Kokie antibiotikai kerta kraujo ir smegenų barjerą. Kraujo ir smegenų barjeras - medžiagų apykaitos sauga. Intrakranijinės pūlingos-septinės komplikacijos

Vaistai iš aprašytų šiame vadove, prasiskverbiančių pro kraujo ir smegenų barjerą: antimikrobinis agentas (antibiotikas) nifuratelis („McMiror“ vaisto prekinis pavadinimas) ir daugelis kitų.

Neįsiskverbti: antibakterinis agentas (antibiotikas) amoksicilinas ( prekybiniai pavadinimai: Amoksicilinas, Amoksicilinas, Amoksicilinas kapsulėse 0,25 g, Amoxicillin Vatham, Amoxicillin DS, Amoxicillin natrio sterilumas, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin-ratiopharm, Amoxicillin-ratiopharm 250 TS, Amoxicillin, Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin , Amosin Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) ir kt.

Kai nervų ląstelė dirginama, padidėja ląstelės membranos pralaidumas, dėl to natrio jonai pradeda prasiskverbti į pluoštą. Teigiamai įkrautų natrio jonų suvartojimas sumažina elektronegatyvumą vidinėje membranos pusėje ir sumažina potencialų skirtumą visoje membranoje. Ramybės membranos potencialo sumažėjimas vadinamas membranos depoliarizacija. Jei dirginimas yra pakankamai stiprus, membranos potencialo pokytis pasiekia slenkstinę vertę, vadinamąjį kritinį depolarizacijos lygį, todėl atsiranda veikimo potencialas. Veikimo potencialo vystymąsi lemia jonų srovės. Tuo metu, kai užfiksuojamas veikimo potencialo pikas, į laviną panašus natrio jonų patekimas per membranos natrio kanalus į nervų pluoštą. Štai kodėl vidinė pusė membrana laikinai įkrauta teigiamai. Beveik vienu metu prasideda lėtas kalio jonų, išeinančių iš ląstelės, pralaidumo padidėjimas. Didelis natrio pralaidumas yra labai trumpalaikis - jis trunka tik milisekundės dalį, po to užsidaro natrio kanalų vartai. Iki to laiko kalio pralaidumas pasiekia didelę vertę. Kalio jonai veržiasi į išorę. Atsigaunant iš veikimo potencialo, natrio-kalio siurblio darbas užtikrina natrio jonų „pumpavimą“ į išorę ir kalio jonų „pumpavimą“ į vidų, t.y. grįžtama prie pradinės jų koncentracijos asimetrijos abiejose membranos pusėse, dėl ko atkuriamas pradinis membranos poliarizacijos lygis (ramybės potencialas). Kai dirgiklis veikia nervą, vadinamasis „viskas arba nieko “dėsnio nesilaikoma: arba veikimo potencialas iš viso neatsiranda -„ nieko “reakcija (jei stimuliacija yra mažesnė už ribą), arba išsivysto maksimali potencialo amplitudė tam tikroms sąlygoms - reakcija„ viskas “(jei vystant veikimo potencialą, membrana visiškai praranda jaudrumą, tai yra, šiuo laikotarpiu nėra dirginimo. gali paskatinti naujo veikimo potencialo vystymąsi. Ši visiško nesijaudinimo būsena vadinama absoliučiu atsparumu ugniai. Kaip nurodyta aukščiau, veikimo potencialo vystymasis yra susijęs su padidėjusiu membranos pralaidumu natrio jonams. Veikimo potencialo vystymosi laikotarpiu membrana yra inaktyvuojama trumpam laikui, t.y., ji praranda gebėjimą reaguoti į bet kokį veiksmą, padidindama natrio pralaidumą. Membranos inaktyvavimas pašalina galimybę pakartotinis vystymasis Veiksmo potencialas. Po absoliutaus atsparumo ugniai laikotarpio eina santykinio atsparumo ugniai laikotarpis su t ir, kai jaudinantis darinys gali jaudindamasis reaguoti (veiksmo potencialo vystymasis), stiprus dirginimas... Palaipsniui jaudrumas sugrįžta į normalų lygį. Ugniai atspari savybė visų pirma užtikrina vienpusį impulso laidumą išilgai nervinės skaidulos. Ugniai atsparaus laikotarpio trukmė lemia svarbią jaudinančio darinio (nervų skaidulų, nervų ir raumenų ląstelių) savybę - labilumą (N. E. Vvedensky). Jaudinančio darinio labilumą galima apibūdinti maksimaliu impulsų (veikimo potencialų) skaičiumi, kurį jis gali atkurti per 1 s. Kuo trumpesnis ugniai atsparus laikotarpis, tuo didesnis labilumas.

9. A. Neurotransmiteriai ir neurohormonai Nervų ląstelės kontroliuoja kūno funkcijas per cheminius signalinius agentus, neuromediatorius ir neurohormonus. Neuromediatoriai - trumpalaikės vietinio poveikio medžiagos; jie išleidžiami į sinapsinį plyšį ir perduoda signalą kaimyninėms ląstelėms. Neurohormonai yra ilgai veikiančios medžiagos, patekusios į kraują. Tačiau riba tarp dviejų grupių yra gana savavališka, nes dauguma tarpininkų vienu metu veikia kaip hormonai. Signalinės medžiagos - neuromediatoriai (arba neuromoduliatoriai) turi atitikti daugybę kriterijų. Visų pirma, juos turi gaminti neuronai ir saugoti sinapsėse; atėjus nerviniam impulsui, jie turi būti išleisti į sinapsinį plyšį, selektyviai prisijungti prie specifinio kito neurono ar raumenų ląstelės postsinapsinės membranos receptoriaus, skatinant šias ląsteles atlikti savo specifines funkcijas. B. Cheminė sandara Iki cheminės savybės neurotransmiteriai yra suskirstyti į kelias grupes. Diagramos lentelėje parodyti svarbiausi neurotransmiterių atstovai - daugiau nei 50 junginių. Geriausiai žinomas ir dažniausiai randamas neuromediatorius yra acetilcholinas, cholino ir acto rūgšties esteris. Neuromediatoriai apima kai kurias aminorūgštis, taip pat biogeninius aminus, susidarančius aminorūgščių dekarboksilinimo metu (žr. 183 pav.). Žinomi purino neuromediatoriai yra adenino dariniai. Didžiausią grupę sudaro peptidai ir baltymai. Maži peptidai dažnai turi glutamo rūgšties liekanas N-gale ciklinio piroglutamato pavidalu (5-oksoprolinas; vienos raidės kodas:

10. Aminorūgštys vaidina svarbų vaidmenį metabolizuojant ir veikiant centrinei nervų sistemai. Tai paaiškinama ne tik išskirtiniu amino rūgščių, kaip daugelio biologiškai svarbių junginių, tokių kaip baltymai, peptidai, kai kurie lipidai, daugybė hormonų, vitaminų ir biologiškai aktyvių aminų, sintezės šaltiniais. Aminorūgštys ir jų dariniai dalyvauja sinaptiniame perdavime, įgyvendinant tarpneuroninius ryšius kaip neurotransmiteriai ir neuromoduliatoriai. Jų energetinė reikšmė taip pat yra svarbi, nes glutamo grupės aminorūgštys yra tiesiogiai susijusios su trikarboksirūgšties ciklu. Apibendrinant duomenis apie laisvųjų aminorūgščių mainus smegenyse, galima padaryti šias išvadas:
1. Puikus nervinio audinio gebėjimas išlaikyti santykinį aminorūgščių lygio pastovumą.
2. Laisvųjų amino rūgščių kiekis smegenyse yra 8-10 kartų didesnis nei kraujo plazmoje.
3. Didelis aminorūgščių koncentracijos gradientas tarp kraujo ir smegenų dėl selektyvaus aktyvaus perdavimo per BBB.
4. Didelis glutamato, glutamino, asparto, N-acetilaparto rūgščių ir GABA kiekis. Jie sudaro 75% laisvo smegenų amino rūgščių fondo.
5. Išreikštas aminorūgščių kiekio regioniškumas įvairiose smegenų dalyse.
6. Suskirstytų aminorūgščių telkinių buvimas įvairiose tarpląstelinėse struktūrose nervų ląstelės.
7. Aromatinės amino rūgštys yra ypač svarbios kaip katecholaminų ir serotonino pirmtakai.

12. Nervų audinių metabolizmo ypatybės Kvėpavimas Smegenys sudaro 2-3% kūno svorio. Tuo pačiu metu deguonies suvartojimas smegenyse fizinio poilsio būsenoje pasiekia 20–25% viso viso kūno suvartojamo deguonies, o vaikams iki 4 metų smegenys sunaudoja net 50 proc. viso kūno sunaudotas deguonis. Įvairių medžiagų, įskaitant deguonį, kiekį, kurį smegenys sunaudoja iš kraujo, galima spręsti pagal arterioveninį skirtumą. Buvo nustatyta, kad per smegenis kraujas praranda apie 8 tūrio% deguonies. Per 1 minutę 100 g smegenų audinio yra 53–54 ml kraujo. Vadinasi, 100 g smegenų sunaudoja 3,7 ml deguonies per minutę, o visos smegenys (1500 g) sunaudoja 55,5 ml deguonies. Dujų mainai smegenyse yra žymiai didesni nei dujų mainai kituose audiniuose, visų pirma, jie beveik 20 kartų viršija dujų mainus raumenų audiniuose. Įvairių smegenų sričių kvėpavimo intensyvumas nėra vienodas. Pavyzdžiui, baltosios medžiagos kvėpavimo dažnis yra 2 kartus mažesnis nei pilkosios medžiagos (nors baltojoje medžiagoje yra mažiau ląstelių). Smegenų žievės ir smegenėlių ląstelės ypač intensyviai sunaudoja deguonį. Anestezijos metu smegenys mažiau absorbuoja deguonį. Priešingai, smegenų kvėpavimo intensyvumas didėja didėjant funkciniam aktyvumui.

Niekam ne paslaptis, kad kūnas turi išlaikyti savo pastovumą vidinė aplinka arba homeostazei, tam išleidžiant energiją, kitaip ji nesiskirs nuo negyvos prigimties. Taigi, oda apsaugo mūsų kūną nuo išorinio pasaulio organų lygiu.

Tačiau paaiškėja, kad svarbios ir kitos kliūtys, susidarančios tarp kraujo ir kai kurių audinių. Jie vadinami histohematologiniais. Šios kliūtys reikalingos dėl įvairių priežasčių. Kartais reikia mechaniškai apriboti kraujo įsiskverbimą į audinius. Tokių kliūčių pavyzdžiai:

• hematoartikulinis barjeras - tarp kraujo ir sąnarių paviršių;

• kraujo-akių barjeras-tarp kraujo ir akies obuolio šviesą praleidžiančios terpės.

Visi iš savo patirties žino, kad pjaustant mėsą aišku, kad sąnarių paviršius visada neturi sąlyčio su krauju. Jei kraujas pilamas į sąnario ertmę (hemartrozė), tai prisideda prie jo peraugimo arba ankilozės. Akivaizdu, kodėl reikalingas kraujo ir akių barjeras: akies viduje yra skaidrios terpės, pvz. stiklakūnio... Jos užduotis - kuo mažiau sugerti pralaidžią šviesą. Tuo atveju, jei šios kliūties nėra, kraujas prasiskverbs į stiklakūnį, ir mums bus atimta galimybė pamatyti.

Kas yra BBB?

Vienas įdomiausių ir paslaptingiausių histohematogeninių barjerų yra kraujo-smegenų barjeras arba barjeras tarp kapiliarinio kraujo ir centrinės nervų sistemos neuronų. Šiuolaikine informacine kalba yra visiškai „saugus ryšys“ tarp kapiliarų ir smegenų medžiagos.

Kraujo ir smegenų barjero (santrumpa - BBB) prasmė yra ta, kad neuronai tiesiogiai nesiliečia su kapiliarų tinklu, o sąveikauja su maitinimo kapiliarais per „tarpininkus“. Šie pasiuntiniai yra astrocitai arba neuroglia ląstelės.

Neuroglia yra pagalbinis centrinės nervų sistemos audinys, atliekantis daugybę funkcijų, pavyzdžiui, palaikantis, palaikantis neuronus ir trofinis, juos maitinantis. V Ši byla, astrocitai tiesiogiai paima iš kapiliarų viską, ko reikia neuronams, ir perduoda jiems. Tuo pačiu metu jie kontroliuoja, kad kenksmingos ir svetimos medžiagos nepatektų į smegenis.

Taigi ne tik įvairūs toksinai, bet ir daugelis vaistų neprasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą, ir tai yra šiuolaikinės medicinos tyrimų objektas, nes kiekvieną dieną registruojama daug vaistų, skirtų smegenų ligoms gydyti. taip pat daugėja antibakterinių ir antivirusinių vaistų. ...

Truputis istorijos

Garsus gydytojas ir mikrobiologas Paulius Ehrlichas visame pasaulyje išgarsėjo salvarsano, arba vaisto Nr. 606, išradimo dėka, kuris tapo pirmuoju, nors ir toksišku, bet veiksmingu vaistu lėtiniam sifiliui gydyti. Šio vaisto sudėtyje yra arseno.

Tačiau Ehrlichas taip pat daug eksperimentavo su dažikliais. Jis buvo tikras, kad kaip tik dažai tvirtai prilimpa prie audinio (indigo, violetinė, karmino), jie taip pat prilips prie patogeninio mikroorganizmo, kai tik bus rasta tokia medžiaga. Žinoma, jis turi būti ne tik tvirtai pritvirtintas prie mikrobinės ląstelės, bet ir būti mirtinas mikrobams. Be jokios abejonės, į ugnį įpylė ir tai, kad jis vedė žinomo ir turtingo tekstilės gamintojo dukterį.

O Ehrlichas pradėjo eksperimentuoti su įvairiais ir labai nuodingais dažais: anilinu ir tripanu.

Atidaręs laboratorinius gyvūnus, jis buvo įsitikinęs, kad dažai prasiskverbia į visus organus ir audinius, tačiau neturi galimybės pasklisti (prasiskverbti) į smegenis, kurios liko blyškios.

Iš pradžių jo išvados buvo klaidingos: jis manė, kad dažai tiesiog nesutepa smegenų dėl to, kad juose yra daug riebalų, ir jie atstumia dažus.

Ir tada atradimai, buvę prieš atidarant kraujo ir smegenų barjerą, nukrito kaip ištepimas, o pati idėja pamažu ėmė formuotis mokslininkų galvose. Šie eksperimentai buvo labai svarbūs.:

• jei dažai švirkščiami į veną, didžiausias jų dažymo dažnis yra smegenų skilvelių gyslainis kraujagyslių rezginys. Be to, „kelias jam uždarytas“;

• jei dažai priverstinai įšvirkščiami į smegenų skystį atliekant juosmens punkciją, smegenys tampa dėmėtos. Tačiau dažai neišnyko iš smegenų skysčio, o likę audiniai liko bespalviai.

Po to buvo visiškai logiška, kad buvo manoma, jog smegenų skystis yra skystis, esantis „kitoje barjero pusėje“, kurio pagrindinė užduotis yra apsaugoti centrinę nervų sistemą.

BBB terminas pirmą kartą atsirado 1900 m., Prieš šimtą šešiolika metų. Angliškai medicinos literatūra jis vadinamas „kraujo-smegenų barjeru“, o rusų kalba šis pavadinimas įsitvirtino „kraujo-smegenų barjero“ pavidalu.

Vėliau šis reiškinys buvo pakankamai išsamiai ištirtas. Prieš Antrąjį pasaulinį karą buvo įrodyta, kad yra kraujo-smegenų ir kraujo-smegenų barjeras, taip pat yra hematoneuralinis variantas, kuris nėra centrinėje nervų sistemoje, bet yra periferiniuose nervuose.

Barjero struktūra ir funkcija

Mūsų gyvenimas priklauso nuo sklandaus kraujo ir smegenų barjero veikimo. Juk mūsų smegenys sunaudoja penktadalį viso deguonies ir gliukozės kiekio, o tuo pačiu metu jos svoris yra ne 20% viso kūno svorio, o apie 2%, tai yra, smegenys sunaudoja maistinių medžiagų ir deguonies. 10 kartų didesnis nei aritmetinis vidurkis.

Skirtingai nei, pavyzdžiui, kepenų ląstelės, smegenys dirba tik „ant deguonies“, o aerobinė glikolizė yra vienintelė galimas variantas visų be išimties neuronų egzistavimas. Tuo atveju, jei per 10–12 sekundžių neuronų mityba nutrūksta, žmogus praranda sąmonę, o sustabdęs kraujotaką, yra būsenos klinikinė mirtis, tikimybė visiškas atsigavimas smegenų funkcijos egzistuoja tik 5-6 minutes.

Šis laikas ilgėja stipriai atvėsus kūnui, bet su normali temperatūra kūno, galutinė smegenų mirtis įvyksta per 8-10 minučių, todėl tik intensyvi BBB veikla leidžia mums būti „formos“.

Yra žinoma, kad daugelis neurologinių ligų vystosi tik dėl to, kad sutrinka kraujo ir smegenų barjero pralaidumas, link jo didėjimo.

Mes nesigilinsime į barjerą sudarančių struktūrų histologiją ir biochemiją. Tik atkreipkime dėmesį, kad kraujo ir smegenų barjero struktūra apima ypatingą kapiliarų struktūrą. Yra žinomos šios savybės, dėl kurių atsiranda barjeras:

• glaudus kontaktas tarp endotelio ląstelių, dengiančių kapiliarus iš vidaus.

Kituose organuose ir audiniuose kapiliarų endotelis daromas „nerūpestingai“, tarp ląstelių yra dideli tarpai, per kuriuos laisvai keičiasi audinių skystis su perivaskuline erdve. Kai kapiliarai sudaro kraujo ir smegenų barjerą, endotelio ląstelės yra labai tankiai supakuotos, o sandarumas nėra sutrikdytas;

• elektrinės - mitochondrijos kapiliaruose viršija fiziologinį poreikį kitose vietose esančioms, nes kraujo ir smegenų barjeras reikalauja daug energijos;

• endotelio ląstelių aukštis yra žymiai mažesnis nei kitos lokalizacijos induose, o transportavimo fermentų kiekis ląstelės citoplazmoje yra daug didesnis. Tai leidžia skirti didelį vaidmenį transmembraniniam citoplazminiam transportui;

• kraujagyslių endotelis savo gylyje turi tankią, skeleto pagrindo membraną, prie kurios išoriniai gretimybės jungiasi astrocitų procesai;

Be endotelio savybių, už kapiliarų yra specialios pagalbinės ląstelės - pericitai. Kas yra pericitas? Tai ląstelė, kuri gali reguliuoti kapiliarų spindį iš išorės ir, jei reikia, gali atlikti makrofagų funkcijas, užfiksuoti ir sunaikinti kenksmingas ląsteles.

Todėl, prieš pasiekdami neuronus, galime pastebėti dvi kraujo ir smegenų barjero gynybos linijas: pirmasis yra sandarios endotelio ląstelių jungtys ir aktyvus transportas, o antrasis - pericitų makrofagų aktyvumas.

Be to, kraujo ir smegenų barjeras apima didelis skaičius astrocitai, kurie sudaro didžiausia masėŠi histohematogeninė obstrukcija. Tai yra mažos ląstelės, supančios neuronus ir, pagal savo vaidmenį, gali padaryti „beveik viską“.

Jie nuolat keičiasi medžiagomis su endoteliu, kontroliuoja sandarių kontaktų saugumą, pericitų aktyvumą ir kapiliarų spindį. Be to, smegenims reikia cholesterolio, tačiau jos negali prasiskverbti iš kraujo į smegenų skystį ar prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą. Todėl astrocitai perima jo sintezę, be pagrindinių funkcijų.

Beje, vienas iš išsėtinės sklerozės patogenezės veiksnių yra dendritų ir aksonų mielinizacijos pažeidimas. O mielinui susidaryti reikalingas cholesterolis. Todėl nustatytas BBB disfunkcijos vaidmuo vystantis demielinizuojančioms ligoms ir pastaruoju metu yra tiriamas.

Ten, kur nėra kliūčių

Ar yra tokių vietų centre nervų sistema kur nėra kraujo ir smegenų barjero? Atrodytų, kad tai neįmanoma: tiek nuveikta, kad būtų sukurta kelių lygių apsauga nuo išorinių kenksmingų medžiagų. Tačiau paaiškėja, kad kai kuriose vietose BBB nėra viena apsaugos „siena“, tačiau ji turi skyles. Jie reikalingi toms medžiagoms, kurias gamina smegenys ir siunčia į periferiją kaip komandas: tai hipofizės hormonai. Todėl yra laisvų sričių, tik hipofizės srityje, ir kankorėžinė liauka. Jie egzistuoja taip, kad hormonai ir neuromediatoriai galėtų laisvai patekti į kraują.

Yra dar viena zona, kurioje nėra BBB, kuri yra rombo formos skylės srityje arba 4 -ojo smegenų skilvelio apačioje. Yra vėmimo centras. Yra žinoma, kad vėmimas gali atsirasti ne tik dėl mechaninio dirginimo užpakalinės ryklės sienelės, bet ir esant į kraują patekusiems toksinams. Todėl būtent šioje srityje egzistuoja specialūs neuronai, kurie nuolat „stebi“ kraujo kokybę, ar nėra kenksmingų medžiagų.

Kai tik jų koncentracija pasiekia tam tikrą vertę, šie neuronai yra suaktyvinami, sukeldami pykinimo jausmą, o vėliau - vėmimą. Teisybės dėlei reikia pasakyti, kad vėmimas ne visada yra susijęs su kenksmingų medžiagų koncentracija. Kartais, žymiai padidėjus intrakranijiniam slėgiui (sergant hidrocefalija, meningitu), vėmimo centras suaktyvėja dėl tiesioginio slėgio pertekliaus vystantis sindromui.

Pagal Sterno apibrėžimą (BBB, kraujo ir smegenų barjeras (BBB)) yra fiziologinių mechanizmų ir atitinkamų centrinės nervų sistemos anatominių struktūrų rinkinys, susijęs su smegenų skysčio (CSF) sudėties reguliavimu. Šis apibrėžimas paimtas iš Pokrovskio ir Korotko knygos „Žmogaus fiziologija“.

Kraujo ir smegenų barjeras reguliuoja biologiškai aktyvių medžiagų, metabolitų, cheminių medžiagų, veikiančių jautrias smegenų struktūras, prasiskverbimą iš kraujo į smegenis, neleidžia svetimoms medžiagoms, mikroorganizmams ir toksinams patekti į smegenis.
Kraujo ir smegenų barjero koncepcijoje pagrindinės nuostatos pabrėžiamos:
1) medžiagų įsiskverbimas į smegenis daugiausia atliekamas ne per smegenų skysčio takus, o per kraujotakos sistemą kapiliarų - nervų ląstelės - lygyje;
2) kraujo ir smegenų barjeras iš esmės yra ne anatominis darinys, o funkcinė sąvoka, apibūdinanti tam tikrą fiziologinis mechanizmas... Kaip ir bet kuris fiziologinis organizme esantis mechanizmas, kraujo ir smegenų barjeras yra veikiamas nervų ir humoralinės sistemos reguliavimo;
3) nervinio audinio aktyvumo ir metabolizmo lygis yra pagrindinis veiksnys tarp veiksnių, reguliuojančių kraujo ir smegenų barjerą.
Pagrindinė kraujo ir smegenų barjerą apibūdinanti funkcija yra ląstelių sienelių pralaidumas. Būtinas fiziologinio pralaidumo lygis, tinkamas funkcinei kūno būklei, lemia fiziologiškai aktyvių medžiagų patekimo į smegenų nervines ląsteles dinamiką.
Kraujo ir smegenų barjero pralaidumas priklauso nuo organizmo funkcinės būklės, tarpininkų, hormonų ir jonų kiekio kraujyje. Padidėjus jų koncentracijai kraujyje, sumažėja šių medžiagų kraujo ir smegenų barjero pralaidumas.

Histologinė struktūra

Funkcinė kraujo ir smegenų barjero diagrama, kartu su histohematologiniu barjeru, apima neuroglijas ir smegenų skysčio tarpų sistemą. Histohematogeninis barjeras atlieka dvejopą funkciją: reguliavimo ir apsauginę. Reguliavimo funkcija užtikrina santykinį fizinių ir fizikinių -cheminių savybių, cheminės sudėties, organo tarpląstelinės aplinkos fiziologinio aktyvumo pastovumą, priklausomai nuo jo funkcinės būklės. Apsauginė histohematogeninio barjero funkcija yra apsaugoti organus nuo pašalinių ar toksiškų endo- ir egzogeninio pobūdžio medžiagų patekimo.
Pagrindinis kraujo ir smegenų barjero komponentas, užtikrinantis jo funkciją, yra smegenų kapiliarų siena. Yra du medžiagos prasiskverbimo į smegenų ląsteles mechanizmai:
- per smegenų skystį, kuris tarnauja kaip tarpinė grandis tarp kraujo ir nervų ar glijos ląstelių, atliekančių mitybos funkciją (vadinamasis smegenų skilvelių kelias)
- per kapiliarų sienelę.
Suaugusiame organizme pagrindinis medžiagos judėjimo į nervų ląsteles kelias yra hematogeninis (per kapiliarų sieneles); smegenų skysčio kelias tampa pagalbiniu, papildomu.

BBB morfologinis substratas yra anatominiai elementai, esantys tarp kraujo ir nervų ląstelių (vadinamieji interendoteliniai kontaktai, uždengiantys ląstelę sandaraus žiedo pavidalu ir neleidžiantys medžiagoms prasiskverbti iš kapiliarų). Glialinių ląstelių (galinių astrocitų kojų) procesai, supantys kapiliarą, sutraukia jo sieną, o tai sumažina kapiliarų filtravimo paviršių ir neleidžia skleisti makromolekulių. Remiantis kitomis sąvokomis, glijos procesai yra kanalai, galintys selektyviai ištraukti iš kraujotakos medžiagas, būtinas nervų ląstelėms maitinti ir jų medžiagų apykaitos produktams grąžinti į kraują. Vadinamasis fermentų barjeras yra labai svarbus BBB funkcijai. Smegenų mikroelementų sienose, aplinkinėje jungiamojo audinio stromoje, taip pat gyslainės rezginyje randami fermentai, kurie prisideda prie iš kraujo sklindančių medžiagų neutralizavimo ir sunaikinimo. Šių fermentų pasiskirstymas skirtingų smegenų struktūrų kapiliaruose nevienodas, jų veikla kinta su amžiumi, esant patologinėms sąlygoms.

BBB veikimas

BBB veikimas grindžiamas dializės, ultrafiltracijos, osmoso procesais, taip pat elektrinių savybių, lipidų tirpumo, audinių afiniteto ar ląstelių elementų metabolizmo pokyčiais. Fermentų barjeras turi didelę reikšmę funkcionuojant, pavyzdžiui, smegenų mikroelementų sienose ir juos supančioje jungiamojo audinio stromoje (kraujo ir smegenų barjeras) - didelis fermentų - cholinesterazės, karboanhidrazės, DOPA dekarboksilazės ir kt. įsiskverbimas į smegenis.
Vandenyje tirpios molekulės negali laisvai pasiskirstyti tarp kraujo ir CSF dėl nepralaidžių, sandariai sujungtų jungčių tarp choroidinio rezginio epitelio ląstelių; vietoj to, epitelio ląstelės neša tam tikras molekules iš vienos barjero pusės į kitą. Kai molekulės patenka į CSF, jos išsisklaido per „nesandarų“ epitelio sluoksnį ir pasiekia tarpuplaučio skystį, supantį neuronus ir glijos ląsteles.
1. Endotelio ląstelė
2. Tvirtas ryšys
3. Smegenų kapiliaras
4 neuronas
5 gliukozės
6 intersticinis skystis
7 gliukozės ląstelės
8. Ependiminis sluoksnis

1. Choroidinis rezginys, epitelio ląstelė
2. Kapiliaras
3. Tvirtas ryšys
4.Ependymal sluoksnis

Epitelio ląstelės perneša tam tikras molekules iš kapiliarų į smegenų skilvelius. Jonų, kertančių BBB (kraujo-CSF), srautą reguliuoja keli choroidinio rezginio mechanizmai:
1. Kraujo indas (plazma)
2. Bazolaterinis (inferolateralinis) paviršius
3. Choroidinio rezginio epitelio ląstelė
4 kietas ryšys
5 skilveliai
6. Viršutinis (viršutinis) paviršius
7 CSF skilvelyje
8 jonų mainai

Vandens molekulės epitelio ląstelėse išsiskiria į vandenilio ir hidroksilo jonus. Hidroksilo jonai jungiasi su anglies dioksidu, kuris yra ląstelių metabolizmo produktas. Bazolaterinių ląstelių paviršiuje vandenilio jonai iš plazmos keičiami į tarpląstelinius natrio jonus. Smegenų skilveliuose natrio jonai aktyviai pernešami per ląstelės viršūninį paviršių (viršūnę). Tai lydi kompensacinis chlorido ir bikarbonato jonų judėjimas CSF. Norint išlaikyti osmosinę pusiausvyrą, vanduo patenka į skilvelius.

BBB pralaidumas ir reguliavimas

BBB yra laikoma savireguliuojančia sistema, valstybė
kuris priklauso nuo nervinių ląstelių poreikių ir medžiagų apykaitos lygio
vyksta ne tik pačiose smegenyse, bet ir kituose organuose bei audiniuose
organizmas. BBB pralaidumas skirtingose ​​smegenų dalyse nėra vienodas,
yra selektyvus įvairioms medžiagoms ir yra reguliuojamas nervinės ir humoralinės
mechanizmai. Svarbus vaidmuo neurohumoralinis reguliavimas BBB funkcijos
priklauso audinių medžiagų apykaitos procesų intensyvumo pokyčiams
smegenys, tai įrodo slopinantis metabolizmo inhibitorių poveikis
aminorūgščių transportavimo į smegenis greičio ir jų stimuliavimo procesus
absorbcija oksidaciniais substratais.
Kraujo ir smegenų barjero funkcijų reguliavimą atlieka aukštesnės centrinės nervų sistemos dalys ir humoraliniai veiksniai. Hipotalaminės-hipofizės antinksčių sistema vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant. Esant įvairių tipų smegenų patologijoms, pavyzdžiui, traumoms, įvairiems smegenų audinio uždegiminiams pažeidimams, būtina dirbtinai sumažinti kraujo ir smegenų barjero pralaidumą. Farmakologinis poveikis galima padidinti arba sumažinti įvairių medžiagų, patenkančių į išorę ar cirkuliuojančių kraujyje, įsiskverbimą į smegenis. Įvairių patologinių veiksnių įsiskverbimas į smegenis pagumburio srityje, kur BBB yra „sulaužytas“, lydi įvairūs autonominės nervų sistemos sutrikimų simptomai. Yra daug įrodymų, kad sumažėjo apsauginė funkcija BBB būdamas apsvaigęs nuo alkoholio, tokiomis sąlygomis emocinis stresas, kūno perkaitimas ir hipotermija, jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis ir tt Tuo pačiu metu eksperimentiniu būdu buvo ištirtas kai kurių vaistų, pavyzdžiui, pentamino, natrio etamino, vitamino P, gebėjimas sumažinti tam tikrų medžiagų prasiskverbimą į smegenis. nustatyta.

BBB yra sistema, apsauganti smegenis nuo išorinių žalingų veiksnių. Kaip minėta aukščiau, su sužalojimais, patologiniais procesais jis gali būti sutrikdytas. Be to, kai kurie mikrobai sukūrė labai specializuotus mechanizmus (iki šiol prastai suprantamus), kaip įveikti šią kliūtį. Yra žinoma, kad pasiutligės virusai ir herpes simplex virusai (žmonėms) ir reovirusas (eksperimentiniams gyvūnams) patenka į centrinę nervų sistemą, judėdami palei nervus, o kapsuliuotos bakterijos ir grybeliai turi paviršinius komponentus, leidžiančius jiems praeiti per kraujo smegenis barjeras.
Taigi kraujo ir smegenų barjero įveikimo mechanizmai yra labai specializuoti. Taigi, jų yra tik tam tikruose serotipuose, kurie gali sukelti meningitą. Pavyzdžiui, naujagimių meningitą sukelia tik III serotipo Streptococcus agalactiae. Kiti serotipai taip pat yra patogeniški, tačiau jie sukelia infekcinius procesus už centrinės nervų sistemos ribų. Šį selektyvumą, matyt, lemia III serotipo kapsulinio polisacharido erdvinė struktūra, nes kitų serotipų kapsuliniai polisacharidai turi tuos pačius komponentus, tačiau turi skirtingą erdvinę struktūrą.

BBB veikia kaip selektyvus filtras, leidžiantis vienoms medžiagoms patekti į smegenų skystį ir neleidžia kitoms cirkuliuoti kraujyje, tačiau yra svetimas smegenų audiniui. Taigi, per BBB nepraeina adrenalinas, norepinefrinas, acetilcholinas, dopaminas, serotoninas, gama-aminosviesto rūgštis (GABA), penicilinas, streptomicinas.

Bilirubinas visada yra kraujyje, bet niekada, net ir esant geltai, jis nepatenka į smegenis, nepalieka tik nervinio audinio. Todėl sunku pasiekti veiksmingą bet kokio vaisto koncentraciją, kad būtų pasiekta smegenų parenchima. Praleiskite per BBB morfiną, atropiną, bromą, strichniną, kofeiną, eterį, uretaną, alkoholį ir gama-hidroksibutirūgštį (GHB). Gydant, pavyzdžiui, tuberkuliozinį meningitą, streptomicinas švirkščiamas tiesiai į smegenų skystį, apeinant barjerą juosmens punkcija.

Būtina atsižvelgti į neįprastą daugelio medžiagų, patekusių tiesiai į smegenų skystį, veikimą. Trypano mėlyna spalva, suleista į smegenų skystį, sukelia traukulius ir mirtį, panašus veiksmas padaro tulžį. Acetilcholinas, švirkščiamas tiesiai į smegenis, veikia kaip adrenerginis agonistas (panašus į adrenaliną), o adrenalinas, priešingai, veikia kaip cholinomimetikas (panašus į acetilcholiną): kraujo spaudimas sumažėja, atsiranda bradikardija, pirmiausia sumažėja kūno temperatūra, o paskui pakyla.
Tai sukelia narkotinį miegą, mieguistumą ir nuskausminimą. K + jonai veikia kaip simpatomimetikas, o Ca2 + - kaip parasimpatomimetikas. Lobelinas yra refleksinis kvėpavimo stimuliatorius, prasiskverbiantis į BBB, sukelia daugybę nepageidaujamas reakcijas(galvos svaigimas, vėmimas, traukuliai). Insulinas injekcija į raumenis sumažina cukraus kiekį kraujyje, o tiesiogiai švirkščiant į smegenų skystį - padidėja.

Visi pasaulyje gaminami vaistai skirstomi į skverbiančius ir neprasiskverbiančius BBB. Tai didelė problema - kai kurie vaistai neturėtų prasiskverbti (bet patenka), o kai kurie, priešingai, turi įsiskverbti, kad pasiektų terapinis poveikis bet negali dėl jų savybių. Fakologai šią problemą sprendžia naudodami kompiuterinį modeliavimą ir eksperimentinius tyrimus.

BBB ir senėjimas

Kaip minėta aukščiau, viena iš svarbiausių BBB dalių yra astrocitai. BBB susidarymas yra jų pagrindinė funkcija smegenyse.
Ląstelių transformacijos (RG) į žvaigždinius astrocitus problema
pogimdyminis vystymasis yra astrocitinės teorijos esmė
senstantys žinduoliai.
Išnyksta embrioniniai radialiniai ląstelių migracijos keliai
nuo jų proliferacijos vietos iki jų galutinio lokalizavimo smegenyse vietų
suaugusiųjų, o tai yra smegenų postmitotiškumo priežastis
žinduoliai. RH išnykimas sukelia visą sisteminę kaskadą
procesus, kurie įvardijami kaip nuo amžiaus priklausantis mechanizmas
žinduolių savęs naikinimas (MVSM). Dėl RG ląstelių išnykimo atsiranda
neįmanoma pakeisti neuronų, kurie išnaudojo savo gyvybinius išteklius
(Boyko, 2007).
Su amžiumi susiję BBB pokyčiai dar nėra iki galo ištirti.Aterosklerozė, alkoholizmas ir kitos ligos neabejotinai vaidina BBB žalą. Nepakankamai veikiant BBB, cholesterolis ir apolipoproteinas prasiskverbia į smegenų audinį, o tai sukelia didesnę BBB žalą.
Galbūt, tyrinėdami su amžiumi susijusius BBB pokyčius, mokslininkai galės priartėti prie senėjimo problemos sprendimo.

BBB ir Alzheimerio liga

Smegenų senėjimas ir neurodegeneracinės ligos yra susijusios su oksidaciniu stresu, metalų anomalijomis ir uždegimu, o BBB atlieka svarbų vaidmenį. Pavyzdžiui, glikozilintų baltymų (GTP) ir baltymų-1 receptoriai, susiję su mažo tankio lipoproteinų (L1-LPR) receptoriais, integruoti į BBB struktūrą, vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant beta-amiloido metabolizmą centrinėje nervų sistemoje ir šių dviejų receptorių veiklos pokyčiai gali prisidėti prie beta-amiloido kaupimosi centrinėje nervų sistemoje, vėliau vystantis uždegimui, disbalansui tarp smegenų kraujotakos ir metabolizmo, pakitusiai sinapsinei transmisijai, neuronų pažeidimams ir amiloido nusėdimui parenchimoje ir smegenų indai. Dėl to Alzheimerio liga. Apolipoproteino kaupimasis perivaskulinėje (perivaskulinėje) erdvėje yra pagrindinis momentas vystantis šiai baisiai ligai, kuri plinta vis sparčiau ir jau paveikia žmones iki 40 metų. Vokiečių autoriai, vadovaujami dr. Dietmar R. Thal iš Bonos universiteto Neuropatologijos katedros.
Be to, kai kurie tyrinėtojai mano, kad Alzheimerio liga taip pat gali būti autoimuninio pobūdžio - smegenų baltymų prasiskverbimas į kraują per nepakankamą BBB. V kraujagyslių sistema susidaro antikūnai, kurie puola smegenis, kai jos vėl kerta barjerą.

Daugelis mokslininkų neurodegeneracinių ligų vystymąsi ir nervinių kamieninių ląstelių palaikymą sieja su ABC transporterių - ATP surišančių transporterių - veikla. Šių vežėjų ABCB šeima buvo rasta BBB. Neseniai Rostoko universiteto Neurologijos katedros Neurodegeneracijos tyrimų laboratorijos (NRL) profesoriaus Jenso Pahnke vadovaujamos tyrimų grupės straipsnyje aptariami sukaupti duomenys. Mokslininkai mano, kad ištyrus ABC transporterių vaidmenį ir veikimą, bus galima geriau suprasti Alzheimerio ligos patogenezę, sukurti naujus gydymo metodus ir matematinius rizikos apskaičiavimo metodus.
2008 m. Balandžio mėn. „BBC News“ pasirodė Jonathano Geigerio įrašas iš Šiaurės Dakotos universiteto, kad išgeriant vieną puodelį kavos per dieną stiprinamas kraujo ir smegenų barjeras, apsaugantys smegenis nuo žalingo cholesterolio poveikio. Mokslininkai, vadovaujami Jonathano Geigerio, triušius šėrė daug cholesterolio turinčiu maistu. Be to, kai kurie gyvūnai kasdien gavo vandens, kuriame buvo 3 mg kofeino (atitinka vieną puodelį kavos). Po 12 savaičių kofeinu šeriami triušiai turėjo žymiai stipresnį kraujo ir smegenų barjerą nei jų vandens maitinami kolegos, sakė Geigeris. Histologinis triušių smegenų tyrimas parodė, kad padidėjo astrocitų - smegenų mikroglijų ląstelių - aktyvumas, taip pat sumažėjo BBB pralaidumas. Nauji duomenys gali padėti kovoti su Alzheimerio liga, dėl kurios padidėja cholesterolio kiekis pacientų kraujyje ir dėl to BBB sunaikinama, mano mokslininkai.

Kitas vaistas nuo Alzheimerio ligos yra jonoforai, 8-hidroksichinolino (PBT2) analogai, kurie veikia metalo sukeltą amiloido agregaciją. Apie tai 2006 m. Viskonsino-Madisono universiteto Cheminės ir biologinės inžinerijos katedros mokslininkai, vadovaujami Erico V. Shusta, parodė žiurkių embrioninių smegenų nervinių kamieninių ląstelių gebėjimą skatinti kraujo ir smegenų barjero įgijimą. kraujagyslių ląstelių savybės.
Mes panaudojome smegenų kamienines ląsteles, išaugintas neurosferų pavidalu. Tokios ląstelės sintezuoja veiksnius, dėl kurių poveikio smegenų kraujagyslių vidinį paviršių dengiančioms endotelio ląstelėms jos sudaro tankią barjerą, neleidžiančią prasiskverbti pro mažas kraujagyslių sieneles, paprastai laisvai prasiskverbiančias molekules.
Autoriai pastebi, kad toks elementarus kraujo ir smegenų barjeras susidaro net visiškai nesant astrocitų-ląstelių, kurios palaiko smegenų struktūrų struktūrą ir funkcionavimą, įskaitant kraujo ir smegenų barjerą, tačiau dideliais kiekiais atsiranda tik gimus.
Tai, kad besivystančios smegenų ląstelės skatina endotelio ląstelių virsmą kraujo-smegenų barjerinėmis ląstelėmis, ne tik atskleidžia mechanizmus, kurie saugo smegenis. Autoriai planuoja sukurti panašų kraujo ir smegenų barjero modelį, naudojant žmogaus endotelio ir nervų kamienines ląsteles. Jei jų pastangos bus sėkmingos, farmakologijos tyrėjai netrukus turės veikiantį žmogaus kraujo ir smegenų barjero modelį, padedantį įveikti kliūtis, trukdančias neurologams, gydytojams ir vaistų kūrėjams, bandantiems rasti būdų, kaip pristatyti vaistus į smegenis.

Pagaliau

Baigdamas norėčiau pasakyti, kad kraujo ir smegenų barjeras yra nuostabi struktūra, apsauganti mūsų smegenis. Dabar yra daug BBB tyrimų, juos daugiausia atlieka farmakologijos įmonės, ir šie tyrimai yra skirti nustatyti BBB pralaidumą įvairioms medžiagoms, daugiausia kandidatėms į tam tikrų ligų vaistų vaidmenį. Tačiau to nepakanka. Siaubinga su amžiumi susijusi rizika yra susijusi su BBB pralaidumu liga - liga Alzheimerio liga. Smegenų senėjimas yra susijęs su BBB pralaidumu. BBB senėjimas veda prie kitų smegenų struktūrų senėjimo, o metaboliniai senėjimo smegenų pokyčiai keičia BBB funkcionavimą.
Mokslininkams yra kelios užduotys:
1) Norint sukurti naujus vaistus, būtina nustatyti įvairių medžiagų BBB pralaidumą ir sukauptų eksperimentinių duomenų analizę.

2) Su amžiumi susijusių BBB pokyčių tyrimas.

3) BBB veikimo reguliavimo galimybių tyrimas.

4) BBB pokyčių vaidmens neurodegeneracinėms ligoms tyrimas

Šių problemų tyrimai dabar reikalingi, nes Alzheimerio liga vis jaunėja. Galbūt, išmokęs tinkamai reguliuoti BBB funkcinę būseną, išmokęs ją sustiprinti, išmokęs suprasti gilumą medžiagų apykaitos procesai smegenyse mokslininkai pagaliau ras vaistą nuo amžiaus susijusių smegenų ligų ir
senėjimas ...

M.I. Savelyeva, E.A. Sokova

4.1. BENDROSIOS NARKOTIKŲ PASKIRSTYMO SĄVOKOS IR SANTYKIS SU KRAUJINIAIS PLAZMOS BALTYMAIS

Patekę į sisteminę kraujotaką vienu iš vartojimo būdų, ksenobiotikai pasiskirsto organuose ir audiniuose. Fizinių ir fiziologiniai procesai, kurie atsiranda vienu metu, priklauso nuo fizikinių ir cheminių vaistų savybių ir taip sudaro skirtingus jų pasiskirstymo organizme būdus. Fizinių procesų pavyzdžiai yra paprastas vaisto atskiedimas arba ištirpinimas ląstelėse ir tarpląsteliniuose skysčiuose. Fiziologinių procesų pavyzdžiai yra prisijungimas prie plazmos baltymų, audinių kanalų prieinamumas ir vaistų įsiskverbimas per įvairias kūno kliūtis. Šie veiksniai gali turėti įtakos vaistų platinimui:

Kraujotaka;

Prisijungimas prie plazmos baltymų;

Fizikinės ir cheminės vaistų savybės;

Vaistų įsiskverbimo per fiziologines kliūtis laipsnis (gylis) ir trukmė;

Pašalinimo laipsnis, dėl kurio vaistas nuolat pašalinamas iš organizmo ir konkuruoja su pasiskirstymo reiškiniu.

Kraujotaka

Kraujotaka- kraujo tūris, pasiekiantis tam tikrą kūno sritį per laiko vienetą. Tūrio / laiko santykis ir kraujo tėkmės kiekis skirtingose ​​kūno vietose skiriasi. Bendras kraujo tekėjimas yra 5000 ml / min. Ir atitinka širdies pajėgumą ramybės būsenoje. Širdies talpa(minutinis širdies tūris) - kraujo tūris, kurį širdis pumpuoja per vieną minutę. Be minutės širdies tūrio, yra toks svarbus veiksnys kaip kraujo tūris skirtingos dalys sisteminė kraujotaka. Vidutiniškai širdyje yra 7%viso kraujo tūrio, plaučių sistemoje - 9%, arterijose - 13%, arterijose ir kapiliaruose - 7%, o venose, venulėse ir visoje venų sistemoje - likę 64%. Pro pralaidžias kapiliarų sienas vaistai, maistinės medžiagos ir kitos medžiagos yra keičiamos su organų / audinių tarpląsteliniu skysčiu, po to kapiliarai susilieja su venulėmis, kurios palaipsniui susilieja didelės venos... Dėl kapiliarų mainų vaistas per kapiliarų sienelę patenka į audinį dėl slėgio skirtumo (osmosinio ir hidrostatinio slėgio) tarp vidinės ir išorinės kapiliarų dalių arba koncentracijos gradiento. Ksenobiotikų patekimas į tam tikras kūno vietas priklauso nuo kraujotakos greičio ir vaisto vartojimo vietos.

Kraujo tekėjimas yra pagrindinis narkotikų pasiskirstymo žmogaus organizme veiksnys, tuo tarpu koncentracijos gradientas vaidina nereikšmingą vaidmenį (arba visai nedalyvauja) masiškai tiekiant vaistą į organus ir audinius. Kraujo tėkmė žymiai lemia vaistų pristatymo į tam tikrą kūno sritį greitį ir atspindi santykinį ksenobiotikų koncentracijos padidėjimo greitį, kai nustatoma pusiausvyra tarp organo / audinio ir kraujo. Audinyje saugomų ar paskirstytų vaistų kiekis priklauso nuo audinio dydžio ir vaisto fizikinių ir cheminių savybių, organo / audinio ir kraujo atskyrimo koeficiento.

Fenomenas, ribojantis kraujotaką(ribotas perfuzijos pasiskirstymas; ribotas perdavimo reiškinys; ribotas praeinamumas)-priklausomybė nuo kapiliarų mainų

ir vaisto laikymas audiniuose, atsižvelgiant į vaisto fizikines ir chemines savybes.

Perfuzijos ribotas transkapiliarinis vaistų keitimas

Norėdami atskirti du pasiskirstymo tipus, darome prielaidą, kad kapiliaras yra tuščiaviduris cilindras, kurio ilgis yra L ir spindulys r , kurioje kraujas teka greičiu ν teigiama kryptimi NS. Vaisto koncentracija audiniuose aplink kapiliarus yra C audinys, o koncentracija kraujyje yra C kraujas... Vaistas praeina

kapiliarų membrana dėl koncentracijos gradiento tarp kraujo ir audinių. Apsvarstykite krypties tarp sekciją ar segmentą NS ir x + dx, kur yra vaistų srauto masės skirtumas tarp segmento pradžios ir pabaigos dx lygus srauto per kapiliarų sienelę masei. Parašykime lygybę tokia forma (4-1):

tada (4-4) lygtis bus tokia:

Masės srautas per kapiliarų sienelę į audinį - J audinys išraiškoje

grynoji srauto masė, išeinanti iš kapiliaro tam tikru ilgiu L(4-6):

Transformuodami (4-6) lygtį naudodami (4-5) lygtį, gauname:

Raskime kapiliarų klirensą:

Kapiliarų klirensas yra kraujo tūris, iš kurio ksenobiotikas per laiko vienetą plinta į audinius. Ištraukimo koeficientas (ištraukimo koeficientas):

(4-9) lygtį galima transformuoti:

(4-10) lygtis rodo, kad atsigavimo koeficientas išreiškia balansuojančią frakciją tarp vaisto koncentracijos audiniuose, arteriniuose kapiliaruose, kapiliarų veninėje pusėje. Palyginę (4-5) ir (4-10) lygtis, gauname, kad kapiliarų klirensas yra lygus kraujo tėkmei, padaugintai iš ekstrahavimo santykio.

Apsvarstykite riboto difuzijos (arba riboto pralaidumo) pasiskirstymą. At Klausimas> PS arba C arterija≈ C Viena

vaistas yra šiek tiek lipofilinis, o atsigavimo koeficientas yra mažesnis nei vienas, o vaisto pasiskirstymą riboja labai greita difuzija per kapiliarų membraną. Apibrėžkime masinį vaisto perkėlimą į audinį:

Varomoji ksenobiotiko perkėlimo į audinį jėga yra koncentracijos gradientas. Apsvarstykite ribotą perfuziją (arba ribotą kraujo tekėjimą). At Q arba C Viena Drug C audinių vaistų koncentracija audiniuose yra pusiausvyra

su vaisto koncentracija kapiliarų veninėje pusėje, o vaistas yra labai lipofilinis. Ekstrahavimo santykis yra vienodas arba artimas vienybei, todėl vaisto absorbcija audiniuose yra termodinamiškai daug palankesnė nei jo buvimas kraujyje, o pasiskirstymą riboja tik vaisto patekimo į audinį greitis. Kai vaistas patenka į audinį, jis iš karto absorbuojamas. Apibrėžkime masinį vaisto perkėlimą į audinį:

Vaistų surišimas su baltymais

Vaistų prisijungimas prie plazmos baltymų žymiai veikia jų pasiskirstymą organizme. Mažos vaistų molekulės, susietos su baltymais, gali lengvai prasiskverbti pro barjerus. Šiuo atžvilgiu ksenobiotiko, susieto su baltymu, pasiskirstymas skirsis nuo nesurišto vaisto pasiskirstymo. Funkcinių vaistų grupių sąveika su membrana ar ląstelės receptoriais gali būti trumpa. Baltymų surišimas turi įtakos ne tik vaisto pasiskirstymui organizme, bet ir terapiniam rezultatui. Todėl farmakokinetinei analizei, dozavimo režimo reguliavimui ir optimaliam terapiniam poveikiui būtina naudoti laisvo vaisto koncentraciją plazmoje.

Su kitais vaistais vartojamų vaistų prisijungimas prie baltymų gali skirtis nuo vaistų, vartojamų atskirai. Ryšio su baltymais pokyčiai atsiranda dėl vieno vaisto pakeitimo kitu kartu su plazmos baltymais. Panašus pakeitimas gali įvykti ir ląstelių lygiu su kitais baltymais ir audinių fermentais. Pakeitimas sukelia laisvos vaisto dalies padidėjimą plazmoje ir jos kaupimąsi receptorių vietose proporcingai vaisto koncentracijai. Svarbu koreguoti vaistų dozavimo režimą, kai jie vartojami kartu. Vaistų prisijungimo prie baltymų keitimas yra svarbus klausimas, ypač vaistų, kurių terapinis diapazonas yra siauras.

Plazmos baltymai, dalyvaujantys baltymų ir vaistų sąveikoje

Albumas- pagrindinis plazmos ir audinių baltymas, atsakingas už prisijungimą prie vaistų, kurį sintetina tik kepenų hepatocitai. Albumino molekulinė masė - 69 000 Da; pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 17-18 dienų. Baltymai daugiausia pasiskirsto kraujagyslių sistemoje ir, nepaisant didelio molekulinio dydžio, gali papildomai plisti ekstravaskulinėje zonoje. Albuminas turi neigiamai ir teigiamai įkrautas svetaines. Vaistas sąveikauja su albuminu per vandenilio jungtis (hidrofobinis surišimas) ir van der Waals jėgas. Kai kurie veiksniai, turintys didelį poveikį organizmui, pvz., Nėštumas, operacija, amžius, etninė priklausomybė ir rasiniai skirtumai, gali turėti įtakos vaistų sąveikai su albuminu. Inkstai nefiltruoja albumino, todėl vaistai, prisijungę prie albumino, taip pat nefiltruojami. Pririšimo laipsnis turi įtakos ne tik vaisto pasiskirstymui, bet ir pašalinimui per inkstus, vaistų metabolizmui. Kepenų hepatocitai gali įsisavinti tik nemokamą vaistą. Todėl kuo didesnis su proteinais susijusio vaisto procentas, tuo mažesnė vaisto absorbcija kepenyse ir metabolizmas. Kaip minėta anksčiau, vaisto prisijungimo prie plazmos albumino laipsnis taip pat gali būti gerokai pakeistas vartojant kitus vaistus, kurie pakeičia pagrindinį vaistą, todėl padidėja laisvo vaisto koncentracija plazmoje.

Kiti plazmos baltymai yra fibrinogenas, globulinai (γ- ir β 1 -globulinas-transferinas), ceruloplazminas ir α- bei β-lipoproteinai. Fibrinogenas ir jo polimerizuota fibrino forma yra susiję su kraujo krešulių susidarymu. Globulinai, būtent γ-globulinai, yra antikūnai, sąveikaujantys su tam tikrais antigenais. Transferrinas dalyvauja geležies transportavime, ceruloplazminas-vario pernešime, o α- ir β-lipoproteinai yra riebaluose tirpių komponentų nešėjai.

Baltymų surišimo parametrų įvertinimas

Vaistų prisijungimas prie plazmos baltymų paprastai nustatomas in vitro esant fiziologinėms sąlygoms, pH ir kūno temperatūrai. Nustatymo metodai - pusiausvyros dializė, dinaminė dializė, ultrafiltracija, gelio filtravimo chromatografija, ultracentrinė

sujungimas, mikrodializė ir kelios naujos ir sparčiai tobulėjančios didelio našumo eksperimentų metodikos. Tikslas yra įvertinti laisvo vaisto koncentraciją pusiausvyroje su baltymų ir vaistų kompleksu. Pasirinkta metodika ir eksperimentinės sąlygos turėtų būti tokios, kad būtų išlaikytas komplekso stabilumas ir pusiausvyra, o laisvo vaisto koncentracija nebūtų pervertinta dėl per greito komplekso sunaikinimo matavimo metu. Po to dauguma vaisto kompleksų su baltymu yra laikomi kartu dėl silpnos cheminės sąveikos, elektrostatinio tipo (van der Waals jėgos), o vandenilio jungtis linkusi atskirti esant aukštai temperatūrai, osmosiniam slėgiui ir nefiziologiniam pH.

Įprastas plazmos dializės metodas arba baltymų tirpalas, kurio pH yra 7,2-7,4, nėra veiksmingas esant skirtingoms vaistų koncentracijoms. Mišinys po dializės tampa izotoninis su NaCl [37 ° C temperatūroje per dializės membraną, kurio molekuliniai susitraukimai yra apie 12 000–14 000 Da, palyginti su ekvivalentišku fosfatinių buferių kiekiu (~ 67, pH 7,2–7,4)]. Maišelio formos dializės membrana, kurioje yra baltymų ir vaisto, dedama į buferinį tirpalą. Gamykloje pagaminta modifikuota maišelio versija turi du skyrius, atskirtus dializės membrana. Laisvo vaisto, praeinančio per membraną, pusiausvyra paprastai pasiekiama maždaug per 2-3 valandas. Laisvo vaisto koncentracija matuojama buferio šone, t. už maišelio ar skyriaus ribų, atskirtas membrana, kuri turėtų būti lygi laisvo vaisto koncentracijai maišelio ar skyriaus viduje; laisvo vaisto koncentracija maišelyje turi būti pusiausvyroje su vaistu, prijungtu prie baltymo. Dializei naudojamas albumino tirpalas arba grynas plazmos mėginys, kuriame yra albumino. Vaisto surišimo parametrai yra laisvoji frakcija arba susijusi konstanta, kurią galima nustatyti pagal masės veikimo dėsnį:

kur Į a- asociacijos konstanta; C D- laisvo vaisto koncentracija molekulėse; C Pr- baltymų koncentracija su laisvomis prisirišimo vietomis; C DP- vaisto komplekso su baltymu koncentracija; k 1 ir k 2 yra tiesioginių ir atvirkštinių reakcijų lygio konstantos,

atitinkamai. Abipusiai ryšiai yra nuolatiniai ir žinomi kaip konstantų disociacija (4-14):

Susijusios konstantos vertė Į a nurodo vaisto prisijungimo prie baltymo laipsnį. Vaistai, kurie plačiai jungiasi prie plazmos baltymų, paprastai turi didelę asociacijos konstantą. Remiantis (4-14) lygtimi, galima nustatyti vaisto ir baltymų komplekso koncentraciją:

Jei bendro baltymo (C) koncentracija eksperimento pradžioje mėgintuvėlyje yra žinoma, o vaisto ir baltymų komplekso (C) koncentracija apskaičiuojama eksperimentiškai, tada galima nustatyti laisvo baltymo koncentraciją (Su Pr), pusiausvyroje su kompleksu:

Pakeisti (4-15) lygtį (4-16) lygtimi Su Pr veda:

Mes transformuojame (4-18) lygtį:

Nustatant C DP/ Su PT(prijungto vaisto molių skaičius vienam moliui baltymų pusiausvyrai palaikyti) yra lygus r, t.y. r = C DP/ С PT, tada (4-19) lygtis pasikeis:

Padauginus (4-20) lygtį iš n (n yra prijungimo vietų skaičius vienam moliui baltymų), gauname Langmoor lygtį:

Langmuiro lygtis (4-21) ir grafikas r prieš C D sukelia hiperbolinę izotermiją (4-1 pav.). Supaprastinkite (4-21) lygtį. Paimkime Langmoor lygtį (4-21) priešinga forma. Dviguba abipusė lygtis (4-22) rodo, kad 1 / r prieš 1 / C D grafikas yra tiesinis, o nuolydis lygus 1 / nK a ir susikirtimo taškas išilgai ordinatės ašies 1 / n(4-2 pav.):

Ryžiai. 4-1. Langmūro izotermija. Ordinatas yra vaisto molių, prijungtų prie molio baltymų, skaičius; abscisė - laisvo vaisto koncentracija

Pakeitus (4-21) lygtį, galite gauti dvi linijinės lygties versijas:

Scatchardo siužetas apibūdina santykius tarp r / C D ir r kaip tiesi linija, kurios nuolydis lygus asociacinei konstantai Į a(4-3 pav.). Ašies susikirtimas NS yra lygus sujungtų atkarpų skaičiui n, susikirtimo su ašimi taškui adresu yra lygus pc a ..

Be to, (4-21) lygtį galima pertvarkyti taip, kad būtų užtikrintas tiesioginis laisvo ir susieto vaisto koncentracijos santykis:

Ryžiai. 4-2. Dvigubas abipusis Klotzo siužetas

(4-21) lygtis parodo tarpusavio santykį r(surišto vaisto molių vienam moliui baltymų) ir C D

Ryžiai. 4-3. CDP / CD linijinis grafikas (susietų vietų ir laisvo vaisto santykis), palyginti su CDP (surišto vaisto koncentracija)

(laisvo vaisto koncentracija). Ašies susikirtimas adresu- abipusis susietų vietų skaičius vienam baltymų moliui ir nuolydžio santykis su sankirtos tašku adresu- asociatyvi pusiausvyros konstanta.

Tvarkaraštis c dp / c d prieš c dp -

tiesė, kurios nuolydis lygus -K a ir susikirtimo taškas išilgai ordinatės nKC PT.Ši lygtis naudojama, jei baltymų koncentracija nežinoma. Ka įvertis yra pagrįstas vaisto koncentracija, išmatuota buferio skyriuje. Baltymų surišto vaisto nustatymas grindžiamas laisvos frakcijos įvertinimu

„Scatchard“ (4-4 pav.) Yra tiesi linija (vieno tipo prijungtiems sklypams).

Langmooro lygtis kelių tipų susijusioms svetainėms:

kur n 1 ir K a1 - to paties tipo identiškai sujungtų sekcijų parametrai; n 2 ir K a2 yra antro tipo identiškai sujungtų sekcijų parametrai ir pan. Pavyzdžiui, asparto arba glutamo rūgšties liekana, -COO-, gali būti viena iš susietų regionų, o -S -yra cisteino liekana, arba -NH 2 ± yra histidino liekana, antroji susietos srities rūšis. Kai vaistas turi giminingumą dviejų tipų susijusioms svetainėms, grafikas

Ryžiai. 4-4. Scatchard diagrama

Scatchard r / D prieš r reiškia ne tiesią liniją, o kreivę (4-5 pav.). Ekstrapoliuojant kreivės pradžios ir pabaigos linijų segmentus gaunamos tiesės, atitinkančios lygtis:

Ryžiai. 4-5. Scatchard diagrama

„Scatchard“ grafikas vaizduoja dviejų skirtingų klasių vietų surišimą su baltymais. Kreivė žymi pirmuosius du elementus

lygtys (4-26), kurios apibrėžiamos kaip tiesios - pradinių ir galutinių kreivės dalių tiesinių segmentų tęsinys. 1 eilutė reiškia didelį afinitetą ir mažą surišimo vietos talpą, o 2 eilutė reiškia mažą afinitetą ir didelį surišimo vietos pajėgumą.

Kai abiejų surišimo vietų giminingumas ir pajėgumai skiriasi, linija su didesniu susikirtimo tašku adresu ir mažesnis susikirtimo taškas NS apibrėžia didelį afinitetą ir mažą siuntų talpą, o liniją su žemesniu susikirtimo tašku adresu ir didesnis susikirtimo taškas NS nustato mažą surišimo vietų afinitetą ir didelį pajėgumą.

4.2. Narkotikų įsiskverbimas per histocheminius barjerus

Po absorbcijos ir patekimo į kraują dauguma vaistų pasiskirsto netolygiai skirtinguose organuose ir audiniuose ir ne visada įmanoma pasiekti norimą vaisto koncentraciją tiksliniame organe. Histohematogeninės kliūtys, su kuriomis susiduriama pasiskirstant, daro didelę įtaką vaistų platinimo pobūdžiui. 1929 metais akademikas L.S. Sternas pirmą kartą Tarptautiniame fiziologijos kongrese Bostone pranešė apie jo egzistavimą

fiziologinių apsauginių ir reguliuojančių histohematogeninių barjerų (GHB) kūnas. Įrodyta, kad fiziologinis histohematogeninis barjeras yra sudėtingų fiziologinių procesų, vykstančių tarp kraujo ir audinių skysčio, kompleksas. GHB reguliuoja jų veiklai būtinų medžiagų srautą iš kraujo į organus ir audinius ir laiku išskiria galutinius ląstelių metabolizmo produktus, užtikrina optimalios audinio (tarpląstelinio) skysčio sudėties pastovumą. Tuo pačiu metu GHB neleidžia svetimoms medžiagoms patekti iš kraujo į organus ir audinius. GGB bruožas yra selektyvus pralaidumas, t.y. gebėjimas perduoti kai kurias medžiagas ir išlaikyti kitas. Dauguma tyrėjų pripažįsta, kad egzistuoja specializuotos fiziologinės GHB, kurios yra būtinos normaliam gyvenimui. atskiri kūnai ir anatomines struktūras. Tai apima: hematoencefalą (tarp kraujo ir centrinės nervų sistemos), hemato-oftalmologiją (tarp kraujo ir akies skysčio), hematolabirintą (tarp kraujo ir labirinto endolimfos), barjerą tarp kraujo ir lytinių liaukų ( hemato-kiaušidžių, hemato-sėklidžių). Placenta taip pat turi „barjerinių“ savybių, saugančių besivystantį vaisių. Pagrindiniai histohematogeninių barjerų struktūriniai elementai yra kraujagyslių endotelis, bazinė membrana, kurioje yra daug neutralių mukopolisacharidų, pagrindinė amorfinė medžiaga, pluoštai ir kt. GHB struktūrą daugiausia lemia organo struktūros ypatybės ir ji skiriasi priklausomai nuo organo ir audinio morfologinių ir fiziologinių savybių.

Vaistų įsiskverbimas per kraujo ir smegenų barjerą

Pagrindinės sąsajos tarp CNS ir periferinės kraujotakos yra kraujo-smegenų barjeras (BBB) ​​ir kraujo-smegenų barjeras. BBB paviršiaus plotas yra maždaug 20 m 2 ir yra tūkstančius kartų didesnis už kraujo ir smegenų barjerą, todėl BBB yra pagrindinis barjeras tarp centrinės nervų sistemos ir sisteminės kraujotakos. BBB buvimas smegenų struktūrose, kuris atskiria cirkuliaciją nuo tarpinės erdvės ir neleidžia patekti daugybei polinių junginių tiesiai į smegenų parenchimą, lemia vaistų terapijos ypatybes.

fdi neurologinės ligos. BBB pralaidumą lemia smegenų kapiliarų endotelio ląstelės, turinčios į epitelį panašius, labai atsparius sandarius kontaktus, o tai pašalina paracelialinius medžiagų svyravimo kelius per BBB, o vaistų įsiskverbimas į smegenis priklauso nuo ląstelių transportas. Gliacijos elementai, padengiantys išorinį endotelio paviršių ir, žinoma, atliekantys papildomos lipidų membranos vaidmenį, taip pat turi tam tikrą reikšmę. Lipofiliniai vaistai paprastai lengvai pasklinda per BBB, priešingai nei hidrofiliniai vaistai, kurių pasyvų transportavimą riboja labai atsparūs endotelio ląstelių kontaktai. Lemiamas veiksnys, prasiskverbiantis pro kraujo ir smegenų barjerą, yra tirpumo riebaluose koeficientas. Bendrieji anestetikai yra tipiškas pavyzdys - jų narkotinio poveikio greitis yra tiesiogiai proporcingas tirpumo riebaluose koeficientui. Anglies dioksidas, deguonis ir lipofilinės medžiagos (įskaitant daugumą anestetikų) lengvai praeina per BBB, o daugumai jonų, baltymų ir didelių molekulių (pavyzdžiui, manitolio) jis yra praktiškai nepralaidus. Smegenų kapiliaruose pinocitozės praktiškai nėra. Yra ir kitų būdų, kaip junginiai prasiskverbti per BBB, netiesiogiai per receptorių, dalyvaujant specifiniams nešikliams. Įrodyta, kad kai kurių cirkuliuojančių peptidų ir plazmos baltymų specifiniai receptoriai yra išreikšti smegenų kapiliariniame endotelyje. BBB peptidų receptorių sistema apima insulino, transferino, lipoproteinų ir tt receptorius. Didelių baltymų molekulių pernešimą užtikrina aktyvus jų gaudymas. Nustatyta, kad vaistų ir junginių prasiskverbimas į smegenis gali būti vykdomas aktyviai transportuojant, dalyvaujant aktyvioms „pumpavimo“ ir „išpumpavimo“ transporto sistemoms (4.6 pav.). Tai leidžia kontroliuoti selektyvų narkotikų gabenimą per BBB ir apriboti jų neselektyvų platinimą. „Siurbimo“ transporterių - glikoproteino -P (MDR1), baltymų, susijusių su atsparumu daugeliui vaistų (MRP), krūties vėžio atsparumo baltymu (BCRP), atradimas labai prisidėjo prie supratimo apie vaistų transportavimą per BBB . Įrodyta, kad glikoproteinas-P riboja daugelio medžiagų transportavimą į smegenis. Jis yra viršūninėje endotelio ląstelių dalyje ir išskiria iš smegenų į daugiausia hidrofilinių katijonų kraujagyslių spindį.

Ryžiai. 4.6. Transportuotojai, dalyvaujantys narkotikų gabenime per BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

naujus vaistus, pvz., citostatikus, antiretrovirusinius vaistus ir kt. Glikoproteino-P svarbą ribojant vaistų pernešimą per BBB galima įrodyti loperamido pavyzdžiu, kuris pagal savo veikimo mechanizmą virškinimo trakto receptoriams traktas, yra potencialus opioidinis vaistas. Tačiau poveikio centrinei nervų sistemai nėra (euforija, kvėpavimo slopinimas), nes loperamidas, būdamas glikoproteino-P substratas, neprasiskverbia į centrinę nervų sistemą. Esant inhibitoriui mdrl chinidino, centrinis loperamido poveikis stiprėja. Transportuotojai iš MRP šeimos yra bazinėse arba viršūninėse endotelio ląstelėse. Šie nešikliai pašalina gliukuronintus, sulfatuotus arba glutationuotus vaistų konjugatus. Eksperimento metu buvo nustatyta, kad daugelio vaistų atsparumo MRP2 baltymas dalyvauja BBB veikloje ir riboja vaistų nuo epilepsijos aktyvumą.

Kai kurie organinių anijonų pernešėjų (OAT3) šeimos nariai yra išreikšti smegenų kapiliariniuose endoteliocituose, kurie taip pat vaidina svarbų vaidmenį platinant daugelį vaistų centrinėje nervų sistemoje. Šių pernešėjų vaistų substratai yra, pavyzdžiui, feksofenadinas, indometacinas. Polipeptidų, pernešančių organinius anijonus (OATP1A2) į BBB, izoformų ekspresija yra svarbi vaistų įsiskverbimui į smegenis. Tačiau manoma, kad „išpumpavimo“ pernešėjų (MDR1, MRP, BCRP) išraiška yra ribotos vaistų prieigos prie smegenų ir kitų audinių priežastis, kai koncentracija gali būti mažesnė nei reikalinga norimą efektą. Reikšmingas

mitochondrijų skaičius smegenų kapiliarų endotelyje rodo gebėjimą išlaikyti nuo energijos priklausomus ir medžiagų apykaitos procesus, prieinamus aktyviam vaistų pernešimui per BBB. Smegenų kapiliarų endotelio ląstelėse buvo rasta fermentų, galinčių oksiduoti, junginių konjugaciją, kad apsaugotų pačias ląsteles ir atitinkamai smegenis nuo galimo toksinio poveikio. Taigi yra bent dvi priežastys, ribojančios vaistų tiekimą centrinei nervų sistemai. Pirma, tai yra BBB struktūrinės savybės. Antra, BBB apima aktyvią fermentų apykaitos sistemą ir „perpumpavimo“ transporterių sistemą, kuri sudaro biocheminį barjerą daugumai ksenobiotikų. Šis BBB endotelio fizinių ir biocheminių savybių derinys neleidžia daugiau kaip 98% galimų neurotropinių vaistų patekti į smegenis.

Veiksniai, turintys įtakos vaistų pernešimui į smegenis

Farmakodinaminis endogeninių medžiagų ir ligų poveikis turi įtakos BBB funkcijai, todėl pasikeičia vaistų transportavimas į smegenis. Įvairios patologinės sąlygos gali sutrikdyti histohematogeninių barjerų pralaidumą, pavyzdžiui, sergant meningoencefalitu, kraujo ir smegenų barjero pralaidumas smarkiai padidėja, o tai sukelia įvairius aplinkinių audinių vientisumo sutrikimus. Padidėjęs BBB pralaidumas stebimas sergant išsėtine skleroze, Alzheimerio liga, ŽIV užsikrėtusių pacientų demencija, encefalitu ir meningitu, esant aukštam kraujospūdžiui, psichikos sutrikimams. Nemažai neuromediatorių, citokinų, chemokinų, periferinių hormonų, aktyvių O 2 formų poveikis gali pakeisti BBB funkcijas ir pralaidumą. Pavyzdžiui, histaminas, veikiantis H 2 receptorius, nukreiptus į dalies endotelio ląstelių spindį, padidina mažos molekulinės masės medžiagų barjero pralaidumą, o tai susiję su glaudžių kontaktų tarp epitelio ląstelių pažeidimu. Histohematogeninių barjerų pralaidumą galima keisti tikslingai, tai naudojama klinikoje (pavyzdžiui, siekiant padidinti chemoterapinių vaistų veiksmingumą). BBB barjerinių funkcijų sumažėjimas dėl sandarių kontaktų struktūros pažeidimo naudojamas narkotikų tiekimui į smegenis, pavyzdžiui, naudojant manitolį, karbamidą. Osmosinis BBB „atidarymas“ leidžia aprūpinti pacientus, kuriems yra pirminė limfoma

smegenys ir glioblastoma citostatikais (pvz., metotreksatu, prokarbazinu) padidino transportavimą į smegenis per tam tikrą laiką. Švelnesnis būdas paveikti BBB yra jo „biocheminis“ atidarymas, pagrįstas prostaglandinų, uždegiminių tarpininkų, gebėjimu padidinti smegenų kraujagyslių poringumą. Iš esmės kitokia galimybė padidinti vaistų patekimą į smegenis yra provaistų naudojimas. Smegenyse yra tam tikrų transporto sistemų, skirtų gyvybei palaikyti reikalingiems komponentams (aminorūgštims, gliukozei, aminams, peptidams) pristatyti. Poliarinių junginių, pasižyminčių mažu pralaidumu, per BBB transportavimo priemonių paieška nuolat plečiasi. Šiuo požiūriu gali būti perspektyvi transporto sistemų, pagrįstų natūraliais katijoniniais baltymais, histonais, sukūrimas. Manoma, kad pažanga kuriant naujus veiksmingus vaistus gali būti pasiekta tobulinant perspektyvių cheminių junginių atrankos metodus ir optimizuojant peptidų ir baltymų vaistų bei genetinės medžiagos pristatymo būdus. Tyrimai parodė, kad tam tikros nanodalelės gali pernešti į smegenis peptidinės struktūros junginius (delarginą), hidrofilines medžiagas (tubokurariną), glikoproteino-P (loperamido, doksorubicino) iš smegenų „išpumpuotus“ vaistus. Viena iš perspektyvių krypčių kuriant vaistus, kurie prasiskverbia pro histagematines kliūtis, yra nanosferų, pagrįstų modifikuotu silicio dioksidu, kūrimas, galintis efektyviai pristatyti genetinę medžiagą į tikslines ląsteles.

Narkotikų pernešimas per kraujo-placentos barjerą

Anksčiau egzistavusi prielaida, kad placentos barjeras užtikrina natūralią vaisiaus apsaugą nuo išorinių medžiagų, įskaitant vaistus, poveikio, galioja tik ribotai. Žmogaus placenta yra sudėtinga transporto sistema, veikianti kaip pusiau pralaidi kliūtis, atskirianti motinos organizmą nuo vaisiaus. Nėštumo metu placenta reguliuoja vaisiaus ir motinos komplekso metabolizmą, dujas, endogenines ir egzogenines molekules, įskaitant vaistus. Keletas tyrimų parodė, kad placenta morfologiškai ir funkciškai atlieka organo, atsakingo už narkotikų gabenimą, vaidmenį.

Žmogaus placentą sudaro vaisiaus audiniai (chorioninė plokštelė ir chorioninė vilna) ir motinos audiniai (decidua). Dešimtmečiai pertvaros organą padalija į 20–40 skilčialapių, kurie yra struktūriniai ir funkciniai placentos kraujagyslių vienetai. Kiekvieną skilčialapį vaizduoja vilnonis medis, susidedantis iš vaisiaus kapiliarų endotelio, viliozės stromos ir trofoblastinio sluoksnio, plaunamas motinos krauju tarpvietėje. Išorinį kiekvieno medžio sluoksnį sudaro daugiabranduolis sincitotrofoblastas. Poliarizuotas sincitiotrofoblastinis sluoksnis, susidedantis iš mikrovillinės viršūninės membranos, nukreiptos į motinos kraują, ir bazinės (vaisiaus) membranos, yra hemoplacentinis barjeras, perkeliantis daugumą medžiagų per placentą. Nėštumo metu placentos barjero storis mažėja, daugiausia dėl to, kad išnyksta citotrofoblastinis sluoksnis.

Placentos transportavimo funkciją daugiausia lemia placentos membrana (hematoplacentinis barjeras), kurios storis yra apie 0,025 mm, o tai atskiria motinos kraujotakos sistemą ir vaisiaus kraujotakos sistemą.

Esant fiziologinėms ir patologinėms sąlygoms, placentos metabolizmas turėtų būti laikomas aktyvia placentos membranos funkcija, kuri selektyviai kontroliuoja ksenobiotikų patekimą per ją. Vaistų perkėlimas per placentą gali būti svarstomas remiantis tų pačių mechanizmų tyrimu, kurie veikia medžiagų judėjimo per kitas biologines membranas metu.

Gerai žinoma, kad placenta atlieka daugybę funkcijų, tokių kaip dujų mainai, maistinių medžiagų ir atliekų transportavimas bei hormonų gamyba, veikianti kaip aktyvus endokrininis organas, gyvybiškai svarbus sėkmingam nėštumui. Maistinės medžiagos, tokios kaip gliukozė, aminorūgštys ir vitaminai, praeina per placentą per specialius transportavimo mechanizmus, kurie atsiranda motinos viršūninėje membranoje ir sincitiotrofoblasto vaisiaus pamatinėje membranoje. Tuo pačiu metu metaboliniai produktai pašalinami iš vaisiaus kraujotakos sistemos per placentą į motinos kraujotakos sistemą taip pat naudojant specialius transportavimo mechanizmus. Kai kuriems junginiams placenta tarnauja kaip apsauginis barjeras besivystančiam vaisiui, neleidžiantis patekti

asmeniniai ksenobiotikai nuo motinos iki vaisiaus, o kitiems tai palengvina jų patekimą į vaisius ir iš vaisiaus skyriaus.

Narkotikų gabenimas placentoje

Yra žinomi penki transplacentinio metabolizmo mechanizmai: pasyvi difuzija, palengvinta difuzija, aktyvus transportavimas, fagocitozė ir pinocitozė. Paskutiniai du mechanizmai yra santykinai svarbūs pernešant vaistus į placentą, o daugumai vaistų būdingas aktyvus transportavimas.

Pasyvi difuzija yra dominuojanti placentos metabolizmo forma, leidžianti molekulei judėti žemyn koncentracijos gradientu. Vaistų kiekis, kuris bet kuriuo metu juda per placentą pasyvios difuzijos būdu, priklauso nuo jo koncentracijos motinos kraujo plazmoje, jo fizikinių ir cheminių savybių bei placentos savybių, kurios lemia, kaip greitai tai įvyksta.

Šios sklaidos procesą reglamentuoja Fiko dėsnis.

Tačiau pasyvios difuzijos greitis yra toks mažas, kad pusiausvyros koncentracija motinos ir vaisiaus kraujyje nėra nustatyta.

Placenta yra panaši į dvisluoksnę lipidų membraną, todėl per ją gali laisvai sklisti tik vaisto dalis, nesusijusi su baltymu.

Pasyvi difuzija būdinga mažos molekulinės masės, riebaluose tirpstančioms, daugiausia nejonizuotoms vaistų formoms. Nejonizuotos lipofilinės medžiagos lengvai pasklinda per placentą į vaisiaus kraują (antipirinas, tiopentalas). Perkėlimo per placentą greitis daugiausia priklauso nuo konkretaus vaisto nejonizuotos formos koncentracijos esant tam tikrai kraujo pH vertei, tirpumo riebaluose ir nuo molekulių dydžio. Vaistai, kurių molekulinė masė> 500 Da, dažnai visiškai neprasiskverbia pro placentą, o vaistai, kurių molekulinė masė> 1000 Da, placentos membraną prasiskverbia lėčiau. Pavyzdžiui, įvairūs heparinai (3000–15000 Da) neprasiskverbia per placentą dėl jų santykinai didelės molekulinės masės. Daugumos vaistų molekulinė masė yra> 500 Da, todėl molekulės dydis retai riboja jų praėjimą per placentą.

Iš esmės vaistai yra silpnos rūgštys arba bazės ir jų disociacija vyksta esant fiziologiniam pH. Jonizuotos formos vaistai paprastai negali praeiti pro lipidų membraną

placenta. Skirtumas tarp vaisiaus ir motinos pH turi įtakos vaisiaus ir motinos koncentracijai laisvos vaisto dalies atžvilgiu. Normaliomis sąlygomis vaisiaus pH praktiškai nesiskiria nuo motinos pH. Tačiau tam tikromis sąlygomis vaisiaus pH gali žymiai sumažėti, dėl to sumažėja būtinų vaistų transportavimas iš vaisiaus į motinos skyrių. Pavyzdžiui, atlikus lidokaino pernešimo per placentą tyrimą pagal MEGX testą paaiškėjo, kad gimdymo metu lidokaino koncentracija vaisiuje yra didesnė nei motinos, o tai gali sukelti nepageidaujamą poveikį vaisiui ar naujagimiui.

Palengvinta difuzija

Šis transportavimo mechanizmas būdingas nedaugeliui vaistų. Dažnai šis mechanizmas papildo pasyvią difuziją, pavyzdžiui, gancikloviro atveju. Siekiant palengvinti sklaidą, nereikia energijos, reikia nešiklio. Paprastai tokio tipo narkotikų per placentą gavimo rezultatas yra ta pati koncentracija motinos ir vaisiaus kraujo plazmoje. Šis transportavimo mechanizmas daugiausia būdingas endogeniniams substratams (pvz., Hormonams, nukleorūgštims).

Aktyvus narkotikų gabenimas

Tyrimai molekuliniai mechanizmai aktyvus vaistų transportavimas per placentos membraną parodė savo svarbų vaidmenį veikiant hematoplacentiniam barjerui. Šis transportavimo mechanizmas būdingas vaistams, kurie struktūriškai yra panašūs į endogenines medžiagas. Šiuo atveju medžiagų perdavimo procesas priklauso ne tik nuo molekulės dydžio, bet ir nuo nešiklio (nešiklio) buvimo.

Aktyviam vaistų transportavimui per placentos membraną baltymų siurbliu reikia suvartoti energijos, dažniausiai dėl ATP hidrolizės arba transmembraninio elektrocheminio Na +, Cl +arba H +katijonų energijos. Visi aktyvūs vežėjai gali dirbti prieš koncentracijos gradientą, tačiau jie taip pat gali tapti neutralūs.

Aktyvūs vaistų pernešėjai yra arba viršūninės membranos motinos dalyje, arba vaisiaus bazinės membranos dalyje, kur jie perneša vaistus į sincitotrofoblastą.

arba nuo jo. Placentoje yra nešiklių, palengvinančių substratų judėjimą iš placentos į motinos ar vaisiaus kraujotaką („išpumpavimas“), taip pat transporteriai, kurie perkelia substratus į placentą ir iš jos, taip palengvindami ksenobiotikų gabenimą į ir iš jos. vaisiaus ir motinos skyriai („pumpavimas“/„išpumpavimas“). Yra transporterių, kurie reguliuoja substratų judėjimą tik į placentą („siurbia“).

Pastarojo dešimtmečio moksliniai tyrimai buvo skirti „siurbiančių transporterių“, kaip „aktyvios placentos„ barjero “sudedamosios dalies, tyrimui. Tai glikoproteinas-P (MDR1), baltymų šeima, susijusi su atsparumu daugeliui vaistų (MRP) ir krūties vėžio atsparumo baltymu (BCRP). Šių transporterių atradimas labai prisidėjo prie transplacentinės farmakokinetikos supratimo.

Glikoproteinas-P yra transmembraninis glikoproteinas, kurį koduoja žmogaus atsparumo daugeliui vaistų genas MDR1, išreikštas sincitiotrofoblasto placentos membranos motinos pusėje, kur jis aktyviai pašalina lipofilinius vaistus iš vaisiaus skyriaus dėl ATP hidrolizės energijos. Glikoproteinas-P yra „išpumpuojamas“ transporteris, aktyviai pašalinantis ksenobiotikus iš vaisiaus kraujotakos sistemos į motinos kraujotakos sistemą. Glikoproteinas-P turi platų substratų spektrą, toleruoja lipofilinius vaistus, neutralius ir įkrautus katijonus, priklausančius įvairioms farmakologinėms grupėms, įskaitant antimikrobines medžiagas (pvz., Rifampiciną), antivirusinius (pvz., ŽIV proteazės inhibitorius), antiaritminius vaistus (pvz., Verapamilį), priešnavikinius (pvz., vinkristinas).

Sincitiotrofoblasto viršūninėje membranoje buvo aptikta trijų tipų „išsiurbiančių“ transporterių iš MRP šeimos (MRP1-MRP3) išraiška, kurie yra susiję su daugelio vaistų substratų ir jų metabolitų transportavimu: metatreksatu, vinkristinu, vinblastinu. , cisplatina, antivirusiniai vaistai, paracetamolis ir kt., ampicilinas.

Placentoje buvo nustatytas didelis nuo ATP priklausomo krūties vėžio atsparumo baltymo (BCRP) aktyvumas. BCRP gali suaktyvinti naviko ląstelių atsparumą vaistams nuo vėžio - topotekanui, doksorubicinui ir kt. Įrodyta, kad

placentos BCRP riboja topotekano ir mitoksantrono patekimą į vaisius nėščioms pelėms.

Organiniai katijonų pernešėjai

Dviejų organinių katijonų (OCT2) nešiklis yra išreikštas sincitiotrofoblasto bazinėje membranoje ir per placentą perneša karnitiną iš motinos kraujotakos sistemos į vaisiaus kraują. Placentos OCT2 vaistų substratai yra metamfetaminas, chinidinas, verapamilis ir pirilaminas, kurie konkuruoja su karnitinu, ribodami jo praėjimą per placentą.

Monokarboksilato ir dikarboksilato konvejeriai

Monokarboksilatai (laktatas) ir dikarboksilatai (sukcinatas) aktyviai gabenami per placentą. Monokarboksilato transporteriai (MCT) ir dikarboksilato transporteriai (NaDC3) yra išreikšti placentos viršūninėje membranoje, nors MCT taip pat gali būti bazinėje membranoje. Šiuos konvejerius varo elektrocheminis gradientas; MCT yra susiję su H + katijonų judėjimu, o NaDC3 - su Na +. Tačiau yra mažai duomenų apie galimą šių vežėjų įtaką vaistų judėjimui per placentą. Taigi, nepaisant akivaizdžios toksinio poveikio vaisiui rizikos, įskaitant teratogeniškumą, valproinė rūgštis dažnai vartojama epilepsijai gydyti nėštumo metu. Esant fiziologinei pH vertei, valproinė rūgštis lengvai įsiskverbia į placentą, o vaisiaus ir motinos koncentracijos santykis yra 1,71. Daugelio autorių tyrimai parodė, kad yra aktyvi valproinės rūgšties pernešimo sistema. Šią transportavimo sistemą sudaro su H + katijonais susiję MCT, kurie sukelia didelį valproinės rūgšties judėjimą vaisiui per placentos barjerą. Nors valproinė rūgštis konkuruoja su laktatu, paaiškėjo, kad kartu ji yra kitų transporterių substratas.

Taigi kai kuriems junginiams placenta tarnauja kaip apsauginis barjeras besivystančiam vaisiui, neleidžiantis įvairiems ksenobiotikams patekti iš motinos į vaisių, o kitiems palengvina jų patekimą tiek į vaisius, tiek iš vaisiaus skyriaus, paprastai veikiantį kaip ksenobiotikų detoksikacijos sistema ... Pagrindinis vaidmuo aktyvaus transformacijos procese

vaisto uostą per placentą atlieka placentos transporteriai, turintys substrato specifiškumą.

Šiuo metu visiškai akivaizdu, kad norint suprasti galimą vaistų poveikį vaisiui, taip pat naudos ir rizikos santykį, būtina suprasti ir žinoti įvairių vežėjų vaidmenį judant vaistams per kraujo ir placentos barjerą. Motinos ir vaisiaus santykis farmakoterapijos metu nėštumo metu.

Vaistų gabenimas per kraujo ir akių barjerą

Kraujo ir akių barjeras (HBB) atlieka barjerinę funkciją, susijusią su skaidriomis akies terpėmis, reguliuoja akies skysčio sudėtį, selektyviai tiekdamas būtinas maistines medžiagas lęšiui ir ragenai. Klinikiniai tyrimai leido išsiaiškinti ir išplėsti hemato-oftalmologinio barjero sąvoką, įskaitant histagematinę sistemą, taip pat kalbėti apie tai, kad yra trys normalūs ir patologiniai jo komponentai: iridociliary, chorioretinal ir papillary (4.1 lentelė). .

4.1 lentelė. Kraujo-oftalmologinis barjeras

Akies kapiliarai tiesiogiai nesiliečia su ląstelėmis ir audiniais. Visas kompleksinis mainai tarp kapiliarų ir ląstelių vyksta per intersticinį skystį ultrastruktūriniu lygiu ir apibūdinami kaip kapiliarų, ląstelių ir membranų pralaidumo mechanizmai.

Vaistų gabenimas per kraujo sėklidžių barjerą

Normali spermatogeninių ląstelių funkcija yra įmanoma tik dėl to, kad yra specialus hemato-sėklidžių barjeras (HTB) su selektyviu pralaidumu tarp kraujo ir sėklinių kanalėlių turinio. HTB sudaro kapiliariniai endoteliocitai, bazinė membrana, sava sėklinių kanalėlių membrana, Sertoli ląstelių citoplazma, tarpinis audinys ir tunika albuginea sėklidės. Lipofiliniai vaistai prasiskverbia per HTB. Tyrimai Pastaraisiais metais parodė, kad vaistų ir junginių įsiskverbimas į sėklides gali būti atliekamas aktyviai transportuojant, dalyvaujant glikoproteinui P (MDR1), baltymų, susijusių su atsparumu daugeliui vaistų (MRP1, MRP2), krūties vėžio atsparumo baltymui BCRP, šeimos transportuotojams. (ABCG2), kurie atlieka daugelio vaistų, įskaitant toksiškus (pvz., Ciklosporino), sėklidėse nutekėjimą.

Vaistų įsiskverbimas per kiaušidžių hematofolikulinį barjerą

Pagrindiniai kiaušidžių hematofolikulinio barjero (HBB) struktūriniai elementai yra bręstančio folikulo, folikulinio epitelio ir jo bazinės membranos teka ląstelės, kurios lemia jo pralaidumą ir selektyvias hidrofilinių junginių savybes. Šiuo metu glikoproteino-P (MDR1) vaidmuo parodytas kaip aktyvus GPB komponentas, kuris atlieka apsauginį vaidmenį ir neleidžia ksenobiotikams prasiskverbti į kiaušides.

Literatūra

Alyautdin R.N. Tikslinio transporto molekuliniai mechanizmai vaistinių medžiagųį smegenis // pr. - 2001. -? 2. - S. 3-7.

Bradbury M. Kraujo ir smegenų barjero sąvoka: Per. iš anglų kalbos - M., 1983 m.

Goryukhina O.A. Katijoninių baltymų panaudojimo narkotikų pernešimui į smegenų audinį perspektyvos. Biocheminiai ir molekuliniai biologiniai fiziologinių funkcijų pagrindai: šešt. Art. - SPb., 2004.- S. 168-175.

Kukes V.G. Vaistų metabolizmas: klinikiniai ir farmakologiniai aspektai. - M., 2004 m.

Morozovas V. I., Jakovlevas A. A. Kraujo ir akių barjeras (klinikiniai ir funkciniai stebėjimai) // Oftalmologinė chirurgija. -

2002. -? 2. - S. 45-49.

Sternas L. Histohematogeninių barjerų fiziologija ir patologija. -

Allen J. D., Brinkhuis R. F., Wijnholds J. ir kt. Pelės Bcrp1 / Mxr / Abcp genas: amplifikacija ir per didelė ekspresija ląstelių linijose, pasirinktose atsparumui topotekanui, mitoksantronui ar doksorubicinui // Cancer Res. - 1999. - t. 59.-

Allikmets R, Schriml L. M., Hutchinson A. ir kt.Žmogaus placentos specifinis ATP surišantis kasetės genas (ABCP) 4q22 chromosomoje, kuris yra susijęs su daugelio vaistų atsparumu // Cancer Res. - 1998. - t. 58. - P. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibachas F.H., Maheshas V.B. ir kt. Protonų gradientas yra varomoji jėga už laktato transportavimas į kalną žmogaus placentos šepetėlio sienelės membranos pūslelėse // J. Biol. Chem. - 1988. - t. 263. -

Juodasis K.L. Biocheminis kraujo ir smegenų barjero atidarymas // Adv. Narkotikų pristatymas. Rev. - 1995. - t. 15. - P. 37-52.

Blamire A. M., Anthony D. C., Rajagopalan B. ir kt. Interleukino-1beta sukelti kraujo ir smegenų barjero pralaidumo pokyčiai, tariamas difuzijos koeficientas ir smegenų kraujo tūris žiurkių smegenyse: magnetinio rezonanso tyrimas // J. Neurosci. - 2000. - T. dvidešimt. -? 21.-P. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. ir kt. Atsparių daugeliui vaistų baltymų šeima //

Biochim. Biofizai. Acta. - 1999. - t. 1461. -? 2. - P. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. ir kt. Lidokaino ir jo metobolito farmakokinetika ir transplacentinis perkėlimas į tarpvietės analgetiką nėščioms moterims // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - T. - 60. -? aštuoni. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. ir kt. Labai jautrus fluorescencinės mikroplokštelės metodas UDP-gliukuronosiltransferazės aktyvumui audiniuose ir placentos ląstelių linijose nustatyti // Drug Metab. Disposai. - 2000. -

T. 28. - P. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. Kraujo ir smegenų barjeras ir vaistų transportavimas į smegenis // STP Pharmasci. - 2002. - T. 12. -? 4. - P. 229-234.

Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktyvus transportavimas per žmogaus placentą: poveikis vaistų veiksmingumui ir toksiškumui // Exp. Nuomonė. Metab. Toxicol. - 2006. - T. 2. -? 1. - P. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Mažos molekulinės masės heparinas (PK 10169) antrojo nėštumo trimestro metu neprasiskverbia per placentą, tiesiogiai paimdamas vaisiaus kraują ultragarsu // Trombas.

Res. - 1984. - t. 34. - P. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. ir kt. Mažos molekulinės masės heparinas (CY 216) trečiąjį nėštumo trimestrą nepraeina per placentą // Trombas. Hemost. - 1987. - t. 57.- P. 234.

Fromas M.F. P-glikoproteino svarba kraujo audinių barjeruose //

Ganapathy V., Ganapathy M. E., Tiruppathi C. ir kt. Natrio varomas, didelio atsparumo, sukcinato transportavimas į kalną žmogaus placentos šepetėlio sienelės membranos pūslelėse // Biochem. J. - 1988. - t. 249. - P. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. ir kt. Placentos transporteriai, susiję su vaistų pasiskirstymu per motinos ir vaisiaus sąsają // J. Pharmacol.

Galioj. Ther. - 2000. - T. 294. - P. 413-420.

Garlandas M. Vaistų pernešimo per placentą farmakologija // Obstet. Ginekolis. Clin. Šiaurės am. - 1998. - t. 25. - P. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. In silico kraujo ir smegenų barjero įsiskverbimo prognozės: svarstymai „Nepamiršti“ // J. Pharmacol. Exp.her. - 2005. - T. 315. - P. 477-483.

Gordon-Cardo C., O "Brien J. P., Casals D. ir kt. Atsparumo daugeliui vaistų genas (P-glikoproteinas) yra išreikštas endotelio ląstelėmis kraujo ir smegenų barjero vietose // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - t. 86. - P. 695-698.

Graffas C. L., Pollackas G. M. Narkotikų gabenimas prie kraujo-smegenų barjero ir

choroids plexus // Curr. Vaistas Metab. - 2004. - T. 5. - P. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Gliukozės transportavimo sistemų placentos ir jos pirmtakų audinių ontogenezė // Ankstyvas nėštumas. - 1996. - t. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Kelių vaistų atsparumo baltymas MRP2 prisideda prie kraujo ir smegenų barjero funkcijos ir riboja antiepilepsinius vaistus

vaistų aktyvumas // J. Pharmacol. Galioj. Ther. - 2003. - T. 306. -? 1. - P. 124-131.

Hendersonas G. I., Hu Z. Q., Yang Y. ir kt. Gancikloviro pernešimas per žmogaus placentą ir jo poveikis žiurkių vaisiaus ląstelėms // Am. J. Med. Sci. - 1993. -

T. 306. - P. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P. Plazmos baltymų prisijungimo reikšmė vaistų pasiskirstymui vaisiui / motinai esant pusiausvyros būklei // Clin. Farmakokinetika. -

1988. - t. 14. - P. 156-170.

Labas R.H., Kim R.B. Transportuotojai ir vaistų terapija: pasekmės vaistų disponavimui ir ligoms // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - T. 78. -

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. ir kt. Atsparumo krūties vėžiui baltymų vaidmuo topotekano biologiniame prieinamume ir įsiskverbime į vaisius // J. Natl

Vėžys Inst. - 2000. - T. 92. - P. 1651-1656.

Konig J., Nies A. T., Cui Y. ir kt. Konjuguoti eksporto siurbliai iš daugelio vaistų atsparumo baltymų (MRP) šeimos: lokalizacija, substrato specifiškumas ir MRP2 sukeltas atsparumas vaistams // Biochim. Biofizai. Acta. - 1999. -

T. 1461. - P. 377-394.

Lagrange P., Romero I. A., Minn A. ir kt. Transendotelio pralaidumo pokyčiai, kuriuos sukelia laisvieji radikalai in vitro kraujo smegenų barjero modelis // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - t. 27 ,? 5-6. -

Lee G., Dalasas S., Hong M. ir kt. Narkotikų pernešėjai centrinėje nervų sistemoje: smegenų barjerai ir smegenų parenchimos svarstymai // Pharmacol. Rev. - 2001. - T. 53. -? 4. - P. 569-596.

Lehr C.-M. Narkotikų gabenimas prie biologinių kliūčių: mechanizmai, modeliai ir metodai, skatinantys vaistų tiekimą // Pharm. Res. - 2003. - T. t. 54.-

Leslie E. M., Deeley R. G., Cole S. P. Atsparūs daugelio vaistų baltymai: P-glikoproteino, MRP1, MRP2 ir BCRP (ABCG2) vaidmuo audinių gynyboje // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, gegužės 1 d. - t. 204. -? 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E. Narkotikai nėštumo metu: prieštraukuliniai vaistai // Semin. Perinatolis. - 1997. - t. 21. - P. 114-123.

Mattila K. M., Pirtila T., Blennow K. ir kt. Pakeista kraujo ir smegenų barjero funkcija sergant Alzheimerio liga? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

T. 89. - P. 192-198.

Mulleris N. Psichoneuroimmunologija: psichikos sutrikimų gydymo narkotikais pasekmės // CNS Drugs. - 1995. - t. 4. -? 2. - P. 125-140.

Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. ir kt. Nuo protonų nuo gradiento priklausomas valproinės rūgšties transportavimas žmogaus placentos šepetėlyje esančiose membraninėse pūslelėse //

Pharm. Res. - 2002. - T. 19. - P. 154-161.

Nau H. Fizikinės ir cheminės bei struktūrinės savybės, reguliuojančios placentos vaistų pernešimą // Vaisiaus placentos vaistų perkėlimas / Eds R.A. Polinas, W.W. Lapė // Vaisiaus ir naujagimio fiziologija / Eds R.A. Polinas, W.W. Lapė. - Filadelfija: W.B. Saundersas, 1992. P. 130-141.

Pacifici G. M., Nottoli R. Placentinis vaistų perkėlimas į

motina // Clin. Farmakokinetika. - 1995. - t. 28. -? 3. - P. 235-269.

Pardridge W.M. Kraujo ir smegenų barjero pristatymas // Drug Discov. Šiandien. - 2007 m., Sausio mėn. - t. 12. -? 1–2. - P. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. PS produktai ir vaistų smegenų in silico modeliai

įsiskverbimas // Narkotikų Discovas. Šiandien. - 2004. - T. 9. - P. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. ir kt. Okskarbazepino ir karbamazepino farmakokinetika žmogaus placentoje // Epilepsija. - 1997. -

T. 38. - P. 309-316.

Sadeque A. J., Wandel C., He H. ir kt. Padidėjęs vaistų patekimas į smegenis slopinant P-glikoproteiną // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - T. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. Atsparumas daugeliui vaistų, kurį sukelia P-glikoproteinai // Semin. Vėžys Biol. - 1991. - T. 2. - P. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. ir kt. P-glikoproteinas, esantis pelių kraujo smegenų barjere, įtakoja daugelio skruzdžių smegenų skverbimąsi ir farmakologinį aktyvumą // J. Clin. Investuoti - 1996. - t. 97. - P. 2517-2524.

Sėklos A.E. Placentos perkėlimas // Intrauterinis vystymasis / Red. A.C. Barnesas. - Filadelfija: Lea ir Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smithas C. H., Moe A. J., Ganapathy V. Maistinių medžiagų transportavimo keliai per placentos epitelį // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - t. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Vaistų perkėlimas ir metabolizmas žmogaus placentoje // Clin. Farmakokinetika. - 2004. - T. 43. -? 8. - P. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. Transporterio sukeltas narkotikų įsiskverbimas

kraujo-smegenų barjeras // J. Pharm. Sci. - 2000. - T. 89. -? 11. - P. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. ir kt. Metotreksato transportavimo ir jo sąveikos su žmogaus organinių anijonų pernešėjais apibūdinimas //

J. Pharmacol. Galioj. Ther. - 2002. - T. 302. - P. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. ir kt. Atsparumo daugeliui vaistų geno produkto ląstelių lokalizacija normaliuose žmogaus audiniuose // Proc. Natl Acad. Sci. JAV 1987. t. 84. - P. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. Transporterio P-glikoproteino vaidmuo centrinio veikimo vaistų disponavimui ir poveikiui bei CNS ligų patogenezei // Eur. Arch. Psichiatrijos klinika. Neurosci. - 2006 m., Rugpjūčio mėn. -

T. 256. -? 5. - P. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. ir kt. Naviko nekrozės faktorius-alfa padidina kraujo ir smegenų barjero pralaidumą sepsio metu // J. Med. Mikrobiolis. - 2001. - T. 50. -? 9. - P. 812-821.

Tsuji A. Kraujo ir smegenų barjeras ir vaistų pristatymas į CNS // -

Tunkela A., Scheld W.M. Bakterinio meningito patogenezė ir patofiziologija // Ann. Rev. Med. - 1993. - T. 44. - P. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. ir kt. Valproinės rūgšties įsisavinimo mechanizmas žmogaus placentos choriocarcinoma ląstelių linijoje (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - T. 417. - P. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Valproinės rūgšties pernešėjas BeWo ląstelėse, žmogaus trofoblastų ląstelių linijoje // Int. J. Pharm. - 2000. - T. 195. - P. 115-124.

Ward R.M. Vaisiaus terapija vaisiui // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

T. 33. - P. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Išsėtinės sklerozės imunologija // Clin. Neurosci. - 1994. - t. 2. - P. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. Organinio katijono nešiklio 2 (OCT2), organinio katijono / karnitino transporterio, funkcinės charakteristikos ir audinių pasiskirstymo modelis // J. Pharmacol. Galioj. Ther. - 1999. - t. 290. -

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F.Įvairių atsparumu daugeliui vaistų susijusių baltymų (MRP) homologų išraiška smegenų mikroelementų endotelyje

19 SKYRIUS TAIKOMI ANTIARHITMINIŲ Narkotikų farmakokinetikos aspektai

20 SKYRIUS NAUDOJIMO KOKYBINIO NUSTATYMO METODAI LIGONIŲ KRAUJOJE PLAZMOJE AUKŠČIAI EFEKTYVIAI SKYSTŲJŲ CHROMATOGRAFIJŲ

Histohematogeninis barjeras - tai visuma morfologinių struktūrų, fiziologinių ir fizikinių -cheminių mechanizmų, kurie veikia kaip visuma ir reguliuoja medžiagų tekėjimą tarp kraujo ir organų.

Histohematogeniniai barjerai yra susiję su kūno ir atskirų organų homeostazės palaikymu. Dėl histohematogeninių barjerų kiekvienas organas gyvena tam tikroje aplinkoje, kuri gali labai skirtis nuo atskirų ingredientų sudėties. Tarp smegenų, kraujo ir lytinių liaukų audinių, akių kamerų kraujo ir drėgmės bei motinos ir vaisiaus kraujo yra ypač galingi barjerai.

Įvairių organų histohematologiniai barjerai turi ir skirtumų, ir nemažai bendrų bruožų pastatai. Tiesioginis kontaktas su krauju visuose organuose turi barjerinį sluoksnį, kurį sudaro kraujo kapiliarų endotelis. Be to, GHB struktūros yra bazinė membrana (vidurinis sluoksnis) ir organų bei audinių adventitinės ląstelės (išorinis sluoksnis). Histohematogeniniai barjerai, keisdami jų pralaidumą įvairioms medžiagoms, gali apriboti arba palengvinti jų patekimą į organą. Daugeliui toksiškų medžiagų jie yra nepralaidūs, todėl pasireiškia jų apsauginė funkcija.

Svarbiausi mechanizmai, užtikrinantys histohematogeninių barjerų veikimą, toliau svarstomi naudojant kraujo ir smegenų barjero pavyzdį, į kurio buvimą ir savybes gydytojas dažnai turi atsižvelgti naudodamas narkotikai ir įvairių poveikių organizmui.

Kraujo ir smegenų barjeras

Kraujo ir smegenų barjeras yra visuma morfologinių struktūrų, fiziologinių ir fizikinių ir cheminių mechanizmų, kurie veikia kaip visuma ir reguliuoja medžiagų srautą tarp kraujo ir smegenų audinio.

Morfologinis kraujo ir smegenų barjero pagrindas yra smegenų kapiliarų endotelis ir bazinė membrana, tarpiniai elementai ir glikokaliksas, neuroglialiniai astrocitai, padengiantys visą kapiliarų paviršių kojomis. Kapiliarų sienelių endotelio transportavimo sistemos yra susijusios su medžiagų judėjimu per kraujo ir smegenų barjerą, įskaitant medžiagų vezikulinį pernešimą (pino- ir egzocitozė), transportavimą per kanalus, kuriuose dalyvauja baltymų nešėjai arba nedalyvaujant, fermentų sistemas, keisti ar sunaikinti gaunamas medžiagas. Jau buvo minėta, kad specializuotos vandens transportavimo sistemos veikia nerviniame audinyje, naudojant akvaporino baltymus AQP1 ir AQP4. Pastarieji sudaro vandens kanalus, kurie reguliuoja smegenų skysčio susidarymą ir vandens mainus tarp kraujo ir smegenų audinio.

Smegenų kapiliarai skiriasi nuo kitų organų kapiliarų tuo, kad endotelio ląstelės sudaro ištisinę sienelę. Susilietimo vietose išoriniai endotelio ląstelių sluoksniai susilieja, sudarydami vadinamuosius „sandarius kontaktus“.

Kraujo ir smegenų barjeras atlieka smegenų apsauginį ir reguliavimo vaidmenį. Jis apsaugo smegenis nuo daugelio kituose audiniuose susidarančių medžiagų, svetimų ir toksiškų medžiagų, dalyvauja medžiagų pernešime iš kraujo į smegenis ir yra svarbus tarpląstelinio skysčio homeostazės mechanizmų dalyvis. smegenys ir smegenų skystis.

Kraujo ir smegenų barjeras yra selektyviai pralaidus įvairioms medžiagoms. Kai kurios biologiškai aktyvios medžiagos, pavyzdžiui, katecholaminai, beveik nepraeina šio barjero. Vienintelės išimtys yra nedideli barjero plotai pasienyje su hipofiziu, kankorėžine liauka ir kai kuriose srityse, kuriose daugelio medžiagų kraujo ir smegenų barjero pralaidumas yra didelis. Šiose srityse buvo rasti kanalai, prasiskverbiantys į endotelį ir tarpląstelinius įtrūkimus, kuriais kraujo medžiagos prasiskverbia į smegenų audinio tarpląstelinį skystį arba į save. Didelis kraujo ir smegenų barjero pralaidumas šiose srityse leidžia biologiškai veikliosios medžiagos(citokinai), kad pasiektų tuos pagumburio ir liaukų ląstelių neuronus, kuriuose yra uždaryta organizmo neuroendokrininių sistemų reguliavimo grandinė.

Būdingas kraujo ir smegenų barjero veikimo bruožas yra galimybė pakeisti jo pralaidumą daugeliui medžiagų skirtingos sąlygos... Taigi kraujo ir smegenų barjeras, reguliuodamas pralaidumą, gali pakeisti kraujo ir smegenų ryšį. Reguliavimas atliekamas keičiant atvirų kapiliarų skaičių, kraujotakos greitį, ląstelių membranų pralaidumo pokyčius, tarpląstelinės medžiagos būklę, ląstelių fermentų sistemų aktyvumą, pino- ir egzocitozę. BBB pralaidumas gali būti gerokai sutrikdytas smegenų audinio išemijos, infekcijos, vystymosi sąlygomis uždegiminiai procesai nervų sistemoje, jos trauminis sužalojimas.

Manoma, kad kraujo ir smegenų barjeras, sukurdamas didelę kliūtį daugeliui medžiagų prasiskverbti iš kraujo į smegenis, tuo pat metu gerai praeina tas pačias medžiagas, susidarančias smegenyse priešinga kryptimi - iš smegenų į kraujo.

Skirtingų medžiagų kraujo ir smegenų barjero pralaidumas yra labai skirtingas. Riebaluose tirpios medžiagos paprastai prasiskverbia į BBB lengviau nei vandenyje tirpios.... Deguonis, anglies dioksidas, nikotinas lengvai įsiskverbia, etanolis, heroinas, riebaluose tirpūs antibiotikai ( chloramfenikolis ir kt.)

Lipiduose netirpi gliukozė ir kai kurios nepakeičiamos amino rūgštys negali patekti į smegenis paprasčiausios difuzijos būdu. Angliavandenius atpažįsta ir gabena specialūs transporteriai GLUT1 ir GLUT3. Ši transportavimo sistema yra tokia specifinė, kad atskiria D- ir L-gliukozės stereoizomerus: D-gliukozė yra transportuojama, bet L-gliukozė nėra. Gliukozės transportavimas į smegenų audinį yra nejautrus insulinui, tačiau jį slopina citochlazinas B.

Vežėjai dalyvauja neutralių aminorūgščių (pvz., Fenilalanino) transportavime. Daugelio medžiagų perdavimui naudojami aktyvūs transportavimo mechanizmai. Pavyzdžiui, dėl aktyvaus transportavimo prieš koncentracijos gradientus, jonai Na +, K +, amino rūgštis glicinas, atliekantis slopinančio tarpininko funkciją, yra perduodami.

Taigi medžiagų perdavimas naudojant įvairius mechanizmus vyksta ne tik per plazmos membranas, bet ir per biologinių barjerų struktūras. Šių mechanizmų tyrimas yra būtinas norint suprasti organizmo reguliavimo procesų esmę.