoksinis bronchų spazmas gali išsivystyti reaguojant į ICS skyrimą naudojant MDI. Klinikinėje praktikoje bronchus plečiančių vaistų vartojimas dažnai užmaskuoja tokio tipo bronchų susiaurėjimą.

Taigi ICS buvo ir išlieka kertinis vaikų ir suaugusiųjų astmos terapijos akmuo. Ilgalaikio mažų ir vidutinių dozių ICS vartojimo saugumas nekelia abejonių. Ilgai vartojant dideles ICS dozes, gali išsivystyti sisteminiai poveikiai, iš kurių reikšmingiausi yra vaikų CPR sulėtėjimas ir antinksčių funkcijos slopinimas.

Naujausiose tarptautinėse suaugusiųjų ir vaikų astmos gydymo rekomendacijose siūloma skirti kombinuotą terapiją su IKS ir ilgai veikiančiais beta-2 agonistais visais atvejais, kai vartojant mažas IKS dozes efektas nepasiekiamas. Šio metodo pagrįstumą patvirtina ne tik didesnis jo efektyvumas, bet ir geresnis saugos profilis.

Skirti dideles ICS dozes patartina tik tuo atveju, jei kombinuotas gydymas yra neveiksmingas. Ko gero, šiuo atveju sprendimą dėl didelių IKS dozių vartojimo turėtų priimti pulmonologas ar alergologas. Pasiekus klinikinį poveikį, ICS dozę patartina titruoti iki mažiausio veiksmingo. Ilgai gydant astmą didelėmis ICS dozėmis, būtina stebėti saugumą, kuris gali apimti vaikų CPR matavimą ir kortizolio koncentraciją ryte.

Sėkmingos terapijos raktas yra paciento ir gydytojo santykis bei paciento požiūris į gydymą.

Atminkite, kad tai yra bendras nustatymas. Neatmetamas individualus požiūris į astma sergančių pacientų gydymą, kai gydytojas pasirenka vaistą, jo vartojimo režimą ir dozę. Jeigu gydytojas, remdamasis sutarčių dėl astmos gydymo rekomendacijomis, vadovaujasi savo žiniomis, turima informacija ir Asmeninė patirtis, tuomet gydymo sėkmė garantuota.

LITERATŪRA

1. Pasaulinė astmos valdymo ir prevencijos strategija. Nacionaliniai sveikatos institutai, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. Peržiūrėta 2005 m. NIH leidinio Nr. 02-3659 // www.ginasthma.com m. Barnesas PJ. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas sergant astma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikinė flutikazono propionato patirtis sergant astma: veiksmingumo ir sisteminio aktyvumo metaanalizė, palyginti su budezonidu ir beklometazono dipropionatu, kai dozė yra pusė mikrogramo ar mažesnė. Respira. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W ir kt. Ankstyva intervencija su budezonidu sergant lengva nuolatine astma: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Pagrindinės EPR-2 ekspertų grupės ataskaitos nuostatos: pagrindinės bronchinės astmos diagnostikos ir gydymo tendencijos. Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. NIH leidinys N 97-4051A. 1997 m. gegužės mėn. / Vertimas. Redaguota A.N. Tsoi. M., 1998 m.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Gliukokortikoidai slopina proliferaciją ir interleukino 4 bei interleukino 5 sekreciją aeroalergenams specifinėmis 2 tipo T pagalbininkų ląstelių linijomis. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S ir kt. Vietiškai aktyvių gliukokortikoidų slopinamasis poveikis IL4, IL5 ir gama interferono gamybai kultivuojamose pirminėse CD4+ T ląstelėse. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetika ir farmakodinaminės savybės veiksmingumo ir saugumo. Respir Med 1997; 91 (priedas A): 22-28.

8. Johnson M. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų farmakodinamika ir farmakokinetika. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Lėtinė astma gydoma aerozoliniu hidrokortizonu. Lancetas 1956:807.

10. Vaikų astmos valdymo programos tyrimų grupė. Ilgalaikis budezonido arba nedokromilo poveikis astma sergantiems vaikams // N. Engl. J.Med. – 2000. – T. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. ir kt. // N Anglų J Med.-2000.-343 tomas, N 5-P.332. Lipworthas B.J., Jacksonas C.M. Inhaliuojamųjų ir intranazalinių kortikosteroidų saugumas: pamokos naujajam tūkstantmečiui // Vaistų sauga. – 2000. – T. 23. – P. 11–33.

13. Smolenovas I.V. Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų saugumas: nauji atsakymai į senus klausimus // Atmosfera. Pulmonologija ir alergologija. 2002. Nr.3. – 10-14 p.

14. Burge P, Calverley P, Jones P ir kt. Atsitiktinis, dvigubas, placebu kontroliuojamas flutikazono propionato tyrimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiomis lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis: ISOLDE tyrimas. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhaliuojami gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą // Pulmonologija. – 1995 m. – 5 tomas. – P. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Geriamųjų ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų poveikio augimui metaanalizė // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – T. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Inhaliuojamų gliukokortikoidų tirpimas, audinių surišimas ir receptorių surišimo kinetika. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų glikokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai // Pulmonologija. 1999. Nr 2. P. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. ir kt.. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas, skirtas ilgalaikiam lokaliai vartojamo steroido susilaikymui kvėpavimo takų audinyje // Drug.metabol. Dispos. 1998 m.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Budezonido, gliukokortikoido nuo astmos, riebalų rūgščių esterių grįžtamasis susidarymas žmogaus plaučių ir kepenų mikrosomose // Vaistas. Metabolinis. Dispos. 1997 m.; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. ir kt. Ryšys tarp plaučių audinio ir įkvepiamo budezonido koncentracijos kraujo plazmoje // Biopharm Drug. Dispos. 1993 m.; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. ir kt.. Budezonido grįžtamosios riebalų rūgščių konjugacijos farmakologinė svarba žiurkės ląstelių linijoje in vitro // Am. J. Respira. Ląstelė. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Budezonido nusėdimas plaučiuose iš Turbuhaler yra dvigubai didesnis nei iš slėginio dozuoto inhaliatoriaus p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų farmakokinetinės ir farmakodinaminės savybės, susijusios su veiksmingumu ir saugumu // Respir. Med. 1997 m.; 91 (A priedas): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulized Budesonide Therapy astmos mokslinė ir praktinė apžvalga. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. ir kt. Inhaliuojamo budezonido ir beklometazono absorbcija iš virškinimo trakto: ar tai reikšmingas sisteminis poveikis? //Esu. J. Respira. Krit. Care Med. 1995 m.; 151 (Nr. 4, 2 dalis):A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. ir kt. Inhaliacinis prietaisas daro įtaką terbutalino nusėdimui plaučiuose ir bronchus plečiančiam poveikiui //Am. J. Respira. Krit. Care Med. 1996 m.; 153: 1636-1640.

26. Ayresas J.G., Batemanas E.D., Lundbackas E., Harrisas T.A.J. Didelė flutikazono propionato dozė, 1 mg per parą, palyginti su flutikazono propionatu, 2 mg per parą, arba budezonido, 1,6 mg per parą, pacientams, sergantiems lėtine sunkia astma // Eur. Respira. J. – 1995. – T.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. ir kt. Didelės inhaliuojamųjų steroidų dozės astmatikams: vidutinio veiksmingumo padidėjimas ir pagumburio hipofizės-antinksčių (HPA) ašies slopinimas // Eur. Respira. J. –1994 m. – t. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L. ir kt. Flutikazono propionato dozės nustatymo tyrimas suaugusiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo astma // Krūtinė. – 1993. – T. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beklometazono dipropionatas: absoliutus biologinis prieinamumas, farmakokinetika ir metabolizmas po intraveninio, peroralinio, intranazalinio ir įkvėpimo vartojimo žmogui // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – T. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. ir kt., Farmakokinetinė ir farmakodinaminė raida flutikazono propionato įkvėpuscija // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – T. 53. – P. 459–467.

31. Ninanas T.K., Russell G. Astma, gydymas inhaliaciniais kortikosteroidais ir augimas // Arch. Dis. Vaikas. – 1992 m. – t. 67 straipsnio 6 dalį. – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumo ir saugumo palyginimas sergant astma // Eur. J. Alergija. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Vaistų pristatymas į mažus kvėpavimo takus // Amer. J. Repir. Krit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Atnaujinta jo farmakologinių savybių apžvalga ir terapinis veiksmingumas sergant astma ir rinitu // Narkotikai. – 1992 m. – v. 44. – Nr.3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J ir kt. Kombinuotas salmeterolis ir flutikazonas gydant lėtinę obstrukcinę plaučių ligą: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancet 2003;361:449-56.

36. Kvėpavimo takų uždegimo įvertinimas sergant astma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez ir kt. //Esu. J. Respira. Krit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas gydant bronchinę astmą // Astma ir alergijos. – 2002. Nr.2. – P. 21 – 26.

38. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas kontroliuojant ūminius astmos priepuolius vaikams, kurie buvo gydomi skubios pagalbos skyriuje: kontroliuojamas lyginamasis tyrimas su geriamuoju prednizolonu / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein ir kt. // J. Alergijos klinika. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Sinopalnikovas A.I., Klyachkina I.L. Vaistų tiekimo į kvėpavimo takus nuo bronchinės astmos priemonės // Rusijos medicinos žinios. -2003 m. Nr.1. 15-21 p.

40. Nicklas RA. Paradoksalus bronchų spazmas, susijęs su inhaliuojamųjų beta agonistų vartojimu. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Astma: pagrindiniai mechanizmai ir klinikinis valdymas. Red. P. J. Barnesas. Londonas 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. ir kt. Dviejų didelių dozių kortikosteroidų aerozolių, beklometazono dipropionato (1500 mikrogramų per dieną) ir budezonido (1600 mikrogramų per dieną), palyginimas lėtinei astmai gydyti // Krūtinė. – 1986. – T. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. ir kt. Sisteminis didelės dozės inhaliuojamų steroidų poveikis: beklometazono dipropionato ir budezonido palyginimas sveikiems asmenims // Krūtinė. – 1993.– T. 48. – P. 967-973.

44. Inhaliuojamųjų ir intranazalinių kortikosteroidų saugumas: nauda naujajam tūkstantmečiui // Vaistų sauga. – 2000. – t. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Vaikų iki brendimo, sergančių lengva astma, gydytų inhaliuojamuoju beklometazono dipropionatu, augimas // Am. J.Respira. Krit. Care Med. – 1995. – T. 151. – P.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Įkvėpto beklometazono dipropionato poveikis hipotalaminės hipofizės-antinksčių ašies funkcijai astma sergantiems vaikams // Pediatrics. – 1983. – T. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Gliukokortikoidai ir astma sergančių vaikų augimas // Pediatr. Alergija Immunol. – 1995. – T. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Antinksčių žievės funkcija vaikams, gydomiems didelėmis steroidų aerozolių dozėmis // Alergija. – 1987. – T.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Antinksčių funkcija sergant astma // Arch. Dis. Vaikas. – 1990 m. – t. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Augimas ir vaikystės astma // Arch. Dis. Vaikas. – 1986. – T. 61 straipsnio 11 dalį. – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Antinksčių slopinimas, įvertintas mažos dozės adrenokortikotropino testu, ir astma sergančių vaikų, gydomų inhaliuojamais steroidais, augimas // Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas. – 2000. – T. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Antinksčių žievės slopinimas po gydymo beklometazono dipropionatu ir budezonidu // Clin. Exp. Alergija. – 1991. – T. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dienos kortizolio sekrecija gydant inhaliuojamuoju beklometazono dipropionatu astma sergantiems vaikams // J. Pediatr. – 1991 m. – t. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. ir kt. Purpura ir odos retėjimas, susijęs su didelėmis inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozėmis // BMJ. – 1990. T.300. – P. 1548-1551.

Inhaliaciniai gliukokortikosteroidai gydant bronchinę astmą

Šiuo metu inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (ICS) yra veiksmingiausi vaistai pagrindiniam bronchinės astmos (BA) gydymui. IN didelis skaičius Tyrimai įrodė, kad ICS gali sumažinti astmos simptomų sunkumą, pagerinti išorinio kvėpavimo funkciją (ERF) ir sumažinti bronchų hiperreaktyvumą, o tai galiausiai pagerina gyvenimo kokybę.

Šiuo metu klinikinėje astmos praktikoje naudojami šie ICS (1 lentelė):

Beklometazono dipropionatas (BDP);

Budezonidas (BUD);

triamcinolono acetonidas (TA);

Flunisolidas (FLU);

Flutikazono propionatas (FP).

ICS veikimo mechanizmas

Kad atsirastų priešuždegiminis poveikis, gliukokortikosteroido (GCS) molekulė turi aktyvuoti tarpląstelinį receptorių. GCS molekulės, nusėdusios įkvėpimo metu ant kvėpavimo takų epitelio paviršiaus, dėl savo lipofiliškumo difunduoja per ląstelės membraną ir prasiskverbia į ląstelės citoplazmą. Ten jie sąveikauja su steroidų receptoriaus jungimosi sritimi, sudarydami GCS receptorių kompleksą. Šis aktyvus kompleksas, susidarant dimeriui, prasiskverbia pro branduolio membraną ir prisijungia prie tikslinio geno regione, vadinamame RGC atsako elementu. Dėl to GCS veikia genų transkripciją, slopindamas trans-

^ A.B. Eilutės

Rusijos valstybinio medicinos universiteto Klinikinės farmakologijos katedra

priešuždegiminių molekulių transkripcija arba padidina priešuždegiminių molekulių transkripciją. Šis procesas vadinamas transaktyvavimu.

Sąveikos pabaigoje receptorių kompleksas atitrūksta nuo DNR arba transkripcijos faktoriaus, GCS komponentas išsiskiria ir metabolizuojamas.

1 lentelė. ICS vaistai

Prekybos aktyvaus išleidimo forma

medžiagos pavadinimas ( vienkartinė dozė, µg)

Beclazon Eco

Beclazon Eco Lengvas kvėpavimas

Backlodjet

Becloforte

Benakortas

Pulmicort

sustabdymas

Pulmicort

turbuhaleris

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BDP MDI, suaktyvintas įkvėpus (100, 250)

BDP DAI su tarpikliu (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD suspensija inhaliacijai per purkštuvą (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme-DPI (50/100, 50/250, terolis + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Pavadinimai: MDI – dozuojamas aerozolinis inhaliatorius, DPI – dozuojamas dozavimas miltelių inhaliatorius. * Kombinuoti vaistai, kurių sudėtyje yra ICS ir ilgai veikiančio β2 agonisto.

Klinikinė farmakologija

2 lentelė. ICS farmakokinetiniai parametrai (pagal Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetinis BDP BUD TA FLU FP

rodikliai

Biologinis prieinamumas per burną, % 20 11 23 20<1

Biologinis prieinamumas įkvėpus, % 25 28 22 39 16

Laisvoji vaisto dalis plazmoje, % 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Vietinė veikla* 600 980 3 О 3 О 1200

Pusinės disociacijos laikas su GCS receptoriumi, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Afinitetas GCS receptoriui** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Sistemos prošvaisa, l/val. 230 84 37 58 69

* McKenzie teste, kur deksametazono aktyvumas laikomas 1. ** Palyginti su deksametazonu.

receptorius patenka į naują veikimo ciklą.

ICS farmakokinetika

ICS skiriasi sisteminio poveikio ir vietinio priešuždegiminio aktyvumo santykiu, kuris dažnai vertinamas pagal vazokonstrikcinį vaistų poveikį odai (McKenzie testas).

Vietinį ICS aktyvumą lemia šios jų savybės:

Lipofiliškumas;

Gebėjimas užsitęsti audiniuose;

Nespecifinis (ne receptorių) audinių afinitetas;

Afinitetas GCS receptoriams;

Pirminės inaktyvacijos kepenyse laipsnis;

Ryšio su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.

IKS farmakokinetiniai parametrai pateikti lentelėje. 2.

ICS biologinį prieinamumą sudaro absorbuotos dozės biologinis prieinamumas

virškinimo traktą (GIT) ir iš plaučių absorbuojamos dozės biologinį prieinamumą. Naudojant MDI (be tarpiklio), maždaug 10-20% vaisto dozės patenka į plaučius, o vėliau į sisteminę kraujotaką, o didžioji dalis (apie 80%) yra nuryjama. Galutinis šios frakcijos sisteminis biologinis prieinamumas priklauso nuo pirmojo prasiskverbimo per kepenis poveikio. Vaisto saugumą daugiausia lemia jo biologinis prieinamumas iš virškinimo trakto ir yra atvirkščiai proporcingas jam.

Priemonės, mažinančios vaisto nusėdimą burnos ertmėje (tarpiklio, suaktyvintos įkvėpus pMDI, naudojimas, burnos ir gerklės skalavimas įkvėpus) žymiai sumažina geriamojo ICS biologinį prieinamumą. Teoriškai įmanoma sumažinti iš plaučių į kraują patenkančio GCS kiekį, jei padidėja jo metabolizmas plaučiuose, tačiau tuo pačiu sumažėja vietinio veikimo stiprumas.

ICS taip pat skiriasi lipofiliškumu. Lipofiliškiausias vaistas yra FP, po to seka BDP ir BUD, o TA ir FLU yra hidrofiliniai vaistai.

Klinikinis ICS veiksmingumas

Didelis susidomėjimas yra ICS paros dozės pasirinkimas, dėl kurio galima pasiekti greitą ir tvarų poveikį.

ICS dozė, reikalinga astmos paūmėjimų prevencijai, gali skirtis nuo tos, kurios reikia norint kontroliuoti stabilios astmos simptomus. Įrodyta, kad mažos ICS dozės efektyviai sumažina paūmėjimų dažnį ir P2 agonistų poreikį, pagerina kvėpavimo funkciją, mažina kvėpavimo takų uždegimo sunkumą ir bronchų hiperreaktyvumą, tačiau padeda geriau kontroliuoti uždegimą ir maksimaliai sumažinti bronchų hiperreaktyvumas, reikia didelių dozių.

PS IGKS. Be to, astmos kontrolę galima pasiekti daug greičiau vartojant didesnes ICS dozes (A įrodymų lygis). Tačiau didėjant ICS dozei, didėja sisteminio nepageidaujamo poveikio (AE) tikimybė. Tačiau mažų ir vidutinių dozių ICS retai sukelia kliniškai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas ir turi gerą rizikos ir naudos santykį (įrodymų lygis A).

Visa tai rodo, kad reikia koreguoti IKS terapiją (dozavimą, vaisto ar įvedimo prietaiso keitimą), atsižvelgiant į paciento būklę ir atsižvelgiant į IKS farmakokinetinį profilį. Pateiksime pagrindines medicininių įrodymų pozicijas dėl inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo astmai gydyti.

Visi ICS vaistai ekvipotentinėmis dozėmis yra vienodai veiksmingi (įrodymų lygis A).

Duomenys apie AF poveikio priklausomybę nuo dozės yra dviprasmiški. Taigi kai kurie autoriai pažymi, kad jų padidėjimas priklauso nuo dozės, o kituose tyrimuose mažų (100 mcg per dieną) ir didelių (1000 mcg per dieną) FP dozių vartojimas atrodo beveik vienodai veiksmingas.

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) tyrimas buvo skirtas atsakyti į klausimą apie ankstyvo ICS (budezonido) vartojimo naudą pacientams, sergantiems lengva astma. Analizuojant kvėpavimo funkcijos dinamiką, pasitvirtino teigiamas ankstyvosios IKS terapijos poveikis.

Naudojant ICS 4 kartus per dieną, jų veiksmingumas yra šiek tiek didesnis nei naudojant 2 kartus per dieną (įrodymų lygis A).

Jei astmos kontrolė nepakankama, prie IKS geriau pridėti kitos klasės vaistą, o ne padidinti ICS dozę (A įrodymų lygis). Pripažinta kaip efektyviausia

ICS derinys su ilgai veikiančiais β2 agonistais (salmeteroliu arba formoteroliu).

Labai sunkia astma sergantys pacientai, kuriems reikia nuolat vartoti sisteminius kortikosteroidus, kartu su jais turi gauti ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų (įrodymų lygis A).

Daugelyje gairių rekomenduojama padvigubinti ICS dozę paūmėjus astmai, tačiau ši rekomendacija nėra pagrįsta jokiais įrodymais. Priešingai, rekomendacija skirti sisteminių kortikosteroidų astmos paūmėjimui yra A lygio įrodymas.

ICS sauga

IKS saugumo tyrimo problema yra ypač aktuali, atsižvelgiant į tai, kad astma sergančių pacientų, kurie yra priversti IKS vartoti daugelį metų, skaičius.

Sisteminės IKS NE yra skirtingos ir priklauso nuo jų dozės, farmakokinetinių parametrų ir inhaliatoriaus tipo. Galimos sisteminės AE:

Pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos (HPA) slopinimas;

Sumažėjęs linijinis vaikų augimo greitis;

Poveikis kaulų apykaitai;

Poveikis lipidų apykaitai;

Kataraktos ir glaukomos vystymasis. Dažniausias diskusijų objektas

išlieka poveikis HPA ašiai ir linijiniam vaikų augimo greičiui.

Poveikis HPA ašiai

Labiausiai jautrūs testai, skirti įvertinti HPA ašies funkciją, yra šie: kortizolio koncentracijos serume stebėjimas visą dieną; kortizolio kiekio šlapime, surinkto per naktį arba per dieną, matavimas; adrenokortikotropinio hormono (AKTH) stimuliacijos testas.

Įvairių ICS poveikis HPA ašiai buvo daugelio tyrimų objektas. Jų rezultatai dažnai būdavo prieštaringi.

Klinikinė farmakologija

Taigi suaugusiems savanoriams buvo pastebėta, kad BDP turi didesnį poveikį HPA ašiai nei BUD, vertinant pagal kasdienį kortizolio išsiskyrimą su šlapimu. Kitame tyrime BDP, BUD, TA ir FP 2000 mcg per parą sukėlė statistiškai reikšmingą plazmos kortizolio, o didžiausiu - FP, slopinimą. Trečiajame tyrime, lyginant tas pačias FP ir BDP dozes (1500 mcg per parą), vartotas 1 metus vidutinio sunkumo ir sunkios astmos gydymui, HPA ašies (plazmos kortizolio) būklės skirtumų tarp grupių nebuvo. lygis ir kortizolio išsiskyrimas su šlapimu).

Taigi, gebėjimas slopinti HPA ašį buvo parodytas visoms IKS (ypač didelėmis dozėmis), todėl buvo padaryta išvada, kad svarbu naudoti minimalią ICS dozę, reikalingą astmos simptomų kontrolei palaikyti.

Poveikis linijiniam vaikų augimo greičiui

START tyrimo metu 5-15 metų vaikų, gydytų budezonidu, linijinio augimo greitis buvo žymiai mažesnis nei vartojant placebą: skirtumas tarp grupių buvo 0,43 cm per metus. Reikėtų pažymėti, kad vaikų, vartojusių 200 arba 400 mikrogramų per parą budezonido dozes, augimo sulėtėjimas reikšmingai nesiskyrė. Pirmaisiais gydymo metais augimo sulėtėjimas buvo ryškesnis, o vėliau sumažėjo. Panašūs duomenys gauti ir atliekant kitus ilgalaikius IKS tyrimus su astma sergančiais vaikais.

Vietinis ŠV

Vietiniai IKS NE yra burnos ertmės ir burnos ryklės kandidozė, disfonija, kosulys, atsirandantis dėl viršutinių kvėpavimo takų dirginimo, paradoksinis bronchų spazmas.

Vartojant mažas IKS dozes, vietinio NE išsivystymo dažnis yra mažas. Taigi, burnos kandidozė pasireiškia 5% pacientų.

vartojant mažas ICS dozes, o vartojant dideles jo dažnis gali siekti 34 proc. Disfonija stebima 5–50 % pacientų, vartojančių IKS, taip pat yra susijusi su didelėmis dozėmis.

Kai kuriais atvejais, reaguojant į kortikosteroidų įkvėpimą, gali išsivystyti refleksinis kosulys ar net paradoksinis bronchų spazmas. Klinikinėje praktikoje bronchus plečiančių vaistų vartojimas dažnai užmaskuoja tokio tipo bronchų susiaurėjimą. Naudojant freono turintį MDI, šie NE gali būti susiję su žema temperatūra (šalto freono efektas) ir dideliu aerozolio srauto greičiu prie skardinės išėjimo, taip pat su kvėpavimo takų hiperreaktyvumu į vaisto poveikį ar papildomus. aerozolio komponentai. Freono neturintys MDI (pavyzdžiui, Beclazon Eco) pasižymi mažesniu greičiu ir aukštesne aerozolio temperatūra, o tai sumažina refleksinio kosulio ir bronchų spazmo tikimybę.

Siekiant išvengti vietinio NE išsivystymo, pacientai, reguliariai vartojantys IKS, turi praskalauti burną vandeniu ir įkvėpus naudoti tarpiklį (A įrodymų lygis). Naudojant pMDI su tarpikliu, nereikia derinti įkvėpimo ir baliono spaudimo. Didelės vaisto dalelės nusėda ant tarpiklio sienelių, taip sumažindamos jo nusėdimą ant burnos ir ryklės gleivinės ir dėl to sumažindamos sisteminę ICS absorbciją. pMDI ir tarpiklio derinio efektyvumas yra panašus į naudojant purkštuvus.

ICS pristatymo priemonių įtaka BA terapijos veiksmingumui

Pagrindinis GCS patekimo į kvėpavimo takus įkvėpimo būdo privalumas yra efektyvesnis didelės vaisto koncentracijos sukūrimas kvėpavimo takuose ir sisteminio poveikio sumažinimas.

tamsi ŠV. Inhaliacinės astmos terapijos veiksmingumas tiesiogiai priklauso nuo vaisto nusėdimo apatiniuose kvėpavimo takuose. Vaistų nusėdimas plaučiuose, naudojant įvairius inhaliacinius prietaisus, svyruoja nuo 4 iki 60% išmatuotos dozės.

Iš visų inhaliacinių prietaisų įprasti MDI yra mažiausiai veiksmingi. Taip yra dėl sunkumų įkvėpus ir, svarbiausia, dėl įkvėpimo ir balionėlio paspaudimo sinchronizavimo. Tik 20–40 % pacientų, naudojant įprastus MDI, gali atkurti teisingą įkvėpimo techniką. Ši problema ypač aktuali pagyvenusiems žmonėms, vaikams, taip pat sergant sunkiomis astmos formomis.

Inhaliacijos technikos problemas galima išspręsti naudojant tarpiklį ar kitokio tipo inhaliatorius, kurie nereikalauja tikslaus paciento judesių koordinavimo įkvėpimo metu. Tokie prietaisai apima DPI (turbuhaler, multidisc ir kt.) ir kvėpuojamą MDI (Beclazon Eco Easy Breathing).

Šiuolaikiniai kelių dozių miltelių inhaliatoriai (turbuhaler, multidisc) leidžia maždaug 2 kartus padidinti vaistų nusėdimą plaučiuose, palyginti su MDI. Tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad nemažai pacientų dėl subjektyvių ar objektyvių priežasčių negali vartoti DPI, o jų paskirstymą riboja didelė kaina.

Kvėpavimu įjungiamus MDI Rusijoje atstovauja inhaliacinis prietaisas, vadinamas Easy Breathing. Tokio inhaliatoriaus pavidalu gaminamas ICS beklometazono dipropionatas (Beclazon Eco Easy Breathing). Šiame vaiste nėra freono, o naujas raketinis hidrofluoral-kanas, purškiamas, sukuria itin smulkų BDP aerozolį. Mažesnės aerozolio dalelės geriau prasiskverbia į apatines

kvėpavimo takų – Beclazone Eco nusėdimas plaučiuose yra 2 kartus didesnis nei kitų BDP vaistų. Tai atsispindi požiūris į Beclazone Eco dozavimą: keičiant šį vaistą nuo kitų vaistų BDP ar budezonido, dozė sumažinama 2 kartus, o keičiant flutikazono propionatą, ji išlieka tokia pati.

MDI Easy kvėpavimo sistema pašalina sunkumus įkvėpus: atidarius inhaliatoriaus dangtelį, užsifiksuoja spyruoklė, kuri įkvėpimo metu automatiškai išleidžia vaisto dozę. Nereikia spausti inhaliatoriaus ir taisyklingai įkvėpti, nes inhaliatorius „prisitaiko“ prie įkvėpimo (jei kandiklis neapvyniotas aplink lūpas ir nepradedamas įkvėpti, vaistas neišleidžiamas). Be to, dėl naujojo raketinio kuro nereikia purtyti skardinės prieš įkvėpimą.

Vaikams ypač sunku suderinti įkvėpimą su balionėlio paspaudimu. Todėl Beclazon Eco Easy Breathing taip pat gali būti naudojamas vaikų praktikoje.

Svarbi detalė: Beclazon Eco Easy Breathing aprūpintas optimizatoriumi – kompaktišku tarpikliu, kuris turi papildomą profilaktinį poveikį prieš NE ir pagerina gydymo kokybę.

Pasaulinė bronchinės astmos gydymo ir profilaktikos strategija. Peržiūra 2002 / Trans. iš anglų kalbos Redaguota Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. ir kt.. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų terapinės galimybės sergant bronchine astma // Ter. archyvas. 1999. Nr 8. P. 37-40. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai // Pulmonologija. 1999. Nr 2. P. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronchinė astma. M., 1997. T. 2. P. 213-269.