Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi tsog 2. Selektīvie pretiekaisuma līdzekļi: klīniskā efektivitāte, darbības mehānisms, blakusparādības. ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti

a) neatgriezeniski COX inhibitori

1. Pr-nye salicilskābe- salicilāti:acetilsalicilskābe (aspirīns), lizīna acetilsalicilāts

b) atgriezeniski COX inhibitori

2. Pirazolidīni:Fenilbutazons (butadions), analgins

3. Indometacīns (Metindols), sulindaks (Klinorils), etodolaks (Elderīns)

4. Diklofenaka nātrijs (Voltaren, Ortofen), kālijs (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroksikāms (Felden), lornoksikāms (Xefocam), meloksikāms (Movalis)

II. selektīvie COX-2 inhibitori

1. Sastāvdaļas, kas satur sulfonamīda grupu:nimesulīds, celekoksibs

Pēc aktivitātes un ķīmiskās struktūras

Skābju atvasinājumi:

ar izteiktu pretiekaisuma darbību:

Salicilāti: Acetilsalicilskābe, lizīna monoacetilsalicilāts, diflunizāls (Dolobit), metilsalicilāts

Pirazolidīni: Fenilbutazons (butadions)

Indoletiķskābes atvasinājumi: Indometacīns (Metindols), sulindaks (Klinorils), etodolaks (Elderīns)

Feniletiķskābes atvasinājumi: Diklofenaka nātrijs (Voltaren, Ortofen), kālijs (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroksikāms (Felden), lornoksikāms (Xefocam), meloksikāms (Movalis)

Ar mērenu pretiekaisuma darbību

Propionskābes atvasinājumi: Ibuprofēns (Brufen, Nurofen), naproksēns (Naprosyn), ketoprofēns

Antranilskābes atvasinājumi: Mefenamīnskābe, flufenamīnskābe

NPL ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti Neskābi atvasinājumi

Alkanoni: Nabumetons (Relafēns)

Sulfonamīda atvasinājumi: Nimesulīds (Nimesil, Nise), Celekoksibs (Celebrex), Rofekoksibs (Vioxx)

NPL ar vāju pretiekaisuma darbību = pretsāpju līdzekļi-pretdrudža līdzekļi

Pirazoloni: metamizols ( Analgin) Aminofenazons ( Amidopirīns)

Para-aminofenola (anilīna) atvasinājumi: fenacetīns, acetaminfēns ( Paracetamols, perfalgāns, panadols, eferalgāns, kalpols)

Heteroarietiķskābes atvasinājumi: Ketorolaks (Ketorols), Tolmetīns

Darbības mehānisms nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi(NPL) ir saistīta ar COX konkurētspējīgu inhibīciju. COX bloķēšana ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem izraisa prostaglandīnu E 2 un 1 2 sintēzes traucējumus un trīs galveno efektu attīstību:

Pretiekaisuma;

Pretsāpju līdzeklis;

Pretdrudža līdzeklis.

Mehānisms d-i:

Pretiekaisuma līdzeklis:

PgE ražošanas nomākšana 2 un PgI 2, kas saistīti ar COX 2 inhibīciju (mazās devās);

· Neitrofilu inhibīcija, kas saistīta ar ietekmi uz saistīto G-proteīnu (lielās devās)

· Samazināta iekaisuma mediatoru veidošanās un inaktivācija;

Lipīdu peroksidācijas inhibīcija

· Lizosomu membrānu stabilizācija (kas novērš lizosomu enzīmu izdalīšanos un novērš šūnu struktūru bojājumus);

· Augstas enerģijas savienojumu veidošanās kavēšana oksidatīvās fosforilēšanās procesos (traucēta enerģijas piegāde iekaisuma procesam);

Ķīmokīna sekrēcijas nomākšana

· Šūnu adhēzijas molekulu sintēzes un ekspresijas un attiecīgi leikocītu lokomotorās funkcijas nomākšana;

· Neitrofilu adhēzijas un mijiedarbības ar receptoriem kavēšana (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem, sintēzes kavēšana);

Pretsāpju efekts (pēc 20-40 minūtēm mērenās devās)

Perifērā sastāvdaļa:

· Samazināt receptoru skaitu, stabilizējot membrānas

· Receptoru sāpju jutības sliekšņa paaugstināšana;

· Proteolītisko enzīmu aktivitātes samazināšanās

· Eksudācijas ierobežošana (pēc 5-7 dienām) ar sekojošu sāpju galu saspiešanas samazināšanos ar eksudātu slēgtos dobumos (locītavās, muskuļos, periodontā, smadzeņu apvalkos).

Centrālā

· Pg-E 2 veidošanās samazināšana muguras smadzeņu un smadzeņu struktūrās, kas iesaistītas sāpju vadīšanā un uztverē;

· Inhibē COX-2 un PGE sintēzi centrālajā nervu sistēmā, kur tas ir iesaistīts sāpju vadīšanā un uztverē

· Samazināt hiperalgēziju, ko izraisa: PG un prostaciklīna sintēzes bloķēšana, kas pastiprina kairinātāju. IL-1, TNF-α, histamīna, serotonīna, bradikinīna un neirokinīnu iedarbība uz sāpju receptoriem.

· Izjaukt sāpju impulsu vadīšanu pa ceļiem muguras smadzenes, kavē talāmu sānu kodolus.

· Stimulēt endorfīnu izdalīšanos un tādējādi pastiprināt periaqueductal inhibējošo iedarbību Pelēkā viela par nociceptīvo impulsu pārraidi

Pretdrudža iedarbība (pēc 20-40 minūtēm)

1. Inhibējiet endogēno pirogēnu sintēzi perifērijā (IL-1) Mon/Mf.

2. Inhibējot COX, tie samazina PG-E 1 un PG-F 2, NA un serotonīna sintēzi centrālajā nervu sistēmā

· Atjaunot siltuma ražošanas un siltuma pārneses centru līdzsvaru hipotalāma preoptiskās zonas neironos.

· Paplašina ādas asinsvadus un palielina svīšanu

Enerģijas ražošanas kavēšana iekaisuma vietā

Iekaisuma pamatā esošās bioķīmiskās reakcijas ir ļoti energoietilpīgas: iekaisuma mediatoru sintēze, ķemotakss, fagocitoze, proliferācija saistaudi

NPL traucē ATP sintēzi (nomāc glikolīzi un aerobā oksidēšana, atvienojiet OF)

NPL iedarbība par proliferācijas procesiem

NPL kavē saistaudu veidošanos (kolagēna sintēzi):

1. Samazināt fibroblastu aktivitāti

2. Tie izjauc proliferācijas procesu enerģijas piegādi

Vislielākā antiproliferatīvā iedarbība ir šādiem: indometacīns, diklofenaka nātrija sāls, aceklofenaks, piroksikāms, lornoksikāms, meloksikāms

TxA 2 /PgI 2 antiagregācijas iedarbība

· Nomācot COX 1 trombocītos, tie nomāc endogēnā proagreganta tromboksāna sintēzi.

· Selektīvajiem COX 2 inhibitoriem nav antiagregācijas efekta.

Imunotropisks efekts NPL: nomāc transkripcijas faktora (NF-kB) aktivāciju T limfocītos

Inhibē citokīnu (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), reimatoīdā faktora, komplementa un adhēzijas molekulu sintēzi

Samazināt vispārējo imunoloģisko reaktivitāti

Inhibē specifiskas reakcijas pret antigēniem

Indikācijas NPL lietošanai: Akūts reimatisms. slimības- podagra, pseidopadagra, osteoartrīta paasinājums . Chron. reimatisks slimības- reimatoīdais artrīts, spondiloartropātija, osteoartrīts . Akūts nereimatisks slimības- traumas, muguras sāpes, pēcoperācijas sāpes, nieru kolikas, dismenoreja, migrēna utt. Citas slimības - pleirīts, perikardīts, mezglainā eritēma, resnās zarnas polipoze; profilakse – tromboze, resnās zarnas vēzis.

Acetilsalicilskābe- salicilskābes atvasinājums, neatgriezeniski bloķē COX fermenta aktīvā centra acetilēšanas dēļ. Tam ir ievērojami lielāka afinitāte pret COX-1 nekā pret COX-2. A pretsāpju līdzeklis, pretdrudža līdzeklis, pretiekaisuma līdzeklis, antiagregants.

1. Inhibē ciklooksigenāzi (COX-1 un COX-2) un neatgriezeniski kavē arahidonskābes metabolisma ciklooksigenāzes ceļu, bloķē PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2 u.c.) un tromboksāna sintēzi. . Samazina hiperēmiju, eksudāciju, kapilāru caurlaidību, hialuronidāzes aktivitāti, ierobežo iekaisuma procesa enerģijas piegādi, kavējot ATP veidošanos.

2. Ietekmē termoregulācijas un sāpju jutības subkortikālos centrus. PG (galvenokārt PGE 1) satura samazināšanās termoregulācijas centrā izraisa ķermeņa temperatūras pazemināšanos ādas asinsvadu paplašināšanās un pastiprinātas svīšanas dēļ.

3. Pretsāpju iedarbība ir saistīta ar ietekmi uz sāpju jutīguma centriem, kā arī perifēro pretiekaisuma iedarbību un salicilātu spēju samazināt bradikinīna algogēno iedarbību.

4. Tromboksāna A 2 satura samazināšanās trombocītos izraisa neatgriezenisku agregācijas nomākšanu un nedaudz paplašina asinsvadus. Antitrombocītu iedarbība saglabājas 7 dienas pēc vienas devas lietošanas. Sērijas laikā klīniskie pētījumi Ir pierādīts, ka ievērojama trombocītu adhēzijas inhibīcija tiek panākta, lietojot devas līdz 30 mg. Palielina plazmas fibrinolītisko aktivitāti un samazina no K vitamīna atkarīgo koagulācijas faktoru (II, VII, IX, X) koncentrāciju. Stimulē izdalīšanos urīnskābe, jo ir traucēta tā reabsorbcija nieru kanāliņos.

5. F/kinētika: Acetilsalicilskābes T1/2 ir ne vairāk kā 15-20 minūtes. Tas cirkulē organismā (75–90% saistībā ar albumīnu) un izplatās audos salicilskābes anjona veidā. Cmax tiek sasniegts aptuveni 2 stundu laikā. Ar asins plazmas olbaltumvielām acetilsalicilskābe praktiski nesazinās. Biotransformācijas laikā aknās veidojas metabolīti, kas atrodami daudzos audos un urīnā. Salicilātu izdalīšanās notiek galvenokārt ar aktīvu sekrēciju nieru kanāliņos nemainītā veidā un metabolītu veidā.

6. Pielietojums: efektīvs prettrombocītu līdzeklis 100-150 mg dienā trombozes profilaksei koronārie asinsvadi plkst koronārā slimība sirds, profilaksei išēmisks insults. Akūtu un hronisku slimību ārstēšana reimatiskas slimības; neiralģija, mialģija, locītavu sāpes.

Kontrindikācijas: Paaugstināta jutība, t.sk. "aspirīna" triāde, "aspirīna" astma; hemorāģiskā diatēze(hemofilija, fon Vilebranda slimība, telangiektāzija), sadalošā aortas aneirisma, sirds mazspēja, akūtas un recidivējošas kuņģa-zarnu trakta erozīvas un čūlainas slimības, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, akūta nieru vai aknu mazspēja, sākotnējā hipoprotrombinēmija, K vitamīna deficīts, trombocitopēnija, trombotiskā trombocitopēniskā purpura, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficīts, grūtniecība (I un III trimestris), barošana ar krūti, bērnu un pusaudža gados līdz 15 gadiem, ja to lieto kā pretdrudža līdzekli (Reja sindroma attīstības risks bērniem ar drudzi vīrusu slimību dēļ).

8. Acetilsalicilskābes specifiskās blakusparādības ir kuņģa gļotādas kairinājums un čūlas, bronhu spazmas - "Aspirīna astma." Bronhu spazmas izraisa arahidonskābes metabolisma lipoksigenāzes ceļa aktivizēšana.

9. Saindēšanās: galvassāpes, troksnis ausīs, redzes un garīgi traucējumi; slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes epigastrijā; elpceļu alkaloze vai metaboliskā acidoze.

Diklofenaka nātrijs - feniletiķskābes atvasinājums. Zāles ir viens no visbiežāk lietotajiem pretiekaisuma līdzekļiem ar izteiktu pretsāpju un pretdrudža iedarbību. Tam ir izteiktas pretsāpju īpašības un pretdrudža iedarbība. Ir zema toksiska aktivitāte.

Lornoksikāms- neselektīvs COX inhibitors. Tam ir izteikta pretsāpju un pretiekaisuma iedarbība. Pretdrudža iedarbība rodas tikai, lietojot lielas devas.

Neselektīvi inhibē ciklooksigenāzi (COX-1 un COX-2). Samazina PG, leikotriēnu veidošanos, ietekmē kuņģa gļotādu, trombocītu darbību un nieru asinsriti. Kavē reaktīvo skābekļa veidu un kinīna sistēmas izdalīšanos.

Ietekmē galvenokārt eksudatīvās un proliferācijas fāzes iekaisuma reakcija. Ja to paraksta pacientiem ar reimatoīdo artrītu, tam ir izteikta pretsāpju iedarbība, samazinās rīta stīvuma ilgums, Ričija locītavu indekss, iekaisušo un sāpīgas locītavas; dažiem pacientiem tas samazina ESR.

Indikācijas: pretsāpju līdzeklis priekš iekaisuma procesi: osteoartrīts, reimatoīdais artrīts) + pēcoperācijas periods+ sāpes, kas saistītas ar audzējiem. Ievadīt 2-3 reizes dienā. Lietojot iekšķīgi, tas ātri un pilnībā uzsūcas, biopieejamība tuvojas 100%. Laiks, lai sasniegtu Cmax, ir aptuveni 2 stundas (ar intramuskulāru ievadīšanu - 15 minūtes). Plazmā gandrīz viss tas ir saistīts ar olbaltumvielām. Aknās tas tiek hidroksilēts un pārveidots par farmakoloģiski neaktīvu metabolītu. T 1/2 - 4 stundas.Apmēram 30% devas izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā, pārējais ar žulti.No blakusparādībām jāatzīmē biežas reakcijas no kuņģa-zarnu trakta.

Ibuprofēns - fenilpropionskābe, ko lieto iekaisuma izraisītu sāpju mazināšanai.

farmakoloģiskā iedarbība .

Neselektīvi inhibē COX-1 un COX-2, samazina PG sintēzi. Pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar asinsvadu caurlaidības samazināšanos, uzlabotu mikrocirkulāciju, iekaisuma mediatoru (PG, kinīnu, LT) izdalīšanās samazināšanos no šūnām un enerģijas piegādes nomākšanu iekaisuma procesam.

Pretsāpju efekts ir saistīts ar iekaisuma intensitātes samazināšanos, bradikinīna ražošanas samazināšanos un tā algogenitāti. Reimatoīdā artrīta gadījumā tas skar pārsvarā eksudatīvos un daļēji proliferatīvos iekaisuma reakcijas komponentus, tai ir ātra un izteikta pretsāpju iedarbība, mazina pietūkumu, rīta stīvumu un ierobežotu kustīgumu locītavās.

Diencefalona siltuma regulējošo centru uzbudināmības samazināšanās rada pretdrudža efektu. Pretdrudža iedarbības smagums ir atkarīgs no sākotnējās ķermeņa temperatūras un devas. Lietojot vienreizēju devu, iedarbība ilgst līdz 8 stundām.Ar primāro dismenoreju samazina intrauterīna spiedienu un dzemdes kontrakciju biežumu. Atgriezeniski kavē trombocītu agregāciju.

Tā kā PG aizkavē ductus arteriosus slēgšanu pēc piedzimšanas, tiek uzskatīts, ka COX inhibīcija ir galvenais ibuprofēna darbības mehānisms IV lietošana jaundzimušajiem ar atvērtu ductus arteriosus.

Pretsāpju efekts, salīdzinot ar pretiekaisuma iedarbību, attīstās, ja tiek nozīmētas mazākas devas. Sāpju sindroma gadījumā zāļu iedarbības sākums tiek atzīmēts pēc 0,5 stundām, maksimālais efekts ir pēc 2-4 stundām, darbības ilgums 4-6 stundas Zāles labi un ātri uzsūcas, lietojot iekšķīgi, labi iekļūst sinoviālajā šķidrumā, kur tā koncentrācija sasniedz vairāk nekā augstas vērtības nekā asins plazmā. t ir 2 stundas.

Ibuprofēnam ir visas raksturīgās blakus efekti NPL, tajā pašā laikā tas tiek uzskatīts (īpaši ASV) par drošāku salīdzinājumā ar diklofenaku un indometacīnu.

Zāles ir kontrindicētas angioedēmas vai bronhu spazmas sindroma riska gadījumā.

Celekoksibs ir selektīvs COX-2 inhibitors. Tas galvenokārt nomāc enzīma aktivitāti, kas veidojas iekaisuma vietā.

farmakoloģiskā iedarbība- pretiekaisuma, pretsāpju, pretdrudža līdzeklis.

Selektīvi inhibē COX-2 un bloķē pro-iekaisuma PG veidošanos. Terapeitiskās koncentrācijās tas neinhibē COX-1. Klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem celekoksibs vienreizējas devās līdz 800 mg un vairākām 600 mg devām divas reizes dienā 7 dienas (virs ieteicamajām terapeitiskajām devām) nesamazināja trombocītu agregāciju un nepalielināja asiņošanas laiku. PGE 2 sintēzes nomākšana var izraisīt šķidruma aizturi, jo palielinās reabsorbcija Henles cilpas biezajā augšupejošajā segmentā un, iespējams, citās nefrona distālajās zonās. PGE 2 kavē ūdens reabsorbciju savākšanas kanālos, traucējot antidiurētiskā hormona darbību.

TC neietekmē apkopošanu, jo COX-2 netiek ražots trombocītos. Tika konstatēta aktivitāte, lai novērstu audzēju un resnās un taisnās zarnas polipozes attīstību.

Lietojot iekšķīgi, tas ātri uzsūcas, Cmax tiek sasniegts apmēram pēc 3 stundām.Ēdienu uzņemšana, īpaši bagāts ar taukiem, palēnina uzsūkšanos. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām pakāpe ir 97%. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta līdz 5. dienai. Tas ir vienmērīgi sadalīts audos un iekļūst BBB. Biotransformējas aknās, galvenokārt piedaloties citohroma P450 izoenzīmam CYP2C9. T1/2 - 8-12 stundas, kopējais klīrenss - 500 ml/min. Tas izdalās neaktīvu metabolītu veidā, galvenokārt caur kuņģa-zarnu traktu; neliels daudzums (mazāk nekā 1%) neizmainīta celekoksiba tiek konstatēts urīnā.

Indikācijas: Reimatoīdais artrīts, osteoartrīts, ankilozējošais spondilīts, psoriātiskais artrīts.

NPL blakusparādības

Pašlaik atrodas medicīnas prakse Plaši tiek izmantoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL). Tie ir noteikti, kad dažādas slimības kuras tiek pavadītas sāpju sindroms, drudzis, kā arī sāpju mazināšanai pacientiem pēcoperācijas periodā.
NPL ir simptomātiski līdzekļi, jo tie visbiežāk novērš slimības klīniskās izpausmes, neietekmējot attīstības mehānismu patoloģisks process. Šīm zālēm ir vairākas nopietnas blakusparādības, tāpēc pēdējie gadi farmaceiti cenšas izstrādāt jaunus NPL, kas ir ne tikai efektīvi, bet arī drošāki.
Mehānisms NPL darbības sakarā ar spēju nomākt prostaglandīnu ražošanu, īpašas vielas, kas ietekmē iekaisuma reakcijas un sāpju izpausmi. Prostaglandīnu sintēzes bloķēšana ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem notiek tāpēc, ka tie izlīdzina enzīma ciklooksigenāzes (COX) aktivitāti. Saskaņā ar iegūtajiem datiem cilvēka organismā ciklooksigenāzi pārstāv divas COX 1 un COX 2 izomēru formas. Pastāv uzskats, ka NPL pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību nosaka to spēja nomākt COX aktivitāti. 2, un blakusparādību attīstība no kuņģa-zarnu trakta, nierēm un hematopoēzes ir saistīta ar COX 1 inhibīciju. Pamatojoties uz šo koncepciju, tika sintezēti jauni NPL, kuriem bija selektīva (tas ir, preferenciāla) ietekme uz aktivitātes nomākšanu. no COX 2. Šīs grupas narkotikas ir: nimesulīds, meloksikāms, celekoksibs, etodolaks, rofekoksibs. Klīnisko pētījumu laikā atklājās, ka jaunās paaudzes NSPL efektivitāte nav zemāka par to. terapeitiskais efekts tradicionālos NPL, taču tie četras reizes retāk izraisīja kuņģa-zarnu trakta komplikācijas ārstēšanas laikā.
Bet, neskatoties uz to, pacientiem, kuri saņem NPL terapiju selektīva darbība, var rasties arī dažādas blakusparādības (sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana u.c.), kas dažkārt liek ārstam atcelt nozīmēto ārstēšanu. Un dažos gadījumos selektīvie COX2 inhibitori, kā arī tradicionālie NPL var izraisīt ļoti nopietnas komplikācijas no kuņģa-zarnu trakta, apdraudot pacienta dzīvību ( kuņģa asiņošana, kuņģa čūlas perforācija vai divpadsmitpirkstu zarnas). Tāpēc personas, kurām ir augsta riskašādu slimību attīstība, ir nepieciešams izrakstīt intensīvu profilaktiska ārstēšana peptiska čūlas un gastrīts, neatkarīgi no tā, kādus NPL viņi saņem.
COX 2 selektīvie NPL var izraisīt pastiprinātu asins recēšanu un līdz ar to palielināt miokarda infarkta un išēmiska insulta risku. Tāpēc pacienti ar slimībām sirds un asinsvadu sistēmu(aterosklerozi, varikozām vēnām, hipertensiju u.c.) vienlaikus ar selektīvo NSPL izrakstīšanu ieteicamas aspirīna mikrodevas (0,25g/dienā). Bet, tā kā acetilsalicilskābe pati par sevi var izraisīt nopietnu kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstību, rodas jautājums: "Vai ir vērts šīs zāles parakstīt vienlaikus?"
No visa teiktā kļūst skaidrs, ka NSPL, kas pieder selektīvo COX 2 inhibitoru grupai, nav bez trūkumiem. Tie, tāpat kā tradicionālie NPL (lai gan daudz retāk), var izraisīt dažādu un dažreiz dzīvībai bīstami komplikācijas. Tāpēc, pirms uzsākt ārstēšanu ar jebkādiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, noteikti jākonsultējas ar savu ārstu. Tikai speciālists var izvēlēties sev piemērotāko šī pacienta zāles, kā arī nepieciešamības gadījumā nozīmēt profilaktisko ārstēšanu esošajiem citiem somatiskās slimības. Tikai ar šo pieeju NPL izvēlei jūs varat ievērojami samazināt komplikāciju iespējamību.

Visu NSPL darbības mehānisms ir inhibēt enzīma ciklooksigenāzes (COX) aktivitāti, kas no arahidonskābes ražo prostaglandīnus un tromboksānu. Cilvēka organismā ir divi ciklooksigenāzes izoenzīmi: COX-1 un COX-2. COX 1 ir ietverts normāli apstākļi V asinsvadi kuņģi, nieres un katalizē prostaglandīnu sintēzi, kas ir iesaistīti regulēšanā fizioloģiskie procesiķermeni. COX-2 veidojas perifērajos audos tikai iekaisuma laikā. Tradicionālie NSPL, piemēram, indometacīns un diklofenaks, darbojas bez izšķirības, vienlīdz inhibējot “labvēlīgo” COX-1 un COX-2, izraisot sāpes un iekaisumu. Plkst ilgstoša lietošanašādi NPL ietekmē kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu, veidojot čūlas un asiņojot. Neselektīvo NPL trūkumi ir ļāvuši izveidot jaunas paaudzes NPL, kas ir selektīvi pret COX-2.

Selektīvākais COX-2 inhibitors Krievijā ir medikaments “” (etorikoksibs), kam “tika veltīts simpozijs”. Jauna narkotika sāpju ārstēšanai: pirmais gads Krievijā”, kas notika kā daļa no XVII krievu valoda nacionālais kongress"Cilvēks un medicīna." Tas inhibē 106 reizes vairāk ciklooksigenāzi-2 nekā ciklooksigenāzi-1, t.i., tas praktiski neietekmē COX-1, un tāpēc tam nevajadzētu izraisīt liels daudzums komplikācijas no kuņģa-zarnu trakta. To apstiprina klīnisko pētījumu dati: 10 klīnisko pētījumu metaanalīze, kas ietvēra pacientus ar osteoartrītu, osteoartrītu, reimatoīdo artrītu un hroniskas sāpes mugurā parādīja, ka, lietojot Arcoxia, kuņģa-zarnu trakta perforāciju, čūlu un asiņošanas risks ir par 50% mazāks nekā lietojot neselektīvos NPL. Arī terapijas pārtraukšanas biežums kuņģa-zarnu trakta simptomu un blakusparādību dēļ, lietojot Arcoxia, ir mazāks nekā neselektīvu NPL lietošanas gadījumā.

Celekoksibs (Celekoksibs, Celebrex) Celekoksibs tika izveidots 20. gadsimta 90. gados, un tas radīja veselu ļoti specifisku COX-2 inhibitoru klasi - "koksibus".

MD: Celekoksibs selektīvi bloķē COX-2 375 reizes, salīdzinot ar enzīma COX-1 izoformu. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar divu celekoksiba molekulas sekciju klātbūtni, kas ir stingri fiksētas leņķī: molekulas polārā sulfonanilīda grupa bloķē COX-2 hidrofilo sānu kabatu, un molekulas arilpirazola daļa aizņem. enzīma galvenais hidrofobais kanāls. Sakarā ar to, ka COX-1 molekulai nav hidrofilas sānu kabatas, celekoksibs nespēj cieši iekļauties enzīma aktīvajā centrā un zāļu saite ar COX-1 ir diezgan trausla. To realizē tikai lietojot lielas celekoksiba devas (COX-2 blokāde attīstās jau tad, kad celekoksibu izraksta 0,2 mg/kg vai 150-200 mg/dienā, savukārt COX-1 blokādei nepieciešama 200 mg deva /kg jeb aptuveni 14 000 mg/dienā).

7. tabula. Salīdzinošās īpašības NPL

Medicīna	Pretdrudža līdzeklis	Pretiekaisuma	Pretsāpju līdzeklis	Efekts.	COX-1 † TsOG-2
Aspirīns (ASA)
Diflunisal
Paracetamols
Fenilbutazons
Ibuprofēns
Naproksēns
Indometacīns
Sulindaks
Diklofenaks
Piroksikāms
Tenoksikāms
Ketorolaks
Mefenāms. uz to
Nabumetons
Celekoksibs

Piezīme: † – jo mazāka attiecība COX-1/COX-2=-lg[ IC 50 COX-1/IC 50 COX-2], jo selektīvāks līdzeklis ir pret COX-2.

FK: Celekoksibam ir ļoti zema šķīdība ūdenī, tāpēc ir ārkārtīgi grūti izveidot zāļu parenterālu formu. Lietojot iekšķīgi, celekoksiba biopieejamība ir aptuveni 75%, uzturs var samazināt uzsūkšanās ātrumu par 20-30%, bet biopieejamība kļūst pilnīgāka un palielinās par 7-20%. Asinīs celekoksibs 97% saistās ar asins olbaltumvielām. Pēc vienreizējas 200 mg devas, vērtība maksimālā koncentrācija asins serumā ir 1500 ng/ml un ir 5 reizes augstāks par minimālo terapeitisko līmeni (300 ng/ml). Tā kā zāļu pusperiods ir 10-12 stundas, koncentrācijas samazināšanās līdz minimālajam terapeitiskajam līmenim notiek laikā, kas ir nedaudz vairāk par 2t ½, t.i. Celekoksibu var lietot vienu reizi dienā.

Celekoksiba metabolisms notiek aknās (>90%), galvenokārt citohroma P 450 2C9 izoformas dēļ. Šis citohroms nepiedalās lielākās daļas zāļu (piemēram, aminoglikozīdu, pretkrampju un perorālo hipoglikēmisko līdzekļu) metabolismā, tāpēc, ārstējot ar celekoksibu, kopā ar to lietotajām zālēm devas pielāgošana nav nepieciešama.

FE: Celekoksibam ir raksturīga izteikta pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība. Efektivitātes ziņā celekoksibs devā 100-400 mg/dienā nav zemāks par ASS, naproksēnu un diklofenaku. Interesanti atzīmēt, ka zāļu pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība nav atkarīga no devas. Lietojot devā, kas ir mazāka par 100 mg/dienā, zāļu iedarbība nav, devu diapazonā no 100 līdz 400 mg/dienā tas notiek, bet tālāka devas palielināšana no 400 mg/dienā līdz 1200 mg. /dienā efektu praktiski nepalielina.

Tā kā celekoksibs praktiski neietekmē COX-1, tas nemaina trombocītu agregāciju un neizraisa disaggregācijas efektu.

Lietošanas indikācijas un dozēšanas shēmas: Celekoksibu lieto hronisku muskuļu un skeleta sistēmas iekaisuma bojājumu ārstēšanai:

osteoartrīts – 100-400 mg/dienā 1 devā;

reimatoīdais artrīts - 200-800 mg/dienā 1-2 devās.

Tā kā ir teorētiskas pieņēmums iespējamai COX-2 dalībai kanceroģenēzes procesos kolorektālajā zonā un Alcheimera slimības attīstībā, daži autori uzskata celekoksibu par daudzsološu medikamentu šo slimību profilaksei vecāka gadagājuma cilvēkiem. .

NE: tā augstā selektivitāte pret COX-2 un fizioloģiskās COX-1 izoformas normālas darbības saglabāšana, celekoksibs tiek uzskatīts par drošāku NPL salīdzinājumā ar neselektīviem COX inhibitoriem.

Celekoksibs, visticamāk, neizraisīs veidošanos čūlaini defekti uz kuņģa-zarnu trakta gļotādas, neizraisa asiņošanas attīstību trombocītu agregācijas samazināšanās dēļ un tai nav tokolītiskas iedarbības (nesamazina miometrija tonusu). Cilvēkiem ar arteriālo hipertensiju tā lietošana nav saistīta ar spiediena destabilizāciju.

Tomēr sākotnējās cerības uz selektīvo COX-2 inhibitoru un paša celekoksiba pilnīgu drošību kopumā nebija pamatotas. Tagad ir noskaidrots, ka tā lietošana ir saistīta ar šādām nevēlamām blakusparādībām:

Kā minēts iepriekš, celekoksibs neizraisa čūlainais bojājums kuņģa-zarnu trakta gļotādām, bet tas aizkavē esošo čūlaino defektu dzīšanas procesu. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar faktu, ka kuņģa-zarnu trakta epitēlija remonta un mitozes procesu kontroli veic prostaglandīni, kas veidojas COX-2 ietekmē.

Celekoksiba sulfonanilīdu grupa var izraisīt ādu alerģiskas reakcijas un krusteniskā sensibilizācija pret sulfonamīdu zālēm un perorāliem hipoglikēmiskiem līdzekļiem no sulfonilurīnvielas atvasinājumu grupas.

1% cilvēku, kuri ilgstoši lietoja celekoksibu, attīstījās akūta nieru mazspēja.

Celekoksibam, kā arī nimesulīdam spēja izraisīt trombozes attīstību tika pierādīta CLASS pētījumā (2000). Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar faktu, ka tromboksāna A 2 sintēzi galvenokārt kontrolē COX-1 un prostaciklīna sintēzi COX-2. Tāpēc, ņemot vērā COX-2 blokādi organismā, tromboksāna līmenis var dominēt pār prostaciklīnu un palielinās trombocītu agregācija līdz pat neletāla miokarda infarkta attīstībai.

Tomēr jāatzīmē, ka jaunākie pētījumi, kas veikti 2002. gadā, neapstiprināja CLASS pētījuma rezultātus. Tāpēc jautājums par celekoksiba ietekmi uz hemostāzi paliek atklāts līdz šai dienai.

Celekoksiba lietošana sievietēm izraisa atgriezeniskas neauglības attīstību (kuras biežums bija 2 reizes lielāks nekā kontroles grupā sievietēm, kuras nelietoja COX-2 inhibitorus).

FV: kapsulas pa 100 un 200 mg.

Rofekoksibs (Rofekoksibs, Vioxx) Tāpat kā celekoksibs, tas ir spēcīgs selektīvs COX-2 inhibitors. Rofekoksiba darbības mehānisms ir līdzīgs celekoksibam, taču molekulas arilfuranozes daļai ir hidrofobā galvenā kanāla bloķētāja loma.

F K: Rofekoksibs labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, bet, palielinot devu, tā uzsūkšanās samazinās. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar zāļu šķīdināšanas īpašībām. Atšķirībā no celekoksiba, tas vājāk saistās ar olbaltumvielām (87%), tomēr tā pussabrukšanas periods ir garāks nekā celekoksibam un ir aptuveni 17 stundas (tādēļ rofekoksibu var ievadīt vienu reizi dienā). Rofekoksiba metabolisms notiek, piedaloties citohroma P 450 3A4 izoformai, kas aktīvi oksidē zāles gan aknās, gan zarnu sieniņās.

FE: Rofekoksibam ir izteikta pretsāpju, pretiekaisuma un pretdrudža iedarbība. Tomēr, tāpat kā citiem selektīviem COX-2 inhibitoriem, tam trūkst prettrombocītu aktivitātes.

Lietošana un devas: Rofekoksibu lieto osteoartrīta un reimatoīdā artrīta ārstēšanai devā 25 mg/dienā vienu reizi.

NE: Kopumā rofekoksiba nelabvēlīgā ietekme ir līdzīga celekoksiba nelabvēlīgajai ietekmei.

FV: tabletes pa 12,5 un 25 mg.

Zāles, kas galvenokārt ietekmē lipoksigenāzes ceļu

eikozanoīdu metabolisms.

Klasifikācija:

5-lipoksigenāzes inhibitori: zileuton;

Leikotriēna cysLT 1 receptoru antagonisti: zafirlukasts, montelukasts, verlukasts, pranlukasts, cinalukasts, iralukasts, pobilukasts.

Zileuton (Zileutons, Zyflo) Zileutons bija pirmais medikaments, kas ietekmēja eikozanoīdu metabolisma lipoksigenāzes ceļa darbību.

M D: iekaisušos audos daļa arahidonskābes, kas veidojas no fosfolipīdiem šūnu membrānās, tiek metabolizēta pa lipoksigenāzes ceļu. Šajā gadījumā enzīms 5-LOG vispirms oksidē arahidonskābi par 5-hidroperoksieikozatetraēnskābi un pēc tam hidrolizē šo produktu par leikotriēnu A4 (sk. 3. shēmu).

Tālākais LTA 4 metabolisms var noritēt pa 2 alternatīviem ceļiem, no kuriem katra izvēle ir atkarīga no šūnas veida, kurā notiek ķīmiskā reakcija.

Neitrofilos un monocītos LTB 4 veidojas, piedaloties skābekļa un hidrolāzes enzīmam. Eozinofilos, bazofīlos un tuklo šūnās LTA 4 tiek konjugēts ar SH-glutationu uz LTC 4, kas tālāk tiek sadalīts līdz LTD 4 un LTE 4. Leikotriēna sintēzes procesi visintensīvāk notiek iekaisušajos audos bronhu koks. Tādējādi cilvēkiem ar bronhiālo astmu tie ir 5-10 reizes intensīvāki nekā veseliem cilvēkiem.

Mērķa audos leikotriēni iedarbojas uz īpašiem membrānas receptoriem un izraisa reakcijas (skatīt 8. tabulu):

8. tabula. Leikotriēnu ietekme un leikotriēnu receptoru veidi.

Leikotriēns	Mērķaudi	Receptors: efekts
LTC 4, LTD 4, LTE 4	bronhu muskuļi	cysLT 1: bronhu kontrakcija, šūnu proliferācija
	bronhu dziedzeri	cysLT 1: gļotu hipersekrēcija
		cysLT 1: palielināta caurlaidība un pietūkums cysLT 2: , tad  BP, koronārā asins plūsma
	eozinofīli	cysLT 1: hemotakss iekaisuma vietā
	n. vagus	cysLT 1: Ach atbrīvošanās un bronhu spazmas attīstība
	neitrofīli	LT: hemotakss iekaisuma vietā

Tādējādi leikotriēni veicina bronhu spazmas un uzbrukumu attīstību bronhiālā astma. To bronhospastiskā iedarbība ir 1000 reižu spēcīgāka nekā histamīnam (atsauces līdzeklis astmas modelēšanai dzīvniekiem) 20.

Zileutons atgriezeniski saistās ar 5-LOG aktīvo vietu un bloķē visu leikotriēnu sintēzi.

FE: ir anti-astmatiska iedarbība. Zileutona lietošana samazina leikotriēnu sintēzi, kā rezultātā samazinās bronhu spazmas un bronhu gļotādas pietūkuma attīstības iespēja.

Pielietojums un devas: Zileuton lieto, lai novērstu bronhiālās astmas lēkmes (īpaši astmas “aspirīna” formu, ko izraisa NPL lietošana, kas kavē no COX atkarīgos arahidonskābes metabolisma ceļus un kompensē ar LOX atkarīgo metabolismu). Lai apturētu jau attīstītu astmas lēkmi, zileutonu neizmanto, jo leikotriēnu sintēze jau ir pabeigta, viņiem ir laiks aktivizēt receptorus un izraisīt šūnu kontrakciju. Tādējādi zileutons ir astmas pamata (ilgtermiņa) plānveida terapijas līdzeklis.

Antiastmas iedarbības efektivitātes ziņā zileutons ir zemāks par glikokortikosteroīdiem un 2-adrenerģiskajiem agonistiem. Zileutonu parasti ieteicams lietot šādās situācijās:

Par bronhu plaušu astma Pastāvīgos gadījumos zileutonu lieto monoterapijai kā vienīgo pamata ārstēšanu.

Pret bronhiālo astmu vidēja pakāpe gravitācija to izmanto papildus pamata terapija glikokortikosteroīdi kā alternatīva ilgstošas darbības  2 -adrenerģiskajiem agonistiem (t.i., kombināciju “GCS +  2 -AM” var aizstāt ar “GCS + Zileuton”). Zileutona lietošana dažkārt var samazināties par 20% dienas devu lietoti steroīdi.

Parasti zileutonu lieto 600 mg 4 reizes dienā.

NE: Zileutona nozīmīgākā nevēlamā ietekme ir tā hepatotoksicitāte, kas būtiski ierobežo zāļu lietošanu.

FV: 600 mg tabletes.

Zafirlukasts (Zafirlukasts, Atzinies) MD: Zafirlukasts saistās ar cisteinilcisLT 1 tipa leikotriēna receptoriem un bloķē tos. Tajā pašā laikā leikotriēni C 4, D 4 un E 4 nespēj aktivizēt šos receptorus un izraisīt atbilstošu ietekmi uz bronhu gludajiem muskuļiem.

FE: Zafirlukasts novērš bronhiālās astmas lēkmes attīstību, samazina bronhu gļotādas pietūkumu. Diemžēl zafirlukasts nespēj novērst jau attīstītu astmas lēkmi, jo Pēc leikotriēna receptoru aktivizēšanas bronhu kontrakcijas procesu izraisa intracelulāri mediatori, neatkarīgi no tā, vai receptors paliek saistīts ar leikotriēnu vai to izspiež zāles.

U Ir konstatēts, ka zafirlukastam ir vāja pretiekaisuma iedarbība – tas inhibē pro-iekaisuma citokīnu sintēzi: IL-4.5 un GM-CSF (skat. 2. tabulu) un tāpēc nomāc hroniska iekaisuma procesus, kas notiek bronhu kokā. astmas gadījumā.

Efektivitātes ziņā zafirlukasta lietošana ir salīdzināma ar inhalējamo steroīdu lietošanu devā 400-500 mikrogrami dienā (beklometazona ekvivalentā). Tāpēc, ja pacients iepriekš lietoja kortikosteroīdus devā līdz 400 mcg/dienā, pārejot uz zafirlukastu, tos var pārtraukt, un, ja steroīdu dienas deva bija virs 400 mkg/dienā, tad to var samazināt par 200. - 400 mikrogrami dienā.

FC: Zafirlukasts labi uzsūcas, ja to lieto iekšķīgi. Vienlaicīga lietošana ar pārtiku samazina zafirlukasta biopieejamību par 40%. Zāļu metabolisms notiek aknās, piedaloties citohromam P 450 2C9. Metabolisma laikā izveidotie hidroksilētie atvasinājumi ir 90 reizes mazāk aktīvi nekā pats zafirlukasts. 90% zafirlukasta izdalās ar žulti. Jāatceras, ka, lietojot zafirlukasta, tiek kavēta citohroma P 450 funkcija (ne tikai izoforma 2C9, bet arī 3A4, kas piedalās lielākās daļas zāļu metabolismā).

Lietošana: Zafirlukastu parasti lieto iekšķīgi tukšā dūšā, 20 mg 2 reizes dienā; ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 40 mg 2 reizes dienā.

Zafirlukast lieto, lai novērstu astmas lēkmes pieaugušajiem un bērniem, kas vecāki par 12 gadiem. Plkst viegla plūsma astma, zafirlukasts tiek lietots kā monoterapija un mērens

Tas parasti tiek papildināts ar inhalējamiem steroīdiem 21. Jāatceras, ka zafirlukasta lietošana nespēj apturēt astmas lēkmi, kas jau ir sākusies.

NE: Zafirlukasts ir zemas toksiskas zāles. Tās galvenā nevēlamā ietekme (lai gan diezgan reti) ir Churg-Strauss sindroma attīstības iespēja. Šis sindroms ir sistēmiskā eozinofīlā vaskulīta variants, slimība, kurā attīstās plaušu asinsrites asinsvadu autoimūns iekaisums un sekojoši simptomi: pastiprinātas astmas lēkmes, mākoņiem līdzīgu eozinofilu infiltrātu parādīšanās plaušu audos, kas rentgenogrammās atgādina pneimonijas attēlu, eozinofīliju perifērajās asinīs.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka vislielākais šī sindroma attīstības risks ir pacientiem, kuri pirms zafirlukasta terapijas uzsākšanas lietoja glikokortikosteroīdus lielās devās un pēc zafirlukast izrakstīšanas pēkšņi pārtrauca to lietošanu. Churg-Strauss sindroma ārstēšanas pamatā ir lielu glikokortikosteroīdu devu lietošana sistēmiski (perorāli vai intravenozi).

Ļoti reti zafirlukasta lietošana (īpaši devās, kas lielākas par 80 mg dienā) var izraisīt hepatotoksicitātes attīstību, un to pavada straujš transamināžu līmeņa paaugstināšanās perifērajās asinīs.

FV: tabletes 0,02 un 0,04.

Montelukasts (Montelukasts, Singulair) Montelukasts pēc darbības mehānisma un galvenās farmakoloģiskās iedarbības ir līdzīgs zafirlukastam, taču tam ir vairākas pozitīvas īpašības:

FV: apvalkotās tabletes 10 mg, košļājamās tabletes 5 un 4 mg.

Zāles ar prostaglandīnu aktivitāti.

Dabiski sastopamu prostaglandīnu izmantošana medicīnas praksē ne vienmēr ir iespējama. Tas ir saistīts ar faktu, ka to pastāvēšanas periods organismā tiek aprēķināts minūtēs (parasti ne vairāk kā 10-15 minūtes), pēc kura tie tiek iznīcināti un neatgriezeniski zaudē savu darbību.

9. tabulā ir apkopoti galvenie zāles ar prostaglandīnu un to sintētisko analogu aktivitāti.

9. tabula. Produkti, kuru pamatā ir prostaglandīni un to sintētiskie analogi.

Līdzekļi		Īss apraksts par
		FE: Ietekmē EP receptorus dzemdē un pastiprina tās ritmiskās kontrakcijas. Ietekme rodas neatkarīgi no grūtniecības ilguma un tās klātbūtnes. Aktivizē dzemdes kakla kolagenāzi. Tas izraisa kolagēna tīkla iznīcināšanu dzemdes kaklā, hidrofilo glikozaminoglikānu satura palielināšanos un hialuronskābe. Tā rezultātā dzemdes kakls mīkstina. FC: vielmaiņa notiek plaušu audos. Eliminācijas pusperiods ir 2,5-5,0 minūtes. Indikācijas: Dzemdību ierosināšana: gēlu ievada intravagināli 500 mcg, pēc tam 500-1000 mcg katru stundu vai intravenozas infūzijas ar ātrumu 0,25 mcg/min (ja pēc 0,5 stundām efekts neattīstās, ātrumu palielina līdz 0,5-1,0 mkg /min min). Aborts: 20 mg svecītes ik pēc 3-5 stundām intravagināli vai intravenozas infūzijas ar sākotnējo ātrumu 2,5 µg/min, pēc 0,5 stundām, ja nepieciešams, palielina līdz 5-10 mcg/min. ZA: dzemdes plīsums, karstuma viļņi, slikta dūša, vemšana, caureja. FV:želeja 0,5 mg šļircēs pa 3,0 g.
Dinoprosts		FE: Tas darbojas līdzīgi dinoprostonam, taču efekts ir spēcīgāks un dramatiskāks. Indikācijas: Lieto tādām pašām indikācijām kā dinoprostonu Aborts līdz 15 nedēļām: 250-1000 mg katru dienu ik pēc 1-2 stundām. Pēc 15 grūtniecības nedēļām: 40 mg vienu reizi. Dzemdību ierosināšanai: intravenoza infūzija ar ātrumu 5,0–7,5 µg/min, ik pēc 10–20 minūtēm palielinot par 2,5 µg/min ( maksimālais ātrums 25 mcg/min). ZA: no kuņģa-zarnu trakta - sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja; no sirds un asinsvadu sistēmas - tahikardija, asinsspiediena svārstības, bronhu spazmas. FV: 0,5% šķīdums 1 ml ampulās.
Alprostadils		FE: Izraisa vazodilatāciju un gludo muskuļu kontrakciju iekšējie orgāni. Ievadot dzimumloceklī, tas palielina asins piegādi kavernozajiem ķermeņiem un sfinkteru kontrakciju vēnu mutes tuvumā, kas veicina erekcijas rašanos un saglabāšanu. Samazina agregāciju un uzlabo trombocītu sadalīšanos. FC: Metabolisms notiek plaušu traukos. Eliminācijas pusperiods ir 0,5-1,0 min. Indikācijas: Erektilās disfunkcijas ārstēšana. 125-250 mcg intrauretrāli ievada vienu reizi (ne vairāk kā 2 reizes dienā). Iespējama intrakavernoza ievadīšana (dzimumlocekļa kavernozā ķermeņa audos). Obliterējošu asinsvadu slimību ārstēšana apakšējā ekstremitāte(ateroskleroze, endarterīts, tromboangīts utt.). Ievadiet 10-40 mg intravenozi infūzijas veidā 1-3 stundu laikā. ZA: Sāpes iekšā dzimumloceklis, priapisms (rodas 4% cilvēku), hematomas ar intrakavernozu injekciju, karstuma sajūta dzimumloceklī, asinsspiediena svārstības, aritmijas. FV: pulveris ampulās pa 0,00002; 0,01 un 0,04; 125, 250 un 500 mikrogramu granulas dzimumlocekļa lietošanai.
Latanoprosts		FE: Ir priekšzāles. Acs priekšējo kameru esterāzes hidrolizē līdz fenilprostānskābei, kas selektīvi aktivizē sklera asinsvadu FP receptorus, izraisot to paplašināšanos. Tas aktivizē intraokulārā šķidruma aizplūšanu pa uveaskleral traktu (kuģiem, kas tieši savienojas koroids acis un sklēra), apejot tradicionālo ceļu caur acs priekšējās kameras leņķi un ķiveres kanālu. Tā rezultātā samazinās acs iekšējais spiediens. Indikācijas: Kontrolei intraokulārais spiediens ar atvērta kakta glaukomu. Ievadiet 1 pilienu acī vakarā. Efekts attīstās pēc 3-4 stundām un ilgst līdz 24 stundām. ZA: Sajūta svešķermenis acī, varavīksnenes pigmentācijas izmaiņas (tumšošana), plaukstas plaisas palielināšanās. FV:šķīdums 0,005% 1 ml pudelēs.
Misoprostols		FE: Ir priekšzāles. Pēc norīšana, kuņģa-zarnu trakta sieniņās notiek biotransformācija par mizoprostolskābi, kas selektīvi aktivizē kuņģa parietālo un gļotādu šūnu EP-prostaglandīnu receptorus. Rezultātā samazinās gan bazālais, gan nakts, gan pārtikas stimulētais kuņģa sulas un sālsskābes sekrēcijas ātrums. Palielinās gļotu un bikarbonātu ražošana. Efekts attīstās pēc 30 minūtēm un ilgst 3 stundas. Izraisa zarnu gludo muskuļu un miometrija kontrakciju. FC: Salīdzinoši stabils PgE 1 analogs. Eliminācijas pusperiods ir 20-40 minūtes. Indikācijas: Kuņģa-zarnu trakta gļotādas erozīvu un čūlainu bojājumu profilakse un ārstēšana, ko izraisa NPL lietošana. Lietojiet 200 mikrogramus iekšķīgi 2-4 reizes dienā ēšanas laikā vai tūlīt pēc ēšanas un pirms gulētiešanas. ZA: sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja; pārkāpumiem menstruālais cikls, algodismenoreja. FV: tabletes pa 0,0002

PRETPODAGRAS ZĀLES

Pati elle dzemdēja podagru un zirnekli:

Lafontēns šīs baumas izplatīja visā pasaulē.

Es to nekarāšu un neizmērīšu,

Cik tā ir patiesība, kā un kāpēc;

Turklāt viņam šķiet

Ja aizverat acis, jūs varat ticēt pasakām.

Un par to nebija šaubu,

Ka podagra un zirneklis ir dzimuši no elles.

I.A. Krilovs "Podagra un zirneklis".

Pretpodagras zāles ir zāles, ko lieto podagras lēkmju mazināšanai, kā arī to novēršanai starplēkmes periodā.

Podagra ir iedzimta vielmaiņas slimība, kas saistīta ar traucētu purīnu metabolismu, urīnskābes uzkrāšanos organismā un izpaužas kā atkārtotas artrīta lēkmes, ko izraisa urātu nogulsnēšanās locītavās un skrimšļos. Dažreiz podagra pēc būtības nav iedzimta un var būt saistīta ar intensīvas nukleīnskābju sabrukšanas periodu organismā (piemēram, kad audzējs sadalās citostatiskās terapijas vai staru terapijas dēļ).

Celekoksibs (Celekoksibs, Celebrex) Celekoksibs tika izveidots 20. gadsimta 90. gados, un tas radīja veselu ļoti specifisku COX-2 inhibitoru klasi - "koksibus".

7. tabula. NPL salīdzinošās īpašības

Medicīna	Pretdrudža līdzeklis	Pretiekaisuma	Pretsāpju līdzeklis	Efekts.	COX-1 † TsOG-2
Aspirīns (ASA)
Diflunisal
Paracetamols
Fenilbutazons
Ibuprofēns
Naproksēns
Indometacīns
Sulindaks
Diklofenaks
Piroksikāms
Tenoksikāms
Ketorolaks
Mefenāms. uz to
Nabumetons
Celekoksibs

Piezīme: † – jo mazāka attiecība COX-1/COX-2=-lg[ IC 50 COX-1/IC 50 COX-2], jo selektīvāks līdzeklis ir pret COX-2.

FK: Celekoksibam ir ļoti zema šķīdība ūdenī, tāpēc ir ārkārtīgi grūti izveidot zāļu parenterālu formu. Lietojot iekšķīgi, celekoksiba biopieejamība ir aptuveni 75%, uzturs var samazināt uzsūkšanās ātrumu par 20-30%, bet biopieejamība kļūst pilnīgāka un palielinās par 7-20%. Asinīs celekoksibs 97% saistās ar asins olbaltumvielām. Pēc vienreizējas 200 mg devas lietošanas maksimālā koncentrācija asins serumā ir 1500 ng/ml un ir 5 reizes augstāka par minimālo terapeitisko līmeni (300 ng/ml). Tā kā zāļu pusperiods ir 10-12 stundas, koncentrācijas samazināšanās līdz minimālajam terapeitiskajam līmenim notiek laikā, kas ir nedaudz vairāk par 2t ½, t.i. Celekoksibu var lietot vienu reizi dienā.

Tā kā celekoksibs praktiski neietekmē COX-1, tas nemaina trombocītu agregāciju un neizraisa disaggregācijas efektu.

Lietošanas indikācijas un dozēšanas shēmas: Celekoksibu lieto hronisku muskuļu un skeleta sistēmas iekaisuma bojājumu ārstēšanai:

osteoartrīts – 100-400 mg/dienā 1 devā;

reimatoīdais artrīts - 200-800 mg/dienā 1-2 devās.

Celekoksibs retāk izraisa čūlainu defektu veidošanos uz kuņģa-zarnu trakta gļotādas, neizraisa asiņošanas attīstību trombocītu agregācijas samazināšanās dēļ un tam nav tokolītiska efekta (nesamazina miometrija tonusu). Cilvēkiem ar arteriālo hipertensiju tā lietošana nav saistīta ar spiediena destabilizāciju.

Kā minēts iepriekš, celekoksibs neizraisa kuņģa-zarnu trakta gļotādas čūlaino bojājumu attīstību, bet aizkavē esošo čūlaino defektu dzīšanas procesu. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar faktu, ka kuņģa-zarnu trakta epitēlija remonta un mitozes procesu kontroli veic prostaglandīni, kas veidojas COX-2 ietekmē.

Celekoksiba sulfonanilīdu grupa var izraisīt alerģiskas ādas reakcijas un krustenisku sensibilizāciju pret sulfonamīdu zālēm un perorāliem hipoglikēmiskiem līdzekļiem no sulfonilurīnvielas atvasinājumu grupas.

1% cilvēku, kuri ilgstoši lietoja celekoksibu, attīstījās akūta nieru mazspēja.

Celekoksiba lietošana sievietēm izraisa atgriezeniskas neauglības attīstību (kuras biežums bija 2 reizes lielāks nekā kontroles grupā sievietēm, kuras nelietoja COX-2 inhibitorus).

FV: kapsulas pa 100 un 200 mg.

FE: Rofekoksibam ir izteikta pretsāpju, pretiekaisuma un pretdrudža iedarbība. Tomēr, tāpat kā citiem selektīviem COX-2 inhibitoriem, tam trūkst prettrombocītu aktivitātes.

Lietošana un devas: Rofekoksibu lieto osteoartrīta un reimatoīdā artrīta ārstēšanai devā 25 mg/dienā vienu reizi.

NE: Kopumā rofekoksiba nelabvēlīgā ietekme ir līdzīga celekoksiba nelabvēlīgajai ietekmei.

FV: tabletes pa 12,5 un 25 mg.

Zāles, kas galvenokārt ietekmē lipoksigenāzes ceļu

eikozanoīdu metabolisms.

Klasifikācija:

5-lipoksigenāzes inhibitori: zileuton;

Leikotriēna cysLT 1 receptoru antagonisti: zafirlukasts, montelukasts, verlukasts, pranlukasts, cinalukasts, iralukasts, pobilukasts.

Zileuton (Zileutons, Zyflo) Zileutons bija pirmais medikaments, kas ietekmēja eikozanoīdu metabolisma lipoksigenāzes ceļa darbību.

Tālākais LTA 4 metabolisms var noritēt pa 2 alternatīviem ceļiem, no kuriem katra izvēle ir atkarīga no šūnas veida, kurā notiek ķīmiskā reakcija.

Neitrofilos un monocītos LTB 4 veidojas, piedaloties skābekļa un hidrolāzes enzīmam. Eozinofilos, bazofīlos un tuklo šūnās LTA 4 tiek konjugēts ar SH-glutationu uz LTC 4, kas tālāk tiek sadalīts līdz LTD 4 un LTE 4. Visintensīvākie leikotriēna sintēzes procesi notiek bronhu koka iekaisušajos audos. Tādējādi cilvēkiem ar bronhiālo astmu tie ir 5-10 reizes intensīvāki nekā veseliem cilvēkiem.

Mērķa audos leikotriēni iedarbojas uz īpašiem membrānas receptoriem un izraisa reakcijas (skatīt 8. tabulu):

8. tabula. Leikotriēnu ietekme un leikotriēnu receptoru veidi.

Leikotriēns	Mērķaudi	Receptors: efekts
LTC 4, LTD 4, LTE 4	bronhu muskuļi	cysLT 1: bronhu kontrakcija, šūnu proliferācija
	bronhu dziedzeri	cysLT 1: gļotu hipersekrēcija
		cysLT 1: palielināta caurlaidība un pietūkums cysLT 2: , tad  BP, koronārā asins plūsma
	eozinofīli	cysLT 1: hemotakss iekaisuma vietā
	n. vagus	cysLT 1: Ach atbrīvošanās un bronhu spazmas attīstība
	neitrofīli	LT: hemotakss iekaisuma vietā

Tādējādi leikotriēni veicina bronhu spazmas un bronhiālās astmas lēkmes attīstību. To bronhospastiskā iedarbība ir 1000 reižu spēcīgāka nekā histamīnam (atsauces līdzeklis astmas modelēšanai dzīvniekiem) 20.

Zileutons atgriezeniski saistās ar 5-LOG aktīvo vietu un bloķē visu leikotriēnu sintēzi.

FE: ir anti-astmatiska iedarbība. Zileutona lietošana samazina leikotriēnu sintēzi, kā rezultātā samazinās bronhu spazmas un bronhu gļotādas pietūkuma attīstības iespēja.

Antiastmas iedarbības efektivitātes ziņā zileutons ir zemāks par glikokortikosteroīdiem un 2-adrenerģiskajiem agonistiem. Zileutonu parasti ieteicams lietot šādās situācijās:

Vieglas persistējošas bronhiālās astmas gadījumā zileutonu lieto monoterapijai kā vienīgo pamata līdzekli.

Vidēji smagas bronhiālās astmas gadījumā to lieto papildus pamata terapijai ar glikokortikosteroīdiem kā alternatīvu ilgstošas darbības  2 -adrenerģiskajiem agonistiem (t.i., kombināciju “GCS +  2 -AM” var aizstāt ar “GCS +” Zileutons”). Zileutona lietošana dažkārt var samazināt steroīdu dienas devu par 20%.

Parasti zileutonu lieto 600 mg 4 reizes dienā.

NE: Zileutona nozīmīgākā nevēlamā ietekme ir tā hepatotoksicitāte, kas būtiski ierobežo zāļu lietošanu.

FV: 600 mg tabletes.

Lietošana: Zafirlukastu parasti lieto iekšķīgi tukšā dūšā, 20 mg 2 reizes dienā; ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 40 mg 2 reizes dienā.

Zafirlukast lieto, lai novērstu astmas lēkmes pieaugušajiem un bērniem, kas vecāki par 12 gadiem. Vieglas astmas gadījumā zafirlukastu lieto kā monoterapiju un vidēji smagas astmas gadījumā,

Tas parasti tiek papildināts ar inhalējamiem steroīdiem 21. Jāatceras, ka zafirlukasta lietošana nespēj apturēt astmas lēkmi, kas jau ir sākusies.

NE: Zafirlukasts ir zemas toksiskas zāles. Tās galvenā nevēlamā ietekme (lai gan diezgan reti) ir Churg-Strauss sindroma attīstības iespēja. Šis sindroms ir sistēmiskā eozinofīlā vaskulīta paveids - slimība, kurā attīstās plaušu asinsrites asinsvadu autoimūns iekaisums un rodas šādi simptomi: pastiprinātas astmas lēkmes, mākoņiem līdzīgu eozinofilu infiltrātu parādīšanās plaušu audos, kas rentgenogrammas atgādina pneimonijas, eozinofīlijas attēlu perifērajās asinīs.

FV: tabletes 0,02 un 0,04.

FV: apvalkotās tabletes 10 mg, košļājamās tabletes 5 un 4 mg.

Zāles ar prostaglandīnu aktivitāti.

9. tabulā apkopota informācija par galvenajām zālēm ar prostaglandīnu aktivitāti un to sintētiskajiem analogiem.

9. tabula. Produkti, kuru pamatā ir prostaglandīni un to sintētiskie analogi.

Līdzekļi		Īss apraksts par
		FE: Ietekmē EP receptorus dzemdē un pastiprina tās ritmiskās kontrakcijas. Ietekme rodas neatkarīgi no grūtniecības ilguma un tās klātbūtnes. Aktivizē dzemdes kakla kolagenāzi. Tas noved pie kolagēna tīkla iznīcināšanas dzemdes kaklā, palielinot hidrofilo glikozaminoglikānu un hialuronskābes saturu tajā. Tā rezultātā dzemdes kakls mīkstina. FC: vielmaiņa notiek plaušu audos. Eliminācijas pusperiods ir 2,5-5,0 minūtes. Indikācijas: Dzemdību ierosināšana: gēlu ievada intravagināli 500 mcg, pēc tam 500-1000 mcg katru stundu vai intravenozas infūzijas ar ātrumu 0,25 mcg/min (ja pēc 0,5 stundām efekts neattīstās, ātrumu palielina līdz 0,5-1,0 mkg /min min). Aborts: 20 mg svecītes ik pēc 3-5 stundām intravagināli vai intravenozas infūzijas ar sākotnējo ātrumu 2,5 µg/min, pēc 0,5 stundām, ja nepieciešams, palielina līdz 5-10 mcg/min. ZA: dzemdes plīsums, karstuma viļņi, slikta dūša, vemšana, caureja. FV:želeja 0,5 mg šļircēs pa 3,0 g.
Dinoprosts		FE: Tas darbojas līdzīgi dinoprostonam, taču efekts ir spēcīgāks un dramatiskāks. Indikācijas: Lieto tādām pašām indikācijām kā dinoprostonu Aborts līdz 15 nedēļām: 250-1000 mg katru dienu ik pēc 1-2 stundām. Pēc 15 grūtniecības nedēļām: 40 mg vienu reizi. Dzemdību ierosināšanai: intravenoza infūzija ar ātrumu 5,0–7,5 µg/min, ik pēc 10–20 minūtēm palielinot par 2,5 µg/min (maksimālais ātrums 25 µg/min). ZA: no kuņģa-zarnu trakta - sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja; no sirds un asinsvadu sistēmas - tahikardija, asinsspiediena svārstības, bronhu spazmas. FV: 0,5% šķīdums 1 ml ampulās.
Alprostadils		FE: Izraisa vazodilatāciju un sarauj iekšējo orgānu gludos muskuļus. Ievadot dzimumloceklī, tas palielina asins piegādi kavernozajiem ķermeņiem un sfinkteru kontrakciju vēnu mutes tuvumā, kas veicina erekcijas rašanos un saglabāšanu. Samazina agregāciju un uzlabo trombocītu sadalīšanos. FC: Metabolisms notiek plaušu traukos. Eliminācijas pusperiods ir 0,5-1,0 min. Indikācijas: Erektilās disfunkcijas ārstēšana. 125-250 mcg intrauretrāli ievada vienu reizi (ne vairāk kā 2 reizes dienā). Iespējama intrakavernoza ievadīšana (dzimumlocekļa kavernozā ķermeņa audos). Apakšējo ekstremitāšu asinsvadu obliterējošu slimību (aterosklerozes, endarterīta, tromboangīta uc) ārstēšana. Ievadiet 10-40 mg intravenozi infūzijas veidā 1-3 stundu laikā. ZA: Sāpes dzimumloceklī, priapisms (rodas 4% cilvēku), hematomas ar intrakavernozu injekciju, karstuma sajūta dzimumloceklī, asinsspiediena svārstības, aritmijas. FV: pulveris ampulās pa 0,00002; 0,01 un 0,04; 125, 250 un 500 mikrogramu granulas dzimumlocekļa lietošanai.
Latanoprosts		FE: Ir priekšzāles. Acs priekšējo kameru esterāzes hidrolizē līdz fenilprostānskābei, kas selektīvi aktivizē sklera asinsvadu FP receptorus, izraisot to paplašināšanos. Tas aktivizē intraokulārā šķidruma aizplūšanu pa uveascleral traktu (traukiem, kas tieši savieno acs dzīsleni un sklēru), apejot tradicionālo ceļu caur acs priekšējās kameras leņķi un Šlemova kanālu. Tā rezultātā samazinās acs iekšējais spiediens. Indikācijas: Lai kontrolētu intraokulāro spiedienu atvērta kakta glaukomas gadījumā. Ievadiet 1 pilienu acī vakarā. Efekts attīstās pēc 3-4 stundām un ilgst līdz 24 stundām. ZA: Svešķermeņa sajūta acī, varavīksnenes pigmentācijas izmaiņas (tumšošana), plaukstas plaisas palielināšanās. FV:šķīdums 0,005% 1 ml pudelēs.
Misoprostols		FE: Ir priekšzāles. Pēc iekšķīgas lietošanas tas tiek biotransformēts kuņģa-zarnu trakta sieniņās par misoprostolskābi, kas selektīvi aktivizē kuņģa parietālo un gļotādu šūnu EP-prostaglandīnu receptorus. Rezultātā samazinās gan bazālais, gan nakts, gan pārtikas stimulētais kuņģa sulas un sālsskābes sekrēcijas ātrums. Palielinās gļotu un bikarbonātu ražošana. Efekts attīstās pēc 30 minūtēm un ilgst 3 stundas. Izraisa zarnu gludo muskuļu un miometrija kontrakciju. FC: Salīdzinoši stabils PgE 1 analogs. Eliminācijas pusperiods ir 20-40 minūtes. Indikācijas: Kuņģa-zarnu trakta gļotādas erozīvu un čūlainu bojājumu profilakse un ārstēšana, ko izraisa NPL lietošana. Lietojiet 200 mikrogramus iekšķīgi 2-4 reizes dienā ēšanas laikā vai tūlīt pēc ēšanas un pirms gulētiešanas. ZA: sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, caureja; menstruālā cikla traucējumi, algodismenoreja. FV: tabletes pa 0,0002

PRETPODAGRAS ZĀLES

Pati elle dzemdēja podagru un zirnekli:

Lafontēns šīs baumas izplatīja visā pasaulē.

Es to nekarāšu un neizmērīšu,

Cik tā ir patiesība, kā un kāpēc;

Turklāt viņam šķiet

Ja aizverat acis, jūs varat ticēt pasakām.

Un par to nebija šaubu,

Ka podagra un zirneklis ir dzimuši no elles.

I.A. Krilovs "Podagra un zirneklis".

Pretpodagras zāles ir zāles, ko lieto podagras lēkmju mazināšanai, kā arī to novēršanai starplēkmes periodā.