KOKIE YRA ATSITIKTINIŲ KLINIKINIŲ TYRIMŲ RŪŠIŲ? ATSITIKTINIŲ KLINIKINIŲ TYRIMŲ PRIVALUMAI IR TRŪKUMAI
Atsitiktiniai tyrimai gali būti atviri arba aklieji (užmaskuoti). Atsitiktinių imčių tyrimas laikomas atviru, jei tiek pacientas, tiek gydytojas iškart po atsitiktinės atrankos žino, kokio tipo gydymas bus taikomas šiam pacientui. Praktinių užsiėmimų metu studentai lengvai ir greitai prisimena „aklosios“ studijos dizainą. Atliekant akląjį tyrimą, pacientas neinformuojamas apie naudojamą gydymo būdą, o šis klausimas aptariamas su pacientu iš anksto, kai gaunamas informuotas sutikimas atlikti tyrimą. Gydytojas žinos, kokį gydymo būdą pacientas gaus po atsitiktinės atrankos procedūros. Dvigubai aklo tyrimo metu nei gydytojas, nei pacientas nežino, kokia intervencija taikoma konkrečiam pacientui. Trigubai aklo tyrimo metu pacientas, gydytojas ir tyrimo rezultatus apdorojantis tyrėjas (statistikas) nežino intervencijos tipo. Šiuo metu pasaulinėje praktikoje „auksinis standartas“ yra atsitiktinių imčių kontroliuojami (perspektyvūs) tyrimai su dviguba arba triguba „akląja“ kontrole.
Tyrimai gali būti vieno centro arba daugiacentriai. Atliekant daugiacentrius RKT, tyrimuose dalyvauja kelios institucijos, o tai užtikrina didelės, visiems prognostiniams kriterijams homogeniškos imties susidarymą per trumpą laiką.
Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų privalumai ir trūkumai
Privalumai:
- · Tyrimo rezultatai nepriklauso nuo tyrėjų nuomonės, sisteminė klaida neturi įtakos didelę įtaką. užtikrina, kad tarp grupių nėra skirtumų.
- · Įtikinamiausias elgesio būdas
- Žinomų ir nežinomų klaidinančių veiksnių kontrolė
- Galimybė atlikti tolesnę metaanalizę
Trūkumai:
- · Auksta kaina.
- · Metodika sudėtinga, pacientų atranka sunki (dažniausiai į tyrimus, kad ir kokie jie būtų dideli, galima įtraukti tik 4-8 proc. pacientų, sergančių tam tikra liga), dėl to mažėja rezultatų apibendrinimas populiacijoje, t.y. Tyrimo rezultatai gali būti taikomi tik tiems pacientams, kurie yra identiški tiems, kurie buvo įtraukti į atsitiktinių imčių tyrimus.
- · Etikos klausimai.
), apsvarstysime tokias svarbias klinikinių tyrimų organizavimo ir vykdymo procedūras kaip atsitiktinių imčių ir kodo atskleidimas.
Terminas " atsitiktinės atrankos“ kilęs iš anglų kalbos. žodžiai atsitiktinis (atsitiktinai atliktas arba pasirinktas, netvarkingai) ir klinikinių tyrimų kontekste reiškia atsitiktinį tiriamųjų priskyrimo pagrindinei (-ėms) ir kontrolinei (-ėms) grupei proceso pobūdį. Atsitiktinės atrankos procedūros taikymas suteikia patikimesnį statistinį pagrindą skirtumams tarp tiriamojo (-ų) vaisto (-ų) ir kontrolinio preparato kiekybiškai įvertinti, taip pat prisideda prie tolygesnio prognostinių veiksnių (žinomų ir nežinomų) pasiskirstymo. Kartu su aklumo procedūra, atsitiktinių imčių nustatymas leidžia sumažinti sisteminę paklaidą (neatsitiktinį, vienakryptį tyrimo rezultatų nukrypimą nuo tikrųjų verčių), susijusią su tiriamųjų paskirstymu į gydymo grupes (nes užtikrina šališko pasiskirstymo neįmanoma). Todėl atsitiktinių imčių tyrimai laikomi labiau įrodymais pagrįsti ir informatyvesniais nei tie, kuriuose nėra atsitiktinės atrankos procedūros, o auksinis įrodymų standartas (I klasė) yra atsitiktinių imčių, dvigubai akli, kontroliuojami tyrimai. Atsitiktinės atrankos procedūra kiekviename konkrečiame klinikiniame tyrime yra iš anksto nustatyta protokolu, turi būti griežtai laikomasi, o visi nukrypimai nuo jos turi būti įtraukti į tyrimo ataskaitą (kaip veiksniai, turintys įtakos galutinei išvadai).
Pagrindinės pagrindinio tyrėjo ir įgaliotų tyrėjų pareigos, susijusios su atsitiktine atranka, nurodytos atitinkamame ICH GCP punkte:
4.7. Tyrėjas turi laikytis tyrimo atsitiktinės atrankos procedūrų, jei tokių yra, ir užtikrinti, kad kodas būtų atskleistas tik pagal protokolą. Jei tyrimas atliekamas akluoju būdu, tyrėjas turi nedelsdamas pranešti ir paaiškinti užsakovui apie bet kokį priešlaikinį tiriamojo (-ų) vaisto (-ų) aklumą (pvz., atsitiktinį aklumą arba aklumą dėl rimto nepageidaujamo įvykio).
Pagrindinis šių reikalavimų (kaip ir pačios atsitiktinės atrankos) įvedimo tikslas yra kovoti su sistemos klaidomis tyrėjo lygmeniu. Akivaizdu, kad turi būti griežtai laikomasi protokole aprašytos atsitiktinės atrankos procedūros, kaip ir visų kitų procedūrų. Kadangi gali kilti abejonių dėl viso tyrimo rezultatų, jei atsitiktinės atrankos procedūra pažeidžiama vienoje klinikinėje vietoje, sunku pervertinti kiekvienam atskiram tyrėjui skirtų nurodymų laikymosi svarbą. Kaip žinote, bet kokie veiksmai atliekant klinikinį tyrimą turi būti kruopščiai dokumentuojami. Priešlaikinis atsitiktinės atrankos kodo atskleidimas aklajame tyrime (t. y. atskleidžiamas, kokį gydymą konkretus tiriamasis gauna) yra įvykis, turintis įtakos duomenų rinkimui ir vertinimui, ir tyrėjas turi nedelsdamas apie tai pranešti užsakovui (ar jo atstovams), pateikite išsamų paaiškinimą ir vadovaukitės pateiktomis instrukcijomis. Jei kodas atskleidžiamas dėl to, kad vienas iš tyrėjų nesilaiko sutartų procedūrų, atsakingas tyrėjas turėtų papildomai apmokyti personalą (ir dokumentuoti šį faktą tyrimo byloje), kad būtų išvengta pasikartojimo.
Klausimo atsakymas
Kokie yra atsitiktinės atrankos tipai? Kokie jų privalumai ir trūkumai?
Paryškinti fiksuotas atsitiktinumas(paprastas, blokinis ir sluoksniuotas), dinaminis paskirstymas(„asimetrinės monetos“ metodas ir adaptyvioji atsitiktinė atranka). Taikant fiksuotą atsitiktinių imčių, pacientas priskiriamas vienai ar kitai grupei pagal atsitiktinius skaičius, gautus iš specialių lentelių arba sugeneruotus naudojant kompiuterio programa. Paprasta Atsitiktinis nustatymas apima vienodą subjektų paskirstymą į grupes. Taigi, jei yra dvi grupės - pagrindinė ir kontrolinė, tai yra tikimybė patekti į gydymo grupę yra lygi tikimybei būti kontrolinėje grupėje ir lygi 50%. Tokiu atveju tam tikru tyrimo etapu gali atsirasti reikšmingas grupių skaičiaus skirtumas, grupių disbalansas pagal amžių, lytį, ligos sunkumą ir kitus požymius. Metodas blokuoti atsitiktinę atranką padeda pasiekti didesnę pusiausvyrą tarp grupių pagal tiriamųjų skaičių kiekvienu tyrimo metu – atsitiktinės atrankos seka šiuo atveju formuojama iš tam tikro ilgio blokų, kurių ribose atliekamas atsitiktinis pasiskirstymas.
Pavyzdys Baigta atsitiktinių imčių seka, skirta 16 subjektų blokiniam atsitiktiniam atskyrimui (bloko dydis fiksuotas), parodyta paveikslėlyje. „A“ reiškia paskirstymą į A grupę, „B“ - į B grupę, bloko ilgis yra 4, paskirstymo vienai ar kitai grupei tikimybė pagal protokolą yra 50%. Šiame pavyzdyje pirmasis atsitiktinai atrinktas pacientas bus priskirtas A grupei, antrasis ir trečiasis – B grupei ir taip toliau, kol 16-asis pacientas bus priskirtas A grupei. Tyrėjas neturi prieigos prie atsitiktinės atrankos sekos ir nežino kuriai grupei bus priskirtas kiekvienas paskesnis dalykas.
Tačiau atsitiktinės atrankos būdu tyrėjas gali nuspėti, kuriai grupei bus priskirtas kitas subjektas (jeigu bloko dydis, ankstesni paskirstymai bloke yra žinomi ir viena iš dviejų bloko grupių yra pilna darbuotojų) – pavyzdžiui, akivaizdu, kad 7 ir 8 pacientai iš paveikslo bus priskirti A grupei, jei žinoma, kad bloko ilgis yra 4, o 5 ir 6 pacientai buvo priskirti B grupei. Norėdami išvengti šios galimybės, galite naudoti atsitiktinį bloko dydį (naudojant atsitiktinių skaičių generatorių) arba neatskleisti informacijos apie bloko dydį, jei jis fiksuotas.
SVARBU!
Nors klinikinio tyrimo protokole aprašomas atsitiktinių imčių principas, tikimybė būti priskirtam tam tikrai grupei ir techninis metodas, naudojamas procedūrai atlikti, protokole neturėtų būti konkrečios informacijos, kuri leistų tyrėjui numatyti atsitiktinės atrankos rezultatus. konkretus dalykas (pavyzdžiui, blokų ilgis blokų atsitiktinės atrankos metu). Šis reikalavimas pateiktas ICH dokumente E9.
At stratifikuota (stratifikuota) atsitiktinė atranka atsižvelgiama į vieną ar kelis (paprastai ne daugiau kaip du) svarbius požymius, kurie gali reikšmingai paveikti gydymo rezultatus, todėl turėtų būti tolygiai paskirstyti tarp grupių. Tokie požymiai gali būti lytis, amžius, pagrindinė diagnozė, pagrindinis pagrindinės (ne studijų) terapijos vaistas, būklės sunkumas priėmimo metu ir kt. Tai daroma siekiant užtikrinti, kad tokiu būdu suformuoti atskiri mėginiai (gydomosios grupės) reprezentuotų bendrą populiaciją (visus tiriamuosius, įtrauktus į klinikinį tyrimą) pagrindinių prognostinių veiksnių požiūriu, kitaip tariant, kad kiekviena gydymo grupė būtų savo sudėtimi kuo panašesnė į bendrą tiriamųjų populiaciją Šis tyrimas.
Metodas "asimetrinė moneta" leis pasiekti didesnį balansą tarp grupių bet kuriam vienam rodikliui dinamiškai keičiant tikimybę įtraukti tiriamuosius į tam tikrą grupę, priklausomai nuo esamo tam tikro rodiklio grupių balanso. Taigi, norėdami pasiekti esamą grupių balansą pagal dalykų skaičių, naudojame sekantis algoritmas: kai tiriamasis įtraukiamas į tyrimą, tikimybė jį priskirti grupei, kurioje dalyvauja mažiau dalyvių, bus didesnė nei 50% (paprastai naudojama 66,6% tikimybė), o jei grupių skaičius tam tikru momentu etapas yra lygus, tada tikimybė, kad kitam tiriamajam bus priskirta vienai iš dviejų grupių, yra 50%.
Metodai adaptyvioji atsitiktinė atranka naudojamas adaptaciniam klinikinių tyrimų planavimui, kai tiriamieji skirstomi į grupes taip, kad iki tyrimo pabaigos didžiausias skaičius tiriamųjų gavo veiksmingiausią (arba saugiausią) vaistą arba tiriamojo vaisto dozę.
Tokiais atvejais tikimybė, kad pacientai bus priskirti vienai ar kitai gydymo grupei, dinamiškai kinta, remiantis tarpinių duomenų analizės rezultatais. Yra daug atsako adaptyvaus atsitiktinių atskyrimo metodų – pavyzdžiui, atsitiktinių imčių-žaisk nugalėtoją metodas, naudingumo kompensavimo modelis, maksimalaus naudingumo modelis.
Metodo „žaisk nugalėtojui“ pranašumas yra tas, kad daugiau pacientų bus išrašyta daugiau efektyvus gydymas. Šio metodo trūkumai – sunkumai apskaičiuojant imties dydį; kiekvieno ankstesnio dalyko rezultatų poreikis nustatyti prieš įtraukiant kitą dalyką į tyrimą; periodinis arba nuolatinis atskleidimas, kai apakinamas klinikiniai tyrimai. Siekiant kovoti su šiais trūkumais, plėtojant naudojamas pacientų priskyrimo prie grupių automatizavimas programinė įranga ir atlikti tyrimą žingsnis po žingsnio.
Taikant į naudingumą orientuotą modelį kaip adaptyvųjį atsitiktinių imčių metodą, tikimybė, kad pacientas bus priskirtas vienai ar kitai grupei, apskaičiuojama pagal teigiamo atsako į kiekvieną gydymo variantą dažnį ir tai grupei jau priskirtų tiriamųjų proporciją.
Adaptyviosios atsitiktinės atrankos atveju naudojant maksimalaus naudingumo modelį, kitas pacientas visada priskiriamas tai grupei, kurioje stebimas didesnis gydymo efektyvumas (arba remiantis modeliu).
Tačiau yra tam tikrų sunkumų ir ypatumų naudojant adaptyvios atsitiktinės atrankos metodus. Aklajame projekte būtina, pavyzdžiui, užtikrinti periodinį ar nuolatinį duomenų atskleidimą (dažnai į tai įtraukiama atskira „neaklųjų“ statistikų grupė); duomenų analizės greitis priklauso nuo jų gavimo greičio, todėl kito paciento atsitiktinis atskyrimas gali įvykti dar neatsižvelgus į ankstesnio tiriamojo reakciją ir pan.
Klausimo atsakymas
Kokie pagrindiniai praktiniais būdais atsitiktinės atrankos įgyvendinimas klinikiniuose tyrimuose?
Randomizavimas gali būti atliekamas tiesiogiai klinikinėje vietoje arba centralizuotai. Pirmuoju atveju dažnai naudojamas vokų metodas. Tokiu atveju rėmėjas (statistikos skyrius arba rangovas, atsakingas už atsitiktinės atrankos procedūrą) pateikia tyrėjui eilę sunumeruotų ir užklijuotų vokų, kurių kiekviename nurodomas vienas iš lyginamų gydymo būdų. Įtraukus pacientą į tyrimą, tyrimo gydytojas protokole nustatyta tvarka paskiria pacientui vieną iš šių vokų ir jo neatplėšęs (dvigubai aklas) išduoda tiriamąjį vaistą, atitinkantį voko numeris. Esant skubiam poreikiui (pavyzdžiui, gyvybei pavojingas rimtas šalutinis poveikis), tyrėjas turi galimybę atsispausdinti atitinkamą voką ir sužinoti, kokį vaistą tiriamasis gavo.
SVARBU!
Atsitiktinai ar tyčia atskleidus atsitiktinės atrankos kodą, tyrėjas privalo nedelsdamas apie tai pranešti užsakovui ir raštu nurodyti tokio sprendimo / incidento esmę ir priežastį.
Vokų metodo privalumas yra santykinė tyrėjo autonomija atsitiktinai suskirstant pacientą, o tai pašalina priklausomybę nuo ryšio linijų techninės būklės. Tačiau ta pati autonomija yra ir trūkumas – potencialių atsitiktinai atrinktų tiriamųjų skaičių riboja turimų vokų skaičius, tyrėjas turi užtikrinti saugų vokų saugojimą, kad prie jų nepatektų pašaliniai asmenys, rėmėjas turi reguliariai stebėti saugojimą. vokų režimas ir būklė.
IN Pastaruoju metu Plačiai paplito centralizuotas atsitiktinių imčių priskyrimas tam tikru metodu. Šiuo atveju, norėdamas priskirti asmenį gydymo grupei, tyrimo gydytojas (telefonu, faksu ar internetu) pateikia jį identifikuojančią ir svarbią informaciją (dažniausiai identifikuojanti informacija yra inicialai ir amžius/gimimo metai; reikšminga informacija priklauso nuo taikoma stratifikacija – pavyzdžiui, pagrindinė diagnozė arba būklės sunkumas atitinkamoje skalėje) skyriui, atsakingam už atsitiktinės atrankos procedūrą. Atsakydamas tyrėjas gauna pranešimą apie šio paciento gydymo grupę arba vaisto pakuotės numerį (tyrimo dvigubo aklumo atveju), kad būtų išvengta klaidų, žodinė informacija dubliuojama faksu arba el. Jei reikia atskleisti kodą, tyrėjas, vadovaudamasis prieš tyrimo pradžią gautais nurodymais, pateikia prašymą atsitiktinių imčių skyriui. Dažnai centralizuotam atsitiktiniam atskyrimui atlikti naudojamos visiškai automatizuotos telefono ryšio sistemos – interaktyvios balso atsako sistemos (IVRS) arba interneto ryšys – interaktyvios žiniatinklio atsako sistemos (IWRS). Centralizuotų atsitiktinių imčių metodų privalumai – didesnė apsauga nuo neteisėtos prieigos, greitas informacijos apie naujus pacientus įvedimas į tyrimų duomenų bazę, sąlygiškai neribotas potencialių atsitiktinių imčių tiriamųjų skaičius tyrimų centre, supaprastinta kodo atskleidimo procedūra. Trūkumas – priklausomybė nuo komunikacijų ir įrangos techninės būklės.
SVARBU!
Paprastai, naudojant IVRS ir IWRS sistemas, kiekvienam įgaliotam tyrimo grupės nariui priskiriamas unikalus sistemos prieigos kodas. Šis kodas turi būti laikomas paslaptyje ir jo negalima bendrinti su kolegomis. Jei kolega tyrėjų grupės narys pamiršo savo voką namuose ir prašo pagalbos, atsitiktinės atrankos procedūrą galite atlikti patys, bet jokiu būdu nesuteikite jam savo prieigos kodo. Tai svarbu norint tinkamai dokumentuoti ir, jei reikia, vėliau atkurti procedūras (audito seka).
Klausimo atsakymas
Kokie yra atsitiktinių imčių tyrimų apakinimo tipai?
Atviras atsitiktinių imčių tyrimas – tiek pacientas, tiek gydytojas iškart po atsitiktinės atrankos sužino, koks gydymas bus taikomas. Šio tipo tyrimai dažniausiai naudojami tais atvejais, kai labai sunku arba etiškai netikslinga sukurti pilną tiriamos intervencijos modeliavimą (pavyzdžiui, palyginimas konservatyvus gydymas smegenų edema su chirurgine dekompresija).
Paprastas aklas atsitiktinių imčių tyrimas – pacientas neinformuojamas apie naudojamą gydymo būdą, o šis punktas su pacientu aptariamas iš anksto, kai gaunamas jo informuotas sutikimas tyrimui. Gydytojas žinos, kokį gydymo būdą pacientas gaus po atsitiktinės atrankos procedūros.
Dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas – nei gydytojas, nei pacientas nežino, kokia intervencija bus taikoma. Tais atvejais, kai tiriamasis vaistas turi būti paruoštas ex tempore vartoti klinikinėje vietoje (pavyzdžiui, atskiestas fiziologiniu tirpalu), bent vienas tyrimo grupės asmuo (tiesiogiai dalyvaujantis ruošiant tirpalą) tiksliai žinos, kas yra pacientas. gavimo. Paprastai tokiais atvejais klinikinė bazė deleguoti du nepriklausomi klinikinių tyrimų monitoriai, iš kurių vienas tikrina tik „aklųjų“ tyrėjų dokumentaciją, o antrasis – tik „apakusių“ tyrėjų. Nepaprastai svarbu suprasti, kad pacientų paskirstymo į gydymo grupes konfidencialumas yra būtinas tiek paties paciento, tiek jį stebinčio „aklojo“ tyrėjo nešališkam gydymo rezultatų vertinimui, todėl „neaklasis“ personalas jokiu būdu neturėtų dalytis. informacija, kurią jie turi su savo kolegomis.
Trigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas – nei pacientas, nei gydytojas, nei tyrimo rezultatus apdorojantis statistikas nežino apie intervencijos rūšį kiekvienoje iš lyginamų grupių. Pagrindiniai tyrimai dažnai įkuria nepriklausomą duomenų peržiūros komitetą, kuris atliktų tarpines veiksmingumo ir saugumo analizes, kol duomenų bazė nėra visiškai užbaigta ir uždaryta. Žinoma, komiteto nariams svarbu gauti jau iššifruotus duomenis, tai yra žinoti, kokį gydymą gavo kiekvienas pacientas. Trigubai aklo tyrimo atveju naudojamas atskiras nepriklausomas „neaklasis“ statistikas arba statistikų grupė, kuri atsiskaito komitetui. n
Aleksandras Aleksandrukas, Pavelas Babichas
|
Bibliografija |
|
|
Atsitiktinis nustatymas yra pagrindinė medicininių duomenų analizės sąvoka.
Sąvoka „atsitiktinis nustatymas“ reiškia ne imtį, o jos generavimo būdą.
Kai sakome, kad tam tikro dydžio grupė yra paprasta atsitiktinė imtis iš didesnės grupės, turime omenyje, kad visos galimos tokio dydžio imtys yra brėžiamos vienodomis tikimybėmis.
Kai sakome, kad gydymas objektams priskiriamas atsitiktinai, turime omenyje, kad kiekvieno tipo gydymo tikimybė yra vienoda visiems objektams.
Atsitiktinės atrankos poreikį pirmasis atkreipė dėmesį R. Fisheris.
Randomizavimas turi tris tikslus:
užtikrina, kad mūsų pageidavimai neturės įtakos formuojant grupes su skirtingais gydymo būdais
apsaugo nuo pavojų, susijusių su pasirinkimu, pagrįstu asmeniniu sprendimu
Galiausiai, atsitiktinai paskirstant gydymą, griežčiausias kritikas negalės pasakyti, kad pacientų grupės buvo gydomos skirtingai dėl mūsų pageidavimų.
Randomizavimas klinikiniuose tyrimuose
Tarkime, kad norint nustatyti jo veiksmingumą, būtina atlikti klinikinius vaisto tyrimus.
Pavyzdžiui, 50 pacientų išrašomas vaistas, o kitiems 50 – neutralus vaistas ("manekenas"),
Taip pat darykime prielaidą, kad pacientai tikrinami serijomis, laikui bėgant, o ne vienu metu.
Pažvelkime į du atsitiktinės atrankos metodus.
Pirmuoju metodu reikia pasirinkti 50 skirtingų skaičių nuo 1 iki 100, aktyvus vaistas turėtų būti skiriamas tiems iš 100 pacientų, kurių skaičiai patenka į šį rinkinį. Likę 50 pacientų gaus neutralų vaistą.
Šis metodas turi du trūkumus. Pirma, jei tyrimas būtų nutrauktas anksčiau laiko, bendras aktyviu vaistu gydytų pacientų skaičius greičiausiai nebūtų lygus pacientų, gydytų neutraliu vaistu, skaičiui.
Tačiau statistiniai palyginimo metodai praranda jautrumą, jei imties dydžiai skiriasi.
Antra, jei klinikinė būklė Pacientai, dalyvaujantys tyrime vienu metu, skiriasi nuo pacientų, dalyvaujančių tyrimu kitu metu, arba pasikeičia vaistų vartojimo taisyklės, tada, nepaisant atsitiktinės atrankos, abi grupės tikriausiai skirsis pacientų tipu arba vaistų vartojimo taisyklėmis (žr. . ).
Antrasis galimas atsitiktinės atrankos metodas neturi pirmojo trūkumų.
Šis metodas nepriklausomai atsitiktinai suskirsto į gydymo grupes per trumpą laiką patekusius pacientus.
Tarkime, kad kiekvieną mėnesį tyrime pradeda dalyvauti dešimt pacientų.
Tikslinga atsitiktine tvarka penkis pacientus priskirti vienam gydymo tipui, o likusius penkis – kitam, atsitiktinį priskyrimą kartoti kiekvieną mėnesį, kai ateina naujos pacientų partijos.
Šią procedūrą galima įgyvendinti, pavyzdžiui, naudojant sugeneruotų atsitiktinių skaičių lentelę STATISTIKA.
Peržiūrėsime dešimt skaičių nuo 0 iki 9, nes pasirenkama iš 10 pacientų. Dešimtą pacientą pažymėkime nuliu.
Jei pradėsime nuo penktos stulpelio, tai pirmieji penki skirtingi skaičiai bus 2, 5, 4, 8, 6. Tai reiškia, kad iš dešimties pacientų antram, penktam, ketvirtam, aštuntam ir šeštajam bus paskirtas aktyvus vaistas. , o likusi dalis – neutralus vaistas.
Toliau žvelgdami į lentelę pamatysime, kad iš kitų dešimties pacientų pirmasis, trečias, penktas, aštuntas ir dešimtas vartos aktyvų vaistą, o likusieji – neutralų vaistą. Panaudoję pirmuosius stulpelio skaitmenis, galite toliau naršyti po antruosius to stulpelio skaitmenis.
Kiekvienai paskesnei pacientų grupei reikia gauti naują atsitiktinių skaičių rinkinį, kad būtų išvengta šališkumo, kuris gali atsirasti dėl paslėpto pacientų tipo periodiškumo arba dėl to, kad klinikos personalui netrukus bus aiškus vaisto tipas ( tai turėtų būti nežinoma su pacientais bendraujančiam personalui).
Ypatingas šio metodo atvejis – bandymai su poromis pacientų, kai vienas iš dviejų pacientų gauna aktyvų, o kitas neutralų vaistą.
Šiuo atveju atsitiktinių imčių nustatymas yra labai paprastas.
Pirma, tam tikru būdu, pavyzdžiui, pagal pavardžių abėcėlę, vienas iš dviejų pacientų išskiriamas kaip pirmasis.
Šis pasirinkimas turi būti atliktas prieš atsitiktinės atrankos metodą. Tada, pradedant nuo bet kurio patogi vieta, pažiūrėkite į vienženklius skaičius atsitiktinių skaičių lentelėje.
Jei skaičius nelyginis – 1, 3, 5, 7 arba 9, tai pirmasis pacientas vartoja aktyvų vaistą, o antrasis – neutralų vaistą. Jei skaičius yra lyginis – 0, 2, 4, b arba 8, antram pacientui skiriamas aktyvus vaistas.
Atsitiktinių imčių kontroliuojami klinikiniai tyrimai (RCT) buvo atliekami nuo praėjusio amžiaus vidurio. Jų humanistinė orientacija tapo mokslinės bendruomenės atsaku į eksperimentus su žmonėmis per Antrąjį pasaulinį karą fašistinėse koncentracijos stovyklose. RCT yra įrodymais pagrįstos medicinos pagrindas, nes jų pagrindu priimami įrodymais pagrįsti sprendimai ir atliekama metaanalizė. Todėl patartina išsamiau pasidomėti jų planavimo ir įgyvendinimo ypatumais. RCT apima sudėtingų ir jautrių operatyvinių ir statistinių metodų naudojimą perspektyvinio tyrimo metu, kuriame suderintos grupės gauna Skirtingos rūšys analizuojamos intervencijos, kontrolinės grupės asmenys – standartinis gydymas pagal šiuolaikines koncepcijas.
Išskirtinis šiuolaikinių RCT bruožas yra griežtas etikos standartų laikymasis. Prieš pradedant bet kokį RCT, jo protokolą turi patvirtinti nacionalinis arba regioninis etikos komitetas (dažnai abu). Ateityje etikos komitetas turi būti informuotas apie rimtus šalutinius poveikius, atsiradusius RCT metu, ir visus protokolo pakeitimus. Prieš įtraukdamas į tyrimą potencialus dalyvis turi savanoriškai pasirašyti informuotą sutikimą, kuriame turi būti prieinama forma nurodytas tyrimo tikslas, galimos komplikacijos ar nepatogumai, nauda, susijusi su paciento dalyvavimu tyrime, ir alternatyvūs metodai gydymas. Pacientas turi būti informuotas, kad sprendimas dėl jo dalyvavimo ar nedalyvavimo šiame klinikiniame tyrime bet kuriame įgyvendinimo etape jokiu būdu neturės įtakos tolesnei jo valdymo taktikai ir jis gali bet kada nutraukti savo dalyvavimą RCT. Tik gavęs informuotą sutikimą pacientas gali dalyvauti tyrime. Jei RCT apima potyrio atlikimą
Tais atvejais, kai reikalingas papildomas tyrimas, taip pat būtina gauti informuotą paciento sutikimą. Kai kuriais atvejais, pavyzdžiui, atliekant RCT vaikams, informuotą sutikimą pasirašo tėvai arba globėjai.
TYRIMO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI
Yra du pagrindiniai tyrimų tipai, kuriais galima įvertinti naujus gydymo būdus ir diagnostiką: kontroliuojami ir nekontroliuojami. Naujų gydymo būdų nekontroliuojami klinikiniai tyrimai (nelyginant su esama terapija ar placebu) leidžiami tik išskirtiniais atvejais, kai naujas metodas gali išgelbėti gyvybę arba radikaliai pagerinti pacientų, sergančių nepagydoma liga, prognozes (šiuo metu dauguma šių tyrimų yra susiję su ŽIV infekcija). Reikia pabrėžti, kad net ir šiuo atveju tariama naujojo metodo nauda turi būti įtikinama ir palyginama, pavyzdžiui, su insulino poveikiu cukrinis diabetas I tipas
Nekontroliuojami klinikiniai tyrimai išsiskiria tiriant naujus vaistus jų klinikinio tyrimo I ir II fazės stadijoje, kai sveikiems savanoriams ir ribotam pacientų skaičiui nustatomos naujo gydymo metodo farmakokinetinės ir farmakodinaminės charakteristikos.
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų svarba dabar labai išaugo, nes jie būtini ne tik įrodymais pagrįstoje medicinoje, bet ir atliekant įprastinę veiklą. mokslinis darbas, įskaitant klinikinius disertacijos tyrimus.
RKT planavimas pradedamas suformulavus tyrimo tikslą ir uždavinius, kurie išsiskiria naujumu ir praktine reikšme. Tyrimo tikslas turėtų išsiskirti tiek moksliniu naujumu, tiek praktine reikšme. Pavyzdžiui, SYST-EUR buvo kaip tik toks tyrimas, kurio rezultatai iš esmės reabilitavo kalcio antagonistus gydant arterinę hipertenziją, kai juos užklupo kritikos banga, paremta ne visai teisingos metaanalizės rezultatais.
Todėl, kaip taisyklė, didelius daugiacentrius RCT planuoja žinomi savo srities specialistai. Kiekvienas naujas RCT yra originalus savo dizainu ir jame dalyvaujančių pacientų populiacija (nustatoma įtraukimo ir pašalinimo kriterijais), todėl esamų protokolų negalima visiškai atkurti, nors jie gali būti tam tikras adaptacijos pagrindas. Kaip pavyzdį, kaip išspręsti panašią problemą, galime paminėti du labai skirtingus tyrimo protokolus – ALLHAT ir ASCOT, tiek dizaino, tiek galutinių rezultatų. Labai svarbu tiksliai suformuluoti pagrindinį tikslą. Taigi, kaip pavyzdį galime pateikti ELITE I tyrimą, kurio metu buvo lyginamas AKF inhibitoriaus kaptoprilio ir angiotenzino II receptorių antagonisto losartano veiksmingumas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Reikšmingų skirtumų tarp dviejų gydymo schemų nebuvo, tačiau tyrimo tikslas buvo „įrodyti losartano naudą“, ir tai nebuvo pasiekta. Tačiau nauja vaistų klasė, kuri pasirodė ne prastesnė už standartą AKF inhibitoriai, tapo svarbiu įvykiu kardiologams. Jei tyrimo tikslas būtų buvęs įrodyti lygiavertį losartano ir kaptoprilio veiksmingumą sergant lėtiniu širdies nepakankamumu, vėliau nebūtų kilę ginčų.
RCT sprendžiamų problemų neturėtų būti daug, nes tai gali lemti klaidingai teigiamus rezultatus ir apsunkinti gautų duomenų interpretavimą praktikai.
GALVOTAI
RCT yra vertinami „kieti“ ir „minkštieji“ (pakaitiniai) galutiniai taškai. Sunkios baigtys apima, pavyzdžiui, bendrą mirtingumą ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, insultą ir miokardo infarktą. Pakaitinių baigčių pavyzdžiai yra kairiojo skilvelio hipertrofija, išstūmimo frakcija, lipidų kiekis, gliukozės kiekis kraujyje ir kt. R.J. Temple apibrėžia surogatinius galutinius taškus kaip „...netiesioginis klinikinio tyrimo rezultatų matas – laboratorinė vertė arba simptomas, pakeičiantis kliniškai reikšmingą rezultatą, tiesiogiai apibūdinantį paciento gerovę, jo būklę. funkcinė būklė ir išlikimą. Netiesioginiai pokyčiai
gydymo sukeltos baigties priemonės turi atspindėti kliniškai reikšmingo baigties rodiklio pokyčius. Pakaitinių baigčių naudojimo poreikis kyla dėl to, kad norint gauti statistiškai reikšmingą intervencijos poveikį kietiesiems taškams, būtina ištirti daug pacientų ir juos ilgai sekti. Surogatiniai galutiniai taškai (būdingi kiekvienai nosologijai) gali žymiai sutrumpinti tyrimo trukmę ir jame dalyvaujančių pacientų skaičių. Tačiau būtina prisiminti: pasirinkti pakaitiniai taškai turi turėti įrodytą poveikį tiriamos ligos prognozei. Žinoma, pasirinktos baigtys turi turėti ne tik mokslinę, bet ir klinikinę reikšmę. Pirmenybė teikiama objektyviam (pavyzdžiui, insulto išsivystymui, patvirtintam Kompiuterizuota tomografija), standartizuoti kriterijai (kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas pagal echokardiografiją) ir diskretieji efektyvumo rodikliai (rodikliai, tokie kaip taip/ne, gyvas/mirė, hospitalizacija/negulėjo ligoninėje, pagerėjimas/pablogėjimas), pagal kuriuos įvertinamas absoliutus ir santykinis intervencijos poveikis. yra apskaičiuojamas ir praktikuojančio asmens lengvai interpretuojamas.
Daugelis RCT turi pirminius galutinius taškus, kuriais matuojamas intervencijos veiksmingumas, ir antrinius galutinius taškus, kurie kontroliuoja kitus intervencijos aspektus (pvz., šalutiniai poveikiai, gyvenimo kokybė, pažinimo sutrikimai, laboratoriniai parametrai ir tt). Nors kai kuriais atvejais pati pastaroji gali tapti pagrindine baigtimi (pavyzdžiui, kognityviniai pokyčiai SCOPE tyrime, cholesterolis aterosklerozės tyrimuose, kreatinino kiekis inkstų nepakankamumo, arterinės hipertenzijos ir cukrinio diabeto tyrimuose).
Pastaruoju metu RCT plačiai naudojami vadinamieji kombinuoti galiniai taškai, jungiantys kelis rodiklius. Pavyzdžiui, PREAMI tyrime baigtis buvo mirtis + hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo + širdies remodeliavimas. Kaip matyti, čia naudojami ir kietieji, ir surogatiniai galutiniai taškai.
Esamų klinikinių rezultatų duomenų bazių naudojimas gali žymiai palengvinti optimalių galutinių taškų parinkimą planuojant studijas (7.1 lentelė).
7.1 lentelė. Rekomenduojami informacijos šaltiniai klinikiniams rodikliams vertinti tyrimo metu
Kitas šiuolaikinių RCT bruožas yra subtyrimų (subprotokolų) atlikimas pagrindinio RCT rėmuose, kuriuose naudojami papildomi metodai apklausas ir leidžia mums atsakyti į papildomus klausimus, kurie liko už pagrindinio RCT ribų.
Tyrimo trukmė (laiko intervalas nuo paciento atsitiktinės atrankos ir intervencijos įgyvendinimo momento iki momento
galutinės ligos baigties įvertinimas) nustatomas pagal tyrimo tikslą ir uždavinius, priklauso nuo patologijos pobūdžio, natūralios ligos eigos ypatybių, tiriamų komplikacijų išsivystymo rizikos ir laiko, reikalingo tyrimui atlikti. intervencija gali turėti įtakos pasirinktiems galutiniams taškams.
PACIENTŲ PASIRINKIMAS
Antra pagal svarbą RCT dalis (suformavus tyrimo tikslą ir uždavinius) yra įtraukimo į tyrimą ir pašalinimo iš tyrimo kriterijų nustatymas. Įtraukimo kriterijus iš anksto nulemia tyrimo tikslas, platesni palengvina pacientų įdarbinimą ir leidžia ekstrapoliuoti gautus rezultatus didesnei pacientų populiacijai. Tačiau šiuo atveju kyla grėsmė formuotis heterogeniškoms tiriamųjų pacientų grupėms tiek pagal pradinius klinikinius ir demografinius rodiklius, tiek pagal tikrinamos intervencijos efektyvumą. Paprastai RCT apima pacientus, sergančius vidutinio sunkumo ligų, nors pacientams, kuriems iš pradžių didesnė komplikacijų rizika, galima trumpą laikąįvertinti intervencijos poveikį sunkiems galutiniams taškams. Mažos rizikos pacientų grupė ir šviesos srovė liga reikalauja ilgalaikio stebėjimo ir yra potencialiai pavojinga gauti statistiškai reikšmingą intervencijos poveikį, nors iš tikrųjų ji gali būti veiksminga.
Atmetimo kriterijai turėtų iki minimumo sumažinti klaidų galimybę atliekant tyrimą (pavyzdžiui, neįtraukus į tyrimą pacientams, sergantiems terminalo stadija ligos, susilpnėjusi kepenų ir inkstų funkcija). Išskyrus atvejus, kai tam tikra pacientų populiacija yra RCT objektas, paprastai neįtraukiami nepilnamečiai, moterys nėštumo ir žindymo laikotarpiu arba nevartojančios kontracepcijos, vėžiu sergantys pacientai ir psichiatriniai pacientai. Svarbus pašalinimo kriterijų tikslas – užtikrinti, kad tiriamosios ir kontrolinės grupės pacientų gydymas ir valdymas būtų vienodi, taip pat neįtraukti į tiriamąjį panašių vaistų vartojimo tyrimo metu.
Apskritai, kuo didesnis RCT ir kuo greičiau jį planuojama užbaigti, tuo platesni turėtų būti įtraukimo kriterijai ir mažiau atmetimo kriterijų.
STUDIJŲ DYDIS
Nėra jokių kitų standartų, išskyrus būtino statistinio patikimumo gavimą nustatant tyrime dalyvaujančių pacientų skaičių. Ne didelis skaičius pacientų neleidžia pasiekti lyginamų grupių homogeniškumo ir statistiškai reikšmingo intervencijos efekto. RCT dydis priklauso nuo numatomo kliniškai reikšmingo intervencijos poveikio.
Tipiškas rezultato matas, reikalingas RCT dydžiui apskaičiuoti, yra tikėtinas ligos baigtis taikant standartinį tradicinį gydymą tyrimo planavimo metu. Be to, labai naudingi baigtų RCT panašiomis temomis duomenys.
Visuotinai pripažįstama, kad santykinės ligos baigties rizikos sumažėjimas 20 % yra kliniškai reikšmingas. Šiuo atveju klaidingo teigiamo gavimo patikimumo laipsnis paprastai yra 0,05 („a“ arba „I tipo klaida“). Savo ruožtu klaidingai neigiamo rezultato patikimumo laipsnis paprastai yra 0,1 („b“ arba „II tipo klaida“).
RCT dydis, kuriame kaip intervencijos veiksmingumo matai naudojami atskiri rezultato matai, visada yra didesnis nei to paties RCT dydis, bet kuriame nuolatiniai ligos baigties matai (vidutinės rodiklio ar funkcinės baigties vertės) yra intervencijos efektyvumo kriterijus.
Stebėjimo grupių pakankamumas priklauso nuo numatomų intervencijos poveikio skirtumų laipsnio eksperimentinėje ir kontrolinėje grupėse, intervencijos poveikio statistinio rodiklio tipo (dažnių, vidutinių reikšmių). Natūralu, kad kuo didesnis numatomas jų poveikio skirtumas, tuo mažesnis bus reikalingas stebėjimų skaičius.
Esant tokiam pačiam tikslumo laipsniui, reikalingas stebėjimų skaičius bus žymiai mažesnis, kai intervencijos poveikiui įvertinti naudojami vidurkiai, o ne dažniai.
Atliekant tyrimus labai svarbu kuo greičiau gauti patikimą informaciją apie intervencijos efektyvumą. Šiuo tikslu naudojami daugiacentriai RCT. Jie bendradarbiauja (dažnai tarptautiniu mastu) ir standartizuoja tyrimų centrus pagal vieną programą ir stebėjimo metodus, o tai leidžia gauti palyginamus duomenis iš skirtingų institucijų.
RANDOMIZAVIMAS
RCT duomenų patikimumas tiesiogiai priklauso nuo lyginamų grupių palyginamumo. Visiškai neįmanoma palyginti grupių, iš kurių vienoje buvo tiriami pacientai, o kitoje - tie, kurie atsisakė dalyvauti RCT ir gavo „tradicinę“ terapiją. Taip pat neįmanoma palyginti naujo gydymo metodo rezultatų skirtingose klinikose, jei jos nevertino pagal vieną bendrą protokolą (techninės įrangos, personalo kvalifikacijos ir priimtų gydymo standartų skirtumai). „Istorinės kontrolės“ metodas turi panašių trūkumų.
Viena iš privalomų tyrimo patikimumo sąlygų yra lyginamų grupių palyginamumas. Labai dažnai šis svarbus principas pažeidžiamas skelbiamuose tyrimuose. Pavyzdžiui, grupės nėra palyginamos, jei vienoje iš jų yra pacientai, gydyti nauju metodu, o kitoje – pacientai, kurie jo atsisakė. Paciento sutikimas gydytis nauju metodu priklauso nuo tipo nervinė veikla, ligos sunkumas, bendra būklė, amžius ir kiti veiksniai, galintys turėti prognostinę reikšmę. Kartais naujo gydymo metodo, atlikto vienoje klinikoje, rezultatai lyginami su kitose klinikose naudojamo standartinio gydymo metodo efektyvumu. gydymo įstaigos. Šiuo atveju grupių heterogeniškumas dar labiau padidėja dėl techninės įrangos ir personalo kvalifikacijos skirtumų, skirtingų pagalbinių priemonių naudojimo. terapiniai metodai ir kiti dalykai. Maždaug tokie patys trūkumai apibūdina vadinamosios „istorinės kontrolės“ metodą, kai gydymo rezultatai iki naujo metodo įdiegimo lyginami su šiuolaikinio gydymo efektyvumu, t.y. palyginti pacientų grupę, specialiai atrinktą naujam gydymo metodui taikyti, su neatrinkta „buvusių“ pacientų grupe. Atsitiktinė atranka taip pat neapima metodų, kai pacientai skirstomi į eksperimentinę ir kontrolinę grupes priėmimo tvarka pagal jų vardo ir pavardės pradines raides, pagal nelygines ir lygines įtraukimo į tyrimą dienas arba gimimo datą. Tokia atranka gydytojas gali būti šališkas įtraukti pacientą, turintį, jo nuomone, gerą intervencijos poveikį, į „teisingą“ grupę ir atvirkščiai.
Randomizavimas yra Pagrindinė mintis atliekant RCT. Ji turi užtikrinti atsitiktinį pacientų pasiskirstymą,
Nepriklausomai nuo gydytojo noro ar kitų veiksnių, ir palyginamų grupių palyginamumo pagal klinikines ir demografines pacientų charakteristikas, pagrindinės tiriamos ligos sunkumą, gretutinę patologiją ir gydymą.
Esant nedideliam pacientų skaičiui grupėse, net tinkamai atlikta atsitiktinių atranka negali užtikrinti jų homogeniškumo. Šiuo atveju naudojamas išankstinis stratifikavimas (sluoksnis- sluoksnis, sluoksnis), kuriame intervencijos galimybių pasiskirstymas vyksta homogeniškesnėse pacientų grupėse, iš pradžių suformuotose pagal vieną ar kelias svarbias charakteristikas. Pacientų skirtumai tai Pagrindiniai bruožai turėtų būti minimalus. Šis metodas praktiškai garantuoja patikimus rezultatus ir sistemingų klaidų nebuvimą. Sisteminių klaidų nebuvimas RCT vadinamas galiojimu.
Dauguma bendra priežastis lyginamų grupių nepalyginamumas po atsitiktinės atrankos, į analizę gali būti įtraukti ne visi tyrime dalyvaujantys pacientai.
Yra daugybė atsitiktinės atrankos metodų: nepermatomų užklijuotų ir nuosekliai sunumeruotų vokų metodas, kompiuterinis metodas(atsitiktinių skaičių generavimo metodu pagrįstą atsitiktinių imčių procedūrą atlieka tiesiogiai su gydymu nesusijęs specialistas), farmacijos įmonės paruoštų sunumeruotų identiškų tarų metodas (kodo ir tikrojo talpyklų turinio taip pat nežino pacientų ar tyrime dalyvaujančių gydytojų), centralizuotai atsitiktinių imčių telefonu (IVRS) atliekama farmacijos įmonės specialisto. Paskutinis iš jų laikomas objektyviausiu, o mažiausiai objektyvus – voko metodas.
Atsitiktinės atrankos metu reikia atsižvelgti į vieną dalyką svarbi sąlyga- nenuspėjamas pacientų pasiskirstymas į grupes (neįmanoma numatyti, ar pacientas bus intervencinėje ar kontrolinėje grupėje). Nei pacientas, nei tyrėjas neturėtų žinoti, į kokias grupes pacientai patenka. Tai pasiekiama naudojant „aklą“, „dvigubai aklą“ ir net „trigubą aklą“ pasirinkimą. Jei numatoma intervencija yra žinoma tik gydytojui, RCT planas vadinamas „vieno aklo bandymu“. Jei visi tyrimų centro asmenys, bendrauju
Tie, kurie dirba su pacientais, nežino, kuris iš jų yra gydomas, tai yra „dvigubai aklas tyrimas“. Toks RCT organizavimas yra būtinas tais atvejais, kai vaidmuo kartu vartojamas gydymas, pavyzdžiui, antibiotikų ir chemoterapijos metu.
Dažnai apakinimo procesas yra gana sudėtingas, pvz. tradicinė terapija apima tablečių formų naudojimą, o naujoji intervencija – injekcijas. Tokiu atveju pirmoje grupėje gydymas turės būti papildytas fiziologinio tirpalo skyrimu, o antroje grupėje - placebu. per os. Verta paminėti, kad lyginamų vaistų tipas, organoleptinės savybės ir vartojimo dažnis turėtų būti vienodi.
Šiuo metu yra keletas priežasčių, kodėl atsitiktinės atrankos nenaudojamos moksliniuose tyrimuose:
Medicinos tyrinėtojų nežinojimas įrodymais pagrįstos medicinos pagrindų;
Aklas tradicinės praktikos laikymasis ir baimė gauti rezultatų, kurie skiriasi nuo visuotinai priimtų ir autoritetų nuomonių;
Baimė naudoti mažiau efektyvus metodasįsikišimo, bet būtent tam, kad jį identifikuotų tikras efektyvumas Atliekamas RCT;
Yra neigiama visuomenės nuomonė, kuri prilygina RCT ir žmogaus bandymams.
Tuo pačiu metu val pastaraisiais metais Terminą „atsitiktinis“ publikacijų autoriai pradėjo vartoti kaip „stebuklingą burtą“, garantuojantį autoriams kritikos nebuvimą ir didinant jų mokslinį savigarbą. Tikrąją atsitiktinumą keičia jos deklaravimas, kuris pasireiškia lyginamų grupių nepalyginamumu ir „informaciniu triukšmu“ iš išvadų, pagrįstų prastai atliktais tyrimais. Taigi, K.F. Schultz ir kt. mano, kad tik 9-15% medicinos žurnalų straipsnių buvo tikra atsitiktinė atranka.
TYRIMŲ PROJEKTAVIMAS
Šiandien konkretaus klinikinio klausimo sprendimui nustatyti optimalūs tyrimų tipai (7.2 lentelė) ir planai (7.1 pav.). Kiekvienas tyrimų tipas turi savų privalumų ir trūkumų (7.4 lentelė).
7.2 lentelė. Klinikiniai klausimai ir optimalūs tyrimų tipai jiems spręsti
Svarbu suprasti, kad tyrimo struktūra, kurią daugiausia lemia keliamas klinikinis klausimas, tiesiogiai įtakoja gautų duomenų įrodymo laipsnį (7.3 lentelė).
Ryžiai. 7.1. Dažniausiai naudojami klinikinių tyrimų modeliai
7.3 lentelė. Tyrimų įrodymų lygis, priklausantis nuo jų plano vertinant intervencijos efektyvumą
7.4 lentelė. Skirtingo dizaino studijų privalumai ir trūkumai
REZULTATŲ ANALIZĖ IR AIŠKINIMAS
Pagrindinis RCT statistinės analizės uždavinys – nustatyti rezultatų skirtumą ir patikimumo laipsnį (galutinis
taškai) tarp intervencinės grupės ir kontrolinės grupės. Šiuo metu yra daug statinių programinės įrangos paketų, skirtų gautų rezultatų analizei (BMDP, SOLO, Statistica ir kt.). Norint gauti objektyvios informacijos apie intervencijos veiksmingumą, būtina į analizę įtraukti visus iš pradžių atsitiktinės atrankos būdu atrinktus pacientus (ketinimo gydytis analizė), o ne tik tuos, kurie buvo gydomi griežtai laikantis tyrimo protokolo (dėl protokolo analizės). ). Tai vienas iš pagrindinių būdų sumažinti galimų klaidų, kai ketinimo gydyti analizė daro prielaidą, kad visi pacientai gavo gydymą, paskirtą atsitiktinės atrankos būdu.
Pacientų iškritimas iš tyrimo įvairių priežasčių(tolimesnio dalyvavimo atsisakymas, šalutinis poveikis ir blogas gydymo toleravimas, pacientų ar tyrėjų protokolo pažeidimai) neturėtų viršyti 15 % pradinio atsitiktinių imčių pacientų skaičiaus. Jei procentas didesnis, tyrimo rezultatai yra neteisingi. Šis metodas žymiai sumažina tikimybę susirgti klaidingai teigiamas rezultatas, kai iš tikrųjų jo nėra. Manoma, kad jei daugiau nei 80% įtrauktų pacientų buvo stebimi iki tyrimo pabaigos, jo rezultatai gali būti gana patikimi.
Didelio atskirų galinių taškų masyvo statistinei analizei apskaičiuojamas c kvadratas. Nedidelei imčiai (pacientų skaičius mažesnis nei 30 kiekvienoje intervencijos grupėje) taikomi neparametriniai statistiniai metodai (Fisher arba Yates testai).
Tyrimo rezultatai pateikiami naudojant šiuos rodiklius: pacientų, kuriuos reikia gydyti, siekiant išvengti vienos nepageidaujamos ligos baigties, skaičius, absoliuti/santykinė nepageidaujamos baigties rizika ir jų sumažėjimas, nurodant statistinį reikšmingumą.
REZULTATŲ SKELBIMAS
Dažnai prieš straipsnį su RCT rezultatais paskelbiami svarbiausi jo rezultatai ir išvados didelių tarptautinių konferencijų ir kongresų medžiagoje. Straipsnio struktūra normali. Būtina, kad RCT dizainas ir statistiniai aspektai būtų pateikti kuo plačiau. Rezultatų aptarimas gali būti ypač įdomus, nes jie
gali duoti Papildoma informacija apie ginčytinus klausimus jo įgyvendinimo metu.
Šiuo metu yra sukurti etiniai ir metodologiniai RCT atlikimo standartai. Reikia atsiminti, kad placebu kontroliuojami tyrimai yra pateisinami, kai nėra alternatyvaus gydymo, kurio veiksmingumas įrodytas.
Šiandien gydytojai, mokslininkai ir tyrimų organizatoriai turi nuolat tobulinti ne tik savo profesionalumą, bet ir žinių lygį įrodymais pagrįstos medicinos, teisės ir GCP srityse. Tuo pačiu metu pats RCT vykdymas yra ne tik mokslas, bet ir ypatingas (ir gana pelningas) medicinos verslas, keliantis dar aukštesnius etinius reikalavimus visiems jo dalyviams.
Literatūra
1. Pocock S.J. Klinikiniai tyrimai. Praktinis požiūris. – Johnas Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. ir kt. Vartotojai" medicininės literatūros vadovai. II. Kaip panaudoti straipsnį apie terapiją ar prevenciją. A. Ar galioja tyrimo rezultatai // JAMA. - 1993. - T. 270. - R. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. ir kt. Vartotojai" medicininės literatūros vadovai. II. Kaip naudotis straipsniu apie terapiją ar prevenciją. B. Kokie buvo rezultatai ir ar jie man padės slaugyti savo pacientus // JAMA. - 1994. - T. 271. - P 59-63.
4. Begg C. ir kt. Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų ataskaitų kokybės gerinimas. CONSORT pareiškimas // JAMA. - 1996. - T. 276 -
5. Jadadas A. Atsitiktiniai kontroliuojami bandymai. Vartotojo vadovas BMJ Publishing Group. – Londonas, 1998 m.
Paryškinti fiksuotas atsitiktinumas(paprastas, blokinis ir sluoksniuotas), dinaminis paskirstymas(„asimetrinės monetos“ metodas ir adaptyvioji atsitiktinė atranka). Taikant fiksuotą atsitiktinių imčių, pacientas priskiriamas į vieną ar kitą grupę pagal atsitiktinius skaičius, gautus iš specialių lentelių arba sugeneruotus naudojant kompiuterinę programą. Paprasta Atsitiktinis nustatymas apima vienodą subjektų paskirstymą į grupes. Taigi, jei yra dvi grupės - pagrindinė ir kontrolinė, tai yra tikimybė patekti į gydymo grupę yra lygi tikimybei būti kontrolinėje grupėje ir lygi 50%. Tokiu atveju tam tikru tyrimo etapu gali atsirasti reikšmingas grupių skaičiaus skirtumas, grupių disbalansas pagal amžių, lytį, ligos sunkumą ir kitus požymius. Metodas blokuoti atsitiktinę atranką padeda pasiekti didesnę pusiausvyrą tarp grupių pagal tiriamųjų skaičių kiekvienu tyrimo metu – atsitiktinės atrankos seka šiuo atveju formuojama iš tam tikro ilgio blokų, kurių ribose atliekamas atsitiktinis pasiskirstymas.
|
Piešimas. Atsitiktinės atrankos sekos bloko atsitiktinės atrankos pavyzdys.
Paruoštos atsitiktinės atrankos sekos pavyzdys blokiniam atsitiktiniam 16 subjektų (bloko dydis yra fiksuotas) pavyzdys parodytas paveikslėlyje. „A“ reiškia paskirstymą į A grupę, „B“ - į B grupę, bloko ilgis yra 4, paskirstymo vienai ar kitai grupei tikimybė pagal protokolą yra 50%. Šiame pavyzdyje pirmasis atsitiktinai atrinktas pacientas bus priskirtas A grupei, antrasis ir trečiasis – B grupei ir taip toliau, kol 16-asis pacientas bus priskirtas A grupei. Tyrėjas neturi prieigos prie atsitiktinės atrankos sekos ir nežino kuriai grupei bus priskirtas kiekvienas paskesnis dalykas.
Tačiau atsitiktinės atrankos būdu tyrėjas gali nuspėti, kuriai grupei bus priskirtas kitas subjektas (jeigu bloko dydis, ankstesni paskirstymai bloke yra žinomi ir viena iš dviejų bloko grupių yra pilna darbuotojų) – pavyzdžiui, akivaizdu, kad 7 ir 8 pacientai iš paveikslo bus priskirti A grupei, jei žinoma, kad bloko ilgis yra 4, o 5 ir 6 pacientai buvo priskirti B grupei. Norėdami išvengti šios galimybės, galite naudoti atsitiktinį bloko dydį (naudojant atsitiktinių skaičių generatorių) arba neatskleisti informacijos apie bloko dydį, jei jis fiksuotas.
Nors klinikinio tyrimo protokole aprašomas atsitiktinių imčių principas, tikimybė būti priskirtam tam tikrai grupei ir techninis metodas, naudojamas procedūrai atlikti, protokole neturėtų būti konkrečios informacijos, kuri leistų tyrėjui numatyti atsitiktinės atrankos rezultatus. konkretus dalykas (pavyzdžiui, blokų ilgis blokų atsitiktinės atrankos metu). Šis reikalavimas pateiktas ICH E9.
At stratifikuota (stratifikuota) atsitiktinė atranka atsižvelgiama į vieną ar kelis (paprastai ne daugiau kaip du) svarbius požymius, kurie gali reikšmingai paveikti gydymo rezultatus, todėl turėtų būti tolygiai paskirstyti tarp grupių. Tokie požymiai gali būti lytis, amžius, pagrindinė diagnozė, pagrindinis pagrindinės (ne studijų) terapijos vaistas, būklės sunkumas priėmimo metu ir kt. Tai daroma siekiant užtikrinti, kad tokiu būdu suformuoti atskiri mėginiai (gydomosios grupės) reprezentuotų bendrą populiaciją (visus tiriamuosius, įtrauktus į klinikinį tyrimą) pagrindinių prognostinių veiksnių požiūriu, kitaip tariant, kad kiekviena gydymo grupė būtų savo sudėtimi kuo panašesnė į bendrą šio tyrimo tiriamųjų populiaciją.
Metodas "asimetrinė moneta" leis pasiekti didesnį balansą tarp grupių bet kuriam vienam rodikliui dinamiškai keičiant tikimybę įtraukti tiriamuosius į tam tikrą grupę, priklausomai nuo esamo tam tikro rodiklio grupių balanso. Taigi, norint pasiekti esamą grupių balansą pagal tiriamųjų skaičių, naudojamas toks algoritmas: kai tiriamasis įtraukiamas į tyrimą, tikimybė jį priskirti grupei, kurioje dalyvauja mažiau dalyvių, bus didesnė nei 50% (dažniausiai naudojama 66,6% tikimybė), o jei grupių skaičius tam tikrame etape yra lygus, tada tikimybė, kad kitam dalykui bus priskirta vienai iš dviejų grupių, yra 50%.
Metodai adaptyvioji atsitiktinė atranka naudojamas adaptaciniame klinikinių tyrimų projekte, kai tiriamieji skirstomi į grupes taip, kad iki tyrimo pabaigos didžiausias tiriamųjų skaičius gautų veiksmingiausią (arba saugiausią) vaistą ar jo dozę. tiriamasis vaistas.
Tokiais atvejais tikimybė, kad pacientai bus priskirti vienai ar kitai gydymo grupei, dinamiškai kinta, remiantis tarpinių duomenų analizės rezultatais. Yra daug atsako adaptyvaus atsitiktinių atskyrimo metodų – pavyzdžiui, atsitiktinių imčių-žaisk nugalėtoją metodas, naudingumo kompensavimo modelis, maksimalaus naudingumo modelis.
Žaidimo dėl nugalėtojo pranašumas yra tas, kad daugiau pacientų gaus efektyvesnį gydymą. Šio metodo trūkumai – sunkumai apskaičiuojant imties dydį; kiekvieno ankstesnio dalyko rezultatų poreikis nustatyti prieš įtraukiant kitą dalyką į tyrimą; periodiškas arba nuolatinis aklųjų klinikinių tyrimų duomenų atskleidimas. Siekiant kovoti su šiais trūkumais, automatizuojamas pacientų priskyrimo prie grupių procesas, kuriant programinę įrangą ir atliekant etapinį tyrimą.
Taikant į naudingumą orientuotą modelį kaip adaptyvųjį atsitiktinių imčių metodą, tikimybė, kad pacientas bus priskirtas vienai ar kitai grupei, apskaičiuojama pagal teigiamo atsako į kiekvieną gydymo variantą dažnį ir tai grupei jau priskirtų tiriamųjų proporciją.
Adaptyviosios atsitiktinės atrankos atveju naudojant maksimalaus naudingumo modelį, kitas pacientas visada priskiriamas tai grupei, kurioje stebimas didesnis gydymo efektyvumas (arba remiantis modeliu).
Tačiau yra tam tikrų sunkumų ir ypatumų naudojant adaptyvios atsitiktinės atrankos metodus. Aklajame projekte būtina, pavyzdžiui, užtikrinti periodinį ar nuolatinį duomenų atskleidimą (dažnai į tai įtraukiama atskira „neaklųjų“ statistikų grupė); duomenų analizės greitis priklauso nuo jų gavimo greičio, todėl kito paciento atsitiktinis atskyrimas gali įvykti dar neatsižvelgus į ankstesnio tiriamojo reakciją ir pan.
Įkeliama...