Bu el kitabında tarif edilen ve kan-beyin bariyerini geçen ilaçlar: antimikrobiyal ajan (antibiyotik) nifuratel (McMiror ilacının ticari adı) ve bir dizi diğerleri.
Nüfuz etmeyin: antibakteriyel ajan (antibiyotik) amoksisilin ( ticari isimler: Amoxicillin, Amoxicillin, Amoxicillin, 0.25 g kapsüllerde, Amoxicillin Vatham, Amoxicillin DS, Amoxicillin sodyum steril, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin-ratiopharm, Amoxicillin-ratiopharm 250 TC, Amoxicillin, Amoxicillin Amoxicillinur tablet, Amoxicillin A Trihidrat (5P) Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) ve diğerleri.
| Bir sinir hücresi tahriş olduğunda, hücre zarının geçirgenliği artar ve bunun sonucunda sodyum iyonları lifin içine nüfuz etmeye başlar. Pozitif yüklü sodyum iyonlarının alımı, zarın iç tarafındaki elektronegatifliği azaltır ve zar boyunca potansiyel fark azalır. Dinlenme membran potansiyelindeki azalmaya membran depolarizasyonu denir. Tahriş yeterince güçlüyse, membran potansiyelindeki değişiklik, bir aksiyon potansiyeli ile sonuçlanan kritik depolarizasyon seviyesi olarak adlandırılan bir eşik değerine ulaşır. Aksiyon potansiyelinin gelişimi iyon akımlarından kaynaklanmaktadır. Aksiyon potansiyelinin zirvesinin kaydedildiği anda, zarın sodyum kanallarından sinir lifine çığ benzeri bir sodyum iyonu girişi meydana gelir. Bu yüzden iç taraf Membran geçici olarak pozitif yüklüdür. Neredeyse aynı anda, hücreyi terk eden potasyum iyonları için geçirgenlikte yavaş bir artış başlar.Yüksek sodyum geçirgenliği çok kısa ömürlüdür - sadece bir milisaniyenin küçük bir kısmı sürer, ardından sodyum kanalları kapısı kapanır. Bu zamana kadar potasyum geçirgenliği büyük bir değere ulaşır. Potasyum iyonları dışa doğru koşar.Aksiyon potansiyelinden sonraki geri kazanım sürecinde, sodyum-potasyum pompasının çalışması, sodyum iyonlarının dışa "pompalanmasını" ve potasyum iyonlarının içe "pompalanmasını" sağlar, yani. zarın her iki tarafındaki konsantrasyonlarının başlangıçtaki asimetrisine geri dönüş, bu da başlangıçtaki zar polarizasyonu seviyesinin (istirahat potansiyeli) restorasyonuna yol açar.Uyaran sinir üzerinde etki ettiğinde, "hepsi ya da-" olarak adlandırılan hiçbir şey" yasasına uyulmaz: veya aksiyon potansiyeli hiç ortaya çıkmaz - "hiç" reaksiyonu (uyarım eşiğin altındaysa) veya belirli koşullar için potansiyelin maksimum genliği gelişir - "Hepsi" reaksiyonu (eğer uyarım eşik üstüdür) Aksiyon potansiyelinin gelişmesi sırasında zar uyarılabilirliğini tamamen kaybeder yani bu dönemde tahriş olmaz. yeni bir aksiyon potansiyelinin gelişmesine neden olabilir. Bu tam uyarılamazlık durumuna mutlak refrakterlik denir. Yukarıda belirtildiği gibi, aksiyon potansiyelinin gelişimi, membranın sodyum iyonlarına karşı geçirgenliğinde bir artış ile ilişkilidir. Aksiyon potansiyelinin gelişme döneminde, zar kısa bir süre için inaktive olur, yani sodyum geçirgenliğinde yeni bir artışla herhangi bir harekete yanıt verme yeteneğini kaybeder. Membranın inaktivasyonu olasılığı ortadan kaldırır yeniden geliştirme Aksiyon potansiyeli. Mutlak refrakterlik periyodunu m ile bir nispi refrakterlik periyodu takip eder ve uyarılabilir oluşumun sadece çok fazla uyarılmayla (bir aksiyon potansiyelinin gelişimi) tepki verme kabiliyetine sahip olduğu zaman. şiddetli tahriş... Yavaş yavaş, uyarılabilirlik normal seviyelere geri yüklenir. Refrakter özellik, özellikle sinir lifi boyunca dürtünün tek taraflı iletimini sağlar. Refrakter periyodun süresi, uyarılabilir bir oluşumun (sinir lifi, sinir ve kas hücreleri) önemli bir özelliğini belirler - kararsızlık (N.E. Vvedensky). Uyarılabilir bir oluşumun kararsızlığı, 1 s içinde yeniden üretebileceği maksimum darbe sayısı (aksiyon potansiyelleri) ile karakterize edilebilir. Refrakter periyodu ne kadar kısa olursa, labilite o kadar yüksek olur. |
9. A. Nörotransmiterler ve Nörohormonlar Sinir hücreleri, kimyasal sinyal ajanları, nörotransmiterler ve nörohormonlar aracılığıyla vücut fonksiyonlarını kontrol eder. Nörotransmiterler - kısa ömürlü yerel eylem maddeleri; sinaptik yarığa salınırlar ve komşu hücrelere bir sinyal iletirler. Nörohormonlar, kan dolaşımına giren uzun ömürlü, uzun etkili maddelerdir. Bununla birlikte, aracıların çoğu aynı anda hormon olarak hareket ettiğinden, iki grup arasındaki sınır oldukça keyfidir. Sinyal veren maddeler - nörotransmiterler (veya nöromodülatörler) bir dizi kriteri karşılamalıdır. Öncelikle nöronlar tarafından üretilip sinapslarda depolanmaları gerekir; Bir sinir uyarısı geldiğinde, sinaptik yarığa salınmaları, seçici olarak başka bir nöronun veya kas hücresinin postsinaptik zarındaki belirli bir reseptöre bağlanmaları ve bu hücreleri belirli işlevlerini yerine getirmeleri için uyarmaları gerekir. B. Kimyasal yapı Tarafından kimyasal özellikler nörotransmitterler birkaç gruba ayrılır. Diyagramdaki tablo, nörotransmiterlerin en önemli temsilcilerini gösterir - 50'den fazla bileşik. En iyi bilinen ve en yaygın olarak bulunan nörotransmiter, kolin ve asetik asidin bir esteri olan asetilkolindir. Nörotransmiterler, bazı amino asitleri ve ayrıca amino asitlerin dekarboksilasyonu sırasında oluşan biyojenik aminleri içerir (bkz. Şekil 183). Bilinen pürin nörotransmiterleri, adenin türevleridir. En büyük grup peptitler ve proteinlerden oluşur. Küçük peptitler genellikle N-terminalinde siklik piroglutamat (5-oksoprolin; tek harfli kod) formunda bir glutamik asit kalıntısı taşır:
10. Amino asitler, merkezi sinir sisteminin metabolizmasında ve işleyişinde önemli bir rol oynar. Bu sadece amino asitlerin proteinler, peptitler, bazı lipidler, bir dizi hormon, vitamin ve biyolojik olarak aktif aminler gibi biyolojik olarak önemli çok sayıda bileşiğin sentez kaynakları olarak istisnai rolü ile açıklanmaz. Amino asitler ve türevleri, sinaptik iletimde, nörotransmiterler ve nöromodülatörler olarak internöronal bağlantıların uygulanmasında yer alır. Glutamik grubun amino asitleri doğrudan trikarboksilik asit döngüsü ile ilişkili olduğundan, bunların enerjisel önemi de önemlidir. Beyindeki serbest amino asitlerin değişimi ile ilgili verileri özetleyerek, aşağıdaki sonuçlar çıkarılabilir:
1. Sinir dokusunun amino asit seviyelerinin göreceli sabitliğini koruma yeteneği.
2. Beyindeki serbest amino asitlerin içeriği, kan plazmasındakinden 8-10 kat daha fazladır.
3. BBB yoluyla seçici aktif transfer nedeniyle kan ve beyin arasında yüksek konsantrasyonda amino asit gradyanının varlığı.
4. Yüksek glutamat, glutamin, aspartik, N-asetilaspartik asitler ve GABA içeriği. Beynin serbest amino asit havuzunun %75'ini oluştururlar.
5. Beynin farklı bölümlerinde amino asit içeriğinin bölgeselliği ifade edildi.
6. Çeşitli hücre altı yapılarında bölümlere ayrılmış amino asit havuzlarının varlığı sinir hücreleri.
7. Aromatik amino asitler, katekolaminlerin ve serotoninin öncüleri olarak özellikle önemlidir.
12. SİNİR DOKUSU METABOLİZMASININ ÖZELLİKLERİ Solunum Beyin vücut ağırlığının %2-3'ünü oluşturur. Aynı zamanda, fiziksel dinlenme durumunda beyin tarafından oksijen tüketimi, tüm vücut tarafından toplam tüketiminin %20-25'ine ulaşır ve 4 yaşın altındaki çocuklarda beyin, bunun %50'sini bile tüketir. tüm vücut tarafından kullanılan oksijen. Beyin tarafından kandan tüketilen oksijen de dahil olmak üzere çeşitli maddelerin miktarı, arteriyovenöz fark ile değerlendirilebilir. Beyinden geçişi sırasında kanın oksijenin hacimce %8'ini kaybettiği bulunmuştur. 1 dakikada 100 gr beyin dokusunda 53-54 ml kan bulunur. Sonuç olarak, beynin 100 g'ı dakikada 3,7 ml oksijen tüketir ve tüm beyin (1500 g) 55,5 ml oksijen tüketir. Beyindeki gaz değişimi, diğer dokulardaki gaz değişiminden önemli ölçüde daha yüksektir, özellikle kas dokusundaki gaz değişimini neredeyse 20 kat aşmaktadır. Beynin farklı bölgeleri için solunum yoğunluğu aynı değildir. Örneğin beyaz cevherin solunum hızı gri cevherden 2 kat daha düşüktür (ak cevherde daha az hücre olmasına rağmen). Serebral korteks ve beyincik hücreleri oksijen tüketiminde özellikle yoğundur. Anestezi sırasında beyin tarafından oksijen emilimi önemli ölçüde daha azdır. Aksine, fonksiyonel aktivitedeki artışla beyindeki nefes alma yoğunluğu artar.
Vücudun kendi dengesini koruması gerektiği hiç kimse için bir sır değildir. İç ortam veya homeostaz, bunun için enerji harcamak, aksi takdirde cansız doğadan farklı olmayacaktır. Böylece deri vücudumuzu organ düzeyinde dış dünyadan korur.
Ancak kan ile bazı dokular arasında oluşan diğer bariyerlerin de önemli olduğu ortaya çıktı. Bunlara histohematolojik denir. Bu engellere çeşitli nedenlerle ihtiyaç duyulmaktadır. Bazen kanın dokulara nüfuz etmesini mekanik olarak kısıtlamak gerekir. Bu tür engellere örnekler:
- hematoartiküler bariyer - kan ve eklem yüzeyleri arasında;
- kan-oftalmik bariyer - kan ve göz küresinin ışık ileten ortamı arasında.
Herkes, kendi deneyimlerinden, et keserken, eklemlerin yüzeyinin her zaman kanla temas etmediği açıktır. Eklem boşluğuna (hemartroz) kan dökülmesi durumunda, aşırı büyümesine veya ankilozuna katkıda bulunur. Neden bir kan-oftalmik bariyere ihtiyaç duyulduğu açıktır: gözün içinde şeffaf ortamlar vardır, örneğin, camsı... Görevi, iletilen ışığı mümkün olduğunca az absorbe etmektir. Bu bariyerin olmaması durumunda, kan vitröz gövdeye nüfuz eder ve görme fırsatından mahrum kalırız.
BBB nedir?
En ilginç ve gizemli histohematojen bariyerlerden biri kan-beyin bariyeri veya kılcal kan ile merkezi sinir sisteminin nöronları arasındaki bariyerdir. Modern, bilgilendirici dilde, kılcal damarlar ile beynin özü arasında tamamen "güvenli bir bağlantı" vardır.
Kan-beyin bariyerinin anlamı (kısaltma - BBB), nöronların kılcal ağ ile doğrudan temas etmemesi, ancak "aracılar" aracılığıyla kılcal damarları besleme ile etkileşime girmesidir. Bu haberciler astrositler veya nöroglia hücreleridir.
Nöroglia, merkezi sinir sisteminin, örneğin nöronları desteklemek, desteklemek ve onları beslemek, beslemek gibi birçok işlevi yerine getiren yardımcı bir dokudur. V bu durum astrositler, nöronların ihtiyaç duyduğu her şeyi doğrudan kılcal damardan alır ve onlara iletir. Aynı zamanda zararlı ve yabancı maddelerin beyne girmemesini de kontrol ederler.
Bu nedenle, sadece çeşitli toksinler değil, aynı zamanda birçok ilaç da kan-beyin bariyerini geçmez ve bu, modern tıbbın araştırma konusudur, çünkü her gün beyin hastalıklarının tedavisi için kayıtlı ilaç sayısı, antibakteriyel ve antiviral ilaçların yanı sıra, artıyor. ...
biraz tarih
Ünlü doktor ve mikrobiyolog Paul Ehrlich, kronik sifiliz tedavisi için ilk toksik de olsa etkili ilaç haline gelen salvarsan veya 606 numaralı ilacın icadı sayesinde dünyaca ünlü oldu. Bu ilaç arsenik içerir.
Ancak Ehrlich, boyalarla da çok deney yaptı. Boyanın kumaşa (indigo, mor, karmin) sıkıca yapışması gibi, böyle bir madde bulunur bulunmaz patojenik bir mikroorganizmaya da yapışacağından emindi. Tabii ki, sadece mikrobiyal hücreye sıkıca sabitlenmemeli, aynı zamanda mikroplar için öldürücü olmalıdır. Kuşkusuz tanınmış ve varlıklı bir tekstilcinin kızıyla evli olması yangını daha da körükledi.
Ve Ehrlich çeşitli ve çok zehirli boyalarla deneyler yapmaya başladı: anilin ve tripan.
Laboratuvar hayvanlarını açarak, boyanın tüm organlara ve dokulara nüfuz ettiğine, ancak solgun kalan beyne yayılma (nüfuz etme) yeteneğine sahip olmadığına ikna oldu.
İlk başta, sonuçları yanlıştı: boyanın çok fazla yağ içermesi nedeniyle beyni lekelemediğini ve boyayı ittiğini varsayıyordu.
Ve sonra kan-beyin bariyerinin açılmasından önceki keşifler bir bereket gibi düştü ve fikrin kendisi yavaş yavaş bilim adamlarının kafasında şekillenmeye başladı. Aşağıdaki deneyler çok önemliydi.:
- boya intravenöz olarak uygulanırsa, boyayabileceği maksimum nokta beynin ventriküllerinin koroidal vasküler pleksusudur. Üstelik onun için "yol kapalı";
- lomber ponksiyon yapılarak beyin omurilik sıvısına zorla bir boya enjekte edilirse beyin lekelenir. Ancak boya beyin omurilik sıvısından çıkmadı ve dokuların geri kalanı renksiz kaldı.
Bundan sonra, beyin omurilik sıvısının, ana görevi merkezi sinir sistemini korumak olan bariyerin "diğer tarafında" bulunan bir sıvı olduğu varsayılması tamamen mantıklıydı.
BBB terimi ilk olarak 1900'de, yüz on altı yıl önce ortaya çıktı. İngilizce tıp literatürü buna "kan-beyin bariyeri" denir ve Rusça'da isim "kan-beyin bariyeri" şeklinde kök salmıştır.
Daha sonra, bu fenomen yeterince ayrıntılı olarak incelenmiştir. İkinci Dünya Savaşı'ndan önce, kan-beyin ve kan-beyin bariyeri olduğuna dair kanıtlar vardı ve ayrıca merkezi sinir sisteminde olmayan, ancak periferik sinirlerde bulunan bir hematonöral varyantı var.
Bariyer yapısı ve işlevi
Hayatımız kan-beyin bariyerinin düzgün çalışmasına bağlıdır. Sonuçta, beynimiz toplam oksijen ve glikoz miktarının beşte birini tüketir ve aynı zamanda ağırlığı toplam vücut ağırlığının %20'si değil, yaklaşık %2'sidir, yani beynin besin ve oksijen tüketimi Aritmetik ortalamanın 10 katı.
Örneğin karaciğer hücrelerinin aksine, beyin sadece "oksijenle" çalışır ve aerobik glikoliz tek olası varyant istisnasız tüm nöronların varlığı. 10-12 saniye içinde nöronların beslenmesinin durması durumunda, kişi bilincini kaybeder ve kan dolaşımını durdurduktan sonra bir durumda olur. klinik ölüm, şansı Tam iyileşme beyin fonksiyonları sadece 5-6 dakika için var olur.
Bu süre, vücudun güçlü bir şekilde soğutulmasıyla artar, ancak normal sıcaklık vücut, beynin nihai ölümü 8-10 dakika içinde gerçekleşir, bu nedenle sadece BBB'nin yoğun aktivitesi "formda" olmamıza izin verir.
Birçok nörolojik hastalığın, sadece kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin bozulmasına, artmasına bağlı olarak geliştiği bilinmektedir.
Bariyeri oluşturan yapıların histolojisi ve biyokimyası hakkında ayrıntılara girmeyeceğiz. Sadece kan-beyin bariyerinin yapısının kılcal damarların özel bir yapısını içerdiğini belirtelim. Bir bariyerin ortaya çıkmasına neden olan aşağıdaki özellikler bilinmektedir:
- kılcal damarları içeriden kaplayan endotel hücreleri arasındaki sıkı temaslar.
Diğer organ ve dokularda, kılcal endotel "dikkatsizce" yapılır ve hücreler arasında perivasküler boşlukla serbest doku sıvısı alışverişinin olduğu büyük boşluklar vardır. Kılcal damarların kan-beyin bariyerini oluşturduğu yerde, endotel hücreleri çok yoğun bir şekilde paketlenir ve sıkılık bozulmaz;
- enerji santralleri - kılcal damarlardaki mitokondri, kan-beyin bariyeri çok fazla enerji gerektirdiğinden, diğer yerlerdekiler için fizyolojik ihtiyacı aşar;
- endotel hücrelerinin yüksekliği, diğer lokalizasyondaki damarlardan önemli ölçüde daha düşüktür ve hücrenin sitoplazmasındaki taşıma enzimlerinin miktarı çok daha yüksektir. Bu, transmembran sitoplazmik taşımaya büyük bir rol atamayı mümkün kılar;
- derinliğindeki vasküler endotel, astrositlerin işlemlerinin dışarıdan birleştiği yoğun, iskeletsel bir bazal membran içerir;
Endotelin özelliklerine ek olarak, kılcal damarların dışında özel yardımcı hücreler vardır - perisitler. perisit nedir? Bu, kılcal damarın lümenini dışarıdan düzenleyebilen ve gerektiğinde zararlı hücreleri yakalayıp yok etmek için makrofaj işlevi görebilen bir hücredir.
Bu nedenle, nöronlara ulaşmadan önce, kan-beyin bariyerinin iki savunma hattını not edebiliriz.: birincisi endotel hücrelerinin ve aktif taşımanın sıkı bağlantıları ve ikincisi perisitlerin makrofaj aktivitesidir.
Ayrıca, kan-beyin bariyeri şunları içerir: çok sayıda oluşturan astrositler en büyük kütle bu histohematojen obstrüksiyon. Bunlar nöronları çevreleyen küçük hücrelerdir ve rollerinin tanımı gereği "neredeyse her şeyi" yapabilirler.
Endotel ile sürekli madde alışverişinde bulunurlar, sıkı temasların güvenliğini, perisitlerin aktivitesini ve kılcal damarların lümenini kontrol ederler. Ayrıca beyin kolesterole ihtiyaç duyar, ancak kandan beyin omurilik sıvısına geçemez veya kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle astrositler, ana işlevlerine ek olarak sentezini de üstlenirler.
Bu arada, multipl skleroz patogenezindeki faktörlerden biri, dendritlerin ve aksonların miyelinasyonunun ihlalidir. Ve miyelin oluşumu için kolesterol gereklidir. Bu nedenle, demiyelinizan hastalıkların gelişiminde BBB disfonksiyonunun rolü belirlenir ve son zamanlarçalışılmaktadır.
Engellerin olmadığı yerde
merkezde var mı böyle yerler gergin sistem kan-beyin bariyerinin olmadığı yer neresidir? Bunun imkansız olduğu görülüyor: dış zararlı maddelerden çeşitli koruma seviyeleri oluşturmak için çok fazla çalışma yapıldı. Ancak bazı yerlerde BBB'nin tek bir koruma "duvarı" oluşturmadığı, ancak delikleri olduğu ortaya çıktı. Beyin tarafından üretilen ve çevreye komut olarak gönderilen maddeler için gereklidirler: bunlar hipofiz hormonlarıdır. Bu nedenle, sadece hipofiz bezi ve epifiz bezi alanında serbest alanlar vardır. Hormonlar ve nörotransmitterlerin kan dolaşımına serbestçe girebilmesi için varlar.
BBB'den arınmış, eşkenar dörtgen fossa bölgesinde veya beynin 4. ventrikülünün dibinde bulunan başka bir bölge daha vardır. Emetik bir merkez var. Kusmanın sadece arka faringeal duvarın mekanik tahrişinden dolayı değil, aynı zamanda kan dolaşımına giren toksinlerin varlığında da meydana gelebileceği bilinmektedir. Bu nedenle, bu alanda, zararlı maddelerin varlığı için kanın kalitesini sürekli olarak “izleyen” özel nöronlar bulunur.
Konsantrasyonları belirli bir değere ulaştığı anda, bu nöronlar aktive olur, mide bulantısı hissine ve ardından kusmaya neden olur. Adil olmak gerekirse, kusmanın her zaman zararlı maddelerin konsantrasyonu ile ilişkili olmadığı söylenmelidir. Bazen, kafa içi basıncında önemli bir artışla (hidrosefali, menenjit ile), sendromun gelişimi sırasında doğrudan aşırı basınç nedeniyle kusma merkezi aktive edilir.
Stern'in tanımına göre, (BBB, kan-beyin bariyeri (BBB)), beyin omurilik sıvısının (BOS) bileşiminin düzenlenmesinde yer alan merkezi sinir sistemindeki bir dizi fizyolojik mekanizma ve bunlara karşılık gelen anatomik yapılardır. Bu tanım Pokrovsky ve Korotko'nun "İnsan Fizyolojisi" kitabından alınmıştır.
Kan-beyin bariyeri, biyolojik olarak aktif maddelerin, metabolitlerin, beynin hassas yapılarını etkileyen kimyasalların kandan beyne penetrasyonunu düzenler, yabancı madde, mikroorganizma ve toksinlerin beyne girişini engeller.
Kan-beyin bariyeri kavramında, ana hükümler olarak aşağıdakiler vurgulanmaktadır:
1) maddelerin beyne nüfuzu esas olarak beyin omurilik sıvısı yollarından değil, kılcal damar seviyesindeki dolaşım sistemi - sinir hücresi;
2) kan-beyin bariyeri büyük ölçüde anatomik bir oluşum değil, belirli bir durumu karakterize eden işlevsel bir kavramdır. fizyolojik mekanizma... Vücutta var olan herhangi bir fizyolojik mekanizma gibi, kan-beyin bariyeri de sinir ve hümoral sistemlerin düzenleyici etkisi altındadır;
3) Sinir dokusunun aktivite ve metabolizma düzeyi, kan-beyin bariyerini yöneten faktörlerin başında gelir.
Kan-beyin bariyerini karakterize eden ana fonksiyon hücre duvarı geçirgenliğidir. Vücudun fonksiyonel durumu için yeterli olan gerekli fizyolojik geçirgenlik seviyesi, fizyolojik olarak aktif maddelerin beynin sinir hücrelerine girişinin dinamiklerini belirler.
Kan-beyin bariyerinin geçirgenliği, vücudun işlevsel durumuna, kandaki aracıların, hormonların ve iyonların içeriğine bağlıdır. Kandaki konsantrasyonlarındaki bir artış, bu maddeler için kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinde bir azalmaya yol açar.
histolojik yapı
Kan-beyin bariyerinin fonksiyonel diyagramı, histohematolojik bariyer ile birlikte nöroglia ve beyin omurilik sıvısı boşlukları sistemini içerir. Histohematojen bariyerin ikili bir işlevi vardır: düzenleyici ve koruyucu. Düzenleyici işlev, işlevsel durumuna bağlı olarak, organın hücreler arası ortamının fiziksel ve fizikokimyasal özelliklerinin, kimyasal bileşiminin, fizyolojik aktivitesinin göreceli sabitliğini sağlar. Histohematojen bariyerin koruyucu işlevi, organları endo ve eksojen nitelikteki yabancı veya toksik maddelerin alımından korumaktır.
Kan-beyin bariyerinin işlevini sağlayan önde gelen bileşeni, beynin kılcal damarlarının duvarıdır. Bir maddenin beyin hücrelerine nüfuz etmesi için iki mekanizma vardır:
- kan ile sinir veya beslenme işlevi gören glial hücre arasında bir ara bağlantı görevi gören beyin omurilik sıvısı yoluyla (beyin omurilik sıvısı yolu olarak adlandırılır)
- kılcal duvardan.
Yetişkin bir organizmada, maddenin sinir hücrelerine hareketinin ana yolu hematojendir (kılcal damarların duvarlarından); beyin omurilik sıvısı yolu yardımcı olur, ek olur.
BBB'nin morfolojik substratı, kan ve sinir hücreleri arasında bulunan anatomik elemanlardır (hücreyi sıkı bir halka şeklinde kaplayan ve maddelerin kılcal damarlardan nüfuz etmesini önleyen interendotelyal temaslar). Kılcal damarı çevreleyen glial hücrelerin (astrositlerin uç bacakları) süreçleri, kılcal damarın filtrasyon yüzeyini azaltan ve makromoleküllerin difüzyonunu önleyen duvarını daraltır. Diğer kavramlara göre, gliyal süreçler, sinir hücrelerini beslemek ve metabolik ürünlerini kana geri döndürmek için gerekli olan maddeleri kan dolaşımından seçici olarak çıkarabilen kanallardır. Sözde enzim bariyeri BBB işlevinde büyük önem taşımaktadır. Beynin mikrodamarlarının duvarlarında, çevreleyen bağ dokusu stromasında ve ayrıca vasküler pleksusta, kandan gelen maddelerin nötralizasyonuna ve yok edilmesine katkıda bulunan enzimler bulunur. Bu enzimlerin dağılımı, farklı beyin yapılarının kılcal damarlarında aynı değildir, patolojik koşullar altında aktiviteleri yaşla birlikte değişir.
BBB'nin işleyişi
BBB'nin işleyişi, diyaliz, ultrafiltrasyon, ozmoz süreçlerine ve ayrıca elektriksel özelliklerdeki, lipid çözünürlüğündeki, doku afinitesindeki veya hücresel elementlerin metabolik aktivitesindeki değişikliklere dayanır. Enzim bariyeri, örneğin beynin mikrodamarlarının duvarlarında ve çevresindeki bağ dokusu stromasında (kan-beyin bariyeri) - enzimlerin yüksek aktivitesi - kolinesteraz, karbonik anhidraz, DOPA dekarboksilaz, vb. beyne nüfuz etme.
Suda çözünür moleküller, koroid pleksusun epitel hücreleri arasındaki geçirimsiz, sıkı bağlı bağlantılar nedeniyle kan ve BOS arasında serbestçe difüze olamaz; bunun yerine, epitel hücreleri belirli molekülleri bariyerin bir tarafından diğerine taşır. Moleküller BOS'a girdikten sonra, "sızdıran" epitel tabakasından geçerler ve nöronları ve glial hücreleri çevreleyen interstisyel sıvıya ulaşırlar. 
1. Endotel hücresi
2. Sıkı bağlantı
3. Serebral kılcal
4 nöron
5 glikoz
6 interstisyel sıvı
7 gliyal hücre
8. Ependimal katman
1.Koroidal pleksus, epitel hücresi
2. kılcal
3. Sıkı bağlantı
4. Ependimal katman
Epitel hücreleri, kılcal damarlardan belirli molekülleri beynin karıncıklarına taşır. BBB'yi (kan-BOS) geçen iyonların akışı, koroid pleksustaki çeşitli mekanizmalar tarafından düzenlenir: 
1. Kan damarı (plazma)
2. Bazolateral (inferolateral) yüzey
3. Koroid pleksusun epitel hücresi
4 sert bağ
5 karıncık
6.Apikal (üst) yüzey
7 Ventrikülde BOS
8 iyon değişimi
Epitel hücrelerindeki su molekülleri hidrojen ve hidroksil iyonlarına ayrışır. Hidroksil iyonları, hücresel metabolizmanın bir ürünü olan karbondioksit ile birleşir. Bazolateral hücrelerin yüzeyinde, hidrojen iyonları, plazmadan hücre dışı sodyum iyonları ile değiştirilir. Beynin ventriküllerinde, sodyum iyonları hücrenin apikal yüzeyinden (apeks) aktif olarak taşınır. Buna BOS'ta klorür ve bikarbonat iyonlarının dengeleyici hareketi eşlik eder. Ozmotik dengeyi korumak için su ventriküllere doğru hareket eder.
BBB geçirgenliği ve regülasyonu
BBB kendi kendini düzenleyen bir sistem olarak kabul edilir, devlet
sinir hücrelerinin ihtiyaçlarına ve metabolizmanın düzeyine bağlıdır.
sadece beynin kendisinde değil, aynı zamanda diğer organ ve dokularda da süreçler
organizma. BBB geçirgenliği beynin farklı bölgelerinde aynı değildir,
çeşitli maddeler için seçicidir ve sinir ve hümoral tarafından düzenlenir
mekanizmalar. önemli bir rol nörohumoral düzenleme BBB işlevleri
dokudaki metabolik süreçlerin yoğunluğundaki değişime aittir
metabolik inhibitörlerin iç karartıcı etkisi ile kanıtlanan beyin
amino asitlerin beyne taşınma hızı ve uyarılmaları ile ilgili süreçler
oksidasyon substratları tarafından absorpsiyon.
Kan-beyin bariyerinin fonksiyonlarının düzenlenmesi, merkezi sinir sisteminin üst kısımları ve hümoral faktörler tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamik-hipofiz adrenal sistemi regülasyonda önemli bir rol oynar. Çeşitli beyin patolojileri, örneğin travma, beyin dokusunun çeşitli enflamatuar lezyonları ile, kan-beyin bariyerinin geçirgenlik seviyesini yapay olarak azaltmak gerekli hale gelir. farmakolojik etkiler dışarıdan verilen veya kanda dolaşan çeşitli maddelerin beyne penetrasyonunu artırmak veya azaltmak mümkündür. BBB'nin "kırıldığı" hipotalamik bölgede beyne çeşitli patolojik ajanların nüfuz etmesine, otonom sinir sistemi bozukluklarının çeşitli semptomları eşlik eder. düşüş olduğuna dair yeterli kanıt var. koruyucu işlev Koşullarda alkolün etkisi altında BBB duygusal stres, vücudun aşırı ısınması ve hipotermisi, iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalma vb. Aynı zamanda, bazı ilaçların, örneğin pentamin, etaminal sodyum, P vitamini, belirli maddelerin beyne nüfuz etmesini azaltma yeteneği deneysel olarak olmuştur. kurulmuş.
BBB, beyni dış zararlı faktörlerden korumak için bir sistemdir. Yukarıda belirtildiği gibi, yaralanmalar, patolojik süreçler ile bozulabilir. Ek olarak, bazı mikroplar bu engeli aşmak için son derece uzmanlaşmış mekanizmalar (şimdiye kadar yeterince anlaşılmamış) geliştirmiştir. Kuduz virüsleri ve herpes simpleks virüslerinin (insanlarda) ve reovirüsün (deney hayvanlarında) merkezi sinir sistemine girerek sinirler boyunca hareket ettiği ve kapsüllenmiş bakteri ve mantarların kan-beyin içinden geçmelerini sağlayan yüzey bileşenlerine sahip oldukları bilinmektedir. engel.
Bu nedenle, kan-beyin bariyerini aşmak için mekanizmalar oldukça uzmanlaşmıştır. Bu nedenle, sadece menenjite neden olabilen belirli patojen serotiplerinde bulunurlar. Örneğin yenidoğan menenjitine yalnızca serotip III olan Streptococcus agalactiae neden olur. Diğer serotipler de patojeniktir, ancak merkezi sinir sistemi dışında bulaşıcı süreçlere neden olurlar. Bu seçicilik, diğer serotiplerin kapsüler polisakaritleri aynı bileşenleri içerdiğinden, ancak farklı bir uzaysal yapıya sahip olduklarından, serotip III'ün kapsüler polisakaritinin uzamsal yapısı tarafından açıkça belirlenir.
BBB, bazı maddelerin beyin omurilik sıvısına girmesine izin veren ve diğerlerinin kanda dolaşmasına izin vermeyen, ancak beyin dokusuna yabancı olan seçici bir filtre olarak çalışır. Yani adrenalin, norepinefrin, asetilkolin, dopamin, serotonin, gama-aminobütirik asit (GABA), penisilin, streptomisin KBB'den geçmez.
Bilirubin her zaman kanda bulunur, ancak asla sarılıkta bile beyne geçmez, sadece sinir dokusunu lekesiz bırakır. Bu nedenle, herhangi bir ilacın beyin parankimine ulaşması için etkili bir konsantrasyon elde etmek zordur. BBB morfin, atropin, brom, striknin, kafein, eter, üretan, alkol ve gama-hidroksibutirik asitten (GHB) geçin. Örneğin, tüberküloz menenjiti tedavi ederken, streptomisin, bir lomber ponksiyon kullanılarak bariyeri atlayarak doğrudan beyin omurilik sıvısına enjekte edilir.
Doğrudan beyin omurilik sıvısına verilen birçok maddenin olağandışı etkisini hesaba katmak gerekir. Tripan mavisi beyin omurilik sıvısına enjekte edildiğinde kasılmalara ve ölüme neden olur, benzer eylem safra yapar. Doğrudan beyne enjekte edilen asetilkolin, adrenerjik bir agonist (adrenaline benzer) olarak işlev görür ve adrenalin, tam tersine, bir kolinomimetik (asetilkoline benzer) olarak işlev görür: tansiyon azalır, bradikardi oluşur, vücut ısısı önce düşer, sonra yükselir.
Narkotik uyku, uyuşukluk ve analjezi sağlar. K+ iyonları sempatomimetik, Ca2+ ise parasempatomimetik görevi görür. Lobelin, BBB'ye nüfuz eden bir refleks solunum uyarıcısıdır, bir dizi nedene neden olur. ters tepkiler(baş dönmesi, kusma, kasılmalar). insülin Intramüsküler enjeksiyon kan şekerini düşürür ve doğrudan beyin omurilik sıvısına enjekte edildiğinde - artar.
Dünyada üretilen tüm ilaçlar penetran ve penetran olmayan BBB olarak ikiye ayrılır. Bu büyük bir problemdir - bazı ilaçlar nüfuz etmemeli (ama nüfuz etmemelidir) ve bazıları ise tam tersine nüfuz etmek için nüfuz etmelidir. tedavi edici etki, ancak özelliklerinden dolayı olamaz. Facacologistler, bilgisayar modellemesi ve deneysel araştırma kullanarak bu sorunu çözmekle meşguller.
BBB ve yaşlanma
Yukarıda bahsedildiği gibi, BBB'nin en önemli kısımlarından biri astrositlerdir. BBB'nin oluşumu beyindeki ana işlevidir.
Yıldız astrositlerine hücre transformasyonu (RG) sorunu
doğum sonrası gelişim astrositik teorinin merkezinde yer alır
yaşlanan memeliler
Hücre göçünün embriyonik radyal yollarının kaybolması var
çoğalma bölgesinden beyindeki son lokalizasyon bölgelerine
beynin postmitotikliğinin nedeni olan yetişkin
memeliler. RH'nin ortadan kalkması, bütün bir sistemik çağlayanı indükler.
yaşa bağlı mekanizma olarak adlandırılan süreçler
memelilerin kendi kendini yok etmesi (MVSM). RG hücrelerinin kaybolması
hayati kaynaklarını tüketen nöronların imkansız değiştirilmesi
(Boyko, 2007).
BBB'deki yaşa bağlı değişiklikler henüz tam olarak çalışılmamıştır.Ateroskleroz, alkolizm ve diğer hastalıklar BBB'ye verilen zararda şüphesiz bir rol oynamaktadır. BBB'nin yetersiz çalışması ile kolesterol ve apolipoproteinin beyin dokusuna nüfuz etmesi başlar ve bu da BBB'ye daha fazla zarar verir.
Bilim adamları belki de BBB'deki yaşa bağlı değişiklikleri inceleyerek yaşlanma sorununu çözmeye daha da yaklaşabilecekler.
BBB ve Alzheimer hastalığı
Beyin yaşlanması ve nörodejeneratif hastalıklar oksidatif stres, metal anormallikleri ve iltihaplanma ile ilişkilidir ve BBB bunda önemli bir rol oynar. Örneğin, BBB yapısında yerleşik olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörleri (L1-LPR) ile ilişkili glikosile proteinler (GTP) ve protein-1 reseptörleri, merkezi sinir sisteminde beta-amiloid metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. ve bu iki reseptörün aktivitesindeki değişiklikler, daha sonra inflamasyon gelişimi, serebral dolaşım ve metabolizma arasındaki dengesizlik, değiştirilmiş sinaptik iletim, nöronal hasar ve parankimde amiloid birikimi ile birlikte merkezi sinir sisteminde beta-amiloid birikimine katkıda bulunabilir ve beyin damarları. Sonuç olarak, Alzheimer hastalığı. Perivasküler (perivasküler) boşlukta apolipoprotein birikimi, artan bir hızla yayılan ve zaten 40 yaşın altındaki insanları etkileyen bu korkunç hastalığın gelişiminde kilit bir andır. Alman yazarlar Dr. Bonn Üniversitesi Nöropatoloji Bölümü'nden Dietmar R. Thal.
Ek olarak, bazı araştırmacılar Alzheimer hastalığının da otoimmün bir yapıya sahip olabileceğine inanıyor - beyin proteininin yetersiz bir BBB yoluyla kan dolaşımına nüfuz etmesi. V dolaşım sistemi bariyeri tekrar geçtiğinde beyne saldıran antikorlar oluşur.
Birçok bilim adamı, nörodejeneratif hastalıkların gelişimini ve nöral kök hücrelerin bakımını ABC taşıyıcılarının - ATP bağlayıcı taşıyıcıların aktivitesi ile ilişkilendirir. Bu taşıyıcıların ABCB ailesi BBB'de bulundu. Rostock Üniversitesi Nöroloji Departmanı Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı'ndan (NRL) Profesör Jens Pahnke tarafından yönetilen bir araştırma ekibinin yakın tarihli bir makalesi, birikmiş verileri tartışıyor. Bilim adamları, ABC taşıyıcılarının rolünü ve işleyişini inceleyerek, Alzheimer hastalığının patogenezi hakkında daha derin bir anlayış kazanmanın, terapide yeni yaklaşımlar ve risk hesaplamak için matematiksel yöntemler oluşturmanın mümkün olacağına inanıyor.
Nisan 2008'de, Jonathan Geiger'in bir yazısı BBC News'de yayınlandı. 
Kuzey Dakota Üniversitesi'nden günde bir fincan kahve içmenin kan-beyin bariyerini güçlendirdiğini ve beyni kolesterolün zararlı etkilerinden koruduğunu söyledi. Jonathan Geiger liderliğindeki araştırmacılar, tavşanları yüksek kolesterollü gıdalarla besledi. Ayrıca bazı hayvanlara günde 3 mg kafein içeren su (bir fincan kahveye eşdeğer) verildi. Geiger, 12 hafta sonra kafeinle beslenen tavşanların suyla beslenenlere göre önemli ölçüde daha güçlü bir kan-beyin bariyerine sahip olduğunu söyledi. Tavşan beyninin histolojik incelemesi, astrositlerin aktivitesinde bir artış gösterdi - beyin mikroglia hücrelerinin yanı sıra BBB geçirgenliğinde bir azalma. Bilim adamları, yeni verilerin, hastaların kanındaki kolesterol seviyesinde bir artışa ve sonuç olarak BBB'nin yok olmasına neden olan Alzheimer hastalığıyla savaşmaya yardımcı olabileceğine inanıyor.
Alzheimer hastalığı için başka bir tedavi, metal kaynaklı amiloid agregasyonu üzerinde etkili olan 8-hidroksikinolin (PBT2) analogları olan iyonoforlar olabilir. 2006 yılında, Eric V. Shusta tarafından yönetilen Wisconsin-Madison Üniversitesi Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Bölümü'nden bilim adamları, sıçanların embriyonik beynindeki nöral kök hücrelerin kan-beyin bariyerinin kazanılmasını uyarma yeteneğini gösterdiler. kan damarı hücrelerinin özellikleri.
Nörosferler şeklinde yetiştirilen beyin kök hücrelerini kullandık. Bu tür hücreler, etkisi, serebral damarların iç yüzeyini kaplayan endotel hücreleri üzerindeki etkisi, küçük moleküllerin geçmesine izin vermeyen, genellikle vasküler duvardan serbestçe nüfuz eden yoğun bir bariyer oluşturmalarını sağlayan faktörleri sentezler.
Yazarlar, böyle ilkel bir kan-beyin bariyerinin oluşumunun, astrositlerin - kan-beyin bariyeri de dahil olmak üzere beyin yapılarının yapısını ve işleyişini koruyan, ancak büyük miktarlarda sadece doğumdan sonra ortaya çıkan hücreler - tamamen yokluğunda bile meydana geldiğini not eder.
Gelişmekte olan beyin hücrelerinin endotel hücrelerinin kan-beyin bariyeri hücrelerine dönüşümünü uyarması, sadece beyni güvende tutan mekanizmalara ışık tutmaz. Yazarlar, insan endotelyal ve nöral kök hücrelerini kullanarak benzer bir kan-beyin bariyeri modeli oluşturmayı planlıyorlar. Çabaları başarılı olursa, farmakolojik araştırmacılar, ilaçları beyne ulaştırmanın yollarını bulmaya çalışan sinirbilimcilerin, doktorların ve ilaç geliştiricilerin önündeki engellerin üstesinden gelmeye yardımcı olmak için yakında insan kan-beyin bariyerinin işleyen bir modeline sahip olacaklar.
Nihayet
Sonuç olarak, kan-beyin bariyerinin beynimizi koruyan muhteşem bir yapı olduğunu söylemek isterim. Şimdi BBB'nin birçok çalışması var, bunlar esas olarak farmakolojik şirketler tarafından yürütülüyor ve bu çalışmalar BBB'nin çeşitli maddeler için geçirgenliğini belirlemeyi amaçlıyor, özellikle belirli hastalıklar için ilaçların rolü için adaylar. Ama bu yeterli değil. Korkunç yaşa bağlı risk, BBB geçirgenliği ile ilişkilidir hastalık - hastalık Alzheimer. Beynin yaşlanması BBB geçirgenliği ile ilişkilidir. BBB'nin yaşlanması, diğer beyin yapılarının yaşlanmasına yol açar ve yaşlanan beyindeki metabolik değişiklikler, BBB'nin işleyişinde değişikliklere yol açar.
Araştırmacılar için birkaç görev vardır:
1)
Yeni ilaçların oluşturulması için çeşitli maddeler için BBB geçirgenliğinin belirlenmesi ve birikmiş deneysel verilerin analizi gereklidir.
2) BBB'de yaşa bağlı değişikliklerin incelenmesi.
3) BBB'nin işleyişini düzenleme olanaklarının incelenmesi.
4) Nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasında KBB'deki değişikliklerin rolünün incelenmesi
Alzheimer gençleştiği için bu konularda araştırmalara artık ihtiyaç var. Belki de, BBB'nin işlevsel durumunu nasıl düzgün bir şekilde düzenleyeceğini öğrenmiş, onu güçlendirmeyi öğrenmiş, derinleri anlamayı öğrenmiştir. metabolik süreçler beyinde, bilim adamları sonunda yaşa bağlı beyin hastalıkları için bir tedavi bulacaklar ve
yaşlanmak...
Mİ. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. İLAÇ DAĞILIMI VE KAN PLAZMA PROTEİNLERİ İLE İLİŞKİSİ GENEL KAVRAMLARI
Uygulama yollarından biri yoluyla sistemik dolaşıma girdikten sonra, ksenobiyotikler organ ve dokularda dağılır. Fiziksel dizi ve fizyolojik süreçler Aynı anda meydana gelen, ilaçların fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır ve bu nedenle vücutta dağılımlarının farklı yollarını oluşturur. Fiziksel süreçlerin örnekleri, bir ilacın hücre içi ve hücre dışı sıvılarda basit seyreltilmesi veya çözünmesidir. Fizyolojik süreçlerin örnekleri, plazma protein bağlanması, doku kanallarına erişilebilirlik ve çeşitli vücut bariyerlerinden ilaç penetrasyonudur. Aşağıdaki faktörler ilaçların dağılımını etkileyebilir:
Kan akışı;
Plazma protein bağlanması;
İlaçların fizikokimyasal özellikleri;
Fizyolojik engellerden ilaç penetrasyonunun derecesi (derinliği) ve uzunluğu;
İlacın vücuttan sürekli olarak çıkarılması nedeniyle ve dağıtım fenomeni ile rekabet eden eliminasyon derecesi.
Kan akışı
Kan akışı- Birim zamanda vücutta belirli bir bölgeye ulaşan kan hacmi. Vücudun farklı bölgelerinde hacim/zaman oranı ve kan akış miktarı farklılık gösterir. Toplam kan akımı 5000 ml/dk'dır ve istirahat halindeki kardiyak kapasiteye karşılık gelir. Kardiyak kapasite(kalbin dakika hacmi) - kalbin bir dakika içinde pompaladığı kan hacmi. Kalbin dakika hacmine ek olarak, içindeki kan hacmi gibi önemli bir faktör vardır. farklı parçalar sistemik dolaşım. Ortalama olarak, kalp toplam kan hacminin% 7'sini, pulmoner sistemi -% 9'unu, arterleri -% 13'ünü, arteriyolleri ve kılcal damarları -% 7'sini ve damarlar, venüller ve tüm venöz sistemi - kalan% 64'ünü içerir. Kılcal damarların geçirgen duvarları sayesinde, ilaçlar, besinler ve diğer maddeler, organların / dokuların interstisyel sıvısı ile değiştirilir, ardından kılcal damarlar, yavaş yavaş birbirine yaklaşan venüllerle birleşir. büyük damarlar... Transkapiller değişimin bir sonucu olarak, kapiler iç ve dış kısımları arasındaki basınç farkı (ozmotik ve hidrostatik basınç) veya konsantrasyon gradyanı nedeniyle ilaç kılcal duvardan dokuya taşınır. Ksenobiyotiklerin vücudun belirli bölgelerine verilmesi, kan akış hızına ve ilacın uygulanma yerine bağlıdır.
Kan akışı, ilaçların insan vücudunda dağılımında ana faktörken, konsantrasyon gradyanı, ilacın organlara ve dokulara toplu olarak verilmesinde önemsiz bir rol oynar (veya hiç katılmaz). Kan akışı, vücudun belirli bir bölgesine ilaç dağıtım hızını önemli ölçüde belirler ve organ / doku ve kan arasında dengenin kurulduğu ksenobiyotik konsantrasyonundaki nispi artış oranını yansıtır. Dokuda depolanan veya dağılan ilaç miktarı dokunun büyüklüğüne ve ilacın fizikokimyasal özelliklerine, organ/doku ile kan arasındaki ayırma katsayısına bağlıdır.
Kan akışını sınırlayan fenomen(perfüzyon-sınırlı dağılım; sınırlı aktarım olgusu; açıklık-sınırlı dağıtım) - transkapiller değişimin bağımlılığı
ve ilacın fizikokimyasal özelliklerinden ilacın dokuda depolanması.
Perfüzyon sınırlı transkapiller ilaç değişimi
İki dağılım türünü ayırt etmek için, kılcal borunun uzunlamasına sahip içi boş bir silindir olduğunu varsayıyoruz. L ve yarıçap r , kanın pozitif yönde ν hızında aktığı NS. Kılcal damar çevresindeki dokudaki ilacın konsantrasyonu C kumaş ve kandaki konsantrasyon kan... ilaç geçer
kan ve doku arasındaki konsantrasyon gradyanı nedeniyle kılcal membran. arasındaki bir yönün bir bölümünü veya parçasını düşünün. NS ve x + dx, Segmentin başı ve sonu arasındaki ilaç akış kütlesi farkı nerede dx kılcal duvardan geçen akışın kütlesine eşittir. Eşitliği aşağıdaki formda yazalım (4-1):
daha sonra denklem (4-4) şu şekli alacaktır:
Kılcal duvardan dokuya kütle akışı - J kumaş ifadede
belirli bir uzunlukta kılcaldan çıkan akışın net kütlesi L(4-6):
Denklemin (4-6) dönüşümünü denklem (4-5) kullanarak yaparak, şunu elde ederiz:
Kılcal boşluğu bulalım:
Kılcal klirens, ksenobiyotiğin birim zaman başına dokuya yayıldığı kan hacmidir. Ekstraksiyon oranı (çıkarma oranı) dağılımı:
Denklem (4-9) dönüştürülebilir:
Denklem (4-10), geri kazanım oranının, kılcal damarların venöz tarafındaki dokudaki, arteriyel kılcal damarlardaki ilacın konsantrasyonu arasındaki dengeleyici fraksiyonu ifade ettiğini göstermektedir. Denklemleri (4-5) ve (4-10) karşılaştırarak, kılcal klirensin, ekstraksiyon oranı ile çarpılan kan akışına eşit olduğunu elde ederiz.
Difüzyon sınırlı (veya geçirgenlik sınırlı) bir dağılım düşünün. NS S> PS veya C arteri≈ C Viyana
ilaç hafif lipofiliktir ve geri kazanım oranı birden azdır ve ilaç dağılımı kılcal membrandan çok hızlı difüzyonla sınırlıdır. İlacın dokuya kütle transferini tanımlayalım:
Ksenobiyotiğin dokuya transferi için itici güç konsantrasyon gradyanıdır. Perfüzyonla sınırlı (veya kan akışıyla sınırlı) bir dağılım düşünün. NS Q
kılcal damarların venöz tarafında ilacın konsantrasyonu ile ve ilaç çok lipofiliktir. Ekstraksiyon oranı bire eşittir veya buna yakındır ve bu nedenle ilacın doku tarafından emilmesi termodinamik olarak kandaki varlığından çok daha uygundur ve dağılım sadece ilacın dokuya verilme hızı ile sınırlıdır. İlaç dokuya ulaştığında hemen emilir. İlacın dokuya kütle transferini tanımlayalım:
İlaçların protein bağlanması
İlaçların plazma proteinlerine bağlanması, vücuttaki dağılımlarını önemli ölçüde etkiler. Proteinlere bağlı küçük ilaç molekülleri bariyerleri kolayca geçebilir. Bu bağlamda, proteine bağlı ksenobiyotik dağılımı, bağlanmamış ilacın dağılımından farklı olacaktır. Fonksiyonel ilaç gruplarının membran veya hücre içi reseptörlerle etkileşimi kısa olabilir. Protein bağlanması sadece ilacın vücuttaki dağılımını etkilemekle kalmaz, aynı zamanda terapötik sonucu da etkiler. Bu nedenle, farmakokinetik analiz, dozaj rejiminin düzenlenmesi ve optimal terapötik etki için plazmadaki serbest ilacın konsantrasyonunun kullanılması gereklidir.
Diğer ilaçlarla birlikte kullanılan ilaçların protein bağlaması, tek başına alınan ilaçlardan farklı olabilir. Protein bağlanmasındaki değişiklikler, plazma proteinleri ile kombinasyon halinde bir ilacın diğeriyle değiştirilmesinin sonucudur. Benzer bir ikame, diğer proteinler ve doku enzimleri ile hücresel düzeyde de meydana gelebilir. Yer değiştirme, ilacın plazmadaki serbest fraksiyonunda bir artışa ve ilacın konsantrasyonu ile orantılı olarak reseptör bölgelerinde birikmesine neden olur. Birlikte uygulandıklarında ilaçların dozaj rejimini ayarlamak önemlidir. İlaçların protein bağlanmasını değiştirmek, özellikle terapötik aralığı dar olan ilaçlar için önemli bir konudur.
Protein-ilaç etkileşimlerinde yer alan plazma proteinleri
Albümin- sadece karaciğer hepatositleri tarafından sentezlenen ilaçlara bağlanmadan sorumlu olan plazma ve dokuların ana proteini. Albüminin moleküler ağırlığı - 69.000 Da; yarı ömür yaklaşık 17-18 gündür. Protein esas olarak vasküler sistemde dağılır ve büyük moleküler boyutuna rağmen ekstravasküler bölgede ek olarak yayılabilir. Albümin negatif ve pozitif yüklü sitelere sahiptir. İlaç, hidrojen bağları (hidrofobik bağlanma) ve van der Waals kuvvetleri yoluyla albümin ile etkileşime girer. Hamilelik, ameliyat, yaş, etnik köken ve ırk farklılıkları gibi vücut üzerinde önemli etkisi olan bazı faktörler, ilaçların albümin ile etkileşimini etkileyebilir. Böbrekler albümini filtrelemez ve bu nedenle albümine bağlanan ilaçlar da filtrelenmez. Bağlanma derecesi sadece ilacın dağılımını değil, aynı zamanda böbrek eliminasyonunu, ilaç metabolizmasını da etkiler. Sadece serbest ilaç karaciğerin hepatositleri tarafından alınabilir. Bu nedenle, proteine bağlı ilaç yüzdesi ne kadar yüksek olursa, ilacın karaciğerden emilimi ve metabolik hızı o kadar düşük olur. Daha önce bahsedildiği gibi, plazma albüminine ilaç bağlanma derecesi, ana ilacın yerini alan diğer ilaçların uygulanmasıyla da önemli ölçüde değişebilir, bu da serbest ilacın plazma konsantrasyonunun artmasına neden olur.
Diğer plazma proteinleri fibrinojen, globulinler (y- ve β1-globulin - transferrin), seruloplazmin ve α- ve β-lipoproteinlerdir. Fibrinojen ve polimerize formu fibrin, kan pıhtılarının oluşumunda rol oynar. Globulinler, yani γ-globulinler, belirli antijenlerle etkileşime giren antikorlardır. Transferin demirin taşınmasında rol oynar, seruloplazmin bakırın transferinde rol oynar ve α- ve β-lipoproteinler yağda çözünen bileşenlerin taşıyıcılarıdır.
Protein bağlama parametrelerinin değerlendirilmesi
İlaçların plazma proteinlerine bağlanmaları genellikle in vitro olarak fizyolojik koşullar, pH ve vücut ısısı altında belirlenir. Belirleme yöntemleri - denge diyalizi, dinamik diyaliz, ultrafiltrasyon, jel filtrasyon kromatografisi, ultrasentrik
yüksek verimli deneyler için birleştirme, mikrodiyaliz ve birkaç yeni ve hızla gelişen metodolojiler. Amaç, protein-ilaç kompleksi ile dengede olan serbest bir ilacın konsantrasyonunu değerlendirmektir. Seçilen metodoloji ve deneysel koşullar, kompleksin stabilitesi ve dengenin korunacağı ve ölçüm sırasında kompleksin çok hızlı tahrip edilmesi nedeniyle serbest ilacın konsantrasyonunun fazla tahmin edilmeyeceği şekilde olmalıdır. Bundan sonra, ilacın proteinle olan komplekslerinin çoğu, zayıf kimyasal etkileşim, elektrostatik tip (van der Waals kuvvetleri) nedeniyle bir arada tutulur ve hidrojen bağı yüksek sıcaklıklarda ayrılma eğilimi gösterir: sıcaklık, ozmotik basınç ve fizyolojik olmayan pH.
pH değeri 7.2-7.4 olan normal plazma diyalizi veya protein solüsyonu yöntemi, farklı ilaç konsantrasyonlarında etkili değildir. Diyalizden sonra karışım NaCl ile izotonik hale gelir [37 °C'de diyaliz membranından yaklaşık 12.000-14.000 Da'lık moleküler kasılmalara karşı eşdeğer hacimde fosfat tamponlarına (≈67, pH 7.2-7.4)]. Protein ve ilacı içeren torba şeklindeki bir diyaliz zarı, bir tampon çözeltisine yerleştirilir. Torbanın fabrikada modifiye edilmiş versiyonu, bir diyaliz membranı ile ayrılmış iki bölmeye sahiptir. Zardan geçen serbest ilacın dengesine genellikle yaklaşık 2-3 saatte ulaşılır Serbest ilacın konsantrasyonu tampon tarafında ölçülür, yani E. torba veya bölmenin içindeki serbest ilacın konsantrasyonuna eşit olması gereken bir zarla ayrılmış torbanın veya bölmenin dışında; torbadaki serbest ilacın konsantrasyonu, proteine bağlı ilaçla dengede olmalıdır. Diyaliz, bir albümin çözeltisi veya albümin içeren saf bir plazma numunesi kullanır. İlacın bağlanma parametreleri, kütle etkisi yasası kullanılarak belirlenebilen serbest fraksiyon veya ilgili sabittir:
nerede bir- dernek sabiti; CD- moleküllerdeki serbest ilaç konsantrasyonu; C Pr- serbest bağlanma bölgelerine sahip protein konsantrasyonu; C DP- ilacın kompleksinin protein ile konsantrasyonu; 1 ve k 2, ileri ve geri reaksiyonların seviyesinin sabitleridir,
sırasıyla. Karşılıklı bağlantılar kalıcıdır ve sabitlerin ayrılması (4-14) olarak bilinir:
İlişkili sabitin değeri bir ilacın proteine bağlanma derecesini temsil eder. Plazma proteinlerine geniş ölçüde bağlanan ilaçlar genellikle büyük bir ilişki sabitine sahiptir. Denklem (4-14) temelinde, ilaç-protein kompleksinin konsantrasyonu belirlenebilir:
Bir test tüpündeki deneyin başlangıcında toplam protein (C) konsantrasyonu biliniyorsa ve ilaç-protein kompleksinin (C) konsantrasyonu deneysel olarak tahmin ediliyorsa, serbest protein konsantrasyonu belirlenebilir. (Pr ile), kompleks ile dengede:
(4-15) denklemini denklem (4-16) ile değiştirme Pr ile yol açar:
Denklemi (4-18) dönüştürüyoruz:
kurarken C DP/ PT ile(denge için protein molü başına eklenen ilacın mol sayısı) r'ye eşittir, yani. r = C DP/ С PT, sonra denklem (4-19) değişecektir:
Denklemi (4-20) ile çarparken n (n protein molü başına bağlanma bölgesi sayısıdır), Langmoor denklemini elde ederiz:
Langmuir denklemi (4-21) ve grafik r karşısında CD hiperbolik bir izoterme yol açar (Şekil 4-1). Denklemi basitleştirin (4-21). Langmoor denklemini (4-21) ters biçimde alalım. Çift karşılıklı denklem (4-22), 1 / r'ye karşı 1 / C D grafiğinin, eğime eşit bir doğrusal olduğunu gösterir. 1 / nK bir ve ordinat ekseni boyunca kesişme noktası 1 / n(şek. 4-2):
Pirinç. 4-1. Langmoor izotermi. Ordinat, bir mol proteine bağlı ilacın mol sayısıdır; abscissa - serbest ilacın konsantrasyonu
Denklemi (4-21) dönüştürerek, lineer denklemin iki versiyonunu elde edebilirsiniz:
Scatchard grafiği, aşağıdakiler arasındaki ilişkiyi açıklar: r / CD ve r ilişkisel sabite eşit bir eğime sahip düz bir çizgi olarak bir(Şekil 4-3). Eksen kesişim noktası NS bağlı bölümlerin sayısına eşittir n, eksenle kesişme noktası NS eşittir pc bir..
Ek olarak, denklem (4-21) serbest ve bağlı ilaç konsantrasyonları açısından doğrudan bir ilişki sağlamak için yeniden düzenlenebilir:
Pirinç. 4-2.Çift karşılıklı Klotz arsa
Denklem (4-21) karşılıklılık arasındaki ilişkiyi gösterir. r(mol protein başına bağlı ilaç mol) ve CD
Pirinç. 4-3. CDP / CD (bağlı bölgelerin serbest ilaca oranı) ile CDP'nin (bağlı ilacın konsantrasyonu) doğrusal grafiği
(serbest ilaç konsantrasyonu). Eksen kesişim noktası NS- protein molü başına bağlantılı sitelerin sayısının ve eğimin kesişme noktasına oranının karşılıklı NS- birleştirici denge sabiti.
Takvim cdp / cd karşısında c dp -
-K a'ya eşit eğimli bir çizgi ve ordinat ekseni boyunca bir kesişme noktası nKC PT. Protein konsantrasyonu bilinmiyorsa bu denklem kullanılır. Ka tahmini, tampon bölmesinde ölçülen ilaç konsantrasyonuna dayanır. Proteine bağlı ilacın belirlenmesi, serbest fraksiyon değerlendirmesine dayanır.
Scatchard (Şekil 4-4) düz bir çizgidir (bir tür bağlantılı parsel için).
Birkaç ilgili site türü için Langmoor denklemi:
nerede n 1 ve K a1 - aynı tipte aynı bağlantılı bölümlerin parametreleri; n 2 ve K a2, ikinci tip aynı şekilde bağlı bölümlerin parametreleridir, vb. Örneğin, bir aspartik veya glutamik asit kalıntısı, -COO -, bir tür bağlantılı bölge olabilir ve -S - bir sistein kalıntısıdır veya -NH2±, ikinci tip bağlantılı bölge olan bir histidin kalıntısıdır. Bir ilacın iki tür ilgili siteye yakınlığı varsa, grafik
Pirinç. 4-4. Scatchard grafiği
Scatchard r / D karşısında r düz bir çizgiyi değil, bir eğriyi temsil eder (Şekil 4-5). Eğrinin başlangıç ve bitiş çizgisi parçalarını tahmin etmek, denklemlere karşılık gelen düz çizgilerle sonuçlanır:
Pirinç. 4-5. Scatchard grafiği
Scatchard grafiği, iki farklı site sınıfının protein bağlanmasını temsil eder. Eğri ilk iki elemanı temsil eder
düz çizgiler olarak tanımlanan denklemler (4-26) - eğrinin ilk ve son bölümlerinin doğrusal bölümlerinin devamı. Hat 1, yüksek afinite ve düşük bağlanma sahası kapasitesini temsil eder ve hat 2, düşük afinite ve yüksek bağlanma sahası kapasitesini temsil eder.
İki bağlantı bölgesinin afinitesi ve kapasitesi farklı olduğunda, kesişme noktası daha büyük olan çizgi NS ve daha küçük kesişme noktası NS yüksek afinite ve düşük parsel kapasitesi tanımlarken, daha düşük kesişme noktasına sahip bir çizgi NS ve daha büyük kesişme noktası NS bağlanma bölgelerinin düşük afinitesini ve yüksek kapasitesini belirler.
4.2. HİSTOKİMATİK BARİYERLER ÜZERİNDEN İLAÇ PENETRASYONU
Emilim ve kana girdikten sonra çoğu ilaç farklı organ ve dokulara eşit olmayan bir şekilde dağılır ve hedef organda istenilen ilaç konsantrasyonuna ulaşmak her zaman mümkün olmaz. Dağılım yolunda karşılaşılan histohematojen engeller, ilaç dağılımının doğası üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. 1929'da akademisyen L.S. Stern ilk kez Boston'daki Uluslararası Fizyoloji Kongresi'nde
fizyolojik koruyucu ve düzenleyici histohematojen bariyerlerin (GHB) gövdesi. Fizyolojik histohematojen bariyerin, kan ve doku sıvısı arasında meydana gelen karmaşık fizyolojik süreçlerin bir kompleksi olduğu kanıtlanmıştır. GHB, aktiviteleri için kandan organlara ve dokulara ve hücresel metabolizmanın son ürünlerinin zamanında atılımı için gerekli maddelerin akışını düzenler, doku (hücre dışı) sıvısının optimal bileşiminin sabitliğini sağlar. Aynı zamanda GHB, yabancı maddelerin kandan organ ve dokulara girişini engeller. GGB'nin bir özelliği, seçici geçirgenliğidir, yani. bazı maddeleri geçirme ve diğerlerini tutma yeteneği. Çoğu araştırmacı, normal yaşam için gerekli olan özel fizyolojik GHH'nin varlığını kabul eder. bireysel bedenler ve anatomik yapılar. Bunlar şunları içerir: hematoensefalik (kan ve merkezi sinir sistemi arasında), hemato-oftalmik (kan ve göz içi sıvısı arasında), hematolabirent (kan ile labirentin endolenfi arasında), kan ve gonadlar arasındaki bariyer (hematom) -yumurtalık, hemato-testis). Plasenta, gelişmekte olan fetüsü koruyan bariyer özelliklerine de sahiptir. Histohematojen bariyerlerin ana yapısal elemanları, kan damarlarının endotelyumu, çok miktarda nötr mukopolisakkarit içeren bazal membran, ana amorf madde, lifler vb. GHB'nin yapısı büyük ölçüde organın yapısal özellikleri tarafından belirlenir ve organ ve dokunun morfolojik ve fizyolojik özelliklerine bağlı olarak değişir.
İlaçların kan-beyin bariyerini aşması
CNS ve periferik dolaşım arasındaki ana arayüzler, kan-beyin bariyeri (BBB) ve kan-beyin bariyeridir. BBB yüzey alanı yaklaşık 20 m2'dir ve kan-beyin bariyerinden binlerce kat daha büyüktür, bu nedenle BBB, merkezi sinir sistemi ile sistemik dolaşım arasındaki ana bariyerdir. Dolaşımı interstisyel boşluktan ayıran ve bir takım polar bileşiklerin doğrudan beyin parankimi içine girmesini engelleyen BBB'nin beyin yapılarında bulunması ilaç tedavisinin özelliklerini belirler.
fdi nörolojik hastalıklar. BBB'nin geçirgenliği, BBB yoluyla madde dalgalanmalarının paraselüler yollarını dışlayan, epitel benzeri, yüksek dirençli sıkı temaslara sahip beyin kılcal damarlarının endotel hücreleri tarafından belirlenir ve ilaçların beyne nüfuz etmesi, transselüler bağlıdır. Ulaşım. Endotelin dış yüzeyini kaplayan ve görünüşe göre ek bir lipit membranın rolünü oynayan glial elementler de biraz önemlidir. Lipofilik ilaçlar, pasif transportu yüksek dirençli endotel hücre temasları ile sınırlanan hidrofilik ilaçların aksine, genellikle KBB'den kolayca difüze olur. Kan-beyin bariyerinden penetrasyondaki belirleyici faktör, yağlardaki çözünürlük katsayısıdır. Genel anestezikler tipik bir örnektir - narkotik etkilerinin hızı, yağlardaki çözünürlük katsayısı ile doğru orantılıdır. Karbondioksit, oksijen ve lipofilik maddeler (çoğu anestetik içerir) BBB'den kolayca geçerken, çoğu iyon, protein ve büyük molekül (örneğin mannitol) için pratik olarak geçirimsizdir. Beynin kılcal damarlarında pratik olarak pinositoz yoktur. Bileşiklerin BBB yoluyla, dolaylı olarak belirli taşıyıcıların katılımıyla reseptör yoluyla penetrasyonunun başka yolları da vardır. Dolaşımdaki bazı peptitler ve plazma proteinleri için spesifik reseptörlerin beynin kılcal endotelinde eksprese edildiği gösterilmiştir. BBB'nin peptit reseptör sistemi, insülin, transferrin, lipoproteinler vb. için reseptörler içerir. Büyük protein moleküllerinin taşınması, aktif tutulmaları ile sağlanır. İlaçların ve bileşiklerin beyne nüfuzunun, aktif "pompalama" ve "pompalama" taşıma sistemlerinin katılımıyla aktif taşıma ile gerçekleştirilebileceği tespit edilmiştir (Şekil 4.6). Bu, ilaçların BBB yoluyla seçici taşınmasını kontrol etmeyi ve seçici olmayan dağılımlarını sınırlamayı mümkün kılar. "Pompalama" taşıyıcılarının keşfi - glikoprotein-P (MDR1), çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein ailesinin (MRP) taşıyıcıları, meme kanseri direnç proteini (BCRP), BBB genelinde ilaç taşınmasının anlaşılmasına önemli bir katkı yaptı. Glikoprotein-P'nin bir dizi maddenin beyne taşınmasını kısıtladığı gösterilmiştir. Endotel hücrelerinin apikal kısmında bulunur ve beyinden esas olarak hidrofilik katyonların kan damarlarının lümenine atılımını gerçekleştirir.
Pirinç. 4.6. BBB aracılığıyla uyuşturucu taşımacılığında görev alan taşıyıcılar (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
yeni ilaçlar, örneğin sitostatikler, antiretroviral ilaçlar, vb. Glikoprotein-P'nin KBB yoluyla ilaçların taşınmasını sınırlamadaki önemi, gastrointestinal reseptörlerin üzerindeki etki mekanizmasıyla loperamid örneği ile gösterilebilir. yolu, potansiyel bir opioid ilaçtır. Bununla birlikte, merkezi sinir sistemi (öfori, solunum depresyonu) üzerinde hiçbir etkisi yoktur, çünkü glikoprotein-P için bir substrat olan loperamid, merkezi sinir sistemine nüfuz etmez. Bir inhibitör varlığında mdrl kinidin, loperamidin merkezi etkileri artıyor. MRP ailesinden taşıyıcılar ya bazal ya da apikal endotel hücrelerinde bulunur. Bu taşıyıcılar, glukuronide, sülfatlanmış veya glutatyonlu ilaç konjugatlarını uzaklaştırır. Deneyde, çoklu ilaca dirençli MRP2 proteininin KBB'nin işleyişinde yer aldığı ve antiepileptik ilaçların aktivitesini sınırladığı bulundu.
Organik anyon taşıyıcı (OAT3) ailesinin bazı üyeleri, merkezi sinir sisteminde bir takım ilaçların dağılımında da önemli bir rol oynayan beyin kapiller endotelyositlerinde eksprese edilir. Bu taşıyıcıların ilaç substratları örneğin feksofenadin, indometasindir. Organik anyonları (OATP1A2) KBB'ye taşıyan polipeptitlerin izoformlarının ekspresyonu, ilaçların beyne nüfuz etmesi için önemlidir. Bununla birlikte, taşıyıcıların (MDR1, MRP, BCRP) "dışarı pompalanması" ifadesinin, konsantrasyonun hedefe ulaşmak için gerekenden daha düşük olabileceği durumlarda, ilaçların beyne ve diğer dokulara sınırlı farmakolojik erişiminin nedeni olduğuna inanılmaktadır. istenen etki. Önemli
beynin kılcal damarlarının endotelindeki mitokondri sayısı, ilaçların KBB yoluyla aktif taşınması için mevcut olan enerjiye bağlı ve metabolik süreçleri sürdürme yeteneğini gösterir. Beynin kılcal damarlarının endotel hücrelerinde, oksidasyon, hücrelerin kendilerini ve buna bağlı olarak beyni olası toksik etkilerden korumak için bileşiklerin konjugasyonu yapabilen enzimler bulundu. Bu nedenle, merkezi sinir sistemine ilaç tedarikini sınırlayan en az iki neden vardır. İlk olarak, bunlar BBB'nin yapısal özellikleridir. İkinci olarak, BBB, aktif bir metabolik enzim sistemi ve çoğu ksenobiyotik için biyokimyasal bir bariyer oluşturan bir taşıyıcı "pompalama" sistemi içerir. BBB endotelinin bu fiziksel ve biyokimyasal özelliklerinin kombinasyonu, potansiyel nörotropik ilaçların %98'inden fazlasının beyne girmesini engeller.
İlaçların beyne taşınmasını etkileyen faktörler
Endojen maddelerin ve hastalıkların farmakodinamik etkileri KBB fonksiyonunu etkileyerek ilaçların beyne taşınmasında değişikliklere yol açar. Çeşitli patolojik durumlar, örneğin meningoensefalit ile histohematojen bariyerlerin geçirgenliğini bozabilir, kan-beyin bariyerinin geçirgenliği keskin bir şekilde artar, bu da çevre dokuların bütünlüğünün çeşitli şekillerde bozulmasına neden olur. Artan BBB geçirgenliği multipl skleroz, Alzheimer hastalığı, HIV bulaşmış hastalarda demans, ensefalit ve menenjit, yüksek tansiyon, zihinsel bozukluklarda görülür. Önemli sayıda nörotransmitter, sitokin, kemokin, periferik hormon, aktif O2 formlarının etkisi, BBB'nin fonksiyonlarını ve geçirgenliğini değiştirebilir. Örneğin, endotel hücrelerinin bir bölümünün lümenine bakan H2-reseptörleri üzerinde hareket eden histamin, epitel hücreleri arasındaki sıkı temasların ihlali ile ilişkili olan düşük moleküler ağırlıklı maddelere karşı bariyerin geçirgenliğini arttırır. Klinikte kullanılan (örneğin kemoterapötik ilaçların etkinliğini artırmak için) histohematojen bariyerlerin geçirgenliği hedefe yönelik bir şekilde değiştirilebilir. Sıkı temas yapısının ihlali nedeniyle BBB'nin bariyer fonksiyonlarında bir azalma, beyne ilaç vermek için kullanılır, örneğin mannitol, üre kullanımı. BBB'nin ozmotik "açılması", primer lenfoma hastalarına
beyin ve glioblastoma, sitostatikler (örneğin metotreksat, prokarbazin) tarafından sınırlı bir süre boyunca beyne ulaşımı arttırdı. BBB'yi etkilemenin daha nazik bir yöntemi, prostaglandinlerin, inflamatuar mediatörlerin beyin damarlarının gözenekliliğini arttırma kabiliyetine dayanan "biyokimyasal" açılmasıdır. İlaçların beyne iletimini arttırmanın temelde farklı bir olasılığı, ön ilaçların kullanılmasıdır. Beyinde, yaşam destek bileşenlerinin (amino asitler, glikoz, aminler, peptitler) iletilmesi için spesifik taşıma sistemlerinin varlığı, hidrofilik ilaçların beyne hedefli taşınması için kullanılmalarına izin verir. Düşük geçirgenlik ile karakterize edilen polar bileşiklerin BBB yoluyla taşınması için araç arayışı sürekli genişlemektedir. Bu bağlamda, doğal katyonik proteinlere, histonlara dayalı taşıma sistemlerinin oluşturulması umut verici olabilir. Yeni etkili ilaçların geliştirilmesindeki ilerlemenin, umut vadeden kimyasal bileşiklerin seçilmesine yönelik yöntemlerin iyileştirilmesi ve peptit ve protein ilaçları ile genetik materyal için dağıtım yollarının optimize edilmesi temelinde elde edilebileceğine inanılmaktadır. Çalışmalar, belirli nanopartiküllerin, peptit yapılı bileşikleri (delargin), hidrofilik maddeleri (tubokurarin), glikoprotein-P (loperamid, doksorubisin) tarafından beyinden dışarı pompalanan ilaçları beyne taşıyabildiğini göstermiştir. Histagematik engellere nüfuz eden ilaçların yaratılmasında umut verici yönlerden biri, genetik materyalin hedef hücrelere verimli bir şekilde iletilmesini sağlayabilen modifiye silikon dioksite dayalı nanokürelerin geliştirilmesidir.
Kan-plasenta bariyeri boyunca ilaç taşınması
Plasenta bariyerinin fetüsü ilaçlar da dahil olmak üzere ekzojen maddelerin etkilerinden doğal olarak koruduğuna dair önceden var olan varsayım, yalnızca sınırlı bir ölçüde geçerlidir. İnsan plasentası, maternal organizmayı fetustan ayıran yarı geçirgen bir bariyer görevi gören karmaşık bir taşıma sistemidir. Hamilelik sırasında plasenta, fetal-maternal kompleksteki metabolizmayı, gazları, ilaçlar da dahil olmak üzere endojen ve eksojen molekülleri düzenler. Bir dizi çalışma, plasentanın morfolojik ve işlevsel olarak ilaç taşınmasından sorumlu bir organ rolünü oynadığını göstermiştir.
İnsan plasentası, fetal dokulardan (koryon plakası ve koryonik villus) ve anne dokularından (desidua) oluşur. Desidual septa, organı plasentanın yapısal ve fonksiyonel vasküler birimlerini temsil eden 20-40 kotiledonlara böler. Her kotiledon, fetal kılcal damarların endotelyumu, villöz stroma ve intervillöz boşlukta annenin kanıyla yıkanan trofoblastik tabakadan oluşan bir villöz ağaç ile temsil edilir. Her bir villöz ağacın dış tabakası, çok çekirdekli bir sinsityotrofoblast tarafından oluşturulur. Anne kanına bakan mikrovillöz apikal zar ve bazal (fetal) zardan oluşan polarize sinsityotrofoblastik tabaka, çoğu maddenin transplasental taşınması için hemoplasental bariyerdir. Hamilelik sırasında, esas olarak sitotrofoblastik tabakanın kaybolması nedeniyle plasenta bariyerinin kalınlığı azalır.
Plasentanın taşıma işlevi esas olarak, maternal dolaşım sistemi ile fetal dolaşım sistemini ayıran yaklaşık 0.025 mm kalınlığa sahip plasental membran (hematoplasental bariyer) tarafından belirlenir.
Fizyolojik ve patolojik koşullar altında, plasental metabolizma, ksenobiyotiklerin geçişini seçici olarak kontrol eden plasenta zarının aktif bir işlevi olarak düşünülmelidir. İlaçların plasenta yoluyla transferi, maddelerin diğer biyolojik zarlardan geçişi sırasında işlev gören aynı mekanizmaların incelenmesi temelinde düşünülebilir.
Plasentanın gaz değişimi, besinlerin ve atık ürünlerin taşınması ve hormon üretimi gibi sayısız işlevi yerine getirdiği ve başarılı bir hamilelik için hayati önem taşıyan aktif bir endokrin organ olarak işlev gördüğü iyi bilinmektedir. Glikoz, amino asitler ve vitaminler gibi besinler, maternal apikal membranda ve sinsityotrofoblastın fetal bazal membranında meydana gelen özel taşıma mekanizmaları yoluyla plasentadan geçer. Aynı zamanda, fetal dolaşım sisteminden metabolik ürünlerin plasenta yoluyla annenin dolaşım sistemine taşınması da özel taşıma mekanizmalarıyla gerçekleşir. Bazı bileşikler için, plasenta gelişmekte olan fetüs için koruyucu bir bariyer görevi görür ve içeri girmesini engeller.
anneden fetüse kişisel ksenobiyotikler, diğerleri için ise hem fetüse hem de fetal kompartımandan geçişlerini kolaylaştırır.
Plasentada ilaç taşınması
Beş transplasental metabolizma mekanizması bilinmektedir: pasif difüzyon, kolaylaştırılmış difüzyon, aktif taşıma, fagositoz ve pinositoz. Son iki mekanizma, ilaçların plasentada taşınmasında göreceli öneme sahiptir ve çoğu ilaç aktif taşıma ile karakterize edilir.
Pasif difüzyon, plasentadaki baskın metabolizma şeklidir ve molekülün konsantrasyon gradyanını aşağı doğru hareket etmesine izin verir. Herhangi bir zamanda pasif difüzyon yoluyla plasentadan geçen ilaç miktarı, bunun ne kadar hızlı olacağını belirleyen annenin kan plazmasındaki konsantrasyonuna, fizikokimyasal özelliklerine ve plasentanın özelliklerine bağlıdır.
Bu difüzyon süreci Fick yasasına tabidir.
Ancak pasif difüzyon hızı o kadar düşüktür ki, annenin ve fetüsün kanında bir denge konsantrasyonu oluşmaz.
Plasenta iki katmanlı bir lipid membrana benzer ve bu nedenle sadece proteine bağlı olmayan ilaç fraksiyonu bunun içinden serbestçe difüze olabilir.
Pasif difüzyon, düşük moleküler ağırlıklı, yağda çözünen, ağırlıklı olarak iyonize olmayan ilaç formlarının özelliğidir. İyonize olmayan formdaki lipofilik maddeler, plasentadan fetal kana (antipirin, tiyopental) kolayca yayılır. Plasenta boyunca aktarım hızı, esas olarak belirli bir ilacın belirli bir kan pH değerindeki iyonize olmayan formunun konsantrasyonuna, yağ çözünürlüğüne ve moleküllerin boyutuna bağlıdır. Molekül ağırlığı > 500 Da olan ilaçlar genellikle plasentadan tamamen geçmez ve moleküler ağırlığı > 1000 Da olan ilaçlar plasenta zarından daha yavaş geçer. Örneğin, çeşitli heparinler (3000-15000 Da), nispeten yüksek moleküler ağırlıklarından dolayı plasentayı geçmezler. Çoğu ilacın moleküler ağırlığı > 500 Da'dır, bu nedenle molekülün boyutu plasentadan geçişlerini nadiren sınırlar.
Temel olarak ilaçlar zayıf asitler veya bazlardır ve ayrışmaları fizyolojik pH'da gerçekleşir. İyonize formda ilaçlar genellikle lipid zarından geçemezler.
plasenta. Fetal ve maternal pH arasındaki fark, ilacın serbest fraksiyonu için fetal / maternal konsantrasyon oranını etkiler. Normal koşullar altında, fetüsün pH'ı, annenin pH'ından pratik olarak ayırt edilemez. Bununla birlikte, belirli koşullar altında, fetüsün pH'ı önemli ölçüde düşebilir, bunun sonucunda temel ilaçların fetüsten anne bölmesine taşınması azalır. Örneğin, MEGX testi kullanılarak lidokainin plasental transferi çalışması, fetüsteki lidokain konsantrasyonunun doğum sırasında annedekinden daha yüksek olduğunu ve bunun fetüs veya yenidoğanda istenmeyen etkilere neden olabileceğini göstermiştir.
Kolaylaştırılmış difüzyon
Bu taşıma mekanizması, az sayıda ilaç için tipiktir. Genellikle bu mekanizma, örneğin gansiklovir durumunda, pasif difüzyonu tamamlar. Kolaylaştırılmış difüzyon için enerji gerekmez, taşıyıcı madde gereklidir. Genellikle, plasenta boyunca bu tür ilaç taşınmasının sonucu, anne ve fetüsün kan plazmasındaki aynı konsantrasyondur. Bu taşıma mekanizması esas olarak endojen substratlara (örneğin hormonlar, nükleik asitler) özgüdür.
Aktif ilaç taşıma
Araştırma moleküler mekanizmalar ilaçların plasental membran boyunca aktif taşınması, hematoplasental bariyerin işleyişindeki önemli rolünü göstermiştir. Bu taşıma mekanizması, yapısal olarak endojen maddelere benzeyen ilaçların özelliğidir. Bu durumda, maddelerin transfer süreci sadece molekülün boyutuna değil, aynı zamanda bir taşıyıcı maddenin (taşıyıcı) varlığına da bağlıdır.
İlaçların bir protein pompası ile plasental membran boyunca aktif olarak taşınması, genellikle ATP'nin hidrolizi veya Na +, Cl + veya H + katyonlarının bir transmembran elektrokimyasal gradyanının enerjisi nedeniyle enerji tüketimini gerektirir. Tüm aktif taşıyıcılar, konsantrasyon gradyanına karşı çalışabilir, ancak nötr hale de gelebilirler.
Aktif ilaç taşıyıcıları, apikal membranın maternal kısmında veya ilaçları sinsityotrofoblasta taşıdıkları bazal membranın fetal kısmında bulunur.
veya ondan. Plasenta, substratların plasentadan anne veya fetüsün dolaşımına ("dışarı pompalama") hareketini kolaylaştıran taşıyıcılar ve substratları plasentaya ve plasentadan hareket ettiren taşıyıcılar içerir, böylece ksenobiyotiklerin plasentaya ve plasentadan taşınmasını kolaylaştırır. fetal ve maternal bölmeler ("içeri pompalama"/" dışarı pompalama"). Substratların sadece plasentaya hareketini düzenleyen ("pompalama") taşıyıcılar vardır.
Son on yılda yapılan araştırmalar, plasental "bariyerin" "aktif bir bileşeni" olarak "taşıyıcıları pompalama" çalışmasına ayrılmıştır. Bu, çoklu ilaç direnci (MRP) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) ile ilişkili bir protein ailesi olan glikoprotein-P'dir (MDR1). Bu taşıyıcıların keşfi, transplasental farmakokinetiğin anlaşılmasına önemli bir katkı sağlamıştır.
Glikoprotein-P, sinsitiyotrofoblastın plasental membranının maternal tarafında eksprese edilen insan çoklu ilaç direnç geni MDR1 tarafından kodlanan bir transmembran glikoproteindir ve burada ATP hidrolizinin enerjisi nedeniyle lipofilik ilaçları fetal kompartmandan aktif olarak uzaklaştırır. Glikoprotein-P, ksenobiyotikleri fetal dolaşım sisteminden annenin dolaşım sistemine aktif olarak uzaklaştıran "pompalayan" bir taşıyıcıdır. Glikoprotein-P geniş bir substrat spektrumuna sahiptir, lipofilik ilaçları, antimikrobiyal (örneğin, rifampisin), antiviral (örneğin, HIV proteaz inhibitörleri), antiaritmik ilaçlar (örneğin verapamil) dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik gruplara ait nötr ve yüklü katyonları tolere eder. ), antineoplastik (örneğin, vinkristin).
Sinsitiyotrofoblastın apikal zarında, birçok ilaç substratının ve bunların metabolitlerinin taşınmasında rol oynayan MRP ailesinden (MRP1-MRP3) üç tip "dışarı pompalayan" taşıyıcının ifadesi ortaya çıktı: metatreksat, vinkristin, vinblastin, sisplatin, antiviral ilaçlar, parasetamol vb., ampisilin.
Plasentada ATP'ye bağımlı meme kanseri direnç proteininin (BCRP) yüksek bir aktivitesi bulundu. BCRP, tümör hücrelerinin antikanser ilaçlara - topotekan, doksorubisin, vb. direncini aktive edebilir.
plasental BCRP, hamile farelerde topotekan ve mitoksantronun fetüse taşınmasını kısıtlar.
Organik katyon taşıyıcılar
İki organik katyonun (OCT2) taşıyıcısı, sinsityotrofoblastın bazal membranında eksprese edilir ve karnitini plasenta yoluyla maternal dolaşım sisteminden fetal kana taşır. Plasental OCT2 ilaç substratları, plasentadan geçişini sınırlayarak karnitin ile rekabet eden metamfetamin, kinidin, verapamil ve pirilamindir.
Monokarboksilat ve dikarboksilat konveyörler
Monokarboksilatlar (laktat) ve dikarboksilatlar (süksinat) plasentada aktif olarak taşınır. Monokarboksilat taşıyıcılar (MCT'ler) ve dikarboksilat taşıyıcılar (NaDC3) plasentanın apikal membranında eksprese edilir, ancak MCT'ler bazal membranda da bulunabilir. Bu konveyörler, bir elektrokimyasal gradyan tarafından çalıştırılır; MCT'ler, H + katyonlarının hareketi ile ilişkilidir, NaDC3 ise Na + ile ilişkilidir. Bununla birlikte, bu taşıyıcıların ilaçların plasenta boyunca hareketini etkileme potansiyeli hakkında çok az veri vardır. Bu nedenle, valproik asit, teratojenisite de dahil olmak üzere fetüs üzerindeki belirgin toksik etki riskine rağmen, hamilelik sırasında epilepsiyi tedavi etmek için sıklıkla kullanılır. Fizyolojik bir pH değerinde valproik asit plasentaya kolayca nüfuz eder ve fetal/anne konsantrasyon oranı 1.71'dir. Birkaç yazar tarafından yapılan çalışmalar, valproik asit için aktif bir taşıma sistemi olduğunu göstermiştir. Bu taşıma sistemi, plasenta bariyeri boyunca fetüse yüksek oranda valproik asit hareketine neden olan H + katyonlarına bağlı MCT'leri içerir. Valproik asit, laktat ile rekabet etmesine rağmen, aynı anda diğer taşıyıcılar için bir substrat olduğu ortaya çıktı.
Bu nedenle, bazı bileşikler için plasenta, gelişmekte olan fetüs için çeşitli ksenobiyotiklerin anneden fetüse girişini önleyerek koruyucu bir bariyer görevi görürken, diğerleri için bunların hem fetüse hem de fetal kompartımandan geçişini kolaylaştırır ve genel olarak işlev görür. ksenobiyotikleri detoksifiye etmek için bir sistem olarak ... Aktif geçiş sürecinde öncü bir rol
ilacın plasenta yoluyla geçişi, substrat spesifikliği olan plasental taşıyıcılar tarafından gerçekleştirilir.
Halihazırda, ilaçların kan-plasenta bariyeri boyunca hareketinde çeşitli taşıyıcıların rolünün anlaşılması ve bilinmesi, ilaçların fetüs üzerindeki olası etkisini ve ayrıca fayda/riskini değerlendirmek için gerekli olduğu oldukça açıktır. Hamilelik sırasında farmakoterapi sırasında anne ve fetüs için oran.
Kan-oftalmik bariyer boyunca ilaç taşınması
Kan-oftalmik bariyer (HBB), gözün şeffaf ortamı ile ilgili olarak bir bariyer işlevi görür, göz içi sıvısının bileşimini düzenler, lens ve kornea için seçici bir temel besin kaynağı sağlar. Klinik çalışmalar, histagematik sistem de dahil olmak üzere hemato-oftalmik bariyer kavramını netleştirmeyi ve genişletmeyi ve ayrıca normal ve patolojik üç bileşeninin varlığından bahsetmeyi mümkün kılmıştır: iridosiliyer, koryoretinal ve papiller (Tablo 4.1.) .
Tablo 4.1. Kan-oftalmik bariyer
Gözdeki kan kılcal damarları hücre ve dokularla doğrudan temas etmez. Kılcal damarlar ve hücreler arasındaki en karmaşık değişimin tümü, ultrastrüktürel düzeyde interstisyel sıvı yoluyla gerçekleşir ve kılcal, hücresel ve membran geçirgenliği mekanizmaları olarak karakterize edilir.
Kan-testis bariyeri boyunca ilaç taşınması
Spermatojenik hücrelerin normal işlevi, yalnızca kan ve seminifer tübüllerin içeriği arasında seçici geçirgenliğe sahip özel bir hemato-testiküler bariyerin (HTB) varlığı nedeniyle mümkündür. HTB, kılcal endoteliyositler, bazal membran, kendi seminifer tübül membranı, Sertoli hücrelerinin sitoplazması, interstisyel doku ve tunika albuginea testisler. Lipofilik ilaçlar difüzyon yoluyla HTB'ye nüfuz eder. Araştırma son yıllar ilaçların ve bileşiklerin testislere penetrasyonunun, çoklu ilaç direnci (MRP1, MRP2), meme kanseri direnç proteini BCRP ile ilişkili protein ailesinin taşıyıcıları olan glikoprotein-P'nin (MDR1) katılımıyla aktif taşıma ile gerçekleştirilebileceğini göstermiştir. (ABCG2), toksik olanlar (örneğin, siklosporin) dahil olmak üzere bir dizi ilaç için testislerde dışa akış rolü oynar.
İlaçların yumurtalık hematofoliküler bariyerinden penetrasyonu
Yumurtalık hematofoliküler bariyerinin (HBB) ana yapısal elemanları, olgunlaşan folikülün teka hücreleri, foliküler epitel ve hidrofilik bileşiklere göre geçirgenliğini ve seçici özelliklerini belirleyen bazal membrandır. Şu anda, glikoprotein-P'nin (MDR1) rolü, koruyucu bir rol oynayan ve ksenobiyotiklerin yumurtalıklara girmesini önleyen GPB'nin aktif bir bileşeni olarak gösterilmektedir.
Edebiyat
Alyautdin R.N. Hedeflenen taşımanın moleküler mekanizmaları tıbbi maddeler beyne // M.Ö. - 2001. -? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. Kan-beyin bariyeri kavramı: Per. İngilizceden - M., 1983.
Goryukhina O.A.İlaçların beyin dokusuna taşınması için katyonik proteinlerin kullanımına ilişkin beklentiler. Fizyolojik fonksiyonların biyokimyasal ve moleküler biyolojik temelleri: Sat. Sanat. - SPb., 2004 .-- S. 168-175.
Kukes V.G.İlaç metabolizması: klinik ve farmakolojik yönler. - M., 2004.
Morozov V.I., Yakovlev A.A. Kan-oftalmik bariyer (klinik ve fonksiyonel gözlemler) // Oftalmocerrahi. -
2002. -? 2. - S. 45-49.
Kıç L. Histohematojen bariyerlerin fizyolojisi ve patolojisi. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Fare Bcrp1 / Mxr / Abcp geni: topotekan, mitoksantron veya doksorubisine direnç için seçilen hücre hatlarında amplifikasyon ve aşırı ekspresyon // Cancer Res. - 1999. - Cilt. 59.-
Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al.Çoklu ilaç direncinde yer alan kromozom 4q22 üzerinde insan plasentasına özgü ATP bağlayıcı kaset geni (ABCP) // Cancer Res. - 1998. - Cilt. 58. - S. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Proton gradyanı itici güçtür için insan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde laktatın yokuş yukarı taşınması // J. Biol. Kimya - 1988. - Cilt. 263. -
Siyah K.L. Kan-beyin bariyerinin biyokimyasal açılması // Adv. İlaç Teslimatı Rev. - 1995. - Cilt. 15. - S. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Sıçan beyninde kan-beyin bariyeri geçirgenliği, görünür difüzyon katsayısı ve serebral kan hacminde interlökin-1beta kaynaklı değişiklikler: bir manyetik rezonans çalışması // J. Neurosci. - 2000. - Cilt. yirmi. - ? 21 .-- S. 8153-8159.
Borst P., Evers R, Kool M. et al.Çoklu ilaca dirençli protein ailesi //
Biyokimya. Biyofiz. Acta. - 1999. - Cilt. 1461. -? 2. - S. 347-357.
Cavalli R.de, Lanchote V.L., Duarte G. et al. Hamile kadınlara perineal analjezik yardım için lidokain ve metobolitinin farmakokinetiği ve transplasental transferi // Eur. J. Clin. farmakol. - 2004. - Cilt. - 60. -? sekiz. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Dokularda ve plasental hücre dizilerinde UDP-glukuronosil transferaz aktivitesinin belirlenmesi için oldukça hassas bir floresan mikroplaka yöntemi // İlaç Metab. Elden çıkar. - 2000. -
Cilt 28. - S. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Kan-beyin bariyeri ve beyne ilaç taşınması // STP Pharmasci. - 2002. - Cilt. 12. - ? 4. - S. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A.İnsan plasentasında aktif taşıma: ilaç etkinliği ve toksisitesi üzerindeki etki // Exp. Görüş. Metab. Toksikol. - 2006. - Cilt. 2. -? 1. - S. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (PK 10169), ultrason altında doğrudan fetal kan örneklemesi ile hamilelik çalışmasının ikinci trimesterinde plasentayı geçmez // Tromb.
Araş. - 1984. - Cilt. 34. - S. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. ve diğerleri. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (CY 216), gebeliğin üçüncü trimesterinde plasentayı geçmez // Tromb. Hemost. - 1987. - Cilt. 57 .-- S. 234.
Gönderen M.F. P-glikoproteinin kan-doku bariyerlerindeki önemi //
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al.İnsan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde sodyum tahrikli, yüksek afiniteli, süksinatın yokuş yukarı taşınması // Biochem. J. - 1988. - Cilt. 249. - S. 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Maternal-fetal arayüz boyunca ilaç dağılımı ile ilgili plasental taşıyıcılar // J. Pharmacol.
Tecrübe. Orada. - 2000. - Cilt. 294. - S. 413-420.
çelenk M. Plasenta üzerinden ilaç transferinin farmakolojisi // Obstet. Jinekol. Klinik. Kuzey Am. - 1998. - Cilt. 25. - S. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. Kan-beyin bariyeri penetrasyonunun in silico tahminleri: “Unutmayın” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Cilt. 315. - S. 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al.Çoklu ilaca dirençli gen (P-glikoprotein), kan-beyin bariyeri bölgelerindeki endotel hücreleri tarafından eksprese edilir // Proc. Natl Acad. bilim - 1989. - Cilt. 86. - S. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Kan-beyin bariyerinde ilaç taşınması ve
koroid pleksus // Curr. İlaç Metab. - 2004. - Cilt. 5. - S. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Plasenta ve progenitör dokularında glikoz taşıma sistemlerinin ontogenisi // Erken Gebelik. - 1996. - Cilt. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L.Çoklu ilaca direnç proteini MRP2, kan-beyin bariyeri işlevine katkıda bulunur ve antiepileptiği kısıtlar
ilaç aktivitesi // J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. - 2003. - Cilt. 306. -? 1. - S. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al.İnsan plasentası tarafından gansiklovir transferi ve sıçan fetal hücreleri üzerindeki etkileri // Am. J. Med. bilim - 1993. -
Cilt 306. - S. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Plazma protein bağlanmasının kararlı durumda ilaçların fetal / maternal dağılımı üzerindeki önemi // Clin. Farmakokinet. -
1988. - Cilt. 14. - S. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Taşıyıcılar ve ilaç tedavisi: ilaç düzenlemesi ve hastalık için çıkarımlar // Clin. farmakol. Orada. - 2005. - Cilt. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Topotekanın biyoyararlanımı ve fetal penetrasyonunda meme kanseri direnç proteininin rolü // J. Natl
Kanser Enst. - 2000. - Cilt. 92. - S. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al.Çoklu ilaç direnci proteini (MRP) ailesinin konjuge ihracat pompaları: lokalizasyon, substrat spesifikliği ve MRP2 aracılı ilaç direnci // Biochim. Biyofiz. Acta. - 1999. -
Cilt 1461. - S. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. ve diğerleri. Serbest radikallerin neden olduğu transendotelyal geçirgenlik değişiklikleri laboratuvar ortamında kan-beyin bariyeri modeli // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Cilt. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. ve ark. Merkezi sinir sistemindeki ilaç taşıyıcıları: beyin bariyerleri ve beyin parankimi konuları // Pharmacol. Rev. - 2001. - Cilt. 53. -? 4. - S. 569-596.
Lehr C.-M. Biyolojik engellerde ilaç taşınması: İlaç dağıtımını ilerletmede mekanizmalar, modeller ve yöntemler // Ecz. Araş. - 2003. - Cilt. 54.-
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.Çoklu ilaç direnci proteinleri: P-glikoprotein, MRP1, MRP2 ve BCRP'nin (ABCG2) doku savunmasındaki rolü // Toxicol. Uygulama farmakol. - 2005, 1 Mayıs - Cilt. 204. -? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Hamilelikte ilaçlar: antikonvülsanlar // Semin. Perinatol. - 1997. - Cilt. 21. - S. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Alzheimer hastalığında değişmiş kan-beyin bariyeri işlevi? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Cilt 89. - S. 192-198.
Müller N. Psikonöroimmünoloji: Psikiyatrik bozuklukların ilaç tedavisi için çıkarımlar // CNS İlaçları. - 1995. - Cilt. 4. - ? 2. - S. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. Proton gradyanına bağlı valproik asidin insan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde taşınması //
Eczacılık Araş. - 2002. - Cilt. 19. - S. 154-161.
Nau H. Plasental ilaç transferini düzenleyen fizikokimyasal ve yapısal özellikler // Fetal plasental ilaç transferi / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetal ve neonatal fizyoloji / Eds R.A. Polin, W.W. Tilki. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. S. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Uygulanan ilaçların plasental transferi
anne // Klinik. Farmakokinet. - 1995. - Cilt. 28. -? 3. - S. 235-269.
Pardon W.M. Kan-beyin bariyeri dağıtımı // Drug Discov. Bugün. - 2007, Ocak. - Cilt 12. - ? 1-2. - S. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS ürünleri ve ilaç beyninin silico modelleri
penetrasyon // İlaç Tespiti. Bugün. - 2004. - Cilt. 9. - S. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al.İnsan plasentasında okskarbazepin ve karbamazepinin farmakokinetiği // Epilepsi. - 1997. -
Cilt 38. - S. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. P-glikoprotein inhibisyonu ile beyne artan ilaç dağıtımı // Clin. farmakol. Orada. - 2000. - Cilt. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. P-glikoproteinlerin aracılık ettiği çoklu ilaç direnci // Semin. Kanser Biol. - 1991. - Cilt. 2. - S. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. Farelerin kan-beyin bariyerindeki P-glikoprotein, birçok kazının beyin penetrasyonunu ve farmakolojik aktivitesini etkiler // J. Clin. Yatırım. - 1996. - Cilt. 97. - S. 2517-2524.
Tohumlar Plasental transfer // Rahim İçi Gelişim / Ed. AC. Barnes. - Philadelphia: Lea ve Febiger, 1968. - S. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Plasentanın epiteli boyunca besin taşıma yolları // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Cilt. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A.İnsan plasentası tarafından ilaç transferi ve metabolizması // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Cilt. 43. -? 8. - S. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Taşıyıcı aracılı ilaçların geçişi
kan-beyin bariyeri // J. Pharm. bilim - 2000. - Cilt. 89. -? 11. - S. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Metotreksat taşınmasının karakterizasyonu ve insan organik anyon taşıyıcıları ile ilaç etkileşimleri //
J. Pharmacol. Tecrübe. orada. - 2002. - Cilt. 302. - S. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Normal insan dokularında çoklu ilaca dirençli gen ürününün hücresel lokalizasyonu // Proc. Natl Acad. bilim ABD 1987. Cilt. 84. - S. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Taşıyıcı P-glikoproteinin merkezi olarak etkili ilaçların düzenlenmesi ve etkileri ve CNS hastalıklarının patogenezi için rolü // Eur. Kemer Psikiyatri Kliniği. Nörobilim. - 2006, Ağustos. -
Cilt 256. -? 5. - S. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Tümör nekroz faktörü-alfa, sepsis sırasında kan-beyin bariyeri geçirgenliğinde artışa neden olur // J. Med. Mikrobiyol. - 2001. - Cilt. 50. - ? 9. - S. 812-821.
Tsuji A. Kan-beyin bariyeri ve CNS'ye İlaç Teslimatı // -
Tunkela A., Scheld W.M. Bakteriyel menenjitin patogenezi ve patofizyolojisi // Ann. Rev. Med. - 1993. - Cilt. 44. - S. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al.İnsan plasenta koryokarsinom hücre hattında (BeWo) valproik asidin alım mekanizması // Eur. J.
farmakol. - 2001. - Cilt. 417. - S. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Bir insan trofoblast hücre dizisi olan BeWo hücrelerinde valproik asidin taşıyıcı aracılı taşınması // Int. J. Ecz. - 2000. - Cilt. 195. - S. 115-124.
Ward R.M. Fetüsün ilaç tedavisi // J. Clin. farmakol. - 1993. -
Cilt 33. - S. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Multipl sklerozun immünolojisi // Clin. Nörobilim. - 1994. - Cilt. 2. - S. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Organik katyon / karnitin taşıyıcısı olan organik katyon taşıyıcı 2'nin (OCT2) fonksiyonel özellikleri ve doku dağılım modeli // J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. - 1999. - Cilt. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Beyin mikrodamar endotelinde çeşitli çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein (MRP) homologlarının ifadesi
Histohematojen bariyer - bir bütün olarak işlev gören ve kan ile organlar arasındaki madde akışını düzenleyen bir dizi morfolojik yapı, fizyolojik ve fizikokimyasal mekanizmadır.
Histohematojen engeller, vücudun ve bireysel organların homeostazının korunmasında rol oynar. Histohematojen bariyerlerin varlığı nedeniyle, her organ, bireysel bileşenlerin bileşiminden önemli ölçüde farklı olabilen kendi özel ortamında yaşar. Beyin, gonadların kanı ve dokusu, göz odacıklarının kanı ve nemi, annenin kanı ve fetüs arasında özellikle güçlü bariyerler vardır.
Çeşitli organların histohematolojik engelleri hem farklılıklara hem de bir dizi ortak özellikler binalar. Tüm organlarda kanla doğrudan temas, kan kılcal damarlarının endotelinden oluşan bir bariyer tabakasına sahiptir. Ek olarak, GHB'nin yapıları, bazal membran (orta tabaka) ve organ ve dokuların (dış tabaka) adventif hücreleridir. Çeşitli maddelere geçirgenliklerini değiştiren histohematojen bariyerler, organa verilmesini kısıtlayabilir veya kolaylaştırabilir. Bir dizi toksik madde için, koruyucu işlevlerinin ortaya çıktığı aşılmazlar.
Histohematojen bariyerlerin işleyişini sağlayan en önemli mekanizmalar ayrıca, doktorun kullanımı sırasında sıklıkla göz önünde bulundurması gereken varlığı ve özellikleri olan kan-beyin bariyeri örneği kullanılarak ele alınır. ilaçlar ve vücut üzerinde çeşitli etkiler.
Kan beyin bariyeri
Kan beyin bariyeri bir bütün olarak işlev gören ve kan ile beyin dokusu arasındaki madde akışını düzenleyen bir dizi morfolojik yapı, fizyolojik ve fizikokimyasal mekanizmadır.
Kan-beyin bariyerinin morfolojik temeli, serebral kılcal damarların endotel ve bazal zarı, interstisyel elementler ve glikokaliks, kılcal damarların tüm yüzeyini bacaklarıyla kaplayan nöroglial astrositlerdir. Kılcal duvar endotelinin taşıma sistemleri, maddelerin veziküler taşınması (pino- ve ekzositoz), taşıyıcı proteinlerin katılımı olan veya olmayan kanallar yoluyla taşınması, enzim sistemleri dahil olmak üzere maddelerin kan-beyin bariyeri boyunca hareketinde rol oynar. gelen maddeleri değiştirmek veya yok etmek. Özel su taşıma sistemlerinin, AQP1 ve AQP4 aquaporin proteinlerini kullanarak sinir dokusunda işlev gördüğü daha önce belirtilmişti. İkincisi, beyin omurilik sıvısının oluşumunu ve kan ile beyin dokusu arasındaki su değişimini düzenleyen su kanalları oluşturur.
Beyin kılcal damarları, endotel hücrelerinin sürekli bir duvar oluşturmasıyla diğer organların kılcal damarlarından farklıdır. Temas yerlerinde, endotel hücrelerinin dış katmanları birleşerek "sıkı temaslar" olarak adlandırılır.
Kan-beyin bariyeri beyin için koruyucu ve düzenleyici bir rol oynar. Beyni diğer dokularda oluşan bir dizi maddenin, yabancı ve toksik maddelerin etkisinden korur, maddelerin kandan beyne taşınmasında rol oynar ve hücreler arası sıvının homeostaz mekanizmalarında önemli bir katılımcıdır. beyin ve beyin omurilik sıvısı.
Kan-beyin bariyeri çeşitli maddelere seçici olarak geçirgendir. Bazı biyolojik olarak aktif maddeler, örneğin katekolaminler bu bariyeri zor geçer. Tek istisna, hipofiz bezi, epifiz bezi ve kan-beyin bariyerinin birçok madde için geçirgenliğinin yüksek olduğu bazı alanlar ile sınırdaki bariyerin küçük alanlarıdır. Bu alanlarda, maddelerin kandan beyin dokusunun hücre dışı sıvısına veya kendilerine nüfuz ettiği endotel ve interendotelyal fissürlere nüfuz eden kanallar bulundu. Bu bölgelerdeki kan-beyin bariyerinin yüksek geçirgenliği biyolojik olarak aktif maddeler(sitokinler) vücudun nöroendokrin sistemlerinin düzenleyici devresinin kapalı olduğu hipotalamus ve glandüler hücrelerin nöronlarına ulaşmak için.
Kan-beyin bariyerinin işleyişinin karakteristik bir özelliği, bir dizi madde için geçirgenliğini değiştirme olasılığıdır. farklı koşullar... Böylece kan-beyin bariyeri, geçirgenliği düzenleyerek kan ve beyin arasındaki ilişkiyi değiştirebilir. Düzenleme, açık kılcal damarların sayısı, kan akış hızı, hücre zarlarının geçirgenliğindeki değişiklikler, hücreler arası maddenin durumu, hücresel enzim sistemlerinin aktivitesi, pino ve ekzositoz değiştirilerek gerçekleştirilir. BBB geçirgenliği, serebral doku iskemisi, enfeksiyon, gelişim koşullarında önemli ölçüde bozulabilir. inflamatuar süreçler sinir sisteminde, travmatik yaralanması.
Kandan beyne birçok maddenin nüfuz etmesine önemli bir engel oluşturan kan-beyin bariyerinin aynı zamanda beyinde oluşan aynı maddeleri zıt yönde - beyinden beyine - iyi geçtiğine inanılmaktadır. kan.
Farklı maddeler için kan-beyin bariyerinin geçirgenliği çok farklıdır. Yağda çözünen maddeler, kural olarak, BBB'ye suda çözünür olanlardan daha kolay nüfuz eder.... Oksijen, karbondioksit, nikotin kolayca nüfuz eder, etanol, eroin, yağda çözünen antibiyotikler ( kloramfenikol ve benzeri.)
Lipidde çözünmeyen glikoz ve bazı esansiyel amino asitler basit difüzyonla beyne geçemez. Karbonhidratlar, GLUT1 ve GLUT3 özel taşıyıcıları tarafından tanınır ve taşınır. Bu taşıma sistemi o kadar spesifiktir ki, D- ve L-glikozun stereoizomerleri arasında ayrım yapar: D-glikoz taşınır, ancak L-glikoz taşınmaz. Glikozun beyin dokusuna taşınması insüline duyarsızdır, ancak sitokalasin B tarafından baskılanır.
Taşıyıcılar, nötr amino asitlerin (örneğin, fenilalanin) taşınmasında rol oynar. Bir dizi maddenin transferi için aktif taşıma mekanizmaları kullanılır. Örneğin, konsantrasyon gradyanlarına karşı aktif taşıma nedeniyle, Na +, K + iyonları, inhibitör aracı işlevini yerine getiren amino asit glisin aktarılır.
Böylece, çeşitli mekanizmalar kullanılarak maddelerin transferi sadece plazma membranları yoluyla değil, aynı zamanda biyolojik bariyer yapıları aracılığıyla da gerçekleşir. Bu mekanizmaların incelenmesi, vücuttaki düzenleyici süreçlerin özünü anlamak için gereklidir.
Yükleniyor ...