ما المضادات الحيوية التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي. حاجز الدم في المخ - سلامة التمثيل الغذائي. المضاعفات الصديدية داخل الجمجمة

الأدوية من تلك الموصوفة في هذا الكتيب والتي تخترق الحاجز الدموي الدماغي: العامل المضاد للميكروبات (المضاد الحيوي) nifuratel (الاسم التجاري لعقار McMiror) وعدد من الأدوية الأخرى.

لا تخترق: عامل مضاد للجراثيم (مضاد حيوي) أموكسيسيلين ( الأسماء التجارية: أموكسيسيلين ، أموكسيسيلين ، أموكسيسيلين في كبسولات 0.25 جم ، أموكسيسيلين فاتام ، أموكسيسيلين دي إس ، أموكسيسيلين معقم الصوديوم ، أموكسيسيلين ساندوز ، أموكسيسيلين-راتيوفارم ، أموكسيسيلين-راتيوفارم 250 TS ، أموكسيسيلين ، أقراص أموكسيسيلين ، أموكسيسيلين ، Amosin Gonoform ، Gramox-D ، Grunamox ، Danemox ، Ospamox ، Flemoxin Solutab ، Hikontsil ، Ekobol) وغيرها.

عندما تتهيج الخلية العصبية ، تزداد نفاذية غشاء الخلية ، ونتيجة لذلك تبدأ أيونات الصوديوم في اختراق الألياف. يقلل تناول أيونات الصوديوم موجبة الشحنة الكهربية على الجانب الداخلي من الغشاء ، ويقل فرق الجهد عبر الغشاء. يسمى الانخفاض في إمكانات الغشاء المريح إزالة الاستقطاب من الغشاء. إذا كان التهيج قويًا بدرجة كافية ، فإن التغيير في إمكانات الغشاء يصل إلى قيمة عتبة ، ما يسمى بالمستوى الحرج لإزالة الاستقطاب ، مما ينتج عنه جهد فعل. يرجع تطور إمكانات العمل إلى التيارات الأيونية. في اللحظة التي يتم فيها تسجيل ذروة جهد الفعل ، يحدث دخول شبيه بالانهيار لأيونات الصوديوم عبر قنوات الصوديوم للغشاء إلى الألياف العصبية. لهذا السبب الجهة الداخليهالغشاء مشحون بشكل إيجابي مؤقتًا. في نفس الوقت تقريبًا ، تبدأ زيادة بطيئة في نفاذية أيونات البوتاسيوم التي تغادر الخلية ، وتكون نفاذية الصوديوم العالية قصيرة العمر جدًا - فهي لا تدوم سوى جزء صغير من الملي ثانية ، وبعد ذلك تغلق بوابة قنوات الصوديوم. بحلول هذا الوقت ، تصل نفاذية البوتاسيوم إلى قيمة كبيرة. تندفع أيونات البوتاسيوم إلى الخارج. في عملية الاسترداد من جهد الفعل ، يضمن عمل مضخة الصوديوم والبوتاسيوم "ضخ" أيونات الصوديوم إلى الخارج و "ضخ" أيونات البوتاسيوم إلى الداخل ، أي العودة إلى عدم التناسق الأولي لتركيزاتها على جانبي الغشاء ، مما يؤدي إلى استعادة المستوى الأولي لاستقطاب الغشاء (إمكانات الراحة). عندما يعمل المهيج على العصب ، فإن ما يسمى بـ "الكل أو لا شيء" "لوحظ القانون: أو لا ينشأ جهد الفعل على الإطلاق - رد فعل" لا شيء "(إذا كان التهيج تحت الحد الأدنى) ، أو السعة القصوى لاحتمال الظروف المعينة تتطور - رد الفعل" الكل "(إذا كان التهيج أثناء تطوير جهد الفعل ، يفقد الغشاء استثارته تمامًا ، أي أنه لا يوجد تهيج خلال هذه الفترة. يمكن أن يتسبب في تطوير إمكانية عمل جديدة. هذه الحالة من عدم الاستثارة الكاملة تسمى الانكسار المطلق. كما هو موضح أعلاه ، يرتبط تطوير إمكانات العمل بزيادة نفاذية الغشاء إلى أيونات الصوديوم. أثناء تطوير إمكانات العمل ، يتم تعطيل الغشاء لفترة قصيرة ، أي أنه يفقد قدرته على الاستجابة لأي إجراء بزيادة جديدة في نفاذية الصوديوم. تعطيل الغشاء يلغي إمكانية إعادة التطويرإمكانات العمل. فترة الانكسار المطلق تليها فترة من الحران النسبي مع t وعندما يكون التكوين المثير قادرًا على الاستجابة بالإثارة (تطوير إمكانات فعلية) فقط إلى حد كبير. تهيج شديد... تدريجيًا ، تتم استعادة الإثارة إلى المستويات الطبيعية. توفر الخاصية المقاومة للحرارة ، على وجه الخصوص ، التوصيل من جانب واحد للنبضة على طول الألياف العصبية. تحدد مدة الفترة المقاومة للحرارة خاصية مهمة للتشكيل المثير (الألياف العصبية والخلايا العصبية والعضلية) - lability (N.E. Vvedensky). يمكن وصف قابلية تكوين مثير للإثارة بالعدد الأقصى من النبضات (إمكانات الفعل) التي يمكن أن تتكاثر في 1 ثانية. كلما كانت فترة المقاومة أقصر ، كلما زادت القابلية.

9. A. النواقل العصبية والهرمونات العصبية تتحكم الخلايا العصبية في وظائف الجسم من خلال عوامل الإشارات الكيميائية والناقلات العصبية والهرمونات العصبية. الناقلات العصبية - مواد العمل المحلية قصيرة العمر ؛ يتم إطلاقها في الشق المشبكي وتنقل إشارة إلى الخلايا المجاورة. الهرمونات العصبية هي مواد طويلة الأمد وطويلة المدى تدخل مجرى الدم. ومع ذلك ، فإن الحدود بين المجموعتين تعسفية إلى حد ما ، لأن معظم الوسطاء يعملون كهرمونات في وقت واحد. مواد الإشارة - يجب أن تستوفي الناقلات العصبية (أو المُعدِّلات العصبية) عددًا من المعايير. بادئ ذي بدء ، يجب أن يتم إنتاجها بواسطة الخلايا العصبية وتخزينها في نقاط الاشتباك العصبي ؛ عند وصول نبضة عصبية ، يجب إطلاقها في الشق المشبكي ، وترتبط بشكل انتقائي بمستقبل معين على الغشاء بعد المشبكي لخلية عصبية أو عضلية أخرى ، لتحفيز هذه الخلايا لأداء وظائفها المحددة. ب. التركيب الكيميائيبواسطة الخواص الكيميائيةيتم تصنيف الناقلات العصبية إلى عدة مجموعات. يوضح الجدول الموجود في الرسم التخطيطي أهم ممثلي النواقل العصبية - أكثر من 50 مركبًا. أكثر الناقلات العصبية شهرة والأكثر شيوعًا هو الأسيتيل كولين ، وهو إستر للكولين وحمض الخليك. تشمل الناقلات العصبية بعض الأحماض الأمينية ، وكذلك الأمينات الحيوية المنشأ التي تشكلت أثناء نزع الكربوكسيل من الأحماض الأمينية (انظر الشكل 183). النواقل العصبية البيورينية المعروفة هي مشتقات الأدينين. تتكون أكبر مجموعة من الببتيدات والبروتينات. غالبًا ما تحمل الببتيدات الصغيرة بقايا حمض الجلوتاميك عند الطرف N في شكل بيروجلوتامات دوري (5 أوكسوبرولين ؛ رمز من حرف واحد:

10. تلعب الأحماض الأمينية دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي وعمل الجهاز العصبي المركزي. لا يُفسر هذا فقط بالدور الاستثنائي للأحماض الأمينية كمصادر لتخليق عدد كبير من المركبات المهمة بيولوجيًا ، مثل البروتينات والببتيدات وبعض الدهون وعدد من الهرمونات والفيتامينات والأمينات النشطة بيولوجيًا. تشارك الأحماض الأمينية ومشتقاتها في الانتقال المشبكي ، في تنفيذ الوصلات العصبية مثل النواقل العصبية والمعدلات العصبية. أهميتها الحيوية ضرورية أيضًا ، لأن الأحماض الأمينية لمجموعة الجلوتاميك ترتبط ارتباطًا مباشرًا بدورة حمض الكربوكسيل. تلخيصًا للبيانات الخاصة بتبادل الأحماض الأمينية الحرة في الدماغ ، يمكن استخلاص الاستنتاجات التالية:
1. القدرة الكبيرة للأنسجة العصبية على الحفاظ على الثبات النسبي لمستويات الأحماض الأمينية.
2. محتوى الأحماض الأمينية الحرة في الدماغ أعلى 8-10 مرات من بلازما الدم.
3. وجود تدرج عالي التركيز للأحماض الأمينية بين الدم والدماغ بسبب النقل النشط الانتقائي عبر BBB.
4. نسبة عالية من الجلوتامات والجلوتامين والأسبارتيك وأحماض N-acetylaspartic و GABA. يشكلون 75٪ من تجمع الأحماض الأمينية الخالية من الدماغ.
5. أعرب عن الإقليمية لمحتوى الأحماض الأمينية في أجزاء مختلفة من الدماغ.
6. وجود تجمعات الأحماض الأمينية مجزأة في مختلف الهياكل الخلوية الخلايا العصبية.
7. الأحماض الأمينية العطرية لها أهمية خاصة باعتبارها سلائف الكاتيكولامينات والسيروتونين.

12. ملامح التمثيل الغذائي للأنسجة العصبية التنفس: يمثل الدماغ 2-3٪ من وزن الجسم. في الوقت نفسه ، يصل استهلاك الدماغ للأكسجين في حالة الراحة الجسدية إلى 20-25٪ من إجمالي استهلاك الجسم له ، وفي الأطفال دون سن 4 سنوات ، يستهلك الدماغ حتى 50٪ من الأكسجين الذي يستخدمه الجسم كله. يمكن الحكم على كمية المواد المختلفة ، بما في ذلك الأكسجين ، التي يستهلكها الدماغ من الدم من خلال الاختلاف الشرياني الوريدي. وجد أنه أثناء مروره عبر الدماغ يفقد الدم حوالي 8٪ من الأكسجين. في دقيقة واحدة ، يوجد 53-54 مل من الدم لكل 100 غرام من أنسجة المخ. وبالتالي ، فإن 100 غرام من الدماغ تستهلك 3.7 مل من الأكسجين في الدقيقة ، ويستهلك الدماغ بأكمله (1500 جم) 55.5 مل من الأكسجين. يعتبر تبادل الغازات في الدماغ أعلى بكثير من تبادل الغازات في الأنسجة الأخرى ، على وجه الخصوص ، فهو يتجاوز تبادل الغازات في الأنسجة العضلية بحوالي 20 مرة. تختلف شدة التنفس في مناطق مختلفة من الدماغ. على سبيل المثال ، معدل تنفس المادة البيضاء أقل بمرتين من معدل تنفس المادة الرمادية (على الرغم من وجود عدد أقل من الخلايا في المادة البيضاء). خلايا القشرة الدماغية والمخيخ مكثفة بشكل خاص في استهلاك الأكسجين. يكون امتصاص الدماغ للأكسجين أقل بشكل ملحوظ أثناء التخدير. على العكس من ذلك ، تزداد شدة التنفس في الدماغ مع زيادة النشاط الوظيفي.

ولا يخفى على أحد أن على الجسد أن يحافظ على ثباته البيئة الداخلية، أو الاستتباب ، ينفق الطاقة من أجل هذا ، وإلا فلن يختلف عن الطبيعة غير الحية. لذلك ، يحمي الجلد أجسامنا من العالم الخارجي على مستوى الأعضاء.

لكن اتضح أن الحواجز الأخرى التي تتشكل بين الدم وبعض الأنسجة مهمة أيضًا. يطلق عليهم اسم النسيج الدموي. هذه الحواجز مطلوبة لأسباب مختلفة. في بعض الأحيان يكون من الضروري تقييد تغلغل الدم في الأنسجة ميكانيكيًا. أمثلة على هذه الحواجز هي:

• حاجز دموي مفصلي - بين الدم والأسطح المفصلية ؛

• الحاجز الدموي للعين - بين الدم والوسائط الناقلة للضوء في مقلة العين.

يعلم الجميع من التجربة أنه عند تقطيع اللحم يتضح أن سطح المفاصل دائمًا يخلو من ملامسة الدم. في حالة سكب الدم في تجويف المفصل (تدمي المفصل) ، فإنه يساهم في فرط نموه ، أو تقسّمه. من الواضح سبب الحاجة إلى حاجز دموي للعين: هناك وسائط شفافة داخل العين ، على سبيل المثال ، زجاجي... وتتمثل مهمتها في امتصاص الضوء المرسل بأقل قدر ممكن. في حالة عدم وجود هذا الحاجز ، فإن الدم سوف يتغلغل في الجسم الزجاجي ، وسوف نحرم من فرصة الرؤية.

ما هو BBB؟

يعد الحاجز الدموي الدماغي ، أو الحاجز بين الدم الشعري والخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي ، أحد أكثر الحواجز الغامضة والأكثر إثارة للاهتمام هو الحاجز الدموي الدماغي. في اللغة المعلوماتية الحديثة ، هناك "اتصال آمن" تمامًا بين الشعيرات الدموية وجوهر الدماغ.

معنى الحاجز الدموي الدماغي (الاختصار - BBB) هو أن الخلايا العصبية لا تتلامس مباشرة مع شبكة الشعيرات الدموية ، ولكنها تتفاعل مع الشعيرات الدموية المغذية من خلال "وسطاء". هؤلاء الرسل هم الخلايا النجمية أو الخلايا العصبية.

Neuroglia هو نسيج مساعد للجهاز العصبي المركزي يؤدي العديد من الوظائف ، على سبيل المثال ، دعم الخلايا العصبية ودعمها وتغذيتها وتغذيتها. الخامس هذه القضية، تأخذ الخلايا النجمية مباشرة من الشعيرات الدموية كل ما تحتاجه الخلايا العصبية وتنقله إليها. في الوقت نفسه ، يتحكمون في عدم دخول المواد الضارة والأجنبية إلى الدماغ.

وبالتالي ، ليس فقط السموم المختلفة ، ولكن أيضًا العديد من الأدوية لا تمر عبر الحاجز الدموي الدماغي ، وهذا موضوع بحث في الطب الحديث ، حيث يتم تسجيل عدد الأدوية التي يتم تسجيلها لعلاج أمراض الدماغ كل يوم ، مثل وكذلك العقاقير المضادة للبكتيريا والفيروسات ، آخذ في الازدياد ...

القليل من التاريخ

أصبح الطبيب وعالم الأحياء الدقيقة الشهير ، بول إيرليش ، مشهورًا عالميًا بفضل اختراع السالفارسان ، أو العقار رقم 606 ، الذي أصبح الدواء الأول ، وإن كان سامًا ، ولكنه فعال في علاج مرض الزهري المزمن. يحتوي هذا الدواء على الزرنيخ.

لكن إيرليخ جرب أيضًا كثيرًا مع الأصباغ. كان على يقين من أنه مثلما تلتصق الصبغة بإحكام بالنسيج (النيلي والأرجواني والقرمزي) ، فإنها ستلتصق أيضًا بالكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض ، بمجرد العثور على هذه المادة. بالطبع ، يجب ألا يتم تثبيته بقوة على الخلية الميكروبية فحسب ، بل يجب أيضًا أن يكون مميتًا للميكروبات. مما لا شك فيه أن تزويجه من ابنة أحد المصنّعين الأثرياء والمعروفين للنسيج زاد من تأجيج النار.

وبدأ إيرليش بتجربة أنواع مختلفة من الدهانات السامة للغاية: الأنيلين والتريبان.

افتتح حيوانات المختبر ، وكان مقتنعًا بأن الصبغة تخترق جميع الأعضاء والأنسجة ، لكن ليس لديها القدرة على الانتشار (الاختراق) في الدماغ ، الذي ظل شاحبًا.

في البداية ، كانت استنتاجاته خاطئة: فقد افترض أن الصبغة ببساطة لا تلطخ الدماغ نظرًا لاحتوائها على الكثير من الدهون ، وأنها تطرد الصبغة.

ثم سقطت الاكتشافات التي سبقت فتح الحاجز الدموي الدماغي مثل الوفرة ، وبدأت الفكرة نفسها تتشكل تدريجياً في أذهان العلماء. كانت التجارب التالية ذات أهمية قصوى.:

• إذا تم إعطاء الصبغة عن طريق الوريد ، فإن الحد الأقصى الذي يمكن أن تلطخه هو الضفيرة الوعائية المشيمية للبطينين في الدماغ. ثم "الطريق مغلق" أمامه.

• إذا تم حقن صبغة بالقوة في السائل الدماغي الشوكي عن طريق إجراء البزل القطني ، يصبح الدماغ ملطخًا. ومع ذلك ، لم تخرج الصبغة من السائل الدماغي الشوكي ، وظلت بقية الأنسجة عديمة اللون.

بعد ذلك ، كان من المنطقي تمامًا افتراض أن السائل الدماغي الشوكي هو سائل "على الجانب الآخر" من الحاجز ، وتتمثل مهمته الرئيسية في حماية الجهاز العصبي المركزي.

ظهر مصطلح BBB لأول مرة في عام 1900 ، منذ مائة وستة عشر عامًا. باللغة الإنجليزية الأدب الطبييطلق عليه "الحاجز الدموي الدماغي" ، وفي اللغة الروسية ترسخ الاسم على شكل "الحاجز الدموي الدماغي".

بعد ذلك ، تمت دراسة هذه الظاهرة بتفاصيل كافية. قبل الحرب العالمية الثانية ، كان هناك دليل على وجود حاجز دموي في الدماغ ودم في الدماغ ، وهناك أيضًا متغير دموي عصبي ، ليس في الجهاز العصبي المركزي ، ولكنه يقع في الأعصاب الطرفية.

هيكل الحاجز ووظيفته

تعتمد حياتنا على التشغيل السلس للحاجز الدموي الدماغي. بعد كل شيء ، يستهلك دماغنا خمس إجمالي كمية الأكسجين والجلوكوز ، وفي نفس الوقت لا يمثل وزنه 20٪ من إجمالي وزن الجسم ، بل حوالي 2٪ ، أي أن استهلاك الدماغ من العناصر الغذائية والأكسجين هو 10 مرات أعلى من المتوسط ​​الحسابي.

على عكس ، على سبيل المثال ، خلايا الكبد ، يعمل الدماغ فقط "على الأكسجين" ، وتحلل السكر الهوائي هو الوحيد البديل الممكنوجود جميع الخلايا العصبية دون استثناء. في حالة توقف تغذية الخلايا العصبية في غضون 10-12 ثانية ، يفقد الشخص وعيه ، وبعد توقف الدورة الدموية ، يكون في حالة الموت السريري، فرص التعافي الكاملوظائف المخ موجودة فقط لمدة 5-6 دقائق.

تزداد هذه المرة مع تبريد قوي للجسم ، ولكن مع درجة الحرارة العاديةفي الجسم ، تحدث الوفاة النهائية للدماغ في غضون 8-10 دقائق ، لذلك فقط النشاط المكثف لـ BBB يسمح لنا بأن نكون "في حالة جيدة".

من المعروف أن العديد من الأمراض العصبية تتطور فقط بسبب حقيقة أن نفاذية الحاجز الدموي الدماغي معطلة نحو زيادتها.

لن نخوض في التفاصيل حول الأنسجة والكيمياء الحيوية للهياكل التي تشكل الحاجز. دعنا نلاحظ فقط أن بنية الحاجز الدموي الدماغي تتضمن بنية خاصة من الشعيرات الدموية. تُعرف الميزات التالية التي تؤدي إلى ظهور حاجز:

• اتصالات محكمة بين الخلايا البطانية التي تبطن الشعيرات الدموية من الداخل.

في الأعضاء والأنسجة الأخرى ، تتكون البطانة الشعرية "بلا مبالاة" ، وهناك فجوات كبيرة بين الخلايا يتم من خلالها التبادل الحر لسائل الأنسجة مع الحيز المحيط بالأوعية. عندما تشكل الشعيرات الدموية الحاجز الدموي الدماغي ، تكون الخلايا البطانية معبأة بكثافة شديدة ، ولا ينزعج الضيق ؛

• محطات الطاقة - تتجاوز الميتوكوندريا في الشعيرات الدموية الحاجة الفسيولوجية لمن هم في أماكن أخرى ، لأن الحاجز الدموي الدماغي يتطلب الكثير من الطاقة ؛

• يكون ارتفاع الخلايا البطانية أقل بكثير مما هو عليه في الأوعية ذات التوطين الآخر ، كما أن كمية إنزيمات النقل في سيتوبلازم الخلية أعلى بكثير. هذا يجعل من الممكن تعيين دور كبير للنقل السيتوبلازمي عبر الغشاء ؛

• تحتوي البطانة الوعائية في عمقها على غشاء قاعدي هيكلي كثيف تلتصق به عمليات الخلايا النجمية بالخارج ؛

بالإضافة إلى ميزات البطانة ، هناك خلايا مساعدة خاصة خارج الشعيرات الدموية - pericytes. ما هو البريزيت؟ هذه خلية يمكنها تنظيم تجويف الشعيرات الدموية من الخارج ، وإذا لزم الأمر ، يمكن أن يكون لها وظائف الضامة ، لالتقاط الخلايا الضارة وتدميرها.

لذلك ، قبل الوصول إلى الخلايا العصبية ، يمكننا ملاحظة خطي دفاع للحاجز الدموي الدماغي: الأول هو التقاطعات الضيقة للخلايا البطانية والنقل النشط ، والثاني هو نشاط الضامة في الحبيبات.

علاوة على ذلك ، يشمل الحاجز الدموي الدماغي عدد كبير منالخلايا النجمية التي تتكون منها أكبر كتلةهذا الانسداد النسيجي المنشأ. هذه خلايا صغيرة تحيط بالخلايا العصبية ، وبحكم تعريف دورها ، يمكنها أن تفعل "كل شيء تقريبًا".

إنهم يتبادلون المواد باستمرار مع البطانة ، ويتحكمون في سلامة الاتصالات الضيقة ، ونشاط البويضات وتجويف الشعيرات الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، يحتاج الدماغ إلى الكوليسترول ، لكنه لا يستطيع اختراق الدم إلى السائل النخاعي أو المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي. لذلك ، تتولى الخلايا النجمية توليفها ، بالإضافة إلى الوظائف الرئيسية.

بالمناسبة ، أحد العوامل في التسبب في التصلب المتعدد هو انتهاك لنخاع الميالين من التشعبات والمحاور. ولتكوين المايلين ، هناك حاجة إلى الكوليسترول. لذلك ، تم تحديد دور الخلل الوظيفي في BBB في تطوير الأمراض المزيلة للميالين ، وفي في الآونة الأخيرةقيد الدراسة.

حيث لا توجد حواجز

هل توجد مثل هذه الأماكن في الوسط الجهاز العصبيحيث لا يوجد الحاجز الدموي الدماغي؟ يبدو أن هذا مستحيل: لقد تم بذل الكثير من العمل لخلق عدة مستويات من الحماية من المواد الضارة الخارجية. لكن اتضح أنه في بعض الأماكن ، لا يشكل BBB "جدارًا" واحدًا للحماية ، ولكن به ثقوب. إنها ضرورية لتلك المواد التي ينتجها الدماغ وترسل إلى الأطراف كأوامر: هذه هي هرمونات الغدة النخامية. لذلك توجد مناطق خالية فقط في منطقة الغدة النخامية والغدة الصنوبرية. إنها موجودة بحيث يمكن للهرمونات والناقلات العصبية أن تدخل مجرى الدم بحرية.

هناك منطقة أخرى خالية من BBB ، والتي تقع في منطقة الحفرة المعينية أو أسفل البطين الرابع من الدماغ. هناك مركز قيء. من المعروف أن القيء يمكن أن يحدث ليس فقط بسبب التهيج الميكانيكي لجدار البلعوم الخلفي ، ولكن أيضًا بسبب وجود السموم التي دخلت مجرى الدم. لذلك ، توجد في هذه المنطقة خلايا عصبية خاصة "تراقب" باستمرار جودة الدم بحثًا عن وجود مواد ضارة.

بمجرد أن يصل تركيزها إلى قيمة معينة ، يتم تنشيط هذه الخلايا العصبية ، مما يسبب الشعور بالغثيان ، ثم القيء. في الإنصاف ، يجب القول أن القيء لا يرتبط دائمًا بتركيز المواد الضارة. في بعض الأحيان ، مع زيادة كبيرة في الضغط داخل الجمجمة (مع استسقاء الرأس والتهاب السحايا) ، يتم تنشيط مركز القيء بسبب الضغط الزائد المباشر أثناء تطور المتلازمة

وفقًا لتعريف ستيرن ، (BBB ، الحاجز الدموي الدماغي (BBB)) عبارة عن مجموعة من الآليات الفسيولوجية والتركيبات التشريحية المقابلة في الجهاز العصبي المركزي التي تشارك في تنظيم تكوين السائل الدماغي الشوكي (CSF). هذا التعريف مأخوذ من كتاب "فسيولوجيا الإنسان" لبوكروفسكي وكوروتكو.

ينظم الحاجز الدموي الدماغي تغلغل المواد النشطة بيولوجيًا ، والمستقلبات ، والمواد الكيميائية التي تؤثر على الهياكل الحساسة للدماغ ، ويمنع دخول المواد الغريبة والكائنات الدقيقة والسموم إلى الدماغ.
في مفهوم الحاجز الدموي الدماغي ، يتم التأكيد على ما يلي كأحكام رئيسية:
1) لا يتم اختراق المواد إلى الدماغ بشكل رئيسي من خلال مسارات السائل النخاعي ، ولكن من خلال الجهاز الدوري على مستوى الشعيرات الدموية - الخلية العصبية ؛
2) الحاجز الدموي الدماغي ليس إلى حد كبير تكوينًا تشريحيًا ، ولكنه مفهوم وظيفي يميز شيئًا معينًا آلية فسيولوجية... مثل أي آلية فسيولوجية موجودة في الجسم ، يكون الحاجز الدموي الدماغي تحت التأثير التنظيمي للجهاز العصبي والخلطي ؛
3) مستوى النشاط والتمثيل الغذائي للأنسجة العصبية هو العامل الرئيسي من بين العوامل التي تحكم الحاجز الدموي الدماغي.
الوظيفة الرئيسية التي تميز الحاجز الدموي الدماغي هي نفاذية جدار الخلية. يحدد المستوى الضروري للنفاذية الفسيولوجية ، الملائمة للحالة الوظيفية للجسم ، ديناميكيات دخول المواد النشطة فسيولوجيًا إلى الخلايا العصبية للدماغ.
تعتمد نفاذية الحاجز الدموي الدماغي على الحالة الوظيفية للجسم ومحتوى الوسطاء والهرمونات والأيونات في الدم. تؤدي زيادة تركيزها في الدم إلى انخفاض نفاذية الحاجز الدموي الدماغي لهذه المواد.

التركيب النسيجي

يتضمن الرسم التخطيطي الوظيفي للحاجز الدموي الدماغي ، جنبًا إلى جنب مع الحاجز النسيجي الدموي ، والنسيج العصبي ونظام السائل النخاعي. الحاجز النسيجي المنشأ له وظيفة مزدوجة: تنظيمية ووقائية. تضمن الوظيفة التنظيمية الثبات النسبي للخصائص الفيزيائية والكيميائية الفيزيائية والتركيب الكيميائي والنشاط الفسيولوجي للبيئة بين الخلايا في العضو ، اعتمادًا على حالته الوظيفية. تتمثل الوظيفة الوقائية للحاجز النسيجي المنشأ في حماية الأعضاء من تناول المواد الأجنبية أو السامة ذات الطبيعة الداخلية والخارجية.
المكون الرئيسي للحاجز الدموي الدماغي ، الذي يضمن وظيفته ، هو جدار الشعيرات الدموية في الدماغ. هناك آليتان لاختراق مادة ما في خلايا الدماغ:
- من خلال السائل الدماغي النخاعي ، والذي يعمل كحلقة وصل وسيطة بين الدم والعصب أو الخلية الدبقية ، والتي تؤدي وظيفة غذائية (ما يسمى بمسار السائل النخاعي)
- من خلال جدار الشعيرات الدموية.
في الكائن الحي البالغ ، يكون المسار الرئيسي لحركة المادة إلى الخلايا العصبية هو الدم (عبر جدران الشعيرات الدموية) ؛ يصبح مسار السائل الدماغي الشوكي مساعدًا إضافيًا.

الركيزة المورفولوجية لـ BBB هي عناصر تشريحية تقع بين الدم والخلايا العصبية (ما يسمى بملامسات الظهارة الداخلية ، تغطي الخلية في شكل حلقة ضيقة وتمنع تغلغل المواد من الشعيرات الدموية). عمليات الخلايا الدبقية (الأرجل الطرفية للخلايا النجمية) ، المحيطة بالشعيرات الدموية ، تقيد جدارها ، مما يقلل من سطح الترشيح للشعيرات الدموية ، ويمنع انتشار الجزيئات الكبيرة. وفقًا لمفاهيم أخرى ، فإن العمليات الدبقية هي قنوات قادرة على الاستخراج الانتقائي للمواد من مجرى الدم الضرورية لتغذية الخلايا العصبية وإعادة منتجاتها الأيضية إلى الدم. ما يسمى بحاجز الإنزيم له أهمية كبيرة في وظيفة BBB. في جدران الأوعية الدقيقة للدماغ ، سدى النسيج الضام المحيط ، وكذلك في الضفيرة الوعائية ، توجد الإنزيمات التي تساهم في تحييد وتدمير المواد القادمة من الدم. يختلف توزيع هذه الإنزيمات في الشعيرات الدموية في هياكل مختلفة من الدماغ ، حيث يتغير نشاطها مع تقدم العمر ، في ظروف علم الأمراض.

عمل BBB

يعتمد عمل BBB على عمليات غسيل الكلى ، والترشيح الفائق ، والتناضح ، وكذلك التغيرات في الخواص الكهربائية ، وقابلية الذوبان في الدهون ، وتقارب الأنسجة أو النشاط الأيضي للعناصر الخلوية. يحظى حاجز الإنزيم بأهمية كبيرة في الأداء ، على سبيل المثال ، في جدران الأوعية الدقيقة للدماغ وسدى الأنسجة الضامة المحيطة (حاجز الدم في المخ) - نشاط مرتفع للأنزيمات - كولينستراز ، أنهيدراز الكربونيك ، DOPA decarboxylase ، إلخ. اختراق في الدماغ.
لا يمكن للجزيئات القابلة للذوبان في الماء أن تنتشر بحرية بين الدم و CSF بسبب الوصلات غير المنفذة والمقيدة بإحكام بين الخلايا الظهارية للضفيرة المشيمية ؛ بدلاً من ذلك ، تحمل الخلايا الظهارية جزيئات معينة من جانب واحد من الحاجز إلى الآخر. بمجرد أن تدخل الجزيئات السائل النخاعي ، فإنها تنتشر عبر الطبقة الظهارية "المتسربة" وتصل إلى السائل الخلالي المحيط بالخلايا العصبية والخلايا الدبقية.
1. الخلية البطانية
2. اتصال محكم
3. الشعيرات الدموية الدماغية
4 عصبون
5 جلوكوز
6 سائل خلالي
7 خلية دبقية
8- الطبقة العينية

1. الضفيرة العقدية ، الخلية الظهارية
2. شعري
3. اتصال محكم
4. طبقة نهاية المدة

تحمل الخلايا الظهارية جزيئات معينة من الشعيرات الدموية إلى بطينات الدماغ. يتم تنظيم تدفق الأيونات العابرة لـ BBB (blood-CSF) من خلال عدة آليات في الضفيرة المشيمية:
1- وعاء الدم (البلازما)
2-السطح الجانبي الجانبي (السفلي الوحشي)
3-الخلية الظهارية للضفيرة المشيمية
4 - السندات الصلبة
5 بطينات
6.سطح عمودي (علوي)
7 CSF في البطين
8 التبادل الأيوني

تنفصل جزيئات الماء في الخلايا الظهارية إلى أيونات الهيدروجين والهيدروكسيل. تتحد أيونات الهيدروكسيل مع ثاني أكسيد الكربون ، وهو نتاج التمثيل الغذائي الخلوي. على سطح الخلايا القاعدية ، يتم تبادل أيونات الهيدروجين لأيونات الصوديوم خارج الخلية من البلازما. في بطينات الدماغ ، يتم نقل أيونات الصوديوم بنشاط عبر السطح القمي للخلية (القمة). ويصاحب ذلك حركة تعويضية لأيونات الكلوريد والبيكربونات في السائل الدماغي الشوكي. للحفاظ على التوازن الأسموزي ، ينتقل الماء إلى البطينين.

نفاذية BBB وتنظيمها

يعتبر BBB نظامًا ذاتي التنظيم ، الدولة
الذي يعتمد على احتياجات الخلايا العصبية ومستوى التمثيل الغذائي
عمليات ليس فقط في الدماغ نفسه ، ولكن أيضًا في الأعضاء والأنسجة الأخرى
الكائن الحي. نفاذية BBB ليست هي نفسها في أجزاء مختلفة من الدماغ ،
انتقائي للمواد المختلفة وينظمها العصبية والخلطية
الآليات. دور مهم في التنظيم العصبيوظائف BBB
ينتمي إلى التغيير في شدة عمليات التمثيل الغذائي في الأنسجة
الدماغ ، والذي ثبت من خلال التأثير الاكتئابي لمثبطات التمثيل الغذائي
عمليات على معدل نقل الأحماض الأمينية إلى الدماغ وتحفيزها
الامتصاص بواسطة ركائز الأكسدة.
يتم تنظيم وظائف الحاجز الدموي الدماغي بواسطة الأجزاء العليا من الجهاز العصبي المركزي والعوامل الخلطية. يلعب نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية دورًا مهمًا في التنظيم. مع أنواع مختلفة من أمراض الدماغ ، على سبيل المثال ، الصدمات ، والآفات الالتهابية المختلفة لأنسجة المخ ، يصبح من الضروري تقليل مستوى نفاذية الحاجز الدموي الدماغي بشكل مصطنع. التأثيرات الدوائيةمن الممكن زيادة أو تقليل اختراق الدماغ للمواد المختلفة التي تدخل من الخارج أو تنتشر في الدم. تغلغل عوامل مرضية مختلفة في الدماغ في منطقة ما تحت المهاد ، حيث "ينكسر" الحاجز الدموي ، مصحوبًا بأعراض مختلفة لاضطرابات الجهاز العصبي اللاإرادي. هناك أدلة وافرة على حدوث انخفاض في وظيفة الحماية BBB تحت تأثير الكحول ، في ظروف ضغط عاطفي، ارتفاع درجة حرارة الجسم وانخفاض درجة حرارة الجسم ، والتعرض للإشعاع المؤين ، وما إلى ذلك. وفي الوقت نفسه ، تم تحديد قدرة بعض الأدوية ، مثل البنتامين ، والصوديوم الإيثامين ، وفيتامين P ، على تقليل تغلغل بعض المواد في الدماغ بشكل تجريبي .

BBB هو نظام لحماية الدماغ من العوامل الخارجية الضارة. كما ذكر أعلاه ، مع الإصابات والعمليات المرضية ، يمكن أن تتعطل. بالإضافة إلى ذلك ، طورت بعض الميكروبات آليات متخصصة للغاية (غير مفهومة حتى الآن) للتغلب على هذا الحاجز. من المعروف أن فيروسات داء الكلب وفيروسات الهربس البسيط (في البشر) والفيروسات المتكاثرة (في حيوانات التجارب) تدخل الجهاز العصبي المركزي ، وتتحرك على طول الأعصاب ، والبكتيريا والفطريات المغلفة لها مكونات سطحية تسمح لها بالمرور عبر الدم في الدماغ حاجز.
وبالتالي ، فإن آليات التغلب على الحاجز الدموي الدماغي متخصصة للغاية. لذلك ، توجد فقط في أنماط مصلية معينة من مسببات الأمراض التي يمكن أن تسبب التهاب السحايا. التهاب السحايا الوليدي ، على سبيل المثال ، ينتج فقط عن Streptococcus agalactiae التي هي النمط المصلي الثالث. الأنماط المصلية الأخرى هي أيضًا مسببة للأمراض ، ولكنها تسبب عمليات معدية خارج الجهاز العصبي المركزي. يتم تحديد هذه الانتقائية على ما يبدو من خلال التركيب المكاني للنمط المصلي الثالث من عديد السكاريد المحفظي ، نظرًا لأن السكريات المحفظة من الأنماط المصلية الأخرى تحتوي على نفس المكونات ، ولكن لها بنية مكانية مختلفة.

يعمل BBB كمرشح انتقائي يسمح بدخول بعض المواد إلى السائل النخاعي ولا يسمح للبعض الآخر بالدوران في الدم ، ولكنه غريب على أنسجة المخ. لذلك ، الأدرينالين ، النوربينفرين ، الأسيتيل كولين ، الدوبامين ، السيروتونين ، حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) ، البنسلين ، الستربتومايسين لا تمر عبر BBB.

يوجد البيليروبين دائمًا في الدم ، ولكنه لا ينتقل إلى الدماغ أبدًا ، حتى مع اليرقان ، تاركًا النسيج العصبي فقط غير ملوث. لذلك ، من الصعب الحصول على تركيز فعال لأي دواء للوصول إلى حمة الدماغ. تمر عبر BBB المورفين ، الأتروبين ، البروم ، الإستركنين ، الكافيين ، الأثير ، اليوريثان ، الكحول وحمض جاما هيدروكسي بيوتيريك (GHB). عند علاج ، على سبيل المثال ، التهاب السحايا السلي ، يتم حقن الستربتومايسين مباشرة في السائل الدماغي الشوكي ، متجاوزًا الحاجز باستخدام البزل القطني.

من الضروري مراعاة الإجراء غير المعتاد للعديد من المواد التي يتم إدخالها مباشرة في السائل الدماغي الشوكي. التريبان الأزرق ، عند حقنه في السائل الدماغي الشوكي ، يسبب تشنجات وموت ، عمل مماثليجعل الصفراء. الأسيتيل كولين ، الذي يتم حقنه مباشرة في الدماغ ، يعمل كمحفز للأدرينالين (على غرار الأدرينالين) ، والأدرينالين ، على العكس من ذلك ، يعمل كمحاكاة كولين (على غرار أستيل كولين): ضغط الدمينخفض ​​، يحدث بطء القلب ، تنخفض درجة حرارة الجسم أولاً ، ثم ترتفع.
يؤدي إلى النوم المخدر والخمول والتسكين. تعمل أيونات K + كمحاكٍ للودي ، بينما يعمل Ca2 + كمحاكٍ لباراسمبثومي. Lobelin هو محفز للتنفس المنعكس ، يخترق BBB ، ويسبب عددًا من ردود الفعل السلبية(الدوخة والقيء والتشنجات). الأنسولين في الحقن العضلييقلل من نسبة السكر في الدم ، وعندما يحقن مباشرة في السائل النخاعي - يزيد.

تنقسم جميع الأدوية المنتجة في العالم إلى BBB مخترق وغير مخترق. هذه مشكلة كبيرة - بعض الأدوية يجب ألا تخترق (لكنها تفعل ذلك) ، وبعضها على العكس يجب أن يتغلغل لتحقيق ذلك. تأثير علاجي، ولكن لا يمكن بسبب خصائصهم. يشارك أخصائيو الوجه في حل هذه المشكلة باستخدام نمذجة الكمبيوتر والبحث التجريبي.

BBB والشيخوخة

كما ذكر أعلاه ، فإن أحد أهم أجزاء BBB هو الخلايا النجمية. تشكيل BBB هو وظيفتها الرئيسية في الدماغ.
مشكلة تحويل الخلايا (RG) إلى الخلايا النجمية النجمية في
يقع تطور ما بعد الولادة في صميم نظرية الخلايا النجمية
شيخوخة الثدييات.
هناك اختفاء للمسارات الشعاعية الجنينية لهجرة الخلايا
من موقع انتشارها إلى مواقع توطينها النهائي في الدماغ
البالغ ، وهذا هو سبب ما بعد التقلص في الدماغ
الثدييات. يؤدي اختفاء RH إلى سلسلة كاملة من النظام
العمليات التي تسمى آلية تعتمد على العمر
التدمير الذاتي للثدييات (MVSM). يجعل اختفاء خلايا RG
الإحلال المستحيل للخلايا العصبية التي استنفدت مواردها الحيوية
(بويكو ، 2007).
لم يتم بعد دراسة التغيرات المرتبطة بالعمر في BBB بشكل كامل ، حيث يلعب تصلب الشرايين ، وإدمان الكحول ، وأمراض أخرى دورًا لا شك فيه في الضرر الذي يلحق بـ BBB. مع عدم كفاية أداء BBB ، يبدأ تغلغل الكوليسترول والبروتين البروتيني في أنسجة المخ ، مما يؤدي إلى تلف أكبر في BBB.
ربما ، من خلال دراسة التغيرات المرتبطة بالعمر في BBB ، سيتمكن العلماء من الاقتراب أكثر من حل مشكلة الشيخوخة.

BBB ومرض الزهايمر

ترتبط شيخوخة الدماغ والأمراض التنكسية العصبية بالإجهاد التأكسدي وضعف المحتوى المعدني والالتهابات ، ويلعب BBB دورًا مهمًا في هذا. على سبيل المثال ، تلعب مستقبلات البروتينات الغليكوزيلاتي (GTP) والبروتين -1 المرتبطة بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (L1-LPR) ، المدمجة في بنية BBB ، دورًا رئيسيًا في تنظيم استقلاب بيتا أميلويد في الجهاز العصبي المركزي ، والتغيرات في نشاط هذين المستقبلين يمكن أن تسهم في تراكم بيتا أميلويد في الجهاز العصبي المركزي مع التطور اللاحق للالتهاب ، وعدم التوازن بين الدورة الدموية الدماغية والتمثيل الغذائي ، وتغير انتقال التشابك ، وتلف الخلايا العصبية وترسب الأميلويد في الحمة و الأوعية الدماغية. نتيجة لذلك ، مرض الزهايمر. يعد تراكم البروتينات الدهنية في الفضاء المحيط بالأوعية لحظة أساسية في تطور هذا المرض الرهيب ، الذي ينتشر بسرعة متزايدة ويؤثر بالفعل على الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا. كتاب ألمان بقيادة د. ديتمار ر. ثال من قسم أمراض الأعصاب ، جامعة بون.
بالإضافة إلى ذلك ، يعتقد بعض الباحثين أن مرض الزهايمر يمكن أن يكون أيضًا من طبيعة المناعة الذاتية - تغلغل البروتين الدماغي في مجرى الدم من خلال BBB الناقص. الخامس نظام الأوعية الدمويةتتشكل الأجسام المضادة التي تهاجم الدماغ عندما يعبر الحاجز.

يربط العديد من العلماء بين تطور الأمراض التنكسية العصبية والحفاظ على الخلايا الجذعية العصبية مع نشاط ناقلات ABC - ناقلات ربط ATP. تم العثور على عائلة ABCB من هذه الناقلات في BBB. يناقش مقال حديث لفريق بحث بقيادة البروفيسور ينس بانك من مختبر أبحاث التنكس العصبي (NRL) ، قسم طب الأعصاب بجامعة روستوك ، البيانات المتراكمة. يعتقد العلماء أنه من خلال دراسة دور وعمل ناقلات ABC ، ​​سيكون من الممكن اكتساب فهم أعمق للتسبب في مرض الزهايمر ، وإنشاء مناهج جديدة في العلاج والطرق الرياضية لحساب المخاطر.
في أبريل 2008 ، ظهر منشور بقلم جوناثان جيجر على بي بي سي نيوز من جامعة نورث داكوتا أن شرب كوب واحد من القهوة يوميًا يقوي الحاجز الدموي الدماغي ، ويحمي الدماغ من الآثار الضارة للكوليسترول. قام الباحثون بقيادة جوناثان جيجر بإطعام الأرانب بأطعمة عالية الكوليسترول. بالإضافة إلى ذلك ، حصلت بعض الحيوانات على ماء يومي يحتوي على 3 ملغ من الكافيين (ما يعادل فنجان واحد من القهوة). قال جيجر إنه بعد 12 أسبوعًا ، أصبح لدى الأرانب التي تتغذى على الكافيين حاجز دموي أقوى بشكل ملحوظ من نظيراتها التي تتغذى بالمياه. أظهر الفحص النسيجي لأدمغة الأرانب زيادة في نشاط الخلايا النجمية - خلايا الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ ، وكذلك انخفاض في نفاذية BBB. يعتقد العلماء أن البيانات الجديدة يمكن أن تساعد في محاربة مرض الزهايمر ، حيث هناك زيادة في مستوى الكوليسترول في دم المرضى ، ونتيجة لذلك ، تدمير BBB.

يمكن أن يكون العلاج الآخر لمرض الزهايمر هو حاملات الأيونات - نظائرها من 8 هيدروكسي كينولين (PBT2) ، والتي تعمل على تراكم الأميلويد الناجم عن المعادن. حول هذا في عام 2006 ، أظهر علماء من قسم الهندسة الكيميائية والبيولوجية ، جامعة ويسكونسن ماديسون ، بقيادة إريك ف.شوستا ، قدرة الخلايا الجذعية العصبية في الدماغ الجنيني للفئران على تحفيز اكتساب الحاجز الدموي الدماغي. خصائص خلايا الأوعية الدموية.
استخدمنا خلايا جذعية دماغية نمت على شكل أغشية عصبية. تقوم هذه الخلايا بتجميع العوامل ، والتي يؤدي تأثيرها على الخلايا البطانية المبطنة للسطح الداخلي للأوعية الدماغية إلى جعلها تشكل حاجزًا كثيفًا لا يسمح للجزيئات الصغيرة بالمرور ، وعادة ما تخترق بحرية عبر جدار الأوعية الدموية.
لاحظ المؤلفون أن تكوين مثل هذا الحاجز الدموي الدماغي البدائي يحدث حتى في حالة الغياب التام للخلايا النجمية - الخلايا التي تحافظ على بنية وعمل هياكل الدماغ ، بما في ذلك الحاجز الدموي الدماغي ، ولكنها تظهر بكميات كبيرة فقط بعد الولادة.
حقيقة أن خلايا الدماغ النامية تحفز تحويل الخلايا البطانية إلى خلايا حاجز الدم في الدماغ لا تلقي الضوء فقط على الآليات التي تحافظ على أمان الدماغ. يخطط المؤلفون لإنشاء نموذج مماثل للحاجز الدموي الدماغي باستخدام الخلايا الجذعية البطانية والعصبية البشرية. إذا نجحت جهودهم ، فسيكون للباحثين الدوائيين قريبًا نموذجًا فعالًا للحاجز الدموي الدماغي البشري للمساعدة في التغلب على العقبات التي تقف في طريق علماء الأعصاب والأطباء ومطوري الأدوية الذين يحاولون إيجاد طرق لإيصال الأدوية إلى الدماغ.

أخيرا

في الختام ، أود أن أقول إن الحاجز الدموي الدماغي هو هيكل مذهل يحمي دماغنا. يوجد الآن العديد من الدراسات حول BBB ، ويتم إجراؤها بشكل أساسي من قبل شركات الأدوية وتهدف هذه الدراسات إلى تحديد نفاذية BBB للمواد المختلفة ، وخاصةً المواد المرشحة لدور الأدوية في بعض الأمراض. لكن هذا لا يكفى. يرتبط الخطر الرهيب المرتبط بالعمر بنفاذية BBB مرض - مرضمرض الزهايمر. يرتبط شيخوخة الدماغ بنفاذية BBB. يؤدي شيخوخة الحاجز الدموي الدماغي إلى شيخوخة هياكل الدماغ الأخرى ، وتؤدي التغيرات الأيضية في شيخوخة الدماغ إلى تغيرات في أداء BBB.
هناك عدة مهام للباحثين:
1) يعد تحديد نفاذية BBB للمواد المختلفة وتحليل البيانات التجريبية المتراكمة أمرًا ضروريًا لإنشاء أدوية جديدة.

2) دراسة التغيرات المرتبطة بالعمر في BBB.

3) دراسة احتمالات تنظيم عمل BBB.

4) دراسة دور التغيرات في BBB في حدوث الأمراض التنكسية العصبية

هناك حاجة الآن للبحث في هذه القضايا لأن مرض الزهايمر يتقدم في السن. ربما ، بعد أن تعلمت كيفية تنظيم الحالة الوظيفية لـ BBB بشكل صحيح ، وتعلم تقويتها ، وتعلم فهم العمق عمليات التمثيل الغذائيفي الدماغ ، سيجد العلماء أخيرًا علاجًا لأمراض الدماغ المرتبطة بالعمر و
الشيخوخة ...

م. Savelyeva، E.A. سوكوفا

4.1 المفاهيم العامة لتوزيع الأدوية والعلاقة ببروتينات بلازما الدم

بعد الوصول إلى الدورة الدموية الجهازية من خلال أحد طرق الإعطاء ، يتم توزيع المواد الغريبة الحيوية في الأعضاء والأنسجة. سلسلة المادية و العمليات الفسيولوجية، التي تحدث في وقت واحد ، تعتمد على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وبالتالي تشكل طرقًا مختلفة لتوزيعها في الجسم. من أمثلة العمليات الفيزيائية التخفيف البسيط أو إذابة الدواء في السوائل داخل الخلايا وخارجها. من أمثلة العمليات الفسيولوجية ارتباط بروتين البلازما ، وإمكانية الوصول إلى قنوات الأنسجة ، واختراق الأدوية من خلال حواجز الجسم المختلفة. يمكن أن تؤثر العوامل التالية على توزيع الأدوية:

تدفق الدم؛

ارتباط بروتين البلازما ؛

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للعقاقير.

درجة (العمق) وطول تغلغل المخدرات من خلال الحواجز الفسيولوجية ؛

درجة الإزالة ، والتي بسببها يتم إزالة الدواء باستمرار من الجسم ، والتي تتنافس مع ظاهرة التوزيع.

تدفق الدم

تدفق الدم- حجم الدم الذي يصل إلى منطقة معينة في الجسم لكل وحدة زمنية. تختلف نسبة الحجم / الوقت وكمية تدفق الدم في مناطق مختلفة من الجسم. يبلغ إجمالي تدفق الدم 5000 مل / دقيقة ويتوافق مع سعة القلب في حالة الراحة. قدرة القلب(حجم القلب الدقيق) - حجم الدم الذي يضخه القلب في دقيقة واحدة. بالإضافة إلى الحجم الدقيق للقلب ، هناك عامل مهم مثل حجم الدم في القلب اجزاء مختلفةالدوران الجهازي. في المتوسط ​​، يحتوي القلب على 7٪ من إجمالي حجم الدم ، والجهاز الرئوي - 9٪ ، والشرايين - 13٪ ، والشرايين والشعيرات الدموية - 7٪ ، والأوردة والأوردة والجهاز الوريدي بأكمله - 64٪ المتبقية. من خلال الجدران القابلة للاختراق في الشعيرات الدموية ، يتم تبادل الأدوية والعناصر الغذائية والمواد الأخرى مع السائل الخلالي للأعضاء / الأنسجة ، وبعد ذلك تندمج الشعيرات الدموية مع الأوردة ، والتي تتلاقى تدريجيًا في عروق كبيرة... نتيجة للتبادل عبر الشعيرات الدموية ، يتم نقل الدواء عبر جدار الشعيرات الدموية إلى الأنسجة بسبب الاختلاف في الضغط (الضغط الاسموزي والضغط الهيدروستاتيكي) بين الأجزاء الداخلية والخارجية للشعيرات الدموية أو تدرج التركيز. يعتمد توصيل المواد الغريبة الحيوية إلى مناطق معينة من الجسم على معدل تدفق الدم ومكان تناول الدواء.

إن تدفق الدم هو العامل الرئيسي في توزيع الأدوية في جسم الإنسان ، بينما يلعب تدرج التركيز دورًا ضئيلًا (أو لا يشارك على الإطلاق) في توصيل الدواء بكميات كبيرة إلى الأعضاء والأنسجة. يحدد تدفق الدم بشكل كبير معدل توصيل الدواء إلى منطقة معينة من الجسم ويعكس المعدل النسبي للزيادة في تركيز الأجسام الغريبة الحيوية ، حيث يتم إنشاء التوازن بين العضو / الأنسجة والدم. تعتمد كمية الأدوية المخزنة أو الموزعة في الأنسجة على حجم النسيج والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء ، ومعامل الفصل بين العضو / الأنسجة والدم.

ظاهرة تحد من تدفق الدم(توزيع محدود التروية ؛ ظاهرة انتقال محدودة ؛ توزيع محدود المباح) - اعتماد التبادل عبر الشعيرات الدموية

وتخزين الدواء في الأنسجة من الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

تبادل الأدوية عبر الشعيرات الدموية المحدود بالتروية

للتمييز بين نوعي التوزيع ، نفترض أن الشعيرات الدموية عبارة عن أسطوانة مجوفة بطول إلونصف القطر ص , حيث يتدفق الدم بسرعة ν في اتجاه إيجابي NS.تركيز الدواء في الأنسجة حول الشعيرات الدموية - قماش Cوالتركيز في الدم ج الدم... الدواء يمر

غشاء شعري بسبب تدرج التركيز بين الدم والأنسجة. ضع في اعتبارك قسم أو جزء من الاتجاه بين NSو x + dx ،أين هو الفرق في كتلة تدفق الدواء بين بداية ونهاية المقطع dxيساوي كتلة التدفق عبر جدار الشعيرات الدموية. لنكتب المساواة بالشكل التالي (4-1):

ثم ستأخذ المعادلة (4-4) الشكل:

تتدفق الكتلة عبر جدار الشعيرات الدموية إلى الأنسجة - قماش Jفي التعبير

الكتلة الصافية للتدفق التي تترك الشعيرات الدموية بطول معين إل(4-6):

عند إجراء تحويل المعادلة (4-6) باستخدام المعادلة (4-5) ، نحصل على:

لنجد تصفية الشعيرات الدموية:

إزالة الشعيرات الدموية هو حجم الدم الذي تنتشر منه الكائنات الحية الغريبة في الأنسجة لكل وحدة زمنية. نسبة الاستخراج (نسبة الاستخراج) التوزيع:

يمكن تحويل المعادلة (4-9):

توضح المعادلة (4-10) أن نسبة الاسترداد تعبر عن جزء التوازن بين تركيز الدواء في الأنسجة ، الشعيرات الدموية الشريانية ، على الجانب الوريدي من الشعيرات الدموية. بمقارنة المعادلتين (4-5) و (4-10) ، نحصل على أن تصفية الشعيرات الدموية تساوي تدفق الدم مضروبًا في نسبة الاستخراج.

النظر في توزيع محدود الانتشار (أو محدود النفاذية). في س> PSأو شريان ج≈ سي فيينا

الدواء محب للدهون قليلاً ونسبة الشفاء أقل من واحد ، وتوزيع الدواء محدود بالانتشار السريع جدًا عبر الغشاء الشعري. دعنا نحدد النقل الجماعي للدواء إلى الأنسجة:

القوة الدافعة لنقل المادة الغريبة إلى الأنسجة هي تدرج التركيز. ضع في اعتبارك توزيعًا محدودًا للتروية (أو محدودًا بتدفق الدم). في س أو ج فيينا≈ تركيز عقار النسيج C في الأنسجة في حالة توازن

مع تركيز الدواء على الجانب الوريدي من الشعيرات الدموية ، والدواء شديد الدهون. نسبة الاستخلاص تساوي أو تقترب من الوحدة ، وبالتالي فإن امتصاص الدواء بواسطة الأنسجة يكون ديناميكيًا حراريًا أكثر ملاءمة من وجوده في الدم ، ويقتصر التوزيع فقط على معدل توصيل الدواء إلى الأنسجة. بمجرد وصول الدواء إلى الأنسجة ، يتم امتصاصه على الفور. دعنا نحدد النقل الجماعي للدواء إلى الأنسجة:

ارتباط الأدوية بالبروتين

يؤثر ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما بشكل كبير على توزيعها في الجسم. يمكن لجزيئات الأدوية الصغيرة المرتبطة بالبروتينات اختراق الحواجز بسهولة. في هذا الصدد ، سيختلف توزيع كائن حيوي مرتبط بالبروتين عن توزيع الدواء غير المرتبط. يمكن أن يكون تفاعل مجموعات الأدوية الوظيفية مع المستقبلات الغشائية أو داخل الخلايا قصيرًا. لا يؤثر ارتباط البروتين على توزيع الدواء في الجسم فحسب ، بل يؤثر أيضًا على النتيجة العلاجية. لذلك ، من الضروري استخدام تركيز الدواء المجاني في البلازما لتحليل الحرائك الدوائية وتنظيم نظام الجرعات والتأثير العلاجي الأمثل.

قد يختلف الارتباط بالبروتين للأدوية المستخدمة مع الأدوية الأخرى عن الأدوية التي يتم تناولها بمفردها. التغييرات في الارتباط بالبروتين هي نتيجة استبدال دواء بآخر في تركيبة مع بروتينات البلازما. يمكن أن يحدث استبدال مماثل أيضًا على المستوى الخلوي ببروتينات وأنزيمات الأنسجة الأخرى. يؤدي الاستبدال إلى زيادة في الجزء الحر من الدواء في البلازما وتراكمه في مواقع المستقبلات بما يتناسب مع تركيز الدواء. من المهم تعديل نظام جرعات الأدوية عند تناولها معًا. يعد تغيير ارتباط الأدوية بالبروتين أمرًا مهمًا ، خاصة بالنسبة للأدوية ذات النطاق العلاجي الضيق.

تشارك بروتينات البلازما في التفاعلات بين البروتين والأدوية

بياض- البروتين الرئيسي للبلازما والأنسجة ، المسؤول عن الارتباط بالأدوية ، والذي يتم تصنيعه حصريًا بواسطة خلايا الكبد في الكبد. الوزن الجزيئي للألبومين - 69000 دا ؛ يبلغ عمر النصف حوالي 17-18 يومًا. يتم توزيع البروتين بشكل أساسي في نظام الأوعية الدموية ، وعلى الرغم من حجمه الجزيئي الكبير ، إلا أنه يمكن أن ينتشر أيضًا في منطقة خارج الأوعية الدموية. يحتوي الألبومين على مواقع ذات شحنة سالبة وإيجابية. يتفاعل الدواء مع الألبومين من خلال روابط هيدروجينية (رابطة كارهة للماء) وقوى فان دير فالس. يمكن لبعض العوامل التي لها تأثير كبير على الجسم ، مثل الحمل والجراحة والعمر والعرق والاختلافات العرقية ، أن تؤثر على تفاعل الأدوية مع الألبومين. لا تقوم الكلى بترشيح الألبومين ، وبالتالي لا يتم أيضًا تصفية الأدوية المرتبطة بالألبومين. لا تؤثر درجة الارتباط في توزيع الدواء فحسب ، بل تؤثر أيضًا على القضاء الكلوي واستقلاب الدواء. يمكن فقط تناول الدواء المجاني بواسطة خلايا الكبد في الكبد. لذلك ، كلما زادت النسبة المئوية للعقار المرتبط بالبروتين ، انخفض امتصاص الكبد ومعدل التمثيل الغذائي للدواء. كما ذكرنا سابقًا ، يمكن أيضًا تغيير درجة ارتباط الدواء بألبومين البلازما بشكل كبير عن طريق إعطاء الأدوية الأخرى التي تحل محل الدواء الرئيسي ، مما يؤدي إلى زيادة تركيز البلازما للدواء المجاني.

بروتينات البلازما الأخرى هي الفيبرينوجين ، الجلوبيولين (γ- و 1 -جلوبيولين - ترانسفيرين) ، سيرولوبلازمين ، و α- وبيت- البروتينات الدهنية. يشارك الفيبرينوجين وشكله المبلمر الفبرين في تكوين جلطات الدم. الجلوبيولين ، وبالتحديد γ-globulins ، هي أجسام مضادة تتفاعل مع مستضدات معينة. يشارك الترانسفيرين في نقل الحديد ، ويشارك السيرولوبلازمين في نقل النحاس ، والبروتينات الدهنية ألفا وبيتا هي ناقلات للمكونات التي تذوب في الدهون.

تقييم معلمات ارتباط البروتين

عادة ما يتم تحديد ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما في المختبر في ظل الظروف الفسيولوجية ودرجة الحموضة ودرجة حرارة الجسم. طرق التحديد - غسيل الكلى المتوازن ، غسيل الكلى الديناميكي ، الترشيح الفائق ، كروماتوغرافيا الترشيح الهلامي ، اللوني فوق المركز

التوصيل ، والغسيل الدقيق والعديد من المنهجيات الجديدة والمتطورة بسرعة للتجارب عالية الإنتاجية. الهدف هو تقييم تركيز الدواء الحر في حالة توازن مع مركب البروتين الدوائي. يجب أن تكون المنهجية والظروف التجريبية المختارة بحيث يتم الحفاظ على استقرار المعقد والتوازن ، ولا يتم المبالغة في تقدير تركيز الدواء المجاني بسبب التدمير السريع جدًا للمركب أثناء القياس. بعد ذلك ، يتم تجميع معظم مجمعات الدواء مع البروتين معًا بسبب تفاعل كيميائي ضعيف ، والنوع الكهروستاتيكي (قوى فان دير فال) ، وتميل الرابطة الهيدروجينية إلى الانفصال عند الارتفاع: درجة الحرارة ، والضغط الاسموزي ، ودرجة الحموضة غير الفسيولوجية. .

الطريقة المعتادة لغسيل الكلى بالبلازما أو محلول البروتين برقم هيدروجيني 7.2-7.4 ليست فعالة في تركيزات مختلفة من الدواء. يصبح الخليط بعد غسيل الكلى متساوي التوتر مع كلوريد الصوديوم [عند 37 درجة مئوية من خلال غشاء غسيل الكلى مع تقلصات جزيئية بحوالي 12000-14000 دا مقابل حجم مكافئ من المحاليل الفوسفاتية (≈67 ، درجة الحموضة 7.2-7.4)]. يتم وضع غشاء غسيل الكلى على شكل كيس يحتوي على البروتين والدواء في محلول عازل. تحتوي النسخة المعدلة المصنوعة في المصنع من الكيس على مقصورتين مفصولتين بغشاء غسيل الكلى. عادة ما يتم الوصول إلى توازن الدواء الحر الذي يمر عبر الغشاء في غضون 2-3 ساعات.يُقاس تركيز الدواء الحر على جانب المخزن المؤقت i. خارج الكيس أو المقصورة ، مفصولة بغشاء ، والتي يجب أن تكون مساوية لتركيز الدواء الحر داخل الكيس أو المقصورة ؛ يجب أن يكون تركيز الدواء المجاني في الكيس في حالة توازن مع الدواء المرتبط بالبروتين. يستخدم غسيل الكلى محلول الألبومين أو عينة بلازما نقية تحتوي على الألبومين. المعلمات الملزمة للدواء هي الجزء الحر أو الثابت المرتبط به ، والذي يمكن تحديده باستخدام قانون التأثير الجماعي:

أين إلى أ- ثابت الارتباط ؛ ج د- تركيز الدواء الحر في الجزيئات ؛ C العلاقات العامة- تركيز البروتين مع مواقع الارتباط المجانية ؛ سي دي بي- تركيز مركب الدواء مع البروتين ؛ ك 1و k 2 هي ثوابت مستوى التفاعلات الأمامية والعكسية ،

على التوالى. الوصلات المتبادلة دائمة وتعرف باسم تفكك الثوابت (4-14):

قيمة الثابت المصاحب إلى أيمثل درجة ارتباط الدواء بالبروتين. عادة ما يكون للأدوية التي ترتبط ببروتينات البلازما على نطاق واسع ثابت ارتباط كبير. بناءً على المعادلة (4-14) ، يمكن تحديد تركيز مركب البروتين الدوائي:

إذا كان تركيز البروتين الكلي (C) في بداية التجربة في أنبوب الاختبار معروفًا ، وتم تقدير تركيز مركب البروتين الدوائي (C) تجريبيًا ، فيمكن تحديد تركيز البروتين الحر (مع العلاقات العامة) ،في حالة توازن مع المركب:

استبدال المعادلة (4-15) بالمعادلة (4-16) من أجل مع العلاقات العامةيؤدي:

نقوم بتحويل المعادلة (4-18):

عند التأسيس سي دي بي/ مع PT(عدد مولات الدواء المرتبط لكل مول من البروتين من أجل التوازن) يساوي r ، أي ص = C موانئ دبي/ С PT ، ثم ستتغير المعادلة (4-19):

عند ضرب المعادلة (4-20) في ن (نهو عدد مواقع التعلق لكل مول من البروتين) ، نحصل على معادلة لانجمور:

معادلة لانجمير (4-21) ورسم بياني صضد ج ديؤدي إلى متساوي الحرارة الزائدية (الشكل 4-1). بسّط المعادلة (4-21). لنأخذ معادلة لانجمور (4-21) في الصورة المعاكسة. توضح المعادلة المزدوجة (4-22) أن مخطط 1 / r مقابل 1 / C D خطي بميل يساوي 1 / nK أونقطة التقاطع على طول المحور الإحداثي 1 / ن(الشكل 4-2):

أرز. 4-1.إيزوثرم لانجمور. الإحداثي هو عدد مولات الدواء المرتبطة بمول من البروتين ؛ الإحداثي - تركيز الدواء الحر

من خلال تحويل المعادلة (4-21) ، يمكنك الحصول على نسختين من المعادلة الخطية:

تصف مؤامرة سكاتشارد العلاقة بين ص / ج دو صكخط مستقيم بميل يساوي الثابت الترابطي إلى أ(الشكل 4-3). نقطة التقاطع المحورية NSيساوي عدد الأقسام المتصلة n ، نقطة التقاطع مع المحور فييساوي الكمبيوتر أ ..

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إعادة ترتيب المعادلة (4-21) لتوفير علاقة مباشرة من حيث تركيزات الأدوية الحرة والمقيدة:

أرز. 4-2.مؤامرة كلوتس مزدوجة متبادلة

توضح المعادلة (4-21) العلاقة بين مقلوب ص(مولات الدواء المرتبط لكل مول من البروتين) و ج د

أرز. 4-3.مخطط خطي لـ CDP / CD (نسبة المواقع المرتبطة إلى عقار مجاني) مقابل CDP (تركيز الدواء المرتبط)

(تركيز الدواء المجاني). نقطة التقاطع المحورية في- مقلوب عدد المواقع المرتبطة لكل مول من البروتين ، ونسبة المنحدر إلى نقطة التقاطع في- ثابت التوازن الترابطي.

جدول ج موانئ دبي / ج ​​دضد ج موانئ دبي -

خط بميل يساوي -K a ونقطة تقاطع على طول الإحداثي nKC PT.تستخدم هذه المعادلة إذا كان تركيز البروتين غير معروف. يعتمد تقدير Ka على تركيز الدواء المقاس في الحيز العازل. يعتمد تحديد الدواء المرتبط بالبروتين على تقييم الكسر الحر

Scatchard (الشكل 4-4) هو خط مستقيم (لنوع واحد من الطرود المتصلة).

معادلة لانجمور لعدة أنواع من المواقع ذات الصلة:

حيث n 1 و K a1 - معلمات من نفس النوع من الأقسام المتصلة بشكل متماثل ؛ n 2 و K a2 معلمات من النوع الثاني من الأقسام المتصلة بشكل متماثل ، وهكذا. على سبيل المثال ، قد تكون بقايا حمض الأسبارتيك أو الجلوتاميك ، -COO- ، نوعًا واحدًا من المنطقة المرتبطة ، و -S- عبارة عن بقايا سيستين ، أو -NH 2 ± عبارة عن بقايا هيستيدين ، النوع الثاني من المنطقة المرتبطة. عندما يكون لعقار ما تقارب لنوعين من المواقع ذات الصلة ، فإن الرسم البياني

أرز. 4-4.مخطط سكاتشارد

سكاتشارد بحث وتطويرضد صلا يمثل خطًا مستقيمًا ، ولكنه يمثل منحنى (الشكل 4-5). ينتج عن استقراء مقاطع خط البداية والنهاية للمنحنى خطوط مستقيمة تتوافق مع المعادلات:

أرز. 4-5.مخطط سكاتشارد

تمثل مؤامرة سكاتشارد ارتباط البروتين بين فئتين مختلفتين من المواقع. المنحنى يمثل أول عنصرين

المعادلات (4-26) ، والتي يتم تعريفها على أنها خطوط مستقيمة - استمرار المقاطع الخطية للأجزاء الأولية والأخيرة من المنحنى. يمثل السطر 1 قابلية عالية وسعة موقع ربط منخفضة ، ويمثل السطر 2 تقاربًا منخفضًا وقدرة موقع ربط عالية.

عندما يختلف تقارب وسعة موقعي التعادل ، يكون الخط مع نقطة التقاطع الأكبر فيونقطة تقاطع أصغر NSيحدد تقارب عالي وسعة منخفضة للطرد ، في حين أن الخط مع نقطة تقاطع منخفضة فيونقطة تقاطع أكبر NSيحدد التقارب المنخفض والسعة العالية لمواقع الربط.

4.2 اختراق الدواء من خلال حواجز نسجية

بعد الامتصاص ودخول الدم ، يتم توزيع معظم الأدوية بشكل غير متساوٍ على الأعضاء والأنسجة المختلفة وليس من الممكن دائمًا تحقيق التركيز المطلوب للدواء في العضو المستهدف. الحواجز النسيجية المنشأ ، التي يتم مواجهتها في طريقة توزيعها ، لها تأثير كبير على طبيعة توزيع الدواء. في عام 1929 ، نشر الأكاديمي ل. أبلغ ستيرن لأول مرة في المؤتمر الفسيولوجي الدولي في بوسطن عن وجود

جسم الحواجز الفسيولوجية الواقية والمنظمة للنسيج الدموي (GHB). لقد ثبت أن الحاجز الفسيولوجي النسيجي هو مجموعة من العمليات الفسيولوجية المعقدة التي تحدث بين الدم وسوائل الأنسجة. ينظم GHB تدفق المواد اللازمة لنشاطها من الدم إلى الأعضاء والأنسجة وإفراز المنتجات النهائية لعملية التمثيل الغذائي الخلوي في الوقت المناسب ، مما يضمن ثبات التركيب الأمثل لسائل الأنسجة (خارج الخلية). في الوقت نفسه ، يمنع GHB دخول المواد الغريبة من الدم إلى الأعضاء والأنسجة. ميزة GGB هي نفاذية انتقائية ، أي القدرة على تمرير بعض المواد والاحتفاظ بأخرى. يدرك معظم الباحثين وجود GHH الفسيولوجي المتخصص الضروري للحياة الطبيعية. الهيئات الفرديةوالتركيبات التشريحية. وتشمل هذه: دموية الدماغ (بين الدم والجهاز العصبي المركزي) ، دموية في العين (بين الدم والسائل داخل العين) ، تيه الدم (بين الدم واللمف الباطن من المتاهة) ، الحاجز بين الدم والغدد التناسلية (الهيماتو) المبيض ، الخصية الدموية). تحتوي المشيمة أيضًا على خصائص "حاجزة" تحمي الجنين النامي. العناصر الهيكلية الرئيسية للحواجز النسيجية هي بطانة الأوعية الدموية ، الغشاء القاعدي ، الذي يحتوي على كمية كبيرة من عديدات السكاريد المخاطية المحايدة ، المادة الرئيسية غير المتبلورة ، الألياف ، إلخ. يتم تحديد هيكل GHB إلى حد كبير من خلال السمات الهيكلية للعضو ويختلف اعتمادًا على الخصائص المورفولوجية والفسيولوجية للعضو والأنسجة.

تغلغل الأدوية عبر الحاجز الدموي الدماغي

الواجهات الرئيسية بين الجهاز العصبي المركزي والدورة المحيطية هي الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​والحاجز الدموي الدماغي. تبلغ مساحة سطح BBB حوالي 20 م 2 ، وهي أكبر بآلاف المرات من مساحة الحاجز الدموي الدماغي ، وبالتالي فإن الحاجز BBB هو الحاجز الرئيسي بين الجهاز العصبي المركزي والدورة العامة. إن وجود BBB في هياكل الدماغ ، والذي يفصل الدورة الدموية عن الفضاء الخلالي ويمنع دخول عدد من المركبات القطبية مباشرة إلى حمة الدماغ ، يحدد خصائص العلاج الدوائي.

الأمراض العصبية fdi. يتم تحديد نفاذية BBB بواسطة الخلايا البطانية للشعيرات الدموية في الدماغ ، والتي لها اتصالات ضيقة شبيهة بالظهارية شديدة المقاومة ، والتي تستبعد المسارات الخلوية لتقلبات المواد عبر BBB ، ويعتمد تغلغل الأدوية في الدماغ على النقل عبر الخلايا. تعتبر العناصر الدبقية التي تبطن السطح الخارجي للبطانة وتلعب دور الغشاء الدهني الإضافي على ما يبدو ذات أهمية. تنتشر الأدوية المحبة للدهون بشكل عام بسهولة من خلال BBB ، على عكس الأدوية المحبة للماء ، والتي يكون نقلها السلبي محدودًا من خلال ملامسات الخلايا البطانية شديدة المقاومة. العامل الحاسم في اختراق الحاجز الدموي الدماغي هو معامل الذوبان في الدهون. التخدير العام هو مثال نموذجي - سرعة تأثيرها المخدر تتناسب طرديا مع معامل الذوبان في الدهون. يمر ثاني أكسيد الكربون والأكسجين والمواد المحبة للدهون (التي تشمل معظم مواد التخدير) بسهولة عبر BBB ، بينما بالنسبة لمعظم الأيونات والبروتينات والجزيئات الكبيرة (على سبيل المثال ، مانيتول) فهي غير منفذة عمليًا. لا يوجد عمليا كثرة الخلايا في الشعيرات الدموية في الدماغ. هناك طرق أخرى لاختراق المركبات من خلال BBB ، بشكل غير مباشر من خلال المستقبلات ، بمشاركة ناقلات محددة. لقد ثبت أن مستقبلات محددة لبعض الببتيدات المنتشرة وبروتينات البلازما يتم التعبير عنها في البطانة الشعرية للدماغ. يشتمل نظام مستقبلات الببتيد في BBB على مستقبلات للأنسولين ، والترانسفيرين ، والبروتينات الدهنية ، وما إلى ذلك. يتم توفير نقل جزيئات البروتين الكبيرة من خلال الالتقاط النشط. لقد ثبت أن تغلغل الأدوية والمركبات في الدماغ يمكن أن يتم عن طريق النقل النشط بمشاركة أنظمة النقل النشطة "الضخ" و "الضخ" (الشكل 4.6). هذا يجعل من الممكن التحكم في النقل الانتقائي للأدوية من خلال BBB والحد من توزيعها غير الانتقائي. ساهم اكتشاف الناقلات "الضخّة" - بروتين سكري- P (MDR1) وناقلات عائلة البروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) مساهمة كبيرة في فهم نقل الأدوية عبر BBB. لقد ثبت أن البروتين السكري- P يقيد نقل عدد من المواد إلى الدماغ. يقع على الجزء القمي من الخلايا البطانية وينفذ إفرازًا من الدماغ إلى تجويف الأوعية الدموية للكاتيونات المحبة للماء بشكل رئيسي.

أرز. 4.6الناقلون المشاركون في نقل الأدوية عبر BBB (Ho R.H. ، Kim R.B. ، 2005)

الأدوية الجديدة ، على سبيل المثال ، التثبيط الخلوي ، والأدوية المضادة للفيروسات القهقرية ، وما إلى ذلك. يمكن إثبات أهمية البروتين السكري- P في الحد من نقل الأدوية عبر BBB من خلال مثال loperamide ، والذي ، من خلال آلية عمله على مستقبلات الجهاز الهضمي السبيل ، هو دواء أفيوني محتمل. ومع ذلك ، لا توجد تأثيرات على الجهاز العصبي المركزي (النشوة ، تثبيط الجهاز التنفسي) ، لأن اللوبيراميد ، كونه ركيزة للبروتين السكري- P ، لا يخترق الجهاز العصبي المركزي. في وجود مثبط mdrlالكينيدين ، والآثار المركزية للوبيراميد آخذة في الازدياد. توجد ناقلات من عائلة MRP إما على الخلايا البطانية القاعدية أو القمية. تقوم هذه الناقلات بإزالة اقترانات الأدوية المحتوية على الجلوكورونيد أو الكبريت أو الجلوتاثيون. في التجربة ، وجد أن بروتين MRP2 المقاوم للأدوية المتعددة يشارك في عمل BBB ويحد من نشاط الأدوية المضادة للصرع.

يتم التعبير عن بعض أعضاء عائلة ناقل الأنيون العضوي (OAT3) في الخلايا البطانية الشعيرية في الدماغ ، والتي تلعب أيضًا دورًا مهمًا في توزيع عدد من الأدوية في الجهاز العصبي المركزي. ركائز الأدوية لهذه الناقلات ، على سبيل المثال ، فيكسوفينادين ، إندوميثاسين. يعد التعبير عن الأشكال الإسوية لعديد الببتيدات التي تنقل الأنيونات العضوية (OATP1A2) إلى BBB أمرًا مهمًا لاختراق الأدوية إلى الدماغ. ومع ذلك ، يُعتقد أن التعبير عن "ضخ" الناقلات (MDR1 ، MRP ، BCRP) هو سبب الوصول الدوائي المحدود للأدوية إلى الدماغ والأنسجة الأخرى ، عندما يكون التركيز أقل من ذلك المطلوب لتحقيق التأثير المطلوب. بارز

يشير عدد الميتوكوندريا في بطانة الشعيرات الدموية للدماغ إلى القدرة على الحفاظ على العمليات المعتمدة على الطاقة والاستقلاب المتاحة للنقل النشط للأدوية عبر BBB. في الخلايا البطانية للشعيرات الدموية في الدماغ ، تم العثور على إنزيمات قادرة على الأكسدة ، اقتران المركبات لحماية الخلايا نفسها ، وبالتالي حماية الدماغ من التأثيرات السامة المحتملة. وبالتالي ، هناك سببان على الأقل يحدان من إمداد الجهاز العصبي المركزي بالأدوية. أولاً ، هذه هي السمات الهيكلية لـ BBB. ثانيًا ، يشتمل BBB على نظام التمثيل الغذائي النشط من الإنزيمات ونظام "ضخ" الناقلات ، والتي تشكل حاجزًا كيميائيًا حيويًا لمعظم الكائنات الحية الدقيقة. هذا المزيج من الخصائص الفيزيائية والكيميائية الحيوية لبطانة BBB يمنع أكثر من 98 ٪ من الأدوية العصبية المحتملة من دخول الدماغ.

العوامل المؤثرة في نقل الأدوية إلى المخ

تؤثر التأثيرات الديناميكية الدوائية للمواد والأمراض الذاتية على وظيفة BBB ، مما يؤدي إلى تغييرات في نقل الأدوية إلى الدماغ. يمكن للحالات المرضية المختلفة أن تعطل نفاذية الحواجز النسيجية الدموية ، على سبيل المثال ، مع التهاب السحايا والدماغ ، تزداد نفاذية الحاجز الدموي الدماغي بشكل حاد ، مما يسبب أنواعًا مختلفة من الاضطراب في سلامة الأنسجة المحيطة. لوحظ زيادة نفاذية BBB في التصلب المتعدد ومرض الزهايمر والخرف في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الدماغ والتهاب السحايا وارتفاع ضغط الدم والاضطرابات العقلية. يمكن أن يغير عدد كبير من الناقلات العصبية ، السيتوكينات ، الكيموكينات ، الهرمونات المحيطية ، تأثير الأشكال النشطة لـ O 2 وظائف ونفاذية BBB. على سبيل المثال ، يزيد الهيستامين ، الذي يعمل على مستقبلات H 2 التي تواجه تجويف جزء من الخلايا البطانية ، من نفاذية الحاجز للمواد منخفضة الوزن الجزيئي ، والذي يرتبط بانتهاك التلامس الضيق بين الخلايا الظهارية. يمكن تغيير نفاذية الحواجز النسيجية المنشأ بطريقة مستهدفة ، والتي تستخدم في العيادة (على سبيل المثال ، لزيادة فعالية أدوية العلاج الكيميائي). يتم استخدام انخفاض في وظائف الحاجز في BBB بسبب انتهاك بنية جهات الاتصال الضيقة لتوصيل الأدوية إلى الدماغ ، على سبيل المثال ، استخدام مانيتول واليوريا. تسمح "الفتحة" التناضحية لـ BBB بتزويد المرضى بالورم الليمفاوي الأولي

زاد الدماغ والورم الأرومي الدبقي من النقل إلى الدماغ خلال فترة زمنية محدودة عن طريق التثبيط الخلوي (على سبيل المثال ، ميثوتريكسات ، بروكاربازين). الطريقة الأكثر لطفًا للتأثير على BBB هي الفتحة "البيوكيميائية" ، بناءً على قدرة البروستاجلاندين ، الوسطاء الالتهابيين ، على زيادة مسامية الأوعية الدماغية. هناك احتمال مختلف جوهريًا لزيادة توصيل الأدوية إلى الدماغ وهو استخدام العقاقير الأولية. يسمح وجود أنظمة نقل محددة في الدماغ لإيصال مكونات دعم الحياة (الأحماض الأمينية والجلوكوز والأمينات والببتيدات) باستخدامها في النقل المستهدف للأدوية المحبة للماء إلى الدماغ. يتوسع باستمرار البحث عن وسائل نقل المركبات القطبية التي تتميز بنفاذية منخفضة عبر BBB. في هذا الصدد ، قد يكون إنشاء أنظمة النقل القائمة على البروتينات الكاتيونية الطبيعية ، الهيستونات ، واعدًا. يُعتقد أن التقدم في تطوير عقاقير فعالة جديدة يمكن تحقيقه على أساس تحسين طرق اختيار المركبات الكيميائية الواعدة وتحسين طرق توصيل الأدوية الببتيدية والبروتينية ، وكذلك المواد الجينية. أظهرت الدراسات أن بعض الجسيمات النانوية قادرة على نقل مركبات هيكل الببتيد (delargin) ، والمواد المحبة للماء (tubocurarine) ، والأدوية التي يتم ضخها من الدماغ بواسطة بروتين سكري- P (loperamide ، doxorubicin) إلى الدماغ. أحد الاتجاهات الواعدة في إنشاء الأدوية التي تخترق الحواجز النسيجية هو تطوير الأغلفة النانوية على أساس ثاني أكسيد السيليكون المعدل ، القادرة على توفير توصيل فعال للمواد الجينية إلى الخلايا المستهدفة.

نقل الأدوية عبر الحاجز الدموي المشيمي

الافتراض السابق بأن حاجز المشيمة يوفر حماية طبيعية للجنين من تأثيرات المواد الخارجية ، بما في ذلك الأدوية ، صالح فقط إلى حد محدود. المشيمة البشرية هي نظام نقل معقد يعمل كحاجز شبه نفاذي يفصل جسم الأم عن الجنين. أثناء الحمل ، تنظم المشيمة عملية التمثيل الغذائي والغازات والجزيئات الداخلية والخارجية ، بما في ذلك الأدوية ، في مركب الأم والجنين. أظهر عدد من الدراسات أن المشيمة من الناحية الشكلية والوظيفية تلعب دور العضو المسؤول عن نقل الدواء.

تتكون المشيمة البشرية من أنسجة الجنين (الصفيحة المشيمية وزغابات المشيمة) وأنسجة الأم (الساقط). يقسم الحاجز الساقط العضو إلى 20-40 فلقة ، والتي تمثل الوحدات الوعائية الهيكلية والوظيفية للمشيمة. يتم تمثيل كل نبتة بواسطة شجرة زغبية ، تتكون من بطانة الشعيرات الدموية للجنين ، السدى الزغبي وطبقة الأرومة الغاذية ، التي يغسلها دم الأم في الفراغ بين الخلايا. تتكون الطبقة الخارجية لكل شجرة زغبية من أرومة غاذية مخلوية متعددة النوى. طبقة الأرومة الغاذية المخلوية المستقطبة ، والتي تتكون من غشاء قمي صغير الحجم يواجه دم الأم ، وغشاء قاعدي (جنيني) ، هو حاجز دموي لنقل معظم المواد عبر المشيمة. خلال فترة الحمل ، ينخفض ​​سمك الحاجز المشيمي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى اختفاء طبقة الأرومة الغاذية للخلايا.

يتم تحديد وظيفة نقل المشيمة بشكل أساسي بواسطة الغشاء المشيمي (الحاجز الدموي المشيمي) ، الذي يبلغ سمكه حوالي 0.025 مم ، والذي يفصل بين الجهاز الدوري للأم والدورة الدموية للجنين.

في ظل الظروف الفسيولوجية والمرضية ، يجب اعتبار استقلاب المشيمة بمثابة وظيفة نشطة للغشاء المشيمي ، والذي يتحكم بشكل انتقائي في مرور الكائنات الحيوية الغريبة من خلاله. يمكن النظر في نقل الأدوية عبر المشيمة على أساس دراسة نفس الآليات التي تعمل أثناء مرور المواد عبر الأغشية البيولوجية الأخرى.

من المعروف أن المشيمة تؤدي وظائف عديدة ، مثل تبادل الغازات ، ونقل المغذيات والفضلات ، وإنتاج الهرمونات ، وتعمل كعضو نشط للغدد الصماء وحيوي لنجاح الحمل. تمر العناصر الغذائية مثل الجلوكوز والأحماض الأمينية والفيتامينات عبر المشيمة من خلال آليات نقل خاصة تحدث في الغشاء القمي للأم والغشاء القاعدي للجنين من الأرومة الغاذية المخلوية. في الوقت نفسه ، يتم أيضًا إزالة المنتجات الأيضية من الدورة الدموية للجنين عبر المشيمة إلى الجهاز الدوري للأم من خلال آليات النقل الخاصة. بالنسبة لبعض المركبات ، تعمل المشيمة كحاجز وقائي للجنين النامي ، مما يمنع دخوله

xenobiotics الشخصية من الأم إلى الجنين ، بينما بالنسبة للآخرين يسهل مرورها إلى كل من الجنين ومن حجرة الجنين.

نقل الأدوية في المشيمة

تُعرف خمس آليات للتمثيل الغذائي عبر المشيمة: الانتشار السلبي ، والانتشار الميسر ، والنقل النشط ، والبلعمة ، والتضخم. الآليتين الأخيرتين لهما أهمية نسبية في نقل الأدوية إلى المشيمة ، وتتميز معظم الأدوية بالنقل النشط.

الانتشار السلبي هو الشكل السائد لعملية التمثيل الغذائي في المشيمة ، والذي يسمح للجزيء بالانتقال إلى أسفل تدرج التركيز. تعتمد كمية الأدوية التي تتحرك عبر المشيمة عن طريق الانتشار السلبي في أي وقت على تركيزها في بلازما دم الأم ، وخصائصها الفيزيائية والكيميائية وخصائص المشيمة ، والتي تحدد مدى سرعة حدوث ذلك.

تخضع عملية هذا الانتشار لقانون فيك.

ومع ذلك ، فإن معدل الانتشار السلبي منخفض جدًا لدرجة أن تركيز التوازن في دم الأم والجنين غير مثبت.

تشبه المشيمة الغشاء الدهني ثنائي الطبقة ، وبالتالي فإن الجزء الدوائي غير المرتبط بالبروتين يمكن أن ينتشر بحرية من خلاله.

الانتشار السلبي هو سمة من سمات الأدوية ذات الوزن الجزيئي المنخفض ، والقابل للذوبان في الدهون ، والأشكال غير المتأينة في الغالب. تنتشر المواد المحبة للدهون في شكل غير مؤين بسهولة من خلال المشيمة إلى دم الجنين (خافض للبيرين ، ثيوبنتال). يعتمد معدل الانتقال عبر المشيمة بشكل أساسي على تركيز الشكل غير المتأين لدواء معين عند قيمة درجة حموضة معينة في الدم ، وقابلية الذوبان في الدهون ، وعلى حجم الجزيئات. غالبًا ما لا تمر الأدوية التي يزيد وزنها الجزيئي عن 500 دا عبر المشيمة ، والأدوية التي يزيد وزنها الجزيئي عن 1000 دا تعبر غشاء المشيمة بشكل أبطأ. على سبيل المثال ، العديد من الهيبارين (3000-15000 دا) لا تعبر المشيمة بسبب وزنها الجزيئي المرتفع نسبيًا. معظم الأدوية لها وزن جزيئي أكبر من 500 دا ؛ لذلك نادرًا ما يحد حجم الجزيء من مرورها عبر المشيمة.

في الأساس ، الأدوية عبارة عن أحماض أو قواعد ضعيفة ويحدث تفككها عند درجة الحموضة الفسيولوجية. في الشكل المتأين ، لا يمكن للأدوية عادةً المرور عبر الغشاء الدهني

المشيمة. يؤثر الاختلاف بين الأس الهيدروجيني للجنين والأمهات على نسبة تركيز الجنين / الأم للجزء الحر من الدواء. في ظل الظروف العادية ، لا يمكن تمييز الرقم الهيدروجيني للجنين عمليا عن الرقم الهيدروجيني للأم. ومع ذلك ، في ظل ظروف معينة ، يمكن أن ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني للجنين بشكل كبير ، ونتيجة لذلك ينخفض ​​نقل الأدوية الأساسية من الجنين إلى حجرة الأم. على سبيل المثال ، أظهرت دراسة نقل المشيمة لليدوكائين وفقًا لاختبار MEGX أن تركيز الليدوكائين في الجنين أعلى منه في الأم أثناء الولادة ، مما قد يتسبب في آثار غير مرغوب فيها على الجنين أو الوليد.

نشر الميسر

آلية النقل هذه نموذجية لعدد صغير من الأدوية. غالبًا ما تكمل هذه الآلية الانتشار السلبي ، على سبيل المثال ، في حالة ganciclovir. لتسهيل الانتشار ، لا يلزم وجود طاقة ؛ يلزم وجود مادة حاملة. عادةً ما تكون نتيجة هذا النوع من نقل الأدوية عبر المشيمة هي نفس التركيز في بلازما دم الأم والجنين. آلية النقل هذه خاصة بشكل أساسي بالركائز الذاتية (مثل الهرمونات والأحماض النووية).

نقل المخدرات الفعال

بحث الآليات الجزيئيةأظهر النقل النشط للأدوية عبر غشاء المشيمة دوره المهم في عمل الحاجز الدموي المشيمي. آلية النقل هذه هي سمة من سمات الأدوية التي تشبه هيكليا المواد الذاتية. في هذه الحالة ، لا تعتمد عملية نقل المواد على حجم الجزيء فحسب ، بل تعتمد أيضًا على وجود مادة حاملة (ناقلة).

يتطلب النقل النشط للأدوية عبر غشاء المشيمة بواسطة مضخة بروتين استهلاك الطاقة ، عادةً بسبب التحلل المائي لـ ATP أو طاقة التدرج الكهروكيميائي عبر الغشاء من كاتيونات Na + أو Cl + أو H +. يمكن أن تعمل جميع الناقلات النشطة ضد تدرج التركيز ، ولكن يمكن أيضًا أن تصبح محايدة.

توجد ناقلات الأدوية النشطة إما على جزء الأم من الغشاء القمي ، أو على الجزء الجنيني من الغشاء القاعدي ، حيث تنقل الأدوية إلى الأرومة الغاذية المخلوية

أو منه. تحتوي المشيمة على ناقلات تسهل حركة الركائز من المشيمة إلى الدورة الدموية للأم أو الجنين ("الضخ للخارج") ، بالإضافة إلى الناقلات التي تنقل الركائز من وإلى المشيمة ، مما يسهل نقل المواد الغريبة الحيوية من وإلى مقصورات الجنين والأم ("الضخ للداخل" / "الضخ للخارج"). هناك ناقلات تنظم حركة الركائز فقط إلى المشيمة ("الضخ").

تم تكريس الأبحاث على مدار العقد الماضي لدراسة "ناقلات الضخ" باعتبارها "مكونًا نشطًا" في "حاجز" المشيمة. هذا هو بروتين سكري- P (MDR1) ، وهو عائلة من البروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP). وقد ساهم اكتشاف هذه الناقلات مساهمة كبيرة في فهم الحرائك الدوائية عبر المشيمة.

Glycoprotein-P هو بروتين سكري عبر الغشاء مشفر بواسطة الجين البشري المقاوم للأدوية المتعددة MDR1 ، معبرًا عنه على جانب الأم من الغشاء المشيمي للأرومة الغاذية المخلوية ، حيث يزيل بنشاط الأدوية المحبة للدهون من حجرة الجنين بسبب طاقة التحلل المائي ATP. Glycoprotein-P هو ناقل "ضخ للخارج" ، يعمل على إزالة المواد الغريبة الحيوية من الدورة الدموية للجنين إلى الدورة الدموية للأم. يحتوي Glycoprotein-P على طيف واسع من الركيزة ، ويتحمل الأدوية المحبة للدهون ، والكاتيونات المحايدة والمشحونة التي تنتمي إلى مجموعات دوائية مختلفة ، بما في ذلك مضادات الميكروبات (على سبيل المثال ، ريفامبيسين) ، ومضادات الفيروسات (على سبيل المثال ، مثبطات الأنزيم البروتيني لفيروس نقص المناعة البشرية) ، والأدوية المضادة لاضطراب النظم (على سبيل المثال ، فيراباميل ) ، مضادات الأورام (على سبيل المثال ، فينكريستين).

في الغشاء القمي للأرومة الغاذية المخلوية ، تم الكشف عن التعبير عن ثلاثة أنواع من ناقلات "الضخ للخارج" من عائلة MRP (MRP1-MRP3) ، والتي تشارك في نقل العديد من ركائز الأدوية ومستقلباتها: ميتاتريكسات ، فينكريستين ، فينبلاستين ، سيسبلاتين ، أدوية مضادة للفيروسات ، باراسيتامول ، إلخ ، أمبيسلين.

تم العثور على نشاط مرتفع لبروتين مقاومة سرطان الثدي المعتمد على ATP (BCRP) في المشيمة. يمكن لـ BCRP تنشيط مقاومة الخلايا السرطانية للأدوية المضادة للسرطان - توبوتيكان ، دوكسوروبيسين ، إلخ.

يقيد BCRP المشيمي نقل التوبوتيكان والميتوكسانترون إلى الجنين في الفئران الحوامل.

ناقلات الكاتيون العضوي

يتم التعبير عن ناقل اثنين من الكاتيونات العضوية (OCT2) في الغشاء القاعدي للأرومة الغاذية المخلوية وينقل الكارنيتين عبر المشيمة من الدورة الدموية للأم إلى دم الجنين. ركائز دواء OCT2 المشيمية هي الميثامفيتامين والكينيدين والفيراباميل والبيريلامين ، والتي تتنافس مع الكارنيتين عن طريق الحد من مروره عبر المشيمة.

ناقلات أحادية الكربوكسيل وثنائي الكربوكسيل

يتم نقل مونوكربوكسيلات (لاكتات) وثنائي كربوكسيلات (سكسينات) بنشاط في المشيمة. يتم التعبير عن ناقلات أحادية الكربوكسيل (MCTs) وناقلات ثنائي الكربوكسيل (NaDC3) في الغشاء القمي للمشيمة ، على الرغم من أن MCTs قد تكون موجودة أيضًا في الغشاء القاعدي. هذه الناقلات مدفوعة بالتدرج الكهروكيميائي. ترتبط MCTs بحركة H + كاتيونات ، بينما يرتبط NaDC3 بـ Na +. ومع ذلك ، هناك القليل من البيانات حول إمكانية تأثير هؤلاء الناقلين على حركة الأدوية عبر المشيمة. وهكذا ، فإن حمض الفالبرويك ، على الرغم من المخاطر الواضحة للتأثيرات السامة على الجنين ، بما في ذلك المسخية ، غالبًا ما يستخدم لعلاج الصرع أثناء الحمل. عند قيمة الأس الهيدروجيني الفسيولوجية ، يخترق حمض الفالبرويك المشيمة بسهولة ونسبة تركيز الجنين / الأم هي 1.71. أظهرت الدراسات التي أجراها عدد من المؤلفين أن هناك نظام نقل نشط لحمض الفالبرويك. يشتمل نظام النقل هذا على MCTs المرتبطة بـ H + الكاتيونات ، والتي تسبب ارتفاع معدل حركة حمض الفالبرويك إلى الجنين عبر حاجز المشيمة. على الرغم من أن حمض الفالبرويك يتنافس مع اللاكتات ، فقد اتضح أنه في نفس الوقت ركيزة للناقلين الآخرين.

وبالتالي ، بالنسبة لبعض المركبات ، تعمل المشيمة كحاجز وقائي للجنين النامي ، مما يمنع دخول العديد من الكائنات الغريبة من الأم إلى الجنين ، بينما تسهل بالنسبة للآخرين مرورها إلى كل من الجنين ومن حجرة الجنين ، وتعمل بشكل عام كنظام لإزالة السموم من الكائنات الحية الدقيقة ... دور رائد في عملية النقل النشط

يتم تنفيذ منفذ الدواء عبر المشيمة بواسطة ناقلات مشيمة مع خصوصية الركيزة.

في الوقت الحاضر ، من الواضح تمامًا أن فهم ومعرفة دور الناقلات المختلفة في حركة الأدوية عبر الحاجز الدموي المشيمي ضروري لتقييم التأثير المحتمل للأدوية على الجنين ، وكذلك لتقييم الفوائد / المخاطر النسبة للأم والجنين أثناء العلاج الدوائي أثناء الحمل.

نقل الأدوية عبر الحاجز الدموي للعين

يؤدي الحاجز الدموي العيني (HBB) وظيفة حاجز فيما يتعلق بالوسائط الشفافة للعين ، وينظم تكوين السائل داخل العين ، ويوفر إمدادًا انتقائيًا من العناصر الغذائية الأساسية للعدسة والقرنية. جعلت الدراسات السريرية من الممكن توضيح وتوسيع مفهوم الحاجز الدموي للعين ، بما في ذلك النظام النسيجي ، وكذلك الحديث عن وجود ثلاثة من مكوناته الطبيعية والمرضية: القزحية ، المشيمية والحليمية (الجدول 4.1). .

الجدول 4.1.الحاجز الدموي للعين

الشعيرات الدموية في العين لا تتلامس مباشرة مع الخلايا والأنسجة. يحدث التبادل المعقد بأكمله بين الشعيرات الدموية والخلايا من خلال السائل الخلالي على مستوى البنية التحتية ويتميز بآليات نفاذية الشعيرات الدموية والخلوية والغشاء.

نقل الأدوية عبر الحاجز الدموي الخصوي

الوظيفة الطبيعية للخلايا المولدة للحيوانات المنوية ممكنة فقط بسبب وجود حاجز دموي خصوي خاص (HTB) مع نفاذية انتقائية بين الدم ومحتويات الأنابيب المنوية. يتكون HTB من الخلايا البطانية الشعرية ، والغشاء القاعدي ، والغشاء الخاص من الأنابيب المنوية ، والسيتوبلازم لخلايا سيرتولي ، والأنسجة الخلالية و الغلالة البيضاءالخصيتين. تخترق الأدوية المحبة للدهون HTB عن طريق الانتشار. بحث السنوات الأخيرةأظهر أن تغلغل الأدوية والمركبات في الخصيتين يمكن أن يتم عن طريق النقل النشط بمشاركة بروتين سكري- P (MDR1) ، ناقلات من عائلة البروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP1 ، MRP2) ، بروتين مقاومة سرطان الثدي BCRP (ABCG2) ، والتي تؤدي دور التدفق في الخصيتين لعدد من الأدوية ، بما في ذلك الأدوية السامة (على سبيل المثال ، السيكلوسبورين).

اختراق الأدوية من خلال الحاجز الدموي الجريبي في المبيض

العناصر الهيكلية الرئيسية للحاجز الدموي الجريبي المبيض (HBB) هي خلايا theca من الجريب الناضج ، والظهارة الجريبية والغشاء القاعدي ، والتي تحدد نفاذيةها وخصائصها الانتقائية فيما يتعلق بالمركبات المحبة للماء. حاليًا ، يظهر دور بروتين سكري- P (MDR1) كعنصر نشط في GPB ، والذي يلعب دورًا وقائيًا ، ويمنع تغلغل الكائنات الحية الدقيقة في المبايض.

المؤلفات

علي الدين ر.الآليات الجزيئية للنقل المستهدف المواد الطبيةفي الدماغ // قبل الميلاد. - 2001. -؟ 2. - ص 3-7.

برادبري م.مفهوم الحاجز الدموي الدماغي: Per. من الانجليزية - م ، 1983.

Goryukhina O.A.احتمالات استخدام البروتينات الموجبة لنقل الأدوية إلى أنسجة المخ. الأسس البيوكيميائية والبيولوجية الجزيئية للوظائف الفسيولوجية: سبت. فن. - SPb. ، 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G.استقلاب الدواء: الجوانب السريرية والدوائية. - م ، 2004.

موروزوف في ، ياكوفليف أ.حاجز الدم العيني (الملاحظات السريرية والوظيفية) // جراحة العيون. -

2002. -؟ 2. - س 45-49.

ستيرن ل.فسيولوجيا وأمراض الحواجز النسيجية. -

ألين جي دي ، برينكويس آر إف ، ويجنهولدس جيه وآخرون.جين الماوس Bcrp1 / Mxr / Abcp: التضخيم والإفراط في التعبير في خطوط الخلايا المحددة لمقاومة توبوتيكان أو ميتوكسانترون أو دوكسوروبيسين // Cancer Res. - 1999. - المجلد. 59.-

Allikmets R ، Schriml L. ، Hutchinson A. et al.جين شريط ربط ATP خاص بالمشيمة البشرية (ABCP) على كروموسوم 4q22 يشارك في مقاومة الأدوية المتعددة // Cancer Res. - 1998. - المجلد. 58. - ص 5337-53379.

Balkovetz D.F. ، Leibach F.H. ، Mahesh V.B. وآخرون.التدرج البروتوني هو القوة الدافعة لنقل اللاكتات صعودًا في حويصلات غشاء حدود الفرشاة المشيمية البشرية // J. Biol. تشيم. - 1988. - المجلد. 263. -

أسود ك.افتتاح الكيمياء الحيوية للحاجز الدموي الدماغي // Adv. المخدرات Deliv. القس. - 1995. - المجلد. 15. - ص 37-52.

Blamire A.M و Anthony D.C و Rajagopalan B. وآخرون.التغيرات التي يسببها إنترلوكين -1 بيتا في نفاذية الحاجز الدموي الدماغي ، معامل الانتشار الظاهر ، وحجم الدم الدماغي في دماغ الفئران: دراسة بالرنين المغناطيسي // J. Neurosci. - 2000. - المجلد. عشرين. -؟ 21 - ص 8153-8159.

بورست ب ، إيفرز آر ، كول إم وآخرون.عائلة بروتين مقاومة الأدوية المتعددة //

بيوكيم. بيوفيز. اكتا. - 1999. - المجلد. 1461. -؟ 2. - ص 347-357.

كافالي آر دي ، لانشوت ف.ل ، دوارتي جي وآخرون.حركية Phrmacokinetics ونقل عبر المشيمة لليدوكين والميتوبوليت للمساعدة في مسكن العجان للنساء الحوامل // يورو. J. كلين. فارماكول. - 2004. - المجلد. - 60. -؟ ثمانية. -

كوليير إيه سي ، تينجل دكتوراه في الطب ، كيلان ج. وآخرون.طريقة ميكروسكوبية حساسة للغاية لتحديد نشاط UDP-glucuronosyl transferase في الأنسجة وخطوط الخلايا المشيمة // Drug Metab. التخلص. - 2000. -

المجلد. 28. - ص 1184-1186.

دي بوير إيه جي ، جيلارد بي جيه.الحاجز الدموي الدماغي ونقل الأدوية إلى الدماغ // STP Pharmasci. - 2002. - المجلد. 12. -؟ 4. - ص 229 - 234.

Evseenko D.، Paxton J WW.، Keelan J.A.النقل النشط عبر المشيمة البشرية: التأثير على فعالية الأدوية والسموم // Exp. رأي. متعب. توكسيكول. - 2006. - المجلد. 2. -؟ 1. - ص 51-69.

F Forestier، F دافوس، م كابيلا بافلوفسكي.الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (PK 10169) لا يعبر المشيمة خلال الثلث الثاني من دراسة الحمل عن طريق أخذ عينات دم الجنين مباشرة تحت الموجات فوق الصوتية // Thromb.

الدقة. - 1984. - المجلد. 34. - ص 557-560.

فوريستييه إف ، دافوس إف ، رينيوت إم إت آل.الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (CY 216) لا يعبر المشيمة خلال الثلث الثالث من الحمل // Thromb. هايموست. - 1987. - المجلد. 57 - ص 234.

فروم م.أهمية P-glycoprotein في حواجز أنسجة الدم //

جاناباثي ف ، جاناباثي إم إي ، تيروباثي سي وآخرون.الصوديوم مدفوعة ، highaffinity ، النقل الشاق للسكسينات في حويصلات غشاء حدود الفرشاة المشيمية البشرية // Biochem. J. - 1988. - المجلد. 249. - ص 179-184

Ganapathy V. ، Prasad P.D. ، Ganapathy M.E. وآخرون.ناقلات المشيمة ذات الصلة بتوزيع الأدوية عبر واجهة الأم والجنين // J. Pharmacol.

إكسب. هناك. - 2000. - المجلد. 294. - ص 413-420.

جارلاند م.فارماكولوجيا نقل الدواء عبر المشيمة // Obstet. جينيكول. كلين. شمال صباحا. - 1998. - المجلد. 25. - ص 21-42.

جودوين جيه تي ، كلارك دي.تنبؤات السيليكو لاختراق الحاجز الدموي الدماغي: اعتبارات "ضع في اعتبارك" // J. Pharmacol. إكسب. - 2005. - المجلد. 315. - ص 477-483.

Gordon-Cardo C.، O "Brien J. P.، Casals D. et al.يتم التعبير عن الجين المقاوم للأدوية المتعددة (P-glycoprotein) بواسطة الخلايا البطانية في مواقع الحاجز الدموي الدماغي // Proc. ناتل أكاد. علوم. - 1989. - المجلد. 86. - ص 695-698.

غراف سي إل ، بولاك ج.نقل الأدوية عند الحاجز الدموي الدماغي و

الضفيرة choroids // العملة. ميتاب المخدرات. - 2004. - المجلد. 5. - ص 95-108.

هان ت. ، ديسوي ج.تطور الجنين لأنظمة نقل الجلوكوز في المشيمة والأنسجة السلفية // الحمل المبكر. - 1996. - المجلد. 2.-

Heidrun P.، Maren F.، Wolfgang L.يساهم البروتين المقاوم للأدوية المتعددة MRP2 في وظيفة الحاجز الدموي الدماغي ويحد من مضادات الصرع

النشاط الدوائي // J. Pharmacol. إكسب. هناك. - 2003. - المجلد. 306. -؟ 1. - ص 124-131.

هندرسون جي آي ، هو زد كيو ، يانغ واي وآخرون.نقل Ganciclovir عن طريق المشيمة البشرية وتأثيراته على خلايا الفئران الجنينية // Am. جيه ميد. علوم. - 1993. -

المجلد. 306. - ص 151-156.

هيل دكتوراه في الطب ، أبرامسون ف.أهمية ارتباط بروتين البلازما على التوزيع الجنيني / الأم للأدوية في الحالة المستقرة // كلين. حركية الدواء. -

1988. - المجلد. 14. - ص 156-170.

هو آر إتش ، كيم ر.الناقلات والعلاج الدوائي: الآثار المترتبة على التخلص من المخدرات والأمراض // كلين. فارماكول. هناك. - 2005. - المجلد. 78. -

جونكر ج.و. ، سميت ج.و. ، برينكويس ر. وآخرون.دور بروتين مقاومة سرطان الثدي في التوافر البيولوجي واختراق الجنين لتوبوتيكان // J. Natl

معهد السرطان. - 2000. - المجلد. 92. - ص 1651-1656.

Konig J. و Nies A. T. و Cui Y. et al.مضخات التصدير المقترنة لعائلة بروتين مقاومة الأدوية المتعددة (MRP): التوطين ، وخصوصية الركيزة ، ومقاومة الأدوية بوساطة MRP2 // Biochim. بيوفيز. اكتا. - 1999. -

المجلد. 1461. - ص 377-394.

لاجرانج بي ، روميرو آي ، مين إيه وآخرون.التغييرات نفاذية عبر البطانة التي تسببها الجذور الحرة في في المختبرنموذج لحاجز الدم // Free Radic. بيول. ميد. - 1999. - المجلد. 27 ،؟ 5-6. -

لي جي ، دالاس إس ، هونج إم وآخرون.ناقلات الأدوية في الجهاز العصبي المركزي: حواجز الدماغ واعتبارات حمة الدماغ // فارماكول. القس. - 2001. - المجلد. 53. -؟ 4. - ص 569-596.

Lehr C.-M.نقل الأدوية عند الحواجز البيولوجية: الآليات والنماذج والطرق في تطوير توصيل الدواء // فارم. الدقة. - 2003. - المجلد. 54.-

ليزلي إي إم ، ديلي آر جي ، كول إس بي.بروتينات مقاومة الأدوية المتعددة: دور P-glycoprotein و MRP1 و MRP2 و BCRP (ABCG2) في الدفاع عن الأنسجة // Toxicol. تطبيق فارماكول. - 2005 ، 1 مايو. - المجلد. 204. -؟ 3.-

Malone F.D.، D "Alton M.E.الأدوية أثناء الحمل: مضادات الاختلاج // سيمين. بيريناتول. - 1997. - المجلد. 21. - ص 114-123.

ماتيلا ك.م ، بيرتيلا ت ، بلينو ك وآخرون.هل تغيرت وظيفة الحاجز الدموي الدماغي في مرض الزهايمر؟ // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

المجلد. 89. - ص 192-198.

مولر ن.علم المناعة العصبية النفسية: الآثار المترتبة على العلاج الدوائي للاضطرابات النفسية // أدوية الجهاز العصبي المركزي. - 1995. - المجلد. 4. -؟ 2. - ص 125-140.

ناكامورا إتش ، أوشيغومي إف ، كويابو إن وآخرون.النقل المعتمد على التدرج البروتوني لحمض الفالبرويك في حويصلات غشاء حدود المشيمة البشرية //

فارم. الدقة. - 2002. - المجلد. 19. - ص 154-161.

Nau H.الخصائص الفيزيائية والهيكلية التي تنظم نقل العقاقير المشيمية // نقل العقاقير المشيمية الجنينية / Eds R.A. بولين ، دبليو. Fox // فسيولوجيا الجنين وحديثي الولادة / Eds R.A. بولين ، دبليو. فوكس. - فيلادلفيا: W.B. سوندرز ، 1992. ص 130-141.

باسيفيكي جنرال موتورز ، نوتولي R.نقل المشيمة للأدوية التي تدار إلى

الأم // كلين. حركية الدواء. - 1995. - المجلد. 28. -؟ 3. - ص 235-269.

Pardridge W.M.تسليم حاجز الدم في الدماغ // اكتشاف المخدرات. اليوم. - 2007 ، يناير. - المجلد. 12. -؟ 1-2. - ص 54-61.

Pardridge W.M. ، سجل B.B.منتجات PS وفي نماذج السيليكو لعقل المخدرات

الاختراق // اكتشاف المخدرات. اليوم. - 2004. - المجلد. 9. - ص 392-393.

Pienimaki P. ، Lampela E. ، Hakkola J. et al.حركية الدواء لأوكسكاربازيبين وكاربامازيبين في المشيمة البشرية // الصرع. - 1997. -

المجلد. 38. - ص 309-316.

Sadeque A. J.، Wandel C.، He H. et al.زيادة توصيل الدواء إلى الدماغ عن طريق تثبيط P-glycoprotein // Clin. فارماكول. هناك. - 2000. - المجلد. 68.-

شينكل إيه إتش ، بورست ب.مقاومة الأدوية المتعددة بوساطة P-glycoproteins // Semin. بيول السرطان. - 1991. - المجلد. 2. - ص 213-226.

Schinkel A.H.، Wagenaar E.، Mol C.A. وآخرون.يؤثر البروتين السكري في الحاجز الدموي للفئران على اختراق الدماغ ونشاط الصيدلة للعديد من الأبقار // J. Clin. استثمار. - 1996. - المجلد. 97. - ص 2517-2524.

بذور A.E.نقل المشيمة // التنمية داخل الرحم / إد. م. بارنز. - فيلادلفيا: Lea and Febiger ، 1968. - ص 103-128.

سميث سي إتش ، مو إيه جيه ، جاناباثي ف.مسارات نقل المغذيات عبر ظهارة المشيمة // Annu. القس. نوتر. - 1992. - المجلد. 12. -

سيم إم آر ، باكستون جيه دبليو ، كيلان ج.نقل الدواء والتمثيل الغذائي بواسطة المشيمة البشرية // كلين. حركية الدواء. - 2004. - المجلد. 43. -؟ 8. - ص 487-514.

تاماي آي ، تسوجي أ.تخلل الأدوية بوساطة الناقل عبر

الحاجز الدموي الدماغي // J. Pharm. علوم. - 2000. - المجلد. 89. -؟ 11. - ص 1371-1388.

تاكيدا م ، خامدانج س ، ناريكاوا س وآخرون.توصيف نقل الميثوتريكسات وتفاعلاته الدوائية مع ناقلات الأنيون العضوية البشرية //

فارماكول. إكسب. هناك. - 2002. - المجلد. 302. - ص 666-671.

Thiebaut F. ، Tsuruo T. ، Yamada H. et al.التوطين الخلوي لمنتج الجين المقاوم للأدوية المتعددة في الأنسجة البشرية الطبيعية // Proc. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 1987. المجلد. 84. - ص 7735-7738.

Thuerauf N.، Fromm M.F.دور الناقل P-glycoprotein في التخلص من الأدوية ذات التأثير المركزي وتأثيراتها والتسبب في أمراض الجهاز العصبي المركزي // Eur. قوس. كلين الطب النفسي. نيوروسسي. - 2006 ، أغسطس. -

المجلد. 256. -؟ 5. - ص 281-286.

Tsao N.، Hsu H.P.، Wu C.M. وآخرون.يتسبب عامل نخر الورم ألفا في زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي أثناء الإنتان // J. Med. ميكروبيول. - 2001. - المجلد. 50. -؟ 9. - ص 812-821.

تسوجي أ.الحاجز الدموي الدماغي وتوصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي // -

تونكيلا أ ، شيلد دبليو.التسبب والفسيولوجيا المرضية لالتهاب السحايا الجرثومي // آن. القس. ميد. - 1993. - المجلد. 44. - ص 103-120.

Ushigome F. ، Takanaga H. ، Matsuo H. et al.آلية امتصاص حمض الفالبرويك في خط خلايا سرطان المشيمة المشيمية البشرية (BeWo) // Eur. ج.

فارماكول. - 2001. - المجلد. 417. - ص 169-176.

أوتوجوتشي ن. ، أودوس ك.النقل بوساطة الناقل لحمض الفالبرويك في خلايا BeWo ، خط خلية الأرومة الغاذية البشرية // Int. J. فارم. - 2000. - المجلد. 195. - ص 115-124.

وارد ر.العلاج الدوائي للجنين // J. Clin. فارماكول. - 1993. -

المجلد. 33. - ص 780-789.

ويليامز ك.س ، هيكي دبليو.مناعة التصلب المتعدد // كلين. نيوروسسي. - 1994. - المجلد. 2. - ص 229-245.

وو X. ، هوانغ دبليو ، براساد P.D.الخصائص الوظيفية ونمط توزيع الأنسجة لناقل الكاتيون العضوي 2 (OCT2) ، ناقل الكاتيون / الكارنيتين العضوي // J. Pharmacol. إكسب. هناك. - 1999. - المجلد. 290. -

تشانغ ي. ، هان هـ ، إلمكويست دبليو إف.التعبير عن متماثلات البروتين المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP) في بطانة الأوعية الدقيقة في الدماغ

الفصل التاسع عشر الجوانب التطبيقية للحرائك الدوائية لبعض الأدوية المضادة للالتهاب

الفصل 20 طرق التحديد الكمي للأدوية في بلازما الدم للمرضى عن طريق كروماتوغرافيا سائلة عالية الفعالية

الحاجز النسيجي المنشأ -إنها مجموعة من الهياكل المورفولوجية والآليات الفسيولوجية والفيزيائية الكيميائية التي تعمل ككل وتنظم تدفق المواد بين الدم والأعضاء.

وتشارك الحواجز النسيجية في الحفاظ على توازن الجسم والأعضاء الفردية. بسبب وجود الحواجز النسيجية ، يعيش كل عضو في بيئته الخاصة ، والتي يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا عن تكوين المكونات الفردية. توجد حواجز قوية بشكل خاص بين المخ والدم وأنسجة الغدد التناسلية والدم والرطوبة في غرف العين ودم الأم والجنين.

الحواجز النسيجية الدموية للأعضاء المختلفة لها اختلافات وعدد من السمات المشتركةالبنايات. يحتوي الاتصال المباشر بالدم في جميع الأعضاء على طبقة حاجزة تتكون من بطانة الشعيرات الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هياكل GHB هي الغشاء القاعدي (الطبقة الوسطى) والخلايا العرضية للأعضاء والأنسجة (الطبقة الخارجية). يمكن للحواجز النسيجية المنشأ ، التي تغير نفاذية المواد المختلفة ، أن تقيد أو تسهل توصيلها إلى العضو. بالنسبة لعدد من المواد السامة ، فهي غير قابلة للاختراق ، حيث تتجلى وظيفتها الوقائية.

يتم أيضًا النظر في أهم الآليات التي تضمن عمل الحواجز النسيجية التكوينية باستخدام مثال الحاجز الدموي الدماغي ، والذي يجب على الطبيب غالبًا أن يأخذ في الاعتبار وجوده وخصائصه عند استخدامه المخدراتوتأثيرات مختلفة على الجسم.

حاجز الدم في الدماغ

حاجز الدم في الدماغهي مجموعة من الهياكل المورفولوجية والآليات الفسيولوجية والفيزيائية الكيميائية التي تعمل ككل وتنظم تدفق المواد بين الدم وأنسجة المخ.

الأساس المورفولوجي للحاجز الدموي الدماغي هو البطانة والغشاء القاعدي للشعيرات الدموية الدماغية والعناصر الخلالية والكلان السكري ، الخلايا النجمية العصبية ، التي تغطي كامل سطح الشعيرات الدموية بأرجلها. تشارك أنظمة نقل البطانة للجدران الشعرية في حركة المواد عبر الحاجز الدموي الدماغي ، بما في ذلك النقل الحويصلي للمواد (pino- و exocytosis) ، والنقل عبر القنوات مع أو بدون مشاركة البروتينات الحاملة ، وأنظمة الإنزيم التي تعدل أو تدمر المواد الواردة. لقد سبق ذكر أن أنظمة نقل المياه المتخصصة تعمل في الأنسجة العصبية باستخدام بروتينات الأكوابورين AQP1 و AQP4. تشكل الأخيرة قنوات مائية تنظم تكوين السائل النخاعي وتبادل الماء بين الدم وأنسجة المخ.

تختلف الشعيرات الدموية في الدماغ عن الشعيرات الدموية في الأعضاء الأخرى في أن الخلايا البطانية تشكل جدارًا مستمرًا. في أماكن التلامس ، تندمج الطبقات الخارجية من الخلايا البطانية لتشكل ما يسمى ب "الاتصالات الضيقة".

يلعب الحاجز الدموي الدماغي دورًا وقائيًا وتنظيميًا للدماغ.يحمي الدماغ من عمل عدد من المواد المتكونة في أنسجة أخرى ، مواد غريبة وسامة ، ويشارك في نقل المواد من الدم إلى المخ ، وهو مشارك مهم في آليات استتباب السائل بين الخلايا. الدماغ والسائل النخاعي.

الحاجز الدموي الدماغي قابل للاختراق بشكل انتقائي للمواد المختلفة. بعض المواد النشطة بيولوجيًا ، مثل الكاتيكولامينات ، بالكاد تمر عبر هذا الحاجز. الاستثناءات الوحيدة هي مناطق صغيرة من الحاجز على الحدود مع الغدة النخامية والغدة الصنوبرية وبعض المناطق التي ترتفع فيها نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للعديد من المواد. في هذه المناطق ، تم العثور على قنوات تخترق البطانة والشقوق البينية ، حيث تخترق المواد من الدم إلى السائل خارج الخلية في أنسجة المخ أو في نفسها. تسمح النفاذية العالية للحاجز الدموي الدماغي في هذه المناطق بيولوجيًا المواد الفعالة(السيتوكينات) للوصول إلى تلك الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد والخلايا الغدية ، حيث يتم إغلاق الدائرة التنظيمية لأنظمة الغدد الصم العصبية في الجسم.

السمة المميزة لعمل الحاجز الدموي الدماغي هي إمكانية تغيير نفاذية عدد من المواد في ظروف مختلفة... وبالتالي ، فإن الحاجز الدموي الدماغي قادر ، من خلال تنظيم النفاذية ، على تغيير العلاقة بين الدم والدماغ. يتم التنظيم عن طريق تغيير عدد الشعيرات الدموية المفتوحة ، ومعدل تدفق الدم ، والتغيرات في نفاذية أغشية الخلايا ، وحالة المادة بين الخلايا ، ونشاط أنظمة الإنزيمات الخلوية ، و pino- و exocytosis. يمكن أن تتأثر نفاذية BBB بشكل كبير في حالات نقص تروية الأنسجة الدماغية والعدوى والتطور العمليات الالتهابيةفي الجهاز العصبي ، إصابته المؤلمة.

يُعتقد أن الحاجز الدموي الدماغي ، يخلق عقبة كبيرة أمام تغلغل العديد من المواد من الدم إلى الدماغ ، وفي نفس الوقت يمر بشكل جيد نفس المواد المتكونة في الدماغ في الاتجاه المعاكس - من الدماغ إلى الدماغ. دم.

تختلف نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للمواد المختلفة اختلافًا كبيرًا. المواد القابلة للذوبان في الدهون ، كقاعدة عامة ، تخترق BBB بسهولة أكبر من المواد القابلة للذوبان في الماء.... الأكسجين وثاني أكسيد الكربون والنيكوتين تخترق بسهولة ، الإيثانول، الهيروين ، المضادات الحيوية التي تذوب في الدهون ( الكلورامفينيكولوإلخ.)

لا يمكن أن ينتقل الجلوكوز غير القابل للذوبان في الدهون وبعض الأحماض الأمينية الأساسية إلى الدماغ عن طريق الانتشار البسيط. يتم التعرف على الكربوهيدرات ونقلها بواسطة ناقلات خاصة GLUT1 و GLUT3. نظام النقل هذا محدد للغاية لدرجة أنه يميز بين الأيزومرات الفراغية للجلوكوز D و L: يتم نقل الجلوكوز D ، ولكن لا يتم نقل الجلوكوز L. يعتبر نقل الجلوكوز إلى أنسجة المخ غير حساس للأنسولين ، ولكن يتم تثبيته بواسطة السيتوتشالاسين ب.

تشارك ناقلات في نقل الأحماض الأمينية المحايدة (على سبيل المثال ، فينيل ألانين). لنقل عدد من المواد ، يتم استخدام آليات النقل النشطة. على سبيل المثال ، بسبب النقل النشط ضد تدرجات التركيز ، يتم نقل أيونات Na + ، K + ، الحمض الأميني جلايسين ، الذي يؤدي وظيفة الوسيط المثبط.

وبالتالي ، فإن نقل المواد باستخدام آليات مختلفة لا يحدث فقط من خلال أغشية البلازما ، ولكن أيضًا من خلال هياكل الحواجز البيولوجية. دراسة هذه الآليات ضرورية لفهم جوهر العمليات التنظيمية في الجسم.