КАКВИ ВИДОВЕ РАНДОМИЗИРАНИ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ИМА? ПРЕДИМСТВА И НЕДОСТАТЪЦИ НА РАНДОМИЗИРАНИТЕ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ
Рандомизираните проучвания могат да бъдат отворени или слепи (маскирани). Рандомизираното изпитване се счита за открито, ако и пациентът, и лекарят веднага след рандомизирането знаят какъв тип лечение ще се използва за този пациент. По време на практическите занятия студентите лесно и бързо запомнят дизайна на „сляпо“ изследване. При сляпо проучване пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и този момент се обсъжда с пациента предварително при получаване на информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата по рандомизиране. При двойно-сляпо проучване нито лекарят, нито пациентът знаят коя интервенция се използва за конкретен пациент. При тройно-сляпо проучване пациентът, лекарят и изследователят (статистикът), обработващ резултатите от изследването, не са наясно с вида на интервенцията. В момента в световната практика „златен стандарт“ са рандомизирани контролирани (проспективни) проучвания с двоен или троен „сляп“ контрол.
Изследванията могат да бъдат едноцентрови или многоцентрови. При провеждане на многоцентрови RCTs, няколко институции участват в изпитванията, което осигурява формирането на голяма извадка, която е хомогенна за всички прогностични критерии за кратък период от време.
Предимства и недостатъци на рандомизираните контролирани проучвания
Предимства:
- · Резултатите от изследването не зависят от мнението на изследователите, системната грешка не влияе голямо влияние. гарантира, че няма различия между групите.
- · Най-убедителният начин на провеждане
- Контролира известни и неизвестни объркващи фактори
- Възможност за последващ мета-анализ
недостатъци:
- · Висока цена.
- · Методиката е сложна, подборът на пациенти е труден (обикновено в проучванията, колкото и големи да са те, могат да бъдат включени само 4-8% от пациентите от цялата популация с дадено заболяване), което води до намаляване на възможността за обобщаване на резултатите за популацията, т.е. Резултатите, доказани в проучването, могат да бъдат разширени само за пациенти, идентични с тези, включени в рандомизираните проучвания.
- · Етични въпроси.
), ще разгледаме такива важни процедури за организиране и провеждане на клинични изпитвания като рандомизиране и разкриване на код.
Терминът " рандомизация“ идва от английски. думите произволно (направено или избрано на случаен принцип, безредно) и в контекста на клиничните изследвания обозначават произволния характер на процеса на разпределяне на субектите към основната (ите) и контролната (ите) групи. Използването на процедура за рандомизация осигурява по-надеждна статистическа основа за количествено определяне на разликите между изследваното лекарство(а) и контролата и допринася за по-равномерно разпределение на прогностичните фактори (известни и неизвестни). В комбинация с процедурата на заслепяване, рандомизацията ни позволява да сведем до минимум системната грешка (неслучайно, еднопосочно отклонение на резултатите от изследването от истинските стойности), свързана с разпределението на субектите в групи за лечение (тъй като гарантира невъзможността за пристрастно разпределение). Следователно рандомизираните проучвания се считат за по-базирани на доказателства и информативни от тези, при които няма процедура за рандомизиране, а златният стандарт на доказателства (Клас I) са рандомизирани, двойно-слепи, контролирани проучвания. Процедурата на рандомизация във всяко конкретно клинично изпитване е предварително фиксирана с протокола, трябва да се спазва стриктно и всички отклонения от нея трябва да бъдат включени в доклада от изследването (като фактори, влияещи върху крайното заключение).
Основните отговорности на главния изследовател и упълномощените съизследователи, свързани с рандомизацията, са посочени в съответната клауза на ICH GCP:
4.7. Изследователят трябва да се придържа към процедурите за рандомизиране на изследването, ако има такива, и да гарантира, че разкриването на кода става само в съответствие с протокола. Ако изследването се провежда по заслепен начин, изследователят трябва незабавно да докладва и обясни на спонсора всяко преждевременно разкриване на изследваното лекарство(а) (напр. случайно разкриване или разкриване поради сериозно нежелано събитие).
Основната цел на въвеждането на тези изисквания (както и самата рандомизация) е борбата със системните грешки на ниво изследовател. Очевидно процедурата за рандомизиране, описана в протокола, трябва да се спазва стриктно, както всички други процедури. Тъй като резултатите от цялото проучване могат да бъдат поставени под въпрос, ако процедурата за рандомизация е нарушена в едно клинично място, трудно е да се надцени значението на спазването на предписаните инструкции за всеки отделен изследовател. Както знаете, всички действия по време на клинично изпитване трябва да бъдат внимателно документирани. Преждевременното разкриване на кода за рандомизация в сляпо изпитване (т.е. откриването на това какво лечение получава конкретен субект) е събитие, което засяга събирането и оценката на данните и изследователят трябва незабавно да уведоми спонсора (или негови представители), дайте пълно обяснение и след това следвайте дадените инструкции. Ако разкриването на кода се случи поради неспазване на съгласуваните процедури от страна на един от съизследователите, отговорният изследовател трябва да осигури допълнително обучение на персонала (и да документира този факт във файла на изследването), за да предотврати повторение.
Въпрос отговор
Какви видове рандомизиране има? Какви са техните предимства и недостатъци?
Маркирайте фиксирана рандомизация(прости, блокови и стратифицирани), динамично разпределение(методът на „асиметричната монета“ и адаптивната рандомизация). При фиксирана рандомизация пациентът се разпределя в една или друга група въз основа на произволни числа, получени от специални таблици или генерирани с компютърна програма. простоРандомизацията включва равно разпределение на субектите в групи. Така че, ако има две групи - основната и контролната, тоест вероятността да бъдете в групата за лечение е равна на вероятността да бъдете в контролната група и е равна на 50%. В този случай на определен етап от изследването може да възникне значителна разлика в броя на групите, дисбаланс на групите по възраст, пол, тежест на заболяването и други характеристики. Метод блок рандомизацияпомага за постигане на по-голям баланс между групите по отношение на броя на субектите във всеки момент от изследването - последователността на рандомизация в този случай се формира от блокове с дадена дължина, в рамките на които се извършва произволно разпределение.
ПримерЗавършената рандомизираща последователност за блокова рандомизация на 16 субекта (размерът на блока е фиксиран) е показана на фигурата. „A“ означава разпределение към група A, „B“ - към група B, дължината на блока е 4, вероятността за разпределение към една или друга група в съответствие с протокола е 50%. В този пример първият рандомизиран пациент ще бъде разпределен в група A, вторият и третият в група B и така нататък, докато 16-ият пациент бъде разпределен в група A. Изследователят няма достъп до последователността на рандомизиране и не знае към коя група ще бъде причислен всеки следващ предмет.
Въпреки това, с блоковата рандомизация, изследователят може да предвиди към коя група ще бъде разпределен следващият субект (ако размерът на блока, предишните разпределения в блока са известни и една от двете групи в блока е с пълен персонал) - например, очевидно е, че пациенти 7 и 8 от фигурата ще бъдат разпределени в група А, ако е известно, че дължината на блока е 4, а пациенти 5 и 6 са разпределени в група В. За да избегнете тази възможност, можете да използвате произволно определяне на размера на блока (с помощта на генератор на произволни числа) или да не разкрива информация за размера на блока, ако е фиксиран.
ВАЖНО!
Въпреки че протоколът от клиничното изпитване описва принципа на рандомизацията, вероятността да бъде причислен към определена група и техническия метод, използван за извършване на процедурата, протоколът не трябва да съдържа конкретни подробности, които позволяват на изследователя да предвиди резултата от рандомизацията за конкретен предмет (например дължината на блоковете при рандомизиране на блокове). Това изискване се съдържа в ICH документ E9.
При стратифицирана (стратифицирана) рандомизациявсеки един или повече (обикновено не повече от два) важни признака се вземат предвид, които могат значително да повлияят на резултатите от лечението и следователно трябва да бъдат равномерно разпределени между групите. Такива признаци могат да бъдат пол, възраст, основна диагноза, основно лекарство от основна (неизследователска) терапия, тежест на състоянието при приемане и др. Това се прави, за да се гарантира, че индивидуалните проби (групи за лечение), формирани по този начин, са представителни за общата популация (всички субекти, включени в клиничното изпитване) по отношение на основните прогностични фактори, с други думи, така че всяка група за лечение да е колкото е възможно по-близък по състав до общата съвкупност от субекти това учение.
Метод "асиметрична монета"ще позволи постигане на по-голям баланс между групите за всеки един индикатор чрез динамична промяна на вероятността за включване на субекти в определена група в зависимост от текущия баланс на групите за даден индикатор. По този начин, за да постигнем текущия баланс на групите по брой субекти, ние използваме следващ алгоритъм: когато субект е включен в изследване, вероятността той да бъде причислен към група с по-малко участници ще бъде повече от 50% (като правило се използва вероятност от 66,6%) и ако броят на групите при определен етап е равен, тогава вероятността да бъдете разпределени в една от двете групи за следващия субект е 50%.
Методи адаптивна рандомизацияизползвани в адаптивния дизайн на клиничните изпитвания, при които разпределението на субектите в групи се извършва по такъв начин, че до края на изследването най-голямото числосубектите са получили най-ефективното (или най-безопасното) лекарство или доза от изследваното лекарство.
В такива случаи вероятността пациентите да бъдат разпределени в една или друга група за лечение се променя динамично въз основа на резултатите от междинните анализи на данни. Съществуват много методи за адаптивна към реакцията рандомизация - например методът Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Предимството на метода „играй до победителя“ е, че на повече пациенти ще бъдат предписани повече ефективно лечение. Недостатъците на този метод включват трудност при изчисляване на размера на извадката; необходимостта резултатите за всеки предишен субект да бъдат определени, преди следващият субект да бъде включен в изследването; периодично или продължаващо разкриване при заслепяване клинични изпитвания. За борба с тези недостатъци се използва автоматизация на процеса на разпределяне на пациенти в групи чрез разработване софтуери провеждане на проучването стъпка по стъпка.
Когато се използва модел с предубеждение към полезността като адаптивен метод за рандомизация, вероятността за причисляване на пациент към една или друга група се изчислява въз основа на степента на положителен отговор към всяка опция за лечение и дела на субектите, които вече са причислени към тази група.
В случай на адаптивна рандомизация, използваща модела на максималната полезност, следващият пациент винаги се разпределя към групата, в която се наблюдава по-висока ефективност на лечението (или въз основа на модела).
Съществуват обаче определени трудности и особености при използването на адаптивни методи за рандомизация. При сляп дизайн е необходимо например да се осигури периодично или непрекъснато разкриване на данни (често в това участва отделна група от „незаслепени“ статистици); скоростта на анализ на данните зависи от скоростта на тяхното получаване, така че рандомизирането на следващия пациент може да се случи, преди да се вземе предвид реакцията на предишния субект и т.н.
Въпрос отговор
Кои са основните практически начиниприлагане на рандомизация в клинични изпитвания?
Рандомизирането може да се извърши директно в клиничния център или централно. В първия случай често се използва методът на плика. В този случай спонсорът (статистическият отдел или изпълнителят, отговорен за процедурата по рандомизация) предоставя на изследователя поредица от номерирани и запечатани пликове, всеки от които показва едно от сравняваните лечения. Когато пациент е включен в изследването, лекарят-изследовател, съгласно процедурата, предписана от протокола, определя на пациента един от тези пликове и без да го отваря (в двойно-сляп дизайн), издава изследваното лекарство, съответстващо на номер на плика. В случай на спешна нужда (например животозастрашаващ сериозен страничен ефект), изследователят има възможност да отпечата съответния плик и да разбере кое лекарство е получил субектът.
ВАЖНО!
В случай на случайно или умишлено разкриване на кода за рандомизация, изследователят е длъжен незабавно да уведоми спонсора за това и да посочи писмено същността и причината за такова решение/инцидент.
Предимство на метода на обвивката е относителната автономност на изследователя при рандомизиране на пациент, което елиминира зависимостта от техническото състояние на комуникационните линии. Същата тази автономия обаче е и недостатък - броят на потенциалните рандомизирани субекти е ограничен от броя на наличните пликове, изследователят трябва да осигури сигурно съхранение на пликовете, за да предотврати достъпа до тях от неоторизирани лица, спонсорът трябва редовно да наблюдава съхранението режим и състояние на пликовете.
IN напоследъкЦентрализираната рандомизация по някакъв метод стана широко разпространена. В този случай, за да причисли субект към група за лечение, лекарят по изследването предоставя (по телефон, факс или интернет) идентифицираща и значима информация за него (обикновено инициалите и възрастта/годината на раждане са идентифицираща информация; важната информация зависи от приложена стратификация - например основната диагноза или тежестта на състоянието по подходяща скала) към отдела, отговорен за процедурата на рандомизиране. В отговор изследователят получава съобщение за групата на лечение или номера на опаковката на лекарството (в случай на двойно заслепяване на изследването) за този пациент; за да се избегнат грешки, устната информация се дублира по факс или електронна поща. Ако е необходимо да се разкрие кодът, изследователят отправя искане до отдела, провеждащ рандомизацията, в съответствие с инструкциите, получени преди началото на изследването. Често за извършване на централизирана рандомизация се използват напълно автоматизирани системи за телефонна комуникация - интерактивни системи за гласов отговор (IVRS) или интернет комуникации - интерактивни системи за уеб отговор (IWRS). Предимствата на централизираните методи за рандомизация включват по-висока защита срещу неоторизиран достъп, бързо въвеждане на информация за нови пациенти в базата данни на проучването, условно неограничен брой потенциални рандомизирани субекти в изследователския център и по-рационализирана процедура за разкриване на код. Недостатъкът е зависимостта от техническото състояние на комуникациите и оборудването.
ВАЖНО!
Обикновено, когато се използват IVRS и IWRS системи, на всеки оторизиран член на изследователския екип се присвоява уникален код за достъп до системата. Този код трябва да се пази в тайна и да не се споделя с вашите колеги. Ако колега член на изследователския екип е забравил плика си у дома и поиска помощ, можете сами да извършите процедурата по рандомизиране, но при никакви обстоятелства не му давайте своя код за достъп. Това е важно за правилното документиране и, ако е необходимо, за възпроизвеждане на процедури по-късно (следа за одит).
Въпрос отговор
Какви са видовете заслепяване на рандомизирани проучвания?
Отворено рандомизирано проучване - както пациентът, така и лекарят веднага след рандомизирането научават какъв тип лечение ще се използва. Този тип изследване обикновено се използва в случаите, когато е много трудно или етично неподходящо да се създаде пълна симулация на изследваната интервенция (например сравнение консервативно лечениемозъчен оток с хирургична декомпресия).
Обикновено сляпо рандомизирано проучване - пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и тази точка се обсъжда с пациента предварително при получаване на неговото информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата по рандомизиране.
Двойно-сляпо рандомизирано проучване - нито лекарят, нито пациентът знаят коя интервенция ще бъде използвана. В случаите, когато изследваното лекарство трябва да бъде приготвено за приложение ex tempore на клиничното място (например, разредено с физиологичен разтвор), поне един човек от изследователския екип (пряко участващ в приготвянето на разтвора) ще знае точно какъв е пациентът получаване. Като правило, в такива случаи клинична базаделегирани са двама независими наблюдатели на клинични изпитвания, единият от които проверява документацията само на „заслепени“ изследователи, а вторият – само на „незаслепени“. Изключително важно е да се разбере, че запазването на поверителността на разпределението на пациентите в групите за лечение е от съществено значение за безпристрастната оценка както от самия пациент, така и от „заслепения“ изследовател, който го наблюдава, на резултатите от лечението, следователно „незаслепеният“ персонал при никакви обстоятелства не трябва да споделя информацията, която имат с колегите си.колеги.
Тройно сляпо рандомизирано проучване - нито пациентът, нито лекарят, нито статистикът, обработващ резултатите от проучването, знаят за вида на интервенцията във всяка от сравняваните групи. Основните проучвания често създават независим комитет за преглед на данните, който да извършва междинни анализи на ефикасността и безопасността, преди базата данни да бъде напълно завършена и затворена. Разбира се, важно е членовете на комисията да получат вече дешифрирани данни, тоест да знаят какво лечение е получил всеки пациент. В случай на тройно сляпо проучване се използва отделен независим „незаслепен“ статистик или група от статистици, които да докладват на комисията. н
Александър Александрук, Павел Бабич
|
Библиография |
|
|
Рандомизацията е ключова концепция в анализа на медицински данни.
Терминът "рандомизация" не се отнася до извадката, а до начина, по който е генерирана.
Когато казваме, че група с даден размер е проста произволна извадка от по-голяма група, имаме предвид, че всички възможни извадки от този размер са изтеглени с равни вероятности.
Когато казваме, че обработката се присвоява на обекти на случаен принцип, имаме предвид, че вероятността всеки тип обработка да бъде присвоена е еднаква за всички обекти.
Необходимостта от рандомизация е посочена за първи път от R. Fisher.
Рандомизирането има три цели:
гарантира, че нашите предпочитания не влияят върху формирането на групи с различни видове лечения
предотвратява опасностите, свързани с вземането на избор въз основа на лична преценка
И накрая, с рандомизирано разпределение на леченията, най-суровият критик няма да може да каже, че групите пациенти са били третирани по различен начин поради нашите предпочитания
Рандомизация в клинични изпитвания
Да предположим, че е необходимо да се проведат клинични изпитвания на лекарство, за да се определи неговата ефективност.
За това например на 50 пациенти се предписва лекарство, а на останалите 50 пациенти се предписва неутрално лекарство („манекен“),
Нека приемем също, че пациентите се приемат за тестване в серии, във времето, а не едновременно.
Нека да разгледаме два метода за рандомизиране.
Първият метод изисква избор на 50 различни числа между 1 и 100, активното лекарство трябва да бъде предписано на тези от 100 пациенти, чиито числа попадат в този набор. Останалите 50 пациенти ще получат неутрален медикамент.
Този метод има два недостатъка. Първо, ако проучването бъде прекратено преждевременно, общият брой пациенти, лекувани с активното лекарство, вероятно няма да бъде равен на броя на пациентите, лекувани с неутралното лекарство.
Методите за статистическо сравнение обаче губят чувствителност, ако размерите на извадката се различават.
На второ място, ако клинично състояниеПациентите, влизащи в изпитването в даден момент, са различни от пациентите, влизащи в изпитването в друг момент, или правилата за лекарствата се променят, тогава въпреки рандомизацията двете групи вероятно ще се различават по типа пациенти или по правилата за лекарствата (вижте .).
Вторият възможен метод на рандомизиране няма недостатъците на първия.
Този метод независимо рандомизира пациентите, приети за кратки периоди от време в групи за лечение.
Да кажем, че десет пациенти започват да участват в изпитването всеки месец.
Разумно е произволно да се разпределят петима пациенти към един вид лечение, а останалите петима към друг, като се повтаря произволното разпределение всеки месец, когато пристигат нови партиди пациенти.
Тази процедура може да се приложи, например, с помощта на таблица с произволни числа, генерирани в STATISTICA.
Ще разгледаме десет числа от 0 до 9, тъй като изборът се прави от 10 пациента. Нека означим десетия пациент с нула.
Ако започнем от петата колона, тогава първите пет различни числа ще бъдат 2, 5, 4, 8, 6. Това означава, че от десет пациенти, на втория, петия, четвъртия, осмия и шестия ще бъде предписано активно лекарство , а останалите - неутрално лекарство.
Продължавайки да разглеждаме таблицата, ще видим, че от следващите десет пациенти първият, третият, петият, осмият и десетият ще приемат активното лекарство, а останалите ще приемат неутралното лекарство. След като сте използвали първите цифри в колона, можете да продължите да разглеждате вторите цифри на тази колона.
За всяка следваща група пациенти трябва да се получи нов набор от случайни числа, за да се избегнат отклонения, които могат да възникнат поради скрита периодичност в типа пациенти или поради факта, че видът на лекарството скоро ще бъде ясен за персонала на клиниката ( трябва да е непознат за персонала в контакт с пациентите).
Специален случай на този метод е тестването върху двойки пациенти, когато единият от двамата пациенти получава активно лекарство, а другият - неутрално лекарство.
В този случай рандомизирането е много просто.
Първо, по някакъв начин, например по азбучен ред на фамилните имена, единият от двамата пациенти е посочен като първи.
Този избор трябва да бъде направен преди рандомизирането. След това, започвайки от всяка удобно място, разгледайте едноцифрени числа в таблица със случайни числа.
Ако числото е нечетно - 1, 3, 5, 7 или 9, тогава първият пациент приема активно лекарство, а вторият - неутрално лекарство. Ако числото е четно - 0, 2, 4, b или 8, на втория пациент се изписва активното лекарство.
От средата на миналия век се провеждат рандомизирани контролирани клинични проучвания (RCT). Тяхната хуманистична ориентация стана отговорът на научната общност на провеждането на експерименти върху хора по време на Втората световна война във фашистки концентрационни лагери. РКИ са в основата на медицината, базирана на доказателства, тъй като на тяхна база се вземат решения, базирани на доказателства, и се извършва мета-анализ. Ето защо е препоръчително да се спрем по-подробно на характеристиките на тяхното планиране и изпълнение. РКИ включват използването на сложни и чувствителни оперативни и статистически методи по време на проспективно проучване, в което съответстващи групи получават различни видовеанализирани интервенции, лица от контролната група - стандартно лечение според съвременните концепции.
Отличителна черта на съвременните RCT е стриктното спазване на етичните стандарти. Преди да може да започне всяко RCT, неговият протокол трябва да бъде одобрен от национална или регионална комисия по етика (често и двете). В бъдеще комисията по етика трябва да бъде информирана за сериозни странични ефекти, възникнали по време на RCT и всички промени в протокола. Преди да бъде включен в изследването, потенциалният участник трябва доброволно да подпише информирано съгласие, в което целта на изследването да бъде посочена в достъпна форма, възможни усложненияили неудобство, ползи, свързани с участието на пациента в изследването, и алтернативни методилечение. Пациентът трябва да бъде информиран, че решението за неговото участие или неучастие в това клинично изпитване на който и да е етап от изпълнението няма да повлияе по никакъв начин на по-нататъшната тактика на неговото управление и той може да прекрати участието си в RCT по всяко време. Само след получаване на информирано съгласие пациентът може да участва в изследването. Ако RCT включва провеждане на подизследване
В случаите, изискващи допълнително изследване, е необходимо и информираното съгласие на пациента. В някои случаи, например при провеждане на RCT при деца, информираното съгласие се подписва от родители или настойници.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО
Има два основни вида изследвания, които могат да се използват за оценка на нови лечения и диагностика: контролирани и неконтролирани. Неконтролирани клинични изпитвания (без сравнение със съществуваща терапия или плацебо) на нови лечения са допустими само в изключителни случаи, когато нов метод може да спаси живот или радикално да подобри прогнозата на пациенти, страдащи от нелечимо заболяване (в момента повечето от тези изследвания са свързани с HIV инфекцията). Трябва да се подчертае, че и в този случай предполагаемата полза от новия метод трябва да бъде убедителна и сравнима например с ефекта на инсулина при захарен диабетТип I
Неконтролираните клинични изпитвания се отличават при изучаването на нови лекарства на етапа на фаза I и II на тяхното клинично изпитване, когато фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики на нов метод на лечение се определят върху здрави доброволци и ограничен брой пациенти.
Уместността на провеждането на контролирани клинични изпитвания сега се е увеличила значително, тъй като те са необходими не само за основана на доказателства медицина, но и при извършване на рутинни научна работа, включително клинични дисертационни изследвания.
Планирането на RCT започва с формулиране на целта и задачите на изследването, които се отличават със своята новост и практическо значение. Целта на изследването трябва да се отличава както с научна новост, така и с практическа значимост. Например проучването SYST-EUR беше точно такова проучване, чиито резултати до голяма степен възстановиха калциевите антагонисти при лечението на артериална хипертония, когато бяха ударени от вълна от критики въз основа на резултатите от не съвсем коректен мета-анализ .
Следователно, като правило, големи многоцентрови RCTs се планират от известни специалисти в своята област. Всеки нов RCT е оригинален по отношение на дизайна и популацията на пациентите, участваща в него (определена от критерии за включване и изключване), така че съществуващите протоколи не могат да бъдат напълно възпроизведени отново, въпреки че могат да служат като определена основа за адаптиране. Като пример за решаване на подобен проблем можем да цитираме два много различни изследователски протокола, ALLHAT и ASCOT, както в дизайна, така и в крайните резултати. Точното формулиране на основната цел е от решаващо значение. Така, като пример, можем да цитираме проучването ELITE I, което сравнява ефективността на АСЕ инхибитора каптоприл и ангиотензин II рецепторния антагонист лосартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Нямаше значителни разлики между двата режима на лечение, но целта на проучването беше да „докаже ползите от лосартан“, но това не беше постигнато. Въпреки това, нов клас лекарства, които се оказаха не по-лоши от стандартните АСЕ инхибитори, се превърна във важно събитие за кардиолозите. Ако целта на изследването е била да се докаже еквивалентната ефективност на лозартан и каптоприл при хронична сърдечна недостатъчност, нямаше да възникне последващ спор.
Проблемите, решени в RCT, не трябва да са многобройни, тъй като това може да доведе до фалшиво положителни резултати и да затрудни тълкуването на получените данни за практиката.
КРАЙНИ ТОЧКИ
Има „твърди“ и „меки“ (сурогатни) крайни точки, оценени в RCT. Твърдите крайни точки включват, например, обща и сърдечно-съдова смъртност, инсулт и инфаркт на миокарда. Примери за сурогатни крайни точки са левокамерна хипертрофия, фракция на изтласкване, липидни нива, кръвна захар и др. Р. Дж. Temple определя сурогатните крайни точки като „...непряка мярка за резултат в клинично изпитване - лабораторна стойност или симптом, който замества клинично значим резултат, който директно характеризира благосъстоянието на пациента, неговото функционално състояниеи оцеляване. Косвени промени
мерките за резултат, предизвикани от лечението, трябва да отразяват промените в клинично значима мярка за резултат. Необходимостта от използване на сурогатни крайни точки се дължи на факта, че за да се получи статистически значим ефект от интервенция върху трудни точки, е необходимо да се изследват голям брой пациенти и да се проследяват дълго време. Сурогатните крайни точки (типични за всяка нозология) могат значително да намалят продължителността на изследването и броя на пациентите, участващи в него. Задължително обаче е да запомните: избраните сурогатни точки трябва да имат доказан ефект върху прогнозата на изследваното заболяване. Разбира се, избраните крайни точки трябва да имат не само научно, но и клинично значение. Предпочитание се дава на обективните (например развитие на инсулт, потвърдено компютърна томография), стандартизирани критерии (индекс на левокамерна миокардна маса според ехокардиография) и дискретни показатели за ефективност (показатели като да/не, жив/починал, хоспитализация/без хоспитализация, подобрение/влошаване), чрез които се определят абсолютният и относителният ефект от интервенцията. се изчислява и лесно се интерпретира от практикуващ.
Много РКИ имат първични крайни точки, които измерват ефективността на интервенцията, и вторични крайни точки, които контролират други аспекти на интервенцията (напр. странични ефекти, качество на живот, когнитивно увреждане, лабораторни параметрии т.н.). Въпреки че в някои случаи последните могат да се превърнат в първична крайна точка (например когнитивни промени в проучването SCOPE, холестерол в проучвания за атеросклероза, ниво на креатинин в проучвания за бъбречна недостатъчност, артериална хипертония и захарен диабет).
Напоследък така наречените комбинирани крайни точки, съчетаващи няколко индикатора, станаха широко използвани в RCT. Например, в проучването PREAMI, крайната точка е смърт + хоспитализация за сърдечна недостатъчност + сърдечно ремоделиране. Както може да се види, тук се използват както твърди, така и сурогатни крайни точки.
Използването на съществуващи бази данни за клинични резултати може значително да улесни задачата за избор на оптимални крайни точки при планиране на проучвания (Таблица 7.1).
Таблица 7.1.Източници на информация, препоръчани за оценка на клиничните показатели по време на изследване
Друга особеност на съвременните RCT е провеждането на подизследвания (подпротоколи) в рамките на основното RCT, които използват допълнителни методипроучвания и ни позволяват да отговорим на допълнителни въпроси, които са останали извън обхвата на основното RCT.
Продължителност на изследването (времеви интервал от момента на рандомизиране на пациента и изпълнение на интервенцията до момента
оценка на крайния резултат от заболяването) се определя от целта и целите на изследването, зависи от естеството на патологията, характеристиките на естествения ход на заболяването, риска от развитие на изследваните усложнения и времето, необходимо за интервенцията да има потенциално въздействие върху избраните крайни точки.
ИЗБОР НА ПАЦИЕНТИ
Вторият най-важен раздел от RCT (след формулирането на целта и задачите на изследването) е определянето на критерии за включване и изключване от изследването. Критериите за включване са предварително определени от целта на изследването, по-широките улесняват набирането на пациенти и позволяват екстраполиране на получените резултати към по-голяма популация от пациенти. В този случай обаче съществува опасност от формиране на разнородни проучвателни групи от пациенти както по изходни клинични и демографски показатели, така и по отношение на ефективността на тестваната интервенция. Обикновено РКИ включват пациенти с умерена тежестзаболявания, въпреки че при пациенти с първоначално по-висок риск от усложнения е възможно да се кратко времеоценка на ефекта от интервенцията върху твърди крайни точки. Група пациенти с нисък риск и светлинен токзаболяването изисква дългосрочно проследяване и е потенциално опасно за получаване на статистически значим ефект от интервенция, когато в действителност може да бъде ефективна.
Критериите за изключване трябва да сведат до минимум възможността за грешки при провеждането на изследването (например изключване от проучването на пациенти с терминален стадийзаболявания, намалена чернодробна и бъбречна функция). Освен ако дадена група пациенти не е обект на RCT, обикновено се изключват непълнолетни, жени по време на бременност и кърмене или такива, които не използват контрацепция, пациенти с рак и психиатрични пациенти. Важна цел на критериите за изключване е да се гарантира, че лечението и управлението на пациентите в изследваната и контролната група са еднакви, както и да се изключи употребата на лекарства, подобни на тестовия субект по време на изследването.
Като цяло, колкото по-голям е RCT и колкото по-бързо е планирано да бъде завършен, толкова по-широки трябва да бъдат критериите за включване и толкова по-малко критерии за изключване.
РАЗМЕР НА ИЗСЛЕДВАНЕ
Няма други стандарти освен получаването на необходимата статистическа надеждност при определяне на броя на пациентите, участващи в проучването. Не голям бройпациенти не позволява постигане на хомогенност на сравняваните групи и статистически значим ефект от интервенцията. Размерът на RCT зависи от очаквания клинично значим ефект от интервенцията.
Типична мярка за резултата, необходима за изчисляване на размера на RCT, е очакваният резултат от заболяването със стандартно конвенционално лечение по време на дизайна на изследването. В допълнение, данните от завършени RCT по подобни теми са много полезни.
Общоприето е, че 20% намаление на относителния риск от изход на заболяването е клинично значимо. В този случай степента на надеждност за получаване на фалшив положителен резултат обикновено се определя на 0,05 („a“ или „грешка от тип I“). На свой ред степента на надеждност на фалшиво отрицателен резултат обикновено се определя на 0,1 („b“ или „грешка тип II“).
Размерът на RCT, в който дискретни измервания на резултата се използват като мерки за ефективност на интервенцията, винаги е по-голям от размера на същия RCT, но в който непрекъснатите измервания на резултата от заболяването (средните стойности на индикатора или функционалния резултат) са критерий за ефективност на интервенцията.
Достатъчността на групите за наблюдение зависи от степента на очакваните разлики в ефекта от интервенцията в експерименталната и контролната група, вида на статистическия показател за ефекта от интервенцията (честоти, средни стойности). Естествено, колкото по-голяма е очакваната разлика в ефекта между тях, толкова по-малък ще бъде необходимият брой наблюдения.
За същата степен на прецизност необходимият брой наблюдения ще бъде значително по-малък, когато се използват средни стойности, а не честоти за оценка на ефекта от интервенцията.
При провеждане на изследвания е много важно възможно най-бързо да се получи надеждна информация за ефективността на интервенцията. За тази цел се използват многоцентрови RCT. Те си сътрудничат (често в международен план) и стандартизират изследователските центрове според единна програма и методи за наблюдение, което прави възможно получаването на сравними данни от различни институции.
РАНДОМИЗАЦИЯ
Надеждността на RCT данните пряко зависи от сравнимостта на сравняваните групи. Абсолютно невъзможно е да се сравняват групи, едната от които включваше пациенти с анализираната интервенция, а другата - тези, които отказаха да участват в RCT и получиха „традиционна“ терапия. Също така е невъзможно да се сравнят резултатите от нов метод на лечение в различни клиники, ако не са го оценили по един общ протокол (разлики в техническото оборудване, квалификацията на персонала и приетите стандарти на лечение). Методът на „историческия контрол” има подобни недостатъци.
Едно от задължителните условия за достоверност на изследването е съпоставимостта на сравняваните групи. Много често този важен принцип се нарушава в публикувани изследвания. Например, групите не са сравними, ако едната от тях включва пациенти, лекувани с нов метод, а другата включва пациенти, отказали го. Съгласието на пациента да се подложи на лечение с нов метод зависи от вида нервна дейност, тежест на заболяването, общо състояние, възраст и други фактори, които могат да имат прогностично значение. Понякога резултатите от нов метод на лечение, проведен в една клиника, се сравняват с ефективността на стандартен метод на лечение, използван в други лечебни заведения. В този случай разнородността на групите се увеличава още повече поради разликите в техническото оборудване и квалификацията на персонала, използването на различни спомагателни терапевтични методии други. Приблизително същите недостатъци характеризират метода на така наречения „исторически контрол“, когато резултатите от лечението преди въвеждането на нов метод се сравняват с ефективността на съвременното лечение, т. сравнете група пациенти, специално подбрани за използването на нов метод на лечение, с неизбрана група от „минали“ пациенти. Рандомизацията също не включва методи, при които пациентите се разпределят в експерименталните и контролните групи по реда на приемане, по началните букви на собственото и фамилното им име, по четните и нечетните дни на включване в изследването или датата на раждане. При такъв подбор лекарят може да бъде предубеден да включи пациент с добър, според него, ефект от интервенцията в „правилната“ група и обратно.
Рандомизирането е ключова точкапри провеждане на RCT. Тя трябва да осигури произволно разпределение на пациентите,
независимо от желанията на лекаря или други фактори и сравнимостта на сравняваните групи по отношение на клиничните и демографските характеристики на пациентите, тежестта на основното изследвано заболяване, съпътстващата патология и терапията.
При малък брой пациенти в групи дори правилно извършената рандомизация не може да гарантира тяхната хомогенност. В този случай се използва предварителна стратификация (слой- слой, слой), при който разпределението на възможностите за интервенция се извършва в по-хомогенни групи пациенти, първоначално формирани според една или повече важни характеристики. Различия между пациентите в тези Основни функциитрябва да е минимален. Този подход на практика гарантира надеждни резултати и липса на систематична грешка. Липсата на систематична грешка в RCT се нарича валидност.
Повечето обща каузанесравнимостта на сравняваните групи след рандомизиране, не всички пациенти, участващи в проучването, може да бъдат включени в анализа.
Има голям брой методи за рандомизация: методът на непрозрачните запечатани и последователно номерирани пликове, компютърен метод(процедура на рандомизация, базирана на метода за генериране на произволни числа, се извършва от специалист, който не участва пряко в лечението), метод на номерирани идентични контейнери, изготвени от фармацевтична компания (кодът и истинското съдържание на контейнерите не са известни и на пациенти или лекари, участващи в проучването), централизирана рандомизация по телефона (IVRS) от специалист от фармацевтична компания. Последният от тях се счита за най-обективен, а най-малко обективен е методът на обвивката.
При рандомизирането трябва да се спазва едно нещо важно условие- непредсказуем характер на разпределението на пациентите в групи (невъзможно е да се предвиди дали пациентът ще бъде в интервенционната или контролната група). Нито пациентът, нито изследователят трябва да знаят в кои групи попадат пациентите. Това се постига чрез избор на „сляпо“, „двойно сляпо“ и дори „тройно сляпо“. Ако предвидената интервенция е известна само на лекаря, дизайнът на RCT се нарича „единично сляпо изпитване“. Ако всички лица от изследователския център, комуникирам
Тези, които работят с пациенти, не знаят кой от тях какво лечение получава, тогава това е „двойно-сляпо проучване“. Такава организация на RCT е абсолютно необходима в случаите, когато ролята на съпътстващо лечение, например по време на антибиотична и химиотерапия.
Често процесът на ослепяване е доста сложен, напр. традиционна терапиявключва използването на таблетни форми, а новата интервенция използва инжекции. В този случай в първата група лечението ще трябва да бъде допълнено с прилагане на физиологичен разтвор, а във втората група - с плацебо. per os.Струва си да се отбележи, че видът, органолептичните свойства и честотата на приложение на сравняваните лекарства трябва да бъдат еднакви.
В момента има няколко причини, поради които рандомизацията не се използва в научните изследвания:
Непознаване от медицинските изследователи на основите на медицината, основана на доказателства;
Сляпо придържане към традиционната практика и страх от получаване на резултати, различни от общоприетите и мненията на авторитетите;
Страх от използване на по-малко ефективен методнамеса, но именно за да я идентифицираме реална ефективностПровежда се RCT;
Съществува негативно обществено мнение, което приравнява RCT с изпитвания върху хора.
В същото време при последните годиниТерминът „рандомизация“ започва да се използва от авторите на публикации като „магическо заклинание“, гарантиращо липсата на критика на авторите и повишаващо научната им самооценка. Истинската рандомизация се заменя с нейното деклариране, което се проявява в несравнимостта на сравняваните групи и „информационен шум” от заключения, основани на лошо проведени проучвания. И така, K.F. Шулц и др. смятат, че само 9-15% от статиите в медицинските списания са имали истинска рандомизация.
ДИЗАЙН НА ИЗСЛЕДВАНЕ
Днес, за да се реши конкретен клиничен въпрос, са идентифицирани оптималните видове (Таблица 7.2) и дизайни (Фигура 7.1) на изследванията. Всеки вид изследване има своите предимства и недостатъци (Таблица 7.4).
Таблица 7.2.Клинични въпроси и оптимални видове изследвания за тяхното разрешаване
Важно е да се разбере, че структурата на изследването, която до голяма степен се определя от поставения клиничен въпрос, пряко влияе върху степента на доказателство на получените данни (Таблица 7.3).
Ориз. 7.1.Най-често използваните дизайни на клинични изпитвания
Таблица 7.3.Ниво на доказателства за проучвания в зависимост от техния дизайн при оценка на ефективността на интервенция
Таблица 7.4.Предимства и недостатъци на проучвания с различен дизайн
АНАЛИЗ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА РЕЗУЛТАТИТЕ
Основната задача на статистическия анализ на РКИ е да установи разликата и степента на нейната надеждност в резултатите (окончателни
точки) между интервенционната група и контролната група. В момента има много статични софтуерни пакети за анализ на получените резултати (BMDP, SOLO, Statistica и други). За да се получи обективна информация за ефективността на интервенцията, е необходимо в анализа да се включат всички първоначално рандомизирани пациенти (анализ с намерение за лечение), а не само тези, които са били лекувани в строго съответствие с протокола на изследването (на анализ на протокола ). Това е един от основните начини за минимизиране възможни грешки, когато анализът на намерението за лечение предполага, че всички пациенти са получили лечението, предписано при рандомизацията.
Отпадане на пациенти от проучването различни причини(отказ от по-нататъшно участие, странични ефекти и лоша поносимост на лечението, нарушения на протокола от пациенти или изследователи) не трябва да надвишава 15% от първоначалния брой рандомизирани пациенти. Ако процентът е по-висок, резултатите от изследването са неверни. Този подход значително намалява вероятността от получаване фалшив положителен резултат, а всъщност отсъства. Смята се, че ако повече от 80% от включените пациенти са наблюдавани до края на изследването, резултатите от него могат да бъдат доста надеждни.
За статистически анализ на голям набор от дискретни крайни точки се изчислява c-квадрат. За малка извадка (броят на пациентите е по-малък от 30 във всяка интервенционна група) се използват непараметрични статистически методи (тестове на Fisher или Yates).
Резултатите от проучването са представени чрез следните показатели: брой пациенти, които трябва да бъдат лекувани, за да се предотврати един нежелан изход от заболяването, абсолютен/относителен риск от нежелан изход и тяхното намаляване, което показва статистическа значимост.
ПУБЛИКУВАНЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ
Често статия с резултатите от RCT се предшества от публикуването на най-значимите резултати и заключения в сборниците на големи международни конференции и конгреси. Структурата на статията е нормална. Наложително е дизайнът и статистическите аспекти на RCTs да бъдат представени възможно най-широко. Обсъждането на резултатите може да бъде от особен интерес, тъй като те
мога да дам; можеш да дадеш Допълнителна информацияотносно спорните въпроси по време на изпълнението му.
Понастоящем са разработени етични и методологични стандарти за провеждане на RCT. Трябва да се помни, че плацебо-контролираните изпитвания са оправдани, когато няма алтернативно лечение, което да е доказано ефективно.
Днес лекарите, изследователите и организаторите на изследвания трябва непрекъснато да подобряват не само своя професионализъм, но и нивото на познания в областта на медицината, основана на доказателства, правото и GCP. В същото време самото провеждане на RCT е не само наука, но и специален (и доста печеливш) медицински бизнес, който поставя още по-високи етични изисквания към всички свои участници.
Литература
1. Покок С. Дж.Клинични изпитвания. Практичен подход. - Джон Уайли и синове
2. Guyatt G.H.и др. Потребители" ръководства за медицинска литература. II. Как да използвате статия за терапия или превенция. A. Валидни ли са резултатите от изследването // JAMA. - 1993. - Том 270. - R. 2598-2601.
3. Guyatt G.H.и др. Потребители" ръководства към медицинската литература. II. Как да използвам статия за терапия или превенция. B. Какви бяха резултатите и ще ми помогнат ли в грижата за моите пациенти // JAMA. - 1994. - Том 271. - P 59-63.
4. Бег С.и др. Подобряване на качеството на докладване на рандомизирани контролирани проучвания. Изявлението на CONSORT // JAMA. - 1996. - кн. 276 -
5. Джадад А.Рандомизирани контролирани проучвания. Ръководство за потребителя BMJ Publishing Group. - Лондон, 1998 г.
Маркирайте фиксирана рандомизация(прости, блокови и стратифицирани), динамично разпределение(методът на „асиметричната монета“ и адаптивната рандомизация). При фиксирана рандомизация пациентът се разпределя в една или друга група въз основа на произволни числа, получени от специални таблици или генерирани с помощта на компютърна програма. простоРандомизацията включва равно разпределение на субектите в групи. Така че, ако има две групи - основната и контролната, тоест вероятността да бъдете в групата за лечение е равна на вероятността да бъдете в контролната група и е равна на 50%. В този случай на определен етап от изследването може да възникне значителна разлика в броя на групите, дисбаланс на групите по възраст, пол, тежест на заболяването и други характеристики. Метод блок рандомизацияпомага за постигане на по-голям баланс между групите по отношение на броя на субектите във всеки момент от изследването - последователността на рандомизация в този случай се формира от блокове с дадена дължина, в рамките на които се извършва произволно разпределение.
|
рисуване. Пример за рандомизираща последователност за блокова рандомизация.
Пример за готова рандомизираща последователност за блокова рандомизация на 16 субекта (размерът на блока е фиксиран) е показан на фигурата. „A“ означава разпределение към група A, „B“ - към група B, дължината на блока е 4, вероятността за разпределение към една или друга група в съответствие с протокола е 50%. В този пример първият рандомизиран пациент ще бъде разпределен в група A, вторият и третият в група B и така нататък, докато 16-ият пациент бъде разпределен в група A. Изследователят няма достъп до последователността на рандомизиране и не знае към коя група ще бъде причислен всеки следващ предмет.
Въпреки това, с блоковата рандомизация, изследователят може да предвиди към коя група ще бъде разпределен следващият субект (ако размерът на блока, предишните разпределения в блока са известни и една от двете групи в блока е с пълен персонал) - например, очевидно е, че пациенти 7 и 8 от фигурата ще бъдат разпределени в група А, ако е известно, че дължината на блока е 4, а пациенти 5 и 6 са разпределени в група В. За да избегнете тази възможност, можете да използвате произволно определяне на размера на блока (с помощта на генератор на произволни числа) или да не разкрива информация за размера на блока, ако е фиксиран.
Въпреки че протоколът от клиничното изпитване описва принципа на рандомизацията, вероятността да бъде причислен към определена група и техническия метод, използван за извършване на процедурата, протоколът не трябва да съдържа конкретни подробности, които позволяват на изследователя да предвиди резултата от рандомизацията за конкретен предмет (например дължината на блоковете при рандомизиране на блокове). Това изискване се съдържа в ICH E9.
При стратифицирана (стратифицирана) рандомизациявсеки един или повече (обикновено не повече от два) важни признака се вземат предвид, които могат значително да повлияят на резултатите от лечението и следователно трябва да бъдат равномерно разпределени между групите. Такива признаци могат да бъдат пол, възраст, основна диагноза, основно лекарство от основна (неизследователска) терапия, тежест на състоянието при приемане и др. Това се прави, за да се гарантира, че индивидуалните проби (групи за лечение), формирани по този начин, са представителни за общата популация (всички субекти, включени в клиничното изпитване) по отношение на основните прогностични фактори, с други думи, така че всяка група за лечение да е колкото е възможно по-близък по състав до общата популация на участниците в това изследване.
Метод "асиметрична монета"ще позволи постигане на по-голям баланс между групите за всеки един индикатор чрез динамична промяна на вероятността за включване на субекти в определена група в зависимост от текущия баланс на групите за даден индикатор. По този начин, за да се постигне текущият баланс на групите по брой субекти, се използва следният алгоритъм: когато даден субект е включен в изследване, вероятността той да бъде причислен към група с по-малко участници ще бъде повече от 50% (обикновено използва се вероятност от 66,6%), а ако броят на групите на определен етап е равен, тогава вероятността да бъдете разпределени в една от двете групи за следващия предмет е 50%.
Методи адаптивна рандомизацияизползвани в адаптивния дизайн на клиничните изпитвания, при които разпределението на субектите в групи се извършва по такъв начин, че до края на изследването най-големият брой субекти да получат най-ефективното (или най-безопасното) лекарство или доза от изследваното лекарство.
В такива случаи вероятността пациентите да бъдат разпределени в една или друга група за лечение се променя динамично въз основа на резултатите от междинните анализи на данни. Съществуват много методи за адаптивна към реакцията рандомизация - например методът Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Предимството да играеш за победителя е, че повече пациенти ще получат по-ефективно лечение. Недостатъците на този метод включват трудност при изчисляване на размера на извадката; необходимостта резултатите за всеки предишен субект да бъдат определени, преди следващият субект да бъде включен в изследването; периодично или непрекъснато разкриване на данни в слепи клинични изпитвания. За борба с тези недостатъци се използва автоматизация на процеса на разпределяне на пациентите в групи чрез разработване на софтуер и провеждане на поетапно проучване.
Когато се използва модел с предубеждение към полезността като адаптивен метод за рандомизация, вероятността за причисляване на пациент към една или друга група се изчислява въз основа на степента на положителен отговор към всяка опция за лечение и дела на субектите, които вече са причислени към тази група.
В случай на адаптивна рандомизация, използваща модела на максималната полезност, следващият пациент винаги се разпределя към групата, в която се наблюдава по-висока ефективност на лечението (или въз основа на модела).
Съществуват обаче определени трудности и особености при използването на адаптивни методи за рандомизация. При сляп дизайн е необходимо например да се осигури периодично или непрекъснато разкриване на данни (често в това участва отделна група от „незаслепени“ статистици); скоростта на анализ на данните зависи от скоростта на тяхното получаване, така че рандомизирането на следващия пациент може да се случи, преди да се вземе предвид реакцията на предишния субект и т.н.
Зареждане...