Selles käsiraamatus kirjeldatud ravimid, mis tungivad läbi hematoentsefaalbarjääri: antimikroobne aine (antibiootikum) nifuratel (McMirori ravimi kaubanimi) ja mitmed teised.
Mitte tungida: antibakteriaalne aine (antibiootikum) amoksitsilliin ( kaubanimed Amoksitsilliin, amoksitsilliin, amoksitsilliin kapslites 0,25 g, amoksitsilliin Vatham, amoksitsilliin DS, steriilne amoksitsilliin, amoksitsilliin Sandoz, amoksitsilliin-ratiopharm, amoksitsilliin-ratiopharm 250 TC, amoksitsilliin, amoksitsilliin-ammoksitsilliin-amoksitsilliin Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) jt.
| Närvirakkude ärrituse korral suureneb rakumembraani läbilaskvus, mille tagajärjel hakkavad naatriumioonid tungima kiududesse. Positiivselt laetud naatriumioonide sissevõtmine vähendab elektronegatiivsust membraani siseküljel ja potentsiaalne erinevus membraanis väheneb. Puhke membraani potentsiaali vähenemist nimetatakse membraani depolarisatsiooniks. Kui ärritus on piisavalt tugev, saavutab membraanipotentsiaali muutus läviväärtuse, nn depolarisatsiooni kriitilise taseme, mille tulemuseks on aktsioonipotentsiaal. Aktsioonipotentsiaali areng on tingitud ioonivooludest. Hetkel, mil aktsioonipotentsiaali tipp on registreeritud, toimub laviinitaoline naatriumioonide sisenemine läbi membraani naatriumikanalite närvikiududesse. Sellepärast sisemine külg membraan on ajutiselt positiivselt laetud. Peaaegu samaaegselt algab rakust väljuvate kaaliumioonide läbilaskvuse aeglane tõus Kõrge naatriumi läbilaskvus on väga lühiajaline - see kestab vaid murdosa millisekundist, misjärel naatriumikanalite värav suletakse. Selleks ajaks saavutab kaaliumi läbilaskvus suure väärtuse. Kaaliumioonid tormavad väljapoole. Aktsioonipotentsiaalist taastumise protsessis tagab naatrium-kaaliumpumba töö naatriumioonide "pumpamise" väljapoole ja kaaliumiioonide "pumpamise" sissepoole, s.t. naasmine nende kontsentratsioonide esialgse asümmeetria juurde mõlemal pool membraani, mis viib membraani polarisatsiooni esialgse taseme (puhkepotentsiaali) taastamiseni. Kui stiimul mõjutab närvi, tekib nn "kõik-või- midagi "seadust ei järgita: või tegevuspotentsiaali ei teki üldse - reaktsioon" mitte midagi "(kui stimulatsioon on alamlävi) või areneb potentsiaali maksimaalne amplituud antud tingimustes - reaktsioon" kõik "(kui stimulatsioon on künnist ületav). Aktsioonipotentsiaali väljatöötamise ajal kaotab membraan täielikult oma erutusvõime, see tähendab, et sellel perioodil ei esine ärritust. võib tekitada uue tegevuspotentsiaali. Sellist täieliku mitteärrituvuse seisundit nimetatakse absoluutseks tulekindluseks. Nagu eespool märgitud, on aktsioonipotentsiaali areng seotud membraani läbilaskvuse suurenemisega naatriumioonide suhtes. Aktsioonipotentsiaali väljatöötamise ajal inaktiveeritakse membraan lühikeseks ajaks, see tähendab, et see kaotab võime reageerida mis tahes tegevusele uue naatriumi läbilaskvuse suurenemisega. Membraani inaktiveerimine välistab selle võimaluse ümberarendamine tegevuspotentsiaali. Absoluutse tulekindluse perioodile järgneb suhtelise tulekindluse periood m -ga ja kui erutav moodustis on võimeline põnevusega reageerima (tegevuspotentsiaali arendamine) ainult väga tugev ärritus... Järk -järgult taastatakse erutusvõime normaalsele tasemele. Tulekindel omadus tagab eelkõige impulsi ühepoolse juhtimise piki närvikiudu. Tulekindla perioodi kestus määrab erutava moodustise (närvikiud, närvi- ja lihasrakud) olulise omaduse - labiilsuse (N.E. Vvedensky). Erutatava moodustise labiilsust saab iseloomustada maksimaalse impulsside (tegevuspotentsiaalide) arvuga, mida see suudab 1 sekundi jooksul reprodutseerida. Mida lühem on tulekindlusperiood, seda suurem on labiilsus. |
9. A. Neurotransmitterid ja neurohormoonid Närvirakud kontrollivad keha funktsioone keemiliste signaalide, neurotransmitterite ja neurohormoonide kaudu. Neurotransmitterid - lühiajalised kohalikud toimeained; need vabanevad sünaptilisse pilusse ja edastavad signaali naaberrakkudele. Neurohormoonid on pikaealised ja pikaajalised ained, mis sisenevad vereringesse. Piir kahe rühma vahel on siiski üsna meelevaldne, kuna enamik vahendajaid toimib samaaegselt hormoonidena. Signaaliained - neurotransmitterid (või neuromodulaatorid) peavad vastama mitmele kriteeriumile. Esiteks peavad need tootma neuronid ja säilitama sünapsides; närviimpulsi saabudes tuleb need vabastada sünaptilisse pilusse, seonduda valikuliselt mõne teise neuroni või lihasraku postsünaptilise membraani spetsiifilise retseptoriga, stimuleerides neid rakke oma spetsiifilisi funktsioone täitma. B. Keemiline struktuur Kõrval keemilised omadused neurotransmitterid liigitatakse mitmesse rühma. Diagrammi tabelis on toodud neurotransmitterite olulisemad esindajad - üle 50 ühendi. Tuntuim ja kõige sagedamini leitud neurotransmitter on atsetüülkoliin, koliini ja äädikhappe ester. Neurotransmitterite hulka kuuluvad mõned aminohapped, samuti aminohapete dekarboksüülimise käigus tekkinud biogeensed amiinid (vt joonis 183). Tuntud puriini neurotransmitterid on adeniini derivaadid. Suurima rühma moodustavad peptiidid ja valgud. Väikestel peptiididel on N-otsas sageli glutamiinhappe jääk tsüklilise püroglutamaadi kujul (5-oksoproliin; ühetäheline kood:
10. Aminohapped mängivad kesknärvisüsteemi ainevahetuses ja toimimises olulist rolli. Seda ei seleta mitte ainult aminohapete erakordne roll suure hulga bioloogiliselt oluliste ühendite, näiteks valkude, peptiidide, mõnede lipiidide, hulga hormoonide, vitamiinide ja bioloogiliselt aktiivsete amiinide sünteesi allikana. Aminohapped ja nende derivaadid osalevad sünaptilises ülekandes, neuronitevaheliste ühenduste teostamises neurotransmitterite ja neuromodulaatoritena. Nende energeetiline tähtsus on samuti oluline, kuna glutamiinrühma aminohapped on otseselt seotud trikarboksüülhappe tsükliga. Kui võtta kokku andmed vabade aminohapete vahetuse kohta ajus, võib teha järgmised järeldused:
1. Närvikoe suur võime säilitada aminohapete taseme suhtelist püsivust.
2. Vabade aminohapete sisaldus ajus on 8-10 korda suurem kui vereplasmas.
3. Aminohapete kõrge kontsentratsiooni gradiendi olemasolu vere ja aju vahel, mis on tingitud selektiivsest aktiivsest ülekandest BBB kaudu.
4. Kõrge glutamaadi, glutamiini, asparagiinhappe, N-atsetüülasparagiinhapete ja GABA sisaldus. Need moodustavad 75% aju vaba aminohapete kogumist.
5. Aminohappe sisalduse väljendatud piirkondlikkus aju erinevates osades.
6. Lahterdatud aminohapete kogumite olemasolu erinevates subtsellulaarsetes struktuurides närvirakud.
7. Aromaatsed aminohapped on eriti olulised katehhoolamiinide ja serotoniini lähteainetena.
12. NÄRVIKUDE METABOLISMI OMADUSED Hingamine Aju moodustab 2-3% kehakaalust. Samal ajal ulatub aju hapniku tarbimine füüsilise puhkeolekus 20–25% -ni kogu keha hapnikutarbimisest ja alla 4 -aastastel lastel tarbib aju isegi 50% hapnikku, mida kasutab kogu keha. Aju verest tarbitud erinevate ainete, sealhulgas hapniku, kogust saab hinnata arteriovenoosse erinevuse järgi. Leiti, et aju läbimise ajal kaotab veri umbes 8 mahuprotsenti hapnikku. 1 minuti jooksul on 100 g ajukoe kohta 53–54 ml verd. Järelikult kulutab 100 g aju 3,7 ml hapnikku minutis ja kogu aju (1500 g) 55,5 ml hapnikku. Gaasivahetus ajus on oluliselt suurem kui teiste kudede gaasivahetus, eriti ületab see gaasivahetust lihaskoes peaaegu 20 korda. Erinevate ajupiirkondade hingamise intensiivsus ei ole sama. Näiteks valge aine hingamissagedus on 2 korda madalam kui hallil ainel (kuigi valges aines on vähem rakke). Ajukoore ja väikeaju rakud on hapniku tarbimisel eriti intensiivsed. Aju hapniku imendumine on anesteesia ajal oluliselt väiksem. Vastupidi, aju hingamise intensiivsus suureneb koos funktsionaalse aktiivsuse suurenemisega.
Keegi pole saladus, et keha peab säilitama oma püsivuse sisekeskkond või homöostaas, kulutades selleks energiat, vastasel juhul ei erine see elutust. Niisiis, nahk kaitseb meie keha elundite tasandil välismaailma eest.
Kuid selgub, et olulised on ka muud tõkked, mis tekivad vere ja mõne koe vahel. Neid nimetatakse histohematoloogilisteks. Neid tõkkeid on vaja erinevatel põhjustel. Mõnikord on vaja mehaaniliselt piirata vere tungimist kudedesse. Sellised tõkked on näiteks:
- hematoartikulaarne barjäär - vere ja liigespindade vahel;
- vere-oftalmoloogiline barjäär on vere ja silmamuna valgust juhtiva keskkonna vahel.
Kõik teavad oma kogemusest, et liha lõikamisel on selge, et liigeste pind ei puutu alati kokku verega. Kui veri valatakse liigeseõõnde (hemartroos), aitab see kaasa selle ülekasvule või anküloosile. On selge, miks on vaja vere-oftalmoloogilist barjääri: silma sees on näiteks läbipaistev sööde, klaaskeha... Selle ülesanne on neeldunud valgust võimalikult vähe neelata. Juhul, kui seda barjääri pole, tungib veri klaaskehasse ja me jääme nägemisvõimalusest ilma.
Mis on BBB?
Üks huvitavamaid ja salapärasemaid histohematogeenseid barjääre on hematoentsefaalbarjäär ehk tõke kapillaarvere ja kesknärvisüsteemi neuronite vahel. Kaasaegses informatiivses keeles on kapillaaride ja aju aine vahel täiesti "turvaline ühendus".
Vere -aju barjääri (lühend - BBB) tähendus on see, et neuronid ei puutu otseselt kokku kapillaarvõrguga, vaid suhtlevad toitvate kapillaaridega "vahendajate" kaudu. Need sõnumitoojad on astrotsüüdid või neurogliarakud.
Neuroglia on kesknärvisüsteemi abikude, mis täidab paljusid funktsioone, näiteks toetab, toetab neuroneid ja troofiline, toidab neid. V sel juhul, astrotsüüdid võtavad kapillaarist otse kõike, mida neuronid vajavad, ja edastavad neile. Samal ajal kontrollivad nad, et kahjulikud ja võõrad ained ei satuks ajusse.
Seega ei läbi hematoentsefaalbarjääri mitte ainult mitmesugused toksiinid, vaid ka paljud ravimid ja seda uuritakse kaasaegses meditsiinis, kuna iga päev registreeritakse ajuhaiguste raviks registreeritud ravimite arv. samuti antibakteriaalsete ja viirusevastaste ravimite hulk kasvab. ...
Natuke ajalugu
Kuulus arst ja mikrobioloog Paul Ehrlich sai maailmakuulsaks tänu salvarsani ehk ravimi nr 606 leiutamisele, millest sai esimene, kuigi mürgine, kuid tõhus ravim kroonilise süüfilise raviks. See ravim sisaldab arseeni.
Kuid Ehrlich katsetas palju ka värvainetega. Ta oli kindel, et nii nagu värv kleepub tihedalt kangale (indigo, lilla, karmiin), kleepub see ka patogeensele mikroorganismile kohe, kui selline aine on leitud. Muidugi ei tohi see mitte ainult kindlalt mikroobiraku külge kinnituda, vaid ka mikroobidele surmav olla. Kahtlemata lisas õli tulle see, et ta abiellus tuntud ja jõuka tekstiilitootja tütrega.
Ja Ehrlich hakkas katsetama erinevate ja väga mürgiste värvidega: aniliini ja trüpaaniga.
Laboratoorseid loomi avades oli ta veendunud, et värvaine tungib kõikidesse elunditesse ja kudedesse, kuid tal puudub võime hajuda (tungida) ajusse, mis jäi kahvatuks.
Alguses olid tema järeldused valed: ta eeldas, et värv lihtsalt ei määri aju, kuna see sisaldab palju rasva, ja see tõrjub värvi.
Ja siis langesid hematoentsefaalbarjääri avanemisele eelnenud avastused nagu küllusesarve ja idee ise hakkas tasapisi teadlaste peas kujunema. Järgmised katsed olid suurima tähtsusega.:
- kui värvainet manustatakse intravenoosselt, on maksimaalne, mida see võib määrida, aju aju vatsakeste soonkesta veresoonte põimik. Edasi on tema jaoks "tee suletud";
- kui nimmepunktsiooniga väevõimuga süstitakse värvainet tserebrospinaalvedelikku, muutub aju plekiliseks. Värvaine ei jõudnud siiski tserebrospinaalvedelikust välja ja ülejäänud koed jäid värvitu.
Pärast seda oli üsna loogiline, et eeldati, et tserebrospinaalvedelik on vedelik, mis on "teisel pool" barjääri, mille põhiülesanne on kesknärvisüsteemi kaitsmine.
Mõiste BBB ilmus esmakordselt 1900, sada kuusteist aastat tagasi. Inglise keeles meditsiiniline kirjandus seda nimetatakse "vere-aju barjääriks" ja vene keeles juurdus see nimi "vere-aju barjääri" kujul.
Seejärel uuriti seda nähtust piisavalt üksikasjalikult. Enne Teist maailmasõda oli tõendeid selle kohta, et on olemas vere-aju ja hematoentsefaalbarjäär, samuti on olemas hematoneuraalne variant, mis ei ole kesknärvisüsteemis, vaid asub perifeersetes närvides.
Tõkke struktuur ja funktsioon
Meie elu sõltub hematoentsefaalbarjääri tõrgeteta toimimisest. Lõppude lõpuks tarbib meie aju viiendiku kogu hapniku ja glükoosi kogusest ning samal ajal ei moodusta selle kaal mitte 20% kogu kehakaalust, vaid umbes 2%, see tähendab, et aju tarbib toitaineid ja hapnikku 10 korda kõrgem kui aritmeetiline keskmine.
Erinevalt näiteks maksarakkudest töötab aju ainult "hapniku peal" ja aeroobne glükolüüs on ainus võimalik variant eranditult kõigi neuronite olemasolu. Juhul, kui 10–12 sekundi jooksul neuronite toitumine peatub, kaotab inimene teadvuse ja on pärast vereringe peatamist seisundis kliiniline surm, võimalused täielik taastumine aju funktsioonid eksisteerivad ainult 5-6 minutit.
See aeg pikeneb keha tugeva jahutamisega, kuid koos normaalne temperatuur keha, aju lõplik surm saabub 8-10 minutiga, nii et ainult BBB intensiivne tegevus võimaldab meil olla "vormis".
On teada, et paljud neuroloogilised haigused arenevad ainult tänu sellele, et vere-aju barjääri läbilaskvus on häiritud, selle suurenemise suunas.
Me ei lähe üksikasjadesse barjääri moodustavate struktuuride histoloogia ja biokeemia kohta. Pange tähele, et vere-aju barjääri struktuur hõlmab kapillaaride erilist struktuuri. On teada järgmised omadused, mis põhjustavad tõkke tekkimist:
- tihedad kontaktid endoteelirakkude vahel, mis vooderdavad kapillaare seestpoolt.
Teistes elundites ja kudedes tehakse kapillaaride endoteel "hooletult" ja rakkude vahel on suured lüngad, mille kaudu toimub vaba kudede vedeliku vahetus perivaskulaarse ruumiga. Kui kapillaarid moodustavad hematoentsefaalbarjääri, on endoteelirakud väga tihedalt pakitud ja tihedus ei ole häiritud;
- elektrijaamad - kapillaaride mitokondrid ületavad teiste kohtade füsioloogilise vajaduse, kuna vere -aju barjäär nõuab palju energiat;
- endoteelirakkude kõrgus on oluliselt väiksem kui muu lokaliseerimisega anumates ja transpordi ensüümide hulk raku tsütoplasmas on palju suurem. See võimaldab määrata suure rolli transmembraansele tsütoplasmaatilisele transpordile;
- veresoonte endoteel oma sügavuses sisaldab tihedat, skeletiga basaalmembraani, mille külge astrotsüütide protsessid külgnevad;
Lisaks endoteeli omadustele on väljaspool kapillaare spetsiaalsed abirakud - peritsüüdid. Mis on peritsüüt? See on rakk, mis suudab reguleerida kapillaaride valendikku väljastpoolt ning vajadusel võib tal olla makrofaagide ülesandeid, kahjulike rakkude hõivamiseks ja hävitamiseks.
Seetõttu võime enne neuroniteni jõudmist märkida kaks vere-aju barjääri kaitseliini: esimene on endoteelirakkude tihedad ristmikud ja aktiivne transport, teine on peritsüütide makrofaagide aktiivsus.
Lisaks hõlmab vere-aju barjäär suur hulk astrotsüüdid, mis moodustavad suurim mass see histohematogeenne obstruktsioon. Need on väikesed rakud, mis ümbritsevad neuroneid ja oma rolli määratluse järgi suudavad "peaaegu kõike".
Nad vahetavad pidevalt aineid endoteeliga, kontrollivad tihedate kontaktide ohutust, peritsüütide aktiivsust ja kapillaaride valendikku. Lisaks vajab aju kolesterooli, kuid see ei suuda verest tungida tserebrospinaalvedelikku ega läbida hematoentsefaalbarjääri. Seetõttu võtavad astrotsüüdid selle põhifunktsioonide kõrval üle ka selle sünteesi.
Muide, üks hulgiskleroosi patogeneesi teguritest on dendriitide ja aksonite müelinisatsiooni rikkumine. Ja müeliini moodustamiseks on vaja kolesterooli. Seetõttu on kindlaks tehtud BBB düsfunktsiooni roll demüeliniseerivate haiguste arengus ja viimasel ajal uuritakse.
Kus puuduvad tõkked
Kas selliseid kohti on kesklinnas närvisüsteem kus vere-aju barjääri pole? Tundub, et see on võimatu: nii palju on tehtud tööd, et luua mitmetasandiline kaitse väliste kahjulike ainete eest. Kuid selgub, et mõnes kohas ei moodusta BBB ainsatki kaitseseina, vaid sellel on augud. Neid on vaja nende ainete jaoks, mida aju toodab ja käskudena perifeeriasse saadab: need on hüpofüüsi hormoonid. Seetõttu on vabu alasid, just ajuripatsi piirkonnas, ja käbinääret. Need eksisteerivad selleks, et hormoonid ja neurotransmitterid saaksid vabalt vereringesse siseneda.
On veel üks BBB -vaba tsoon, mis asub romboidse lohu piirkonnas või aju 4. vatsakese põhjas. Seal on emeetiline keskus. On teada, et oksendamine võib tekkida mitte ainult neelu tagumise seina mehaanilise ärrituse tõttu, vaid ka vereringesse sattunud toksiinide juuresolekul. Seetõttu eksisteerivad just selles piirkonnas spetsiaalsed neuronid, kes pidevalt “jälgivad” vere kvaliteeti kahjulike ainete olemasolu suhtes.
Niipea, kui nende kontsentratsioon jõuab teatud väärtuseni, aktiveeritakse need neuronid, põhjustades iiveldustunnet ja seejärel oksendamist. Ausalt öeldes tuleb öelda, et oksendamine ei ole alati seotud kahjulike ainete kontsentratsiooniga. Mõnikord, kui intrakraniaalne rõhk (hüdrotsefaalia, meningiit) oluliselt suureneb, aktiveeritakse oksendamiskeskus otsese ülerõhu tõttu sündroomi tekkimisel.
Sterni määratluse kohaselt (BBB, vere-aju barjäär (BBB)) on füsioloogiliste mehhanismide ja vastavate kesknärvisüsteemi anatoomiliste struktuuride kogum, mis on seotud tserebrospinaalvedeliku (CSF) koostise reguleerimisega. See määratlus on võetud Pokrovski ja Korotko raamatust "Inimese füsioloogia".
Vere-aju barjäär reguleerib bioloogiliselt aktiivsete ainete, metaboliitide, aju tundlikke struktuure mõjutavate kemikaalide tungimist verest ajju, takistab võõrkehade, mikroorganismide ja toksiinide sisenemist ajju.
Vere-aju barjääri kontseptsioonis rõhutatakse peamiste sätetena järgmist:
1) ainete tungimine ajju toimub peamiselt mitte tserebrospinaalvedeliku radade kaudu, vaid vereringesüsteemi kaudu kapillaari - närviraku - tasemel;
2) hematoentsefaalbarjäär ei ole suuremal määral mitte anatoomiline moodustis, vaid funktsionaalne mõiste, mis iseloomustab teatud füsioloogiline mehhanism... Nagu iga kehas esinev füsioloogiline mehhanism, on ka hematoentsefaalbarjäär närvi- ja humoraalsüsteemi reguleeriva mõju all;
3) närvikoe aktiivsus ja ainevahetus on juhtiv tegur vere-aju barjääri reguleerivate tegurite hulgas.
Peamine funktsioon, mis iseloomustab hematoentsefaalbarjääri, on rakuseina läbilaskvus. Füsioloogilise läbilaskvuse vajalik tase, mis on piisav keha funktsionaalsele seisundile, määrab füsioloogiliselt aktiivsete ainete aju närvirakkudesse sisenemise dünaamika.
Vere-aju barjääri läbilaskvus sõltub keha funktsionaalsest seisundist, vahendajate, hormoonide ja ioonide sisaldusest veres. Nende kontsentratsiooni suurenemine veres viib nende ainete vere-aju barjääri läbilaskvuse vähenemiseni.
Histoloogiline struktuur
Vere-aju barjääri funktsionaalne skeem sisaldab koos histohematoloogilise barjääriga neurogliat ja tserebrospinaalvedeliku süsteemi. Histohematogeensel barjääril on kaks funktsiooni: regulatiivne ja kaitsev. Reguleeriv funktsioon tagab elundi füüsikaliste ja füüsikalis -keemiliste omaduste, keemilise koostise, füsioloogilise aktiivsuse suhtelise püsivuse, sõltuvalt selle funktsionaalsest olekust. Histohematogeense barjääri kaitsefunktsioon on kaitsta elundeid endo- ja eksogeenseid võõr- või mürgiseid aineid.
Vere-aju barjääri juhtiv komponent, mis tagab selle funktsiooni, on aju kapillaari sein. Aine tungimiseks ajurakkudesse on kaks mehhanismi:
- tserebrospinaalvedeliku kaudu, mis on vaheühendiks vere ja närvi- või gliaalrakkude vahel, mis täidavad toitumisfunktsiooni (nn tserebrospinaalvedeliku rada)
- läbi kapillaarseina.
Täiskasvanud organismis on aine närvirakkudesse liikumise peamine tee hematogeenne (läbi kapillaaride seinte); tserebrospinaalvedeliku rada muutub abistavaks, täiendavaks.
BBB morfoloogiline substraat on anatoomilised elemendid, mis paiknevad vere ja närvirakkude vahel (nn interendoteliaalsed kontaktid, kattes raku tiheda rõnga kujul ja takistades ainete tungimist kapillaaridest). Kapillaari ümbritsevad gliaalrakud (astrotsüütide terminaalsed jalad) ahendavad selle seina, mis vähendab kapillaari filtreerimispinda ja takistab makromolekulide difusiooni. Teiste kontseptsioonide kohaselt on gliaalprotsessid kanalid, mis on võimelised selektiivselt vereringest eraldama aineid, mis on vajalikud närvirakkude toitmiseks ja nende ainevahetusproduktide tagasitoomiseks verre. Niinimetatud ensüümbarjääril on BBB funktsioonis suur tähtsus. Aju mikroveresoonte seintes, ümbritseva sidekoe stroomas, samuti veresoonte põimikus leidub ensüüme, mis aitavad kaasa verest tulenevate ainete neutraliseerimisele ja hävitamisele. Nende ensüümide jaotus erinevate aju struktuuride kapillaarides ei ole sama, nende aktiivsus muutub koos vanusega, patoloogilistes tingimustes.
BBB toimimine
BBB toimimine põhineb dialüüsi, ultrafiltratsiooni, osmoosi protsessidel, aga ka rakuelementide elektriliste omaduste, lipiidide lahustuvuse, kudede afiinsuse või metaboolse aktiivsuse muutustel. Ensüümbarjääril on suur tähtsus toimimisel, näiteks aju mikroveresoonte seintes ja ümbritseva sidekoe stroomas (vere -aju barjäär) - ensüümide - koliinesteraasi, karboanhüdraasi, DOPA dekarboksülaasi jt. tungimine ajusse.
Vees lahustuvad molekulid ei saa vabalt difundeeruda vere ja CSF vahel, kuna need on läbilaskvad, tihedalt seotud ühendused koroidpõimiku epiteelirakkude vahel; selle asemel kannavad epiteelirakud teatud molekule tõkke ühelt küljelt teisele. Kui molekulid sisenevad CSF -i, hajuvad nad läbi "lekkiva" epiteelkihi ja jõuavad neuroneid ja gliaalrakke ümbritseva interstitsiaalse vedelikuni. 
1. Endoteelirakk
2. Tihe ühendus
3. Aju kapillaar
4 neuron
5 glükoosi
6 interstitsiaalne vedelik
7 gliaalrakk
8. Ependimaalne kiht
1. Koroidaalne põimik, epiteelirakk
2. Kapillaar
3. Tihe ühendus
4. Ependimaalne kiht
Epiteelirakud kannavad teatud molekule kapillaaridest aju vatsakestesse. BBB-d (vere-CSF) ületavate ioonide voogu reguleerivad koroidi põimikus mitmed mehhanismid: 
1. Veresoon (plasma)
2. Basolateraalne (inferolateraalne) pind
3. Koroidpõimiku epiteelirakk
4 kõva side
5 vatsakest
6. Apikaalne (ülemine) pind
7 CSF vatsakeses
8 ioonivahetus
Vee molekulid epiteelirakkudes dissotsieeruvad vesiniku- ja hüdroksüülioonideks. Hüdroksüülioonid ühinevad süsinikdioksiidiga, mis on rakkude ainevahetuse produkt. Basolateraalsete rakkude pinnal vahetatakse vesinikioonid plasmaväliste naatriumioonide vastu. Aju vatsakestes transporditakse naatriumioone aktiivselt läbi raku apikaalse pinna (tipu). Sellega kaasneb kloriidi ja vesinikkarbonaadi ioonide kompenseeriv liikumine CSF -is. Osmootse tasakaalu säilitamiseks liigub vesi vatsakestesse.
BBB läbilaskvus ja reguleerimine
BBB-d peetakse isereguleeruvaks süsteemiks, osariigiks
mis sõltub närvirakkude vajadustest ja ainevahetuse tasemest
protsessid mitte ainult ajus endas, vaid ka teistes elundites ja kudedes
organism. BBB läbilaskvus ei ole aju erinevates osades sama,
on selektiivne erinevate ainete suhtes ning seda reguleerib närviline ja humoraalne
mehhanismid. Oluline roll aastal neurohumoraalne regulatsioon BBB funktsioonid
kuulub kudede ainevahetusprotsesside intensiivsuse muutusesse
aju, mida tõestab metaboolsete inhibiitorite pärssiv toime
aminohapete ajusse transportimise ja nende stimuleerimise protsessid
imendumine oksüdeeruvate substraatide poolt.
Vere-aju barjääri funktsioonide reguleerimist teostavad kesknärvisüsteemi kõrgemad osad ja humoraalsed tegurid. Hüpotalamuse-hüpofüüsi neerupealiste süsteem mängib olulist rolli reguleerimisel. Erinevat tüüpi aju patoloogia, näiteks trauma, ajukoe erinevate põletikuliste kahjustuste korral on vaja vere-aju barjääri läbilaskvust kunstlikult vähendada. Farmakoloogiline toime on võimalik suurendada või vähendada erinevate väljastpoolt sisse viidud või veres ringlevate ainete tungimist ajusse. Erinevate patoloogiliste ainete tungimisega ajju hüpotaalamuse piirkonnas, kus BBB on "katki", kaasnevad mitmesugused autonoomse närvisüsteemi häirete sümptomid. Selle vähenemise kohta on palju tõendeid kaitsefunktsioon BBB alkoholijoobes, tingimustes emotsionaalne stress, keha ülekuumenemine ja alajahtumine, kokkupuude ioniseeriva kiirgusega jne. Samal ajal on mõnede ravimite, näiteks pentamiini, etaminaalse naatriumi, P -vitamiini võimet vähendada teatud ainete tungimist ajju. kehtestatud.
BBB on süsteem, mis kaitseb aju väliste kahjulike tegurite eest. Nagu eespool mainitud, võib vigastuste, patoloogiliste protsesside korral seda häirida. Lisaks on mõned mikroobid selle tõkke ületamiseks välja töötanud väga spetsialiseeritud mehhanismid (seni halvasti mõistetavad). On teada, et marutaudiviirused ja herpes simplex viirused (inimestel) ning reoviirus (katseloomadel) sisenevad kesknärvisüsteemi, liiguvad mööda närve ning kapseldatud bakteritel ja seentel on pinnakomponendid, mis võimaldavad neil läbida vere-aju tõke.
Seega on hematoentsefaalbarjääri ületamise mehhanismid väga spetsialiseerunud. Niisiis, neid leidub ainult teatud patogeenide serotüüpides, mis võivad põhjustada meningiiti. Näiteks vastsündinute meningiiti põhjustavad ainult need Streptococcus agalactiae, mis kuuluvad III serotüüpi. Teised serotüübid on samuti patogeensed, kuid põhjustavad nakkusprotsesse väljaspool kesknärvisüsteemi. Selle selektiivsuse määrab ilmselt serotüübi III kapsli polüsahhariidi ruumiline struktuur, kuna teiste serotüüpide kapslite polüsahhariidid sisaldavad samu komponente, kuid neil on erinev ruumiline struktuur.
BBB toimib selektiivse filtrina, mis võimaldab mõningaid aineid tserebrospinaalvedelikku ega lase teistel vereringes ringi liikuda, kuid on ajukoele võõrad. Niisiis, adrenaliin, norepinefriin, atsetüülkoliin, dopamiin, serotoniin, gamma-aminovõihape (GABA), penitsilliin, streptomütsiin ei läbi BBB-d.
Bilirubiin on alati veres, kuid kunagi, isegi kollatõve korral, ei lähe see ajju, jättes värvimata ainult närvikoe. Seetõttu on aju parenhüümi jõudmiseks raske saada mis tahes ravimi tõhusat kontsentratsiooni. Lase läbi BBB morfiini, atropiini, broomi, strühniini, kofeiini, eetri, uretaani, alkoholi ja gamma-hüdroksüvõihappe (GHB). Näiteks tuberkuloosse meningiidi ravimisel süstitakse streptomütsiini otse tserebrospinaalvedelikku, möödudes barjäärist, kasutades nimmepunktsiooni.
On vaja arvestada paljude otse tserebrospinaalvedelikku süstitavate ainete ebatavalist toimet. Trüpaansinine põhjustab tserebrospinaalvedelikku süstides krampe ja surma, sarnane tegevus muudab sapi. Otse ajju süstitud atsetüülkoliin toimib adrenergilise agonistina (sarnane adrenaliiniga) ja adrenaliin, vastupidi, kolinomimeetikumina (sarnane atsetüülkoliiniga): vererõhk väheneb, tekib bradükardia, kõigepealt langeb kehatemperatuur ja seejärel tõuseb.
See kutsub esile narkootilise une, letargia ja analgeesia. K + ioonid toimivad sümpatomimeetikumina, Ca2 + aga parasümpatomimeetikumina. Lobelin on refleksne hingamist stimulaator, mis tungib läbi BBB, põhjustab mitmeid kõrvaltoimed(pearinglus, oksendamine, krambid). Insuliin kell intramuskulaarne süst vähendab veresuhkrut ja otse tserebrospinaalvedelikku süstides - suureneb.
Kõik maailmas toodetud ravimid jagunevad läbitungivateks ja mittetungivateks BBB-deks. See on suur probleem - mõned ravimid ei tohiks tungida (kuid tungivad) ja mõned, vastupidi, peavad selle saavutamiseks tungima terapeutiline toime, kuid ei saa nende omaduste tõttu. Fakaoloogid tegelevad selle probleemi lahendamisega arvutimudelite ja eksperimentaalsete uuringute abil.
BBB ja vananemine
Nagu eespool mainitud, on BBB üks olulisemaid osi astrotsüüdid. BBB moodustumine on nende peamine funktsioon ajus.
Rakkude transformatsiooni (RG) probleem tähtkujude astrotsüütideks aastal
sünnitusjärgne areng on astrotsüütilise teooria keskmes
vananevad imetajad.
Rakkude migratsiooni embrüonaalsed radiaalsed rajad on kadunud
nende leviku kohast kuni nende lõpliku lokaliseerimise kohtadeni ajus
täiskasvanud, mis on aju postmitoossuse põhjus
imetajad. RH kadumine kutsub esile terve süsteemse kaskaadi
protsessid, mida nimetatakse vanusest sõltuvaks mehhanismiks
imetajate enesehävitamine (MVSM). RG -rakkude kadumine muudab
nende elutähtsate ressursside ammendunud neuronite võimatu asendamine
(Boyko, 2007).
BBB vanusega seotud muutusi pole veel täielikult uuritud.Ateroskleroos, alkoholism ja muud haigused mängivad BBB kahjustamisel kahtlemata rolli. BBB ebapiisava toimimise korral algab kolesterooli ja apolipoproteiini tungimine ajukoesse, mis põhjustab BBB suuremat kahjustamist.
Võib-olla saavad teadlased BBB vanusega seotud muutusi uurides jõuda vananemisprobleemi lahendamisele lähemale.
BBB ja Alzheimeri tõbi
Aju vananemine ja neurodegeneratiivsed haigused on seotud oksüdatiivse stressi, metalli kõrvalekallete ja põletikuga ning BBB mängib selles olulist rolli. Näiteks BBB struktuuri sisseehitatud glükosüülitud valkude (GTP) ja madala tihedusega lipoproteiini (L1-LPR) retseptoritega seotud valk-1 retseptorid mängivad kesknärvisüsteemis olulist rolli beeta-amüloidi metabolismi reguleerimisel ja muutused nende kahe retseptori aktiivsuses võivad kaasa aidata beeta-amüloidi kogunemisele kesknärvisüsteemis, millele järgneb põletik, aju vereringe ja ainevahetuse tasakaalustamatus, muutunud sünaptiline ülekanne, neuronaalsed kahjustused ja amüloidi ladestumine parenhüümis ja aju veresooned. Selle tulemusena Alzheimeri tõbi. Apolipoproteiini kogunemine perivaskulaarsesse (perivaskulaarsesse) ruumi on selle kohutava, üha suureneva kiirusega leviva ja juba alla 40 -aastaste haiguse arengu võtmemoment. Saksa autorid juhtimisel dr. Dietmar R. Thal Bonni ülikooli neuropatoloogia osakonnast.
Lisaks usuvad mõned teadlased, et Alzheimeri tõbi võib olla ka autoimmuunse iseloomuga - aju valgu tungimine vereringesse puuduliku BBB kaudu. V veresoonte süsteem moodustuvad antikehad, mis ründavad aju, kui see uuesti barjääri läbib.
Paljud teadlased seostavad neurodegeneratiivsete haiguste arengut ja närvi tüvirakkude säilitamist ABC transporterite - ATP -siduvate transporterite - aktiivsusega. Nende vedajate ABCB perekond leiti BBB -st. Rostocki ülikooli neuroloogiaosakonna neurodegeneratsiooni uurimislabori (NRL) professor Jens Pahnke juhitud uurimisrühma hiljutises artiklis käsitletakse kogutud andmeid. Teadlased usuvad, et ABC transporterite rolli ja toimimist uurides on võimalik sügavamalt mõista Alzheimeri tõve patogeneesi, luua uusi lähenemisviise teraapias ja matemaatilisi meetodeid riski arvutamiseks.
2008. aasta aprillis ilmus BBC Newsis Jonathan Geigeri postitus 
Põhja-Dakota ülikoolist, et ühe tassi kohvi joomine päevas tugevdab hematoentsefaalbarjääri, kaitstes aju kolesterooli kahjulike mõjude eest. Teadlased eesotsas Jonathan Geigeriga toitsid küülikuid kõrge kolesteroolisisaldusega toiduga. Lisaks said mõned loomad iga päev vett, mis sisaldas 3 mg kofeiini (võrdne ühe tassi kohviga). 12 nädala pärast oli kofeiiniga toidetud küülikutel oluliselt tugevam vere-aju barjäär kui nende veega toidetud kolleegidel, ütles Geiger. Küülikute aju histoloogiline uurimine näitas astrotsüütide - aju mikrogliiarakkude - aktiivsuse suurenemist, aga ka BBB läbilaskvuse vähenemist. Uued andmed võivad aidata võidelda Alzheimeri tõve vastu, mis põhjustab kolesterooli taseme tõusu patsientide veres ja selle tagajärjel BBB hävitamist, usuvad teadlased.
Teine Alzheimeri tõve ravi võib olla ionofoorid-8-hüdroksükinoliini (PBT2) analoogid, mis toimivad metalli poolt indutseeritud amüloidi agregatsioonil. Selle kohta 2006. aastal näitasid Wisconsini-Madisoni ülikooli keemia- ja biotehnoloogia osakonna teadlased, eesotsas Eric V. Shustaga, rottide embrüonaalse aju närvi tüvirakkude võimet stimuleerida hematoentsefaalbarjääri. veresoonte rakkude omadused.
Kasutasime neurosfääride kujul kasvatatud aju tüvirakke. Sellised rakud sünteesivad tegureid, mille mõju ajuveresoonte sisepinda vooderdavatele endoteelirakkudele paneb need moodustama tiheda barjääri, mis ei lase väikestel molekulidel, tavaliselt vabalt läbi veresoone seina tungida, läbida.
Autorid märgivad, et sellise algelise hematoentsefaalbarjääri moodustumine toimub isegi astrotsüütide-rakkude, mis säilitavad ajustruktuuride struktuuri ja toimimist, sealhulgas vere-aju barjääri, täielikul puudumisel, kuid ilmuvad suurtes kogustes alles pärast sündi.
Asjaolu, et ajurakkude arendamine stimuleerib endoteelirakkude muundumist hematoentsefaalbarjääri rakkudeks, ei heida mitte ainult valgust aju mehhanismidele. Autorid kavatsevad luua sarnase vere-aju barjääri mudeli, kasutades inimese endoteeli ja närvi tüvirakke. Kui nende jõupingutused õnnestuvad, on farmakoloogia teadlastel peagi toimiv inimese vere-aju barjääri mudel, mis aitab ületada takistusi, mis takistavad neuroteadlasi, arste ja ravimiarendajaid, kes püüavad leida viise, kuidas ravimeid ajusse toimetada.
Lõpuks ometi
Kokkuvõtteks tahaksin öelda, et vere-aju barjäär on hämmastav struktuur, mis kaitseb meie aju. Nüüd on BBB kohta palju uuringuid, neid viivad läbi peamiselt farmakoloogiaettevõtted ja nende uuringute eesmärk on määrata BBB läbilaskvus erinevate ainete jaoks, peamiselt teatud haiguste ravimite kandidaatideks. Sellest aga ei piisa. Kohutav vanusega seotud risk on seotud BBB läbilaskvusega haigus - haigus Alzheimeri tõbi. Aju vananemine on seotud BBB läbilaskvusega. BBB vananemine viib teiste aju struktuuride vananemiseni ja metaboolsed muutused vananevas ajus muudavad BBB toimimist.
Teadlastel on mitmeid ülesandeid:
1)
Uute ravimite loomiseks on vajalik erinevate ainete BBB läbilaskvuse määramine ja kogutud katseandmete analüüs.
2) BBB vanusega seotud muutuste uurimine.
3) BBB toimimise reguleerimise võimaluste uurimine.
4) BBB muutuste rolli uurimine neurodegeneratiivsete haiguste esinemisel
Nende probleemide uurimine on nüüd vajalik, sest Alzheimeri tõbi muutub nooremaks. Võib -olla, olles õppinud, kuidas BBB funktsionaalset seisundit õigesti reguleerida, õppides seda tugevdama, õppides mõistma sügavust ainevahetusprotsesse ajus leiavad teadlased lõpuks ravi vanusega seotud ajuhaiguste ja
vananemine ...
M.I. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. RAVIMITE LEVITAMISE ÜLDKONTSEPTSIOONID JA SUHTED VEREPlasmavalkudega
Pärast juurdepääsu süsteemsele vereringele ühe manustamisviisi kaudu levivad ksenobiootikumid elunditesse ja kudedesse. Füüsiliste ja füsioloogilised protsessid, mis esinevad samaaegselt, sõltuvad ravimite füüsikalis -keemilistest omadustest ja moodustavad seega erinevad viisid nende levimiseks organismis. Füüsikaliste protsesside näideteks on ravimi lihtne lahjendamine või lahustamine rakusiseses ja rakuvälises vedelikus. Füsioloogiliste protsesside näideteks on plasmavalkudega seondumine, koekanalite ligipääsetavus ja ravimite tungimine läbi erinevate kehabarjääride. Järgmised tegurid võivad mõjutada ravimite levikut:
Vere voolamine;
Seondumine plasmavalkudega;
Ravimite füüsikalis -keemilised omadused;
Ravimi tungimise aste (sügavus) ja pikkus läbi füsioloogiliste tõkete;
Eliminatsiooni aste, mille tõttu ravim organismist pidevalt eemaldub ja mis konkureerib jaotusnähtusega.
Vere voolamine
Vere voolamine- vere maht, mis jõuab teatud kehapiirkonda ajaühiku kohta. Mahu / aja suhe ja verevoolu hulk erinevates kehapiirkondades on erinev. Kogu verevool on 5000 ml / min ja vastab südame suutlikkusele puhkeolekus. Südame võimsus(südame minutimaht) - südame poolt ühe minuti jooksul pumbatud vere maht. Lisaks südame minutimahule on veel selline oluline tegur nagu vere maht erinevad osad süsteemne vereringe. Keskmiselt sisaldab süda 7%kogu vere mahust, kopsusüsteem - 9%, arterid - 13%, arterioolid ja kapillaarid - 7%ning veenid, veenid ja kogu venoosne süsteem - ülejäänud 64%. Kapillaaride läbilaskvate seinte kaudu vahetatakse ravimeid, toitaineid ja muid aineid elundite / kudede interstitsiaalse vedelikuga, misjärel kapillaarid ühinevad veenulitega, mis järk -järgult lähenevad. suured veenid... Transkapillaarivahetuse tulemusena transporditakse ravim läbi kapillaarseina kudedesse rõhu erinevuse (osmootne ja hüdrostaatiline rõhk) tõttu kapillaari sise- ja välisosa või kontsentratsioonigradiendi vahel. Ksenobiootikumide kohaletoimetamine teatud kehapiirkondadesse sõltub verevoolu kiirusest ja ravimi manustamiskohast.
Verevool on peamine tegur ravimite jaotamisel inimkehas, samas kui kontsentratsiooni gradient mängib ebaolulist rolli (või ei osale üldse) ravimi massilises tarnimises elunditesse ja kudedesse. Verevool määrab oluliselt ravimi kohaletoimetamise kiiruse teatud kehapiirkonda ja peegeldab ksenobiootikumide kontsentratsiooni suurenemise suhtelist kiirust, mille korral saavutatakse tasakaal elundi / koe ja vere vahel. Koes hoitud või jaotatud ravimite kogus sõltub koe suurusest ja ravimi füüsikalis -keemilistest omadustest, elundi / koe ja vere eralduskoefitsiendist.
Verevoolu piiramise nähtus(perfusiooniga piiratud levik; piiratud ülekandenähtus; läbitavus piiratud)-sõltuvus kapillaarivahetusest
ja ravimi säilitamine koes vastavalt ravimi füüsikalis -keemilistele omadustele.
Perfusiooniga piiratud transkapillaarne ravimivahetus
Kahe jaotustüübi eristamiseks eeldame, et kapillaar on õõnes silinder pikkusega L ja raadius r , milles veri voolab kiirusega ν positiivses suunas NS. Ravimi kontsentratsioon kapillaari ümbritsevas koes on C kangas ja kontsentratsioon veres on C veri... Ravim läbib
kapillaarmembraan vere ja koe vahelise kontsentratsioonigradiendi tõttu. Mõtle vahelisele suunale või lõigule NS ja x + dx, kus on ravimi voolu massi erinevus segmendi alguse ja lõpu vahel dx võrdne kapillaarseina läbiva voolu massiga. Kirjutame võrdsuse järgmisel kujul (4-1):
siis võrrand (4-4) on järgmine:
Massivool läbi kapillaarseina kudedesse - J kangast väljenduses
kapillaarist teatud pikkusele väljuva voolu netomass L(4-6):
Võrrandi (4-6) teisendamise abil võrrandi (4-5) abil saame:
Leiame kapillaaride kliirensi:
Kapillaaride kliirens on vere maht, millest ksenobiootikum ajaühiku jooksul koesse levib. Ekstraheerimissuhte (ekstraheerimissuhte) jaotus:
Võrrandit (4-9) saab teisendada:
Võrrand (4-10) näitab, et taastumissuhe väljendab tasakaalustavat osa ravimi kontsentratsiooni vahel koes, arteriaalsetes kapillaarides, kapillaaride venoossel küljel. Võrreldes võrrandeid (4-5) ja (4-10), saame, et kapillaaride kliirens on võrdne verevooluga, mis on korrutatud ekstraheerimise suhtega.
Kaaluge difusiooni piiratud (või läbilaskvuse piiratud) jaotust. Kell K> PS või C arter≈ C Viin
ravim on kergelt lipofiilne ja taastumissuhe on väiksem kui üks ning ravimi jaotumist piirab väga kiire difusioon läbi kapillaarmembraani. Määratleme ravimi massilise ülekande koesse:
Ksenobiootikumi kudedesse ülekandmise liikumapanev jõud on kontsentratsiooni gradient. Kaaluge piiratud perfusiooni (või verevoolu piiratud) jaotust. Kell Q
koos ravimi kontsentratsiooniga kapillaaride venoossel küljel ja ravim on väga lipofiilne. Ekstraheerimissuhe on võrdne ühtsusega või selle lähedane ning seetõttu on ravimi imendumine koesse termodünaamiliselt palju soodsam kui selle esinemine veres ning jaotumist piirab ainult ravimi kudedesse toimetamise kiirus. Kui ravim jõuab koesse, imendub see kohe. Määratleme ravimi massilise ülekande koesse:
Ravimite seondumine valkudega
Ravimite seondumine plasmavalkudega mõjutab oluliselt nende jaotumist organismis. Väikesed ravimimolekulid, mis on seotud valkudega, võivad hõlpsasti barjääridest läbi tungida. Sellega seoses erineb valguga seotud ksenobiootikumi jaotus seondumata ravimi levikust. Ravimite funktsionaalsete rühmade koostoime membraani või rakusiseste retseptoritega võib olla lühike. Valkudega seondumine ei mõjuta mitte ainult ravimi jaotumist organismis, vaid mõjutab ka ravitulemust. Seetõttu on farmakokineetiliseks analüüsiks, annustamisskeemi reguleerimiseks ja optimaalseks ravitoimeks vaja kasutada vaba ravimi kontsentratsiooni plasmas.
Koos teiste ravimitega kasutatavate ravimite seondumine valkudega võib erineda üksi võetavatest ravimitest. Muutused valkudega seondumisel on tingitud ühe ravimi asendamisest teisega koos plasmavalkudega. Sarnane asendus võib esineda ka rakutasandil teiste valkude ja koeensüümidega. Asendamine põhjustab ravimi vaba fraktsiooni suurenemist plasmas ja selle kogunemist retseptori kohtadesse proportsionaalselt ravimi kontsentratsiooniga. Oluline on kohandada ravimite annustamisskeemi, kui neid manustatakse koos. Ravimite valkudega seondumise muutmine on oluline küsimus, eriti kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite puhul.
Plasmavalgud, mis on seotud valkude ja ravimite koostoimega
Albumiin- plasma ja kudede peamine valk, mis vastutab ravimitega seondumise eest ja mida sünteesivad ainult maksa hepatotsüüdid. Albumiini molekulmass - 69 000 Da; poolväärtusaeg on ligikaudu 17-18 päeva. Valk jaotub peamiselt veresoonkonnas ja vaatamata suurele molekulaarsele suurusele võib see lisaks levida ekstravaskulaarses tsoonis. Albumiinil on negatiivselt ja positiivselt laetud saidid. Ravim interakteerub albumiiniga vesiniksidemete (hüdrofoobne sidumine) ja van der Waalsi jõudude kaudu. Mõned kehale olulist mõju avaldavad tegurid, nagu rasedus, operatsioon, vanus, rahvus ja rassilised erinevused, võivad mõjutada ravimite koostoimet albumiiniga. Neerud ei filtreeri albumiini ja seetõttu ei filtreerita ka albumiiniga seotud ravimeid. Seondumise määr mõjutab mitte ainult ravimi jaotumist, vaid ka eliminatsiooni neerude kaudu, ravimi metabolismi. Maksa hepatotsüüdid võivad haarata ainult tasuta ravimit. Seega, mida suurem on valkudega seotud ravimi protsent, seda madalam on ravimi imendumine maksas ja ainevahetuse kiirus. Nagu varem mainitud, võib ravimi seondumise astet plasmaalbumiiniga oluliselt muuta ka teiste põhiravimit asendavate ravimite manustamine, mille tulemuseks on vaba ravimi kontsentratsiooni suurenemine plasmas.
Teised plasmavalgud on fibrinogeen, globuliinid (γ- ja β 1 -globuliin-transferriin), tseruloplasmiin ning α- ja β-lipoproteiinid. Fibrinogeen ja selle polümeriseeritud vorm fibriin osalevad verehüüvete tekkimises. Globuliinid, nimelt γ-globuliinid, on antikehad, mis interakteeruvad teatud antigeenidega. Transferriin osaleb raua transpordis, tseruloplasmiin on seotud vase ülekandmisega ning a- ja β-lipoproteiinid on rasvlahustuvate komponentide kandjad.
Valkudega seondumise parameetrite hindamine
Ravimite seondumine plasmavalkudega määratakse tavaliselt in vitro füsioloogilistes tingimustes, pH ja kehatemperatuuril. Määramismeetodid - tasakaaludialüüs, dünaamiline dialüüs, ultrafiltratsioon, geelfiltratsioonikromatograafia, ultratsentriline
ühendamine, mikrodialüüs ja mitmed uued ja kiiresti arenevad metoodikad suure läbilaskevõimega katsete jaoks. Eesmärk on hinnata vaba ravimi kontsentratsiooni tasakaalus valgu-ravimikompleksiga. Valitud metoodika ja katsetingimused peaksid olema sellised, et säiliks kompleksi stabiilsus ja tasakaal ning vaba ravimi kontsentratsioon ei oleks ülehinnatud kompleksi liiga kiire hävimise tõttu mõõtmise ajal. Pärast seda hoitakse enamus ravimi komplekse valguga nõrga keemilise interaktsiooni, elektrostaatilise tüübi (van der Waalsi jõud) ja vesiniksidemete tõttu kõrgendatud temperatuuril, osmootsel rõhul ja mittefüsioloogilisel pH-l.
Tavaline plasma dialüüsi meetod või valgulahus, mille pH on 7,2-7,4, ei ole efektiivne erinevate ravimikontsentratsioonide korral. Pärast dialüüsi muutub segu isotooniliseks NaCl-ga [37 ° C juures läbi dialüüsimembraani, mille molekulaarsed kokkutõmbed on ligikaudu 12 000–14 000 Da võrreldes ekvivalentse mahuga fosfaatpuhvritega (≈ 67, pH 7,2–7,4)]. Koti kujuline dialüüsi membraan, mis sisaldab valku ja ravimit, pannakse puhverlahusesse. Tehases valmistatud koti modifitseeritud versioonil on kaks sektsiooni, mis on eraldatud dialüüsimembraaniga. Membraani läbiva vaba ravimi tasakaal saavutatakse tavaliselt umbes 2-3 tunniga. Vaba ravimi kontsentratsiooni mõõdetakse puhvri küljel, s.t. väljaspool kotti või sektsiooni, eraldatud membraaniga, mis peaks olema võrdne vaba ravimi kontsentratsiooniga kotis või lahtris; vaba ravimi kontsentratsioon kotis peab olema tasakaalus valgu külge kinnitatud ravimiga. Dialüüsiks kasutatakse albumiini lahust või albumiini sisaldavat puhast plasmaproovi. Ravimi sidumisparameetrid on vaba fraktsioon või sellega seotud konstant, mille saab määrata massitoimingu seaduse alusel:
kus Et a- assotsiatsiooni konstant; C D- vaba ravimi kontsentratsioon molekulides; C Pr- valgu kontsentratsioon vabade kinnituskohtadega; C DP- ravimi kompleksi kontsentratsioon valguga; k 1 ja k 2 on edasisuunaliste ja vastupidiste reaktsioonide taseme konstandid,
vastavalt. Vastastikused ühendused on püsivad ja neid nimetatakse konstantide dissotsiatsiooniks (4–14):
Seotud konstandi väärtus Et a tähistab ravimi proteiiniga seondumise astet. Ravimitel, mis seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, on tavaliselt suur assotsiatsioonikonstant. Võrrandi (4-14) alusel saab määrata ravimi-valgu kompleksi kontsentratsiooni:
Kui üldvalgu (C) kontsentratsioon katse alguses katseklaasis on teada ja ravimi-valgu kompleksi (C) kontsentratsiooni hinnatakse eksperimentaalselt, saab vaba valgu kontsentratsiooni määrata (Koos Pr -ga), Kompleksiga tasakaalus:
Võrrandi (4-15) asendamine võrrandiga (4-16) jaoks Koos Pr viib:
Teisendame võrrandi (4-18):
Asutamisel C DP/ PT -ga(lisatud ravimi moolide arv valgu mooli kohta tasakaalu saavutamiseks) on võrdne r -ga, s.t. r = C DP/ С PT, siis võrrand (4-19) muutub:
Võrrandi (4-20) korrutamisel n (n on kinnituskohtade arv valgu mooli kohta), saame Langmoori võrrandi:
Langmuiri võrrand (4-21) ja graafik r vastu C D viib hüperboolse isotermini (joonis 4-1). Lihtsustage võrrandit (4–21). Võtame Langmoori võrrandi (4-21) vastupidises vormis. Kahekordne vastastikuvõrrand (4-22) näitab, et graafik 1 / r versus 1 / C D on lineaarne ja kalle võrdne 1 / nK a ja lõikepunkt piki ordinaattelge 1 / n(joonis 4-2):
Riis. 4-1. Langmoori isoterm. Ordinaat on valumooliga seotud ravimi moolide arv; abstsiss - vaba ravimi kontsentratsioon
Võrrandi (4-21) teisendamisel saate lineaarvõrrandist kaks versiooni:
Scatchardi süžee kirjeldab nendevahelist suhet r / C D ja r sirgjoonena, mille kalle on võrdne assotsiatiivse konstandiga Et a(Joonis 4-3). Telje ristumiskoht NS on võrdne ühendatud sektsioonide arvuga n, teljega ristumispunkt kl on võrdne pc a ..
Lisaks saab võrrandit (4-21) ümber korraldada, et tagada vaba ja seotud ravimi kontsentratsioonide osas selge seos:
Riis. 4-2. Kahekordne vastastikune Klotzi krunt
Võrrand (4-21) näitab vastastikuse seoseid r(seotud ravimi moolid ühe valgu mooli kohta) ja C D
Riis. 4-3. CDP / CD (seondunud saitide ja vaba ravimi suhe) lineaarne graafik versus CDP (seotud ravimi kontsentratsioon)
(vaba ravimi kontsentratsioon). Telje ristumiskoht kl- vastastikku seotud saitide arvu ühe valgu mooli kohta ning kalde ja lõikumispunkti suhte kl- assotsiatiivne tasakaalukonstant.
Ajakava c dp / c d vastu c dp -
sirge, mille kalle on -K a ja lõikepunkt piki ordinaati nKC PT. Seda võrrandit kasutatakse, kui valgu kontsentratsioon pole teada. Ka hinnang põhineb puhverkambris mõõdetud ravimi kontsentratsioonil. Valguga seotud ravimi määramine põhineb vaba fraktsiooni hindamisel
Scatchard (joonis 4-4) on sirgjoon (ühte tüüpi ühendatud pakkide jaoks).
Langmoori võrrand mitut tüüpi seotud saitide jaoks:
kus n 1 ja K a1 - sama tüüpi identselt ühendatud sektsioonide parameetrid; n 2 ja K a2 on teist tüüpi identselt ühendatud sektsioonide parameetrid jne. Näiteks võib asparagiin- või glutamiinhappejääk, -COO -olla ühte tüüpi seotud piirkond ja -S -tsüsteiinijääk või -NH2 ± on histidiinijääk, teist tüüpi seotud piirkond. Kui ravimil on afiinsus kahte tüüpi seotud saitide suhtes, siis graafik
Riis. 4-4. Scatchardi diagramm
Scatchard r / D vastu r tähistab mitte sirgjoont, vaid kõverat (joonis 4-5). Kõvera algus- ja lõppjoonte segmentide ekstrapoleerimine annab sirgjooned, mis vastavad võrranditele:
Riis. 4-5. Scatchardi diagramm
Scatchardi graafik kujutab endast kahe erineva saidiklassi seondumist valkudega. Kõver tähistab kahte esimest elementi
võrrandid (4-26), mis on määratletud sirgedena - kõvera alg- ja lõpposa lineaarsete segmentide jätk. Rida 1 tähistab kõrget afiinsust ja madalat sidumissaidi võimsust ning rida 2 tähistab madalat afiinsust ja kõrget sidumissaidi võimsust.
Kui kahe sidumiskoha afiinsus ja läbilaskevõime on erinevad, sirgjoon suurema ristumispunktiga kl ja väiksem ristmik NS määratleb suure afiinsuse ja väikese pakimahtuvuse, samal ajal kui joon madalama ristumispunktiga kl ja suurem ristumiskoht NS määrab sidumissaitide madala afiinsuse ja suure võimsuse.
4.2. Narkootikumide läbitungimine läbi histokeemiliste tõkete
Pärast imendumist ja verre sattumist jaotub enamik ravimeid erinevatesse elunditesse ja kudedesse ebaühtlaselt ning alati ei ole võimalik saavutada soovitud ravimi kontsentratsiooni sihtorganis. Histohematogeensed tõkked, mida nende levitamisel esineb, mõjutavad oluliselt ravimite levitamise olemust. 1929. aastal oli akadeemik L.S. Stern teatas esmakordselt Bostonis toimunud rahvusvahelisel füsioloogilisel kongressil
füsioloogiliste kaitsvate ja reguleerivate histohematogeensete barjääride (GHB) keha. Tõestati, et füsioloogiline histohematogeenne barjäär on keeruliste füsioloogiliste protsesside kompleks, mis toimub vere ja koevedeliku vahel. GHB reguleerib nende tegevuseks vajalike ainete voolu verest elunditesse ja kudedesse ning raku ainevahetuse lõppsaaduste õigeaegset eritumist, tagab koe (rakuvälise) vedeliku optimaalse koostise püsivuse. Samal ajal takistab GHB võõrkehade sisenemist verest elunditesse ja kudedesse. GGB eripära on selle selektiivne läbilaskvus, s.t. võime mõnda ainet edasi anda ja teisi säilitada. Enamik teadlasi tunnistab spetsialiseeritud füsioloogilise GBH olemasolu, mis on normaalse elu jaoks hädavajalik. üksikud kehad ja anatoomilised struktuurid. Nende hulka kuuluvad: hematoencephalic (vere ja kesknärvisüsteemi vahel), hemato-oftalmiline (vere ja silmasisese vedeliku vahel), hematolabürinth (vere ja labürindi endolümfi vahel), barjäär vere ja sugunäärmete vahel (hemato -munarakk, hemato-munand). Platsental on ka barjääriomadused, mis kaitsevad arenevat loote. Histohematogeensete barjääride peamised struktuurielemendid on veresoonte endoteel, basaalmembraan, mis sisaldab suures koguses neutraalseid mukopolüsahhariide, peamist amorfset ainet, kiude jne. GHB struktuuri määravad suuresti elundi struktuuriomadused ja see varieerub sõltuvalt elundi ja koe morfoloogilistest ja füsioloogilistest omadustest.
Ravimite tungimine läbi hematoentsefaalbarjääri
Peamised liidesed kesknärvisüsteemi ja perifeerse vereringe vahel on vere-aju barjäär (BBB) ja hematoentsefaalbarjäär. BBB pindala on ligikaudu 20 m 2 ja see on tuhandeid kordi suurem kui hematoentsefaalbarjääri pindala, seetõttu on BBB peamine barjäär kesknärvisüsteemi ja süsteemse vereringe vahel. BBB olemasolu aju struktuurides, mis eraldab vereringe interstitsiaalsest ruumist ja takistab mitmete polaarsete ühendite sisenemist otse aju parenhüümi, määrab ravimteraapia omadused.
fdi neuroloogilised haigused. BBB läbilaskvuse määravad aju kapillaaride endoteelirakud, millel on epiteelitaolised, väga vastupidavad tihedad kontaktid, mis välistab ainete kõikumise paratsellulaarsed rajad BBB kaudu ja ravimite tungimine ajju sõltub rakkudevaheline transport. Teatud tähtsusega on ka gliaalelemendid, mis vooderdavad endoteeli välispinda ja mängivad ilmselt täiendava lipiidmembraani rolli. Lipofiilsed ravimid hajuvad tavaliselt BBB kaudu kergesti, erinevalt hüdrofiilsetest ravimitest, mille passiivset transporti piiravad väga vastupidavad endoteelirakkude kontaktid. Vere-aju barjääri läbistamisel on määrav tegur rasvades lahustuvuse koefitsient. Üldanesteetikumid on tüüpiline näide - nende narkootilise toime kiirus on otseselt proportsionaalne rasvade lahustuvuskoefitsiendiga. Süsinikdioksiid, hapnik ja lipofiilsed ained (mis sisaldavad enamikku anesteetikume) läbivad BBB kergesti, samas kui enamiku ioonide, valkude ja suurte molekulide (näiteks mannitool) puhul on see praktiliselt mitteläbilaskev. Aju kapillaarides pinotsütoosi praktiliselt ei esine. Ühendite tungimiseks BBB kaudu, kaudselt retseptori kaudu, on ka teisi viise ühendite spetsiifiliste kandjate osalusel. On näidatud, et mõnede tsirkuleerivate peptiidide ja plasmavalkude spetsiifilised retseptorid ekspresseeruvad aju kapillaaride endoteelis. BBB peptiidiretseptorite süsteem sisaldab insuliini, transferriini, lipoproteiinide jne retseptoreid. Suurte valgumolekulide transport toimub nende aktiivse püüdmise teel. On kindlaks tehtud, et ravimite ja ühendite tungimine ajju on võimalik läbi viia aktiivse transpordiga, milles osalevad aktiivsed transpordisüsteemid "pumpamine" ja "väljapumpamine" (joonis 4.6). See võimaldab kontrollida ravimite selektiivset transporti BBB kaudu ja piirata nende mitteselektiivset levikut. "Pumpavate" transporterite - glükoproteiin -P (MDR1), mitme ravimresistentsusega (MRP) seotud valkude perekonna transportijate, rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) - avastamine aitas oluliselt kaasa ravimite transportimise mõistmisele kogu BBB. On näidatud, et glükoproteiin-P piirab paljude ainete transporti ajju. See asub endoteelirakkude apikaalses osas ja eritab ajust peamiselt hüdrofiilsete katioonide veresoonte valendikku.
Riis. 4.6. Transportijad, kes tegelevad uimastite transportimisega BBB kaudu (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
uued ravimid, näiteks tsütostaatikumid, retroviirusevastased ravimid jne. Glükoproteiin-P tähtsust ravimite transportimise piiramisel BBB kaudu saab tõestada loperamiidi näitel, mis oma toimemehhanismi tõttu seedetrakti retseptoritele on potentsiaalne opioidravim. Siiski puudub mõju kesknärvisüsteemile (eufooria, hingamisdepressioon), kuna loperamiid, mis on glükoproteiin-P substraat, ei tungi kesknärvisüsteemi. Inhibiitori juuresolekul mdrl kinidiin, suureneb loperamiidi keskne toime. MRP perekonna transporterid asuvad kas basaal- või apikaalsetes endoteelirakkudes. Need transporterid eemaldavad glükuroniseeritud, sulfaaditud või glutatiooniga ravimikonjugaadid. Katse käigus leiti, et mitme ravimiresistentsusega MRP2 valk on seotud BBB toimimisega ja piirab epilepsiavastaste ravimite aktiivsust.
Mõned orgaanilise anioonitransporteri (OAT3) perekonna liikmed ekspresseeruvad aju kapillaaride endoteeliotsüütides, mis mängivad samuti olulist rolli paljude ravimite jaotumisel kesknärvisüsteemis. Nende transporterite ravimi substraadid on näiteks feksofenadiin, indometatsiin. Orgaanilisi anioone (OATP1A2) BBB -d transportivate polüpeptiidide isovormide ekspressioon on oluline ravimite tungimiseks ajju. Siiski arvatakse, et "väljapumpamise" transporterite väljendus (MDR1, MRP, BCRP) on põhjuseks ravimite piiratud farmakoloogilisele juurdepääsule ajusse ja teistesse kudedesse, kui kontsentratsioon võib olla madalam kui selle saavutamiseks vajalik soovitud mõju. Märkimisväärne
mitokondrite arv aju kapillaaride endoteelis näitab võimet säilitada energiasõltuvaid ja ainevahetusprotsesse, mis on saadaval ravimite aktiivseks transportimiseks BBB kaudu. Aju kapillaaride endoteelirakkudes leiti ensüüme, mis on võimelised oksüdeeruma, ühendite konjugeerimist, et kaitsta rakke ennast ja vastavalt ka aju võimalike toksiliste mõjude eest. Seega on vähemalt kaks põhjust, mis piiravad ravimite tarnimist kesknärvisüsteemi. Esiteks on need BBB struktuuriomadused. Teiseks sisaldab BBB ensüümide aktiivset metaboolset süsteemi ja transportijate "väljapumpamise" süsteemi, mis moodustab enamiku ksenobiootikumide jaoks biokeemilise barjääri. See BBB endoteeli füüsikaliste ja biokeemiliste omaduste kombinatsioon takistab enam kui 98% potentsiaalsete neurotroopsete ravimite sisenemist ajju.
Uimastite transporti ajju mõjutavad tegurid
Endogeensete ainete ja haiguste farmakodünaamilised toimed mõjutavad BBB funktsiooni, põhjustades muutusi ravimite transportimisel ajju. Erinevad patoloogilised seisundid võivad häirida histohematogeensete barjääride läbilaskvust, näiteks meningoentsefaliidi korral suureneb järsult vere-aju barjääri läbilaskvus, mis põhjustab mitmesuguseid ümbritsevate kudede terviklikkuse häireid. Suurenenud BBB läbilaskvust täheldatakse hulgiskleroosi, Alzheimeri tõve, HIV-nakkusega patsientide dementsuse, entsefaliidi ja meningiidi, kõrge vererõhu ja psüühikahäirete korral. Märkimisväärne hulk neurotransmittereid, tsütokiine, kemokine, perifeerseid hormoone, O 2 aktiivsete vormide toime võib muuta BBB funktsioone ja läbilaskvust. Näiteks suurendab histamiin endoteelirakkude osa luumenisse suunatud H2 -retseptoreid mõjutavat barjääri läbilaskvust madala molekulmassiga ainete suhtes, mis on seotud epiteelirakkude tihedate kontaktide rikkumisega. Histohematogeensete barjääride läbilaskvust saab muuta sihipäraselt, mida kasutatakse kliinikus (näiteks kemoterapeutiliste ravimite efektiivsuse suurendamiseks). BBB barjäärifunktsioonide vähenemist tihedate kontaktide struktuuri rikkumise tõttu kasutatakse ravimite toimetamiseks ajju, näiteks mannitooli, karbamiidi kasutamine. BBB osmootne "avamine" võimaldab varustada primaarse lümfoomiga patsiente
aju ja glioblastoom suurendasid tsütostaatikumide (nt metotreksaat, prokarbasiin) kaudu piiratud aja jooksul transporti ajju. Pehmem meetod BBB mõjutamiseks on selle "biokeemiline" avamine, mis põhineb põletikuliste vahendajate, prostaglandiinide, võimel suurendada ajuveresoonte poorsust. Põhimõtteliselt erinev võimalus suurendada ravimite toimet ajule on eelravimite kasutamine. Spetsiaalsete transpordisüsteemide olemasolu ajus selle elutähtsate komponentide (aminohapped, glükoos, amiinid, peptiidid) kohaletoimetamiseks võimaldab neid kasutada hüdrofiilsete ravimite sihipäraseks transportimiseks ajju. Pidevalt laieneb vahendite otsimine polaarsete ühendite transportimiseks, mida iseloomustab madal läbilaskvus BBB kaudu. Sellega seoses võib paljulubavaks osutuda looduslikel katioonsetel valkudel, histoonidel, põhinevate transpordisüsteemide loomine. Arvatakse, et edusamme uute tõhusate ravimite väljatöötamisel on võimalik saavutada paljutõotavate keemiliste ühendite valimise meetodite täiustamise ja peptiid- ja valgurohude ning geneetilise materjali manustamisteede optimeerimise alusel. Uuringud on näidanud, et teatud nanoosakesed on võimelised ajusse transportima peptiidstruktuuriga ühendeid (delargiini), hüdrofiilseid aineid (tubokurariini), ajust glükoproteiin-P (loperamiid, doksorubitsiin) poolt "välja pumbatud" ravimeid. Üks paljutõotavaid suundi ravimite loomisel, mis läbivad histagemaatilisi tõkkeid, on modifitseeritud ränidioksiidil põhinevate nanosfääride väljatöötamine, mis on võimelised pakkuma sihtrakkudele geneetilise materjali tõhusat kohaletoimetamist.
Ravimite transportimine läbi vere-platsentaarbarjääri
Varem eksisteerinud eeldus, et platsentaarbarjäär tagab loote loomuliku kaitse eksogeensete ainete, sealhulgas ravimite, eest, kehtib ainult piiratud ulatuses. Inimese platsenta on keeruline transpordisüsteem, mis toimib poolläbilaskva tõkkena, mis eraldab ema organismi lootest. Raseduse ajal reguleerib platsenta loote-ema kompleksi ainevahetust, gaase, endogeenseid ja eksogeenseid molekule, sealhulgas ravimeid. Mitmed uuringud on näidanud, et platsenta mängib morfoloogiliselt ja funktsionaalselt narkootikumide transpordi eest vastutava organi rolli.
Inimese platsenta koosneb loote kudedest (koorionplaat ja koorioni vill) ja ema (decidua). Kaheosalised vaheseinad jagavad elundi 20–40 iduleheks, mis esindavad platsenta struktuurseid ja funktsionaalseid vaskulaarseid üksusi. Igat idulehte kujutab villipuu, mis koosneb loote kapillaaride endoteelist, villoosstroomast ja trofoblastilisest kihist, mida ema veri peseb intervillaalses ruumis. Iga viljapuu välimise kihi moodustab mitmetuumaline süntsüütitrofoblast. Polariseeritud süntsütiotrofoblastne kiht, mis koosneb ema verega suunatud mikrovilloossest apikaalsest membraanist ja basaalsest (loote) membraanist, on hemoplatsentaalne barjäär enamiku ainete transplatsentaalseks transportimiseks. Raseduse ajal väheneb platsentaarbarjääri paksus, peamiselt tsütotrofoblastilise kihi kadumise tõttu.
Platsenta transpordifunktsiooni määrab peamiselt platsenta membraan (hematoplatsentaalne barjäär), mille paksus on umbes 0,025 mm, mis eraldab ema vereringesüsteemi ja loote vereringesüsteemi.
Füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes tuleks platsenta metabolismi pidada platsenta membraani aktiivseks funktsiooniks, mis kontrollib valikuliselt ksenobiootikumide läbimist selle kaudu. Ravimite ülekandmist platsenta kaudu võib kaaluda samade mehhanismide uurimise põhjal, mis toimivad ainete läbimisel teiste bioloogiliste membraanide kaudu.
On hästi teada, et platsenta täidab mitmeid funktsioone, nagu gaasivahetus, toitainete ja jääkainete transport ning hormoonide tootmine, toimides eduka raseduse jaoks olulise endokriinse organina. Toitained, nagu glükoos, aminohapped ja vitamiinid, läbivad platsenta spetsiaalsete transpordimehhanismide kaudu, mis esinevad ema apikaalses membraanis ja süntsüütiotrofoblasti loote alusmembraanis. Samal ajal toimub ainevahetusproduktide eemaldamine loote vereringesüsteemist platsenta kaudu ema vereringesüsteemi ka spetsiaalsete transpordimehhanismide kaudu. Mõne ühendi puhul toimib platsenta areneva loote kaitsetõkkena, takistades selle sisenemist
isiklikud ksenobiootikumid emalt lootele, teiste jaoks hõlbustab see nende läbimist nii lootele kui ka looteosast.
Narkootikumide transport platsentas
On teada viis transplatsentaalse metabolismi mehhanismi: passiivne difusioon, hõlbustatud difusioon, aktiivne transport, fagotsütoos ja pinotsütoos. Viimased kaks mehhanismi on suhteliselt olulised ravimite transportimisel platsentas ja enamikku ravimeid iseloomustab aktiivne transport.
Passiivne difusioon on platsenta domineeriv ainevahetuse vorm, mis võimaldab molekulil liikuda allapoole kontsentratsioonigradienti. Ravimite kogus, mis igal ajal liigub läbi platsenta passiivse difusiooni teel, sõltub selle kontsentratsioonist ema vereplasmas, selle füüsikalis -keemilistest omadustest ja platsenta omadustest, mis määravad, kui kiiresti see juhtub.
Selle leviku protsessi reguleerib Ficki seadus.
Kuid passiivse difusiooni kiirus on nii madal, et tasakaalukontsentratsioon ema ja loote veres ei ole kindlaks tehtud.
Platsenta sarnaneb kahekihilise lipiidmembraaniga ja seega saab selle kaudu vabalt difundeeruda ainult ravimifraktsioon, mis ei ole seotud valguga.
Passiivne difusioon on iseloomulik madala molekulmassiga, rasvlahustuvatele, valdavalt ioniseerimata ravimvormidele. Mitteioniseeritud vormis lipofiilsed ained hajuvad kergesti läbi platsenta loote verre (antipüriin, tiopentaal). Platsenta kaudu ülekande kiirus sõltub peamiselt konkreetse ravimi ioniseerimata vormi kontsentratsioonist antud vere pH väärtusel, rasvlahustuvusest ja molekulide suurusest. Ravimid, mille molekulmass on> 500 Da, ei läbi sageli täielikult platsentat ja ravimid, mille molekulmass on> 1000 Da, läbivad platsenta membraani aeglasemalt. Näiteks erinevad hepariinid (3000–15000 Da) ei läbi platsentat suhteliselt suure molekulmassi tõttu. Enamiku ravimite molekulmass on> 500 Da; seetõttu piirab molekuli suurus harva nende läbimist platsenta kaudu.
Põhimõtteliselt on ravimid nõrgad happed või alused ja nende dissotsiatsioon toimub füsioloogilise pH juures. Ioniseeritud kujul ei saa ravimid tavaliselt läbi lipiidmembraani
platsenta. Erinevus loote ja ema pH vahel mõjutab loote / ema kontsentratsiooni suhet ravimi vaba fraktsiooni puhul. Normaalsetes tingimustes ei ole loote pH praktiliselt eristatav ema pH -st. Kuid teatud tingimustel võib loote pH oluliselt väheneda, mille tagajärjel väheneb oluliste ravimite transport lootelt emakambrisse. Näiteks näitas MEGX testi kohaselt lidokaiini platsenta ülekande uuring, et lidokaiini kontsentratsioon lootel on sünnituse ajal suurem kui emal, mis võib lootele või vastsündinule põhjustada soovimatuid toimeid.
Hõlbustatud difusioon
See transpordimehhanism on tüüpiline vähestele ravimitele. Sageli täiendab see mehhanism passiivset difusiooni, näiteks gantsükloviiri puhul. Difusiooni hõlbustamiseks ei ole vaja energiat; vaja on kandeainet. Tavaliselt on seda tüüpi ravimite transportimise tulemus läbi platsenta sama kontsentratsioon ema ja loote vereplasmas. See transpordimehhanism on peamiselt spetsiifiline endogeensetele substraatidele (nt hormoonid, nukleiinhapped).
Aktiivne narkootikumide transport
Uurimistöö molekulaarsed mehhanismid ravimite aktiivne transport läbi platsenta membraani näitas oma olulist rolli hematoplatsentaalse barjääri toimimises. See transpordimehhanism on iseloomulik ravimitele, mis on struktuurilt sarnased endogeensete ainetega. Sellisel juhul ei sõltu ainete ülekandmise protsess mitte ainult molekuli suurusest, vaid ka kandja (transportija) olemasolust.
Ravimite aktiivne transport läbi platsenta membraani valgupumba abil nõuab energiatarbimist, tavaliselt ATP hüdrolüüsi või Na +, Cl +või H +katioonide transmembraansete elektrokeemiliste gradientide energia tõttu. Kõik aktiivsed vedajad võivad töötada kontsentratsioonigradiendi vastu, kuid võivad muutuda ka neutraalseks.
Aktiivsed ravimitransportöörid paiknevad kas apikaalse membraani emapoolses osas või basaalmembraani looteosas, kus nad transpordivad ravimeid süntsüütiotrofoblasti
või sellest. Platsenta sisaldab transportereid, mis hõlbustavad substraatide liikumist platsentast ema või loote vereringesse ("väljapumpamine"), samuti transportijaid, mis liigutavad substraate platsentasse ja sealt tagasi, hõlbustades sellega ksenobiootikumide transporti ja tagasi. loote ja ema sektsioon ("sissepumpamine"/"väljapumpamine"). On transportereid, mis reguleerivad substraatide liikumist ainult platsentasse ("pumpamine").
Viimase kümnendi uuringud on pühendatud "pumpavate vedajate" kui platsenta "barjääri" aktiivse komponendi uurimisele. See on glükoproteiin-P (MDR1), valkude perekond, mis on seotud mitme ravimi resistentsusega (MRP) ja rinnavähi resistentsuse valguga (BCRP). Nende transporterite avastamine on aidanud oluliselt kaasa transplatsentaalse farmakokineetika mõistmisele.
Glükoproteiin-P on transmembraanne glükoproteiin, mida kodeerib inimese mitme ravimiresistentsuse geen MDR1, mida ekspresseeritakse süntsütiotrofoblasti platsenta membraani emapoolsel küljel, kus see eemaldab ATP hüdrolüüsi energia tõttu aktiivselt lipofiilsed ravimid loote sektsioonist. Glükoproteiin-P on "väljapumpav" transportija, mis eemaldab aktiivselt ksenobiootikumid loote vereringesüsteemist ema vereringesüsteemi. Glükoproteiin-P omab laia substraadispektrit, talub lipofiilseid ravimeid, neutraalseid ja laetud katioone, mis kuuluvad erinevatesse farmakoloogilistesse rühmadesse, sealhulgas antimikroobsed (nt rifampitsiin), viirusevastased (nt HIV proteaasi inhibiitorid), arütmiavastased ravimid (nt verapamiil), kasvajavastased ained (nt vinkristiin).
Süntsütiotrofoblasti apikaalses membraanis tuvastati MRP perekonnast (MRP1-MRP3) kolme tüüpi "väljapumpamise" transportijate ekspressioon, mis on seotud paljude ravimite substraatide ja nende metaboliitide transportimisega: metatreksaat, vinkristiin, vinblastiin , tsisplatiin, viirusevastased ravimid, paratsetamool jne, ampitsilliin.
Platsentas leiti ATP-sõltuva rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) kõrge aktiivsus. BCRP võib aktiveerida kasvajarakkude resistentsuse vähivastaste ravimite - topotekaani, doksorubitsiini jne suhtes. On näidatud, et
platsenta BCRP piirab topotekaani ja mitoksantrooni transportimist tiinetel hiirtel lootele.
Orgaanilised katioonivedajad
Kahe orgaanilise katiooni transportija (OCT2) ekspresseerub süntsüütiotrofoblasti keldrimembraanis ja transpordib karnitiini läbi platsenta ema vereringesüsteemist loote verre. Platsenta OCT2 ravimi substraadid on metamfetamiin, kinidiin, verapamiil ja pürilamiin, mis konkureerivad karnitiiniga, piirates selle läbimist platsenta kaudu.
Monokarboksülaat- ja dikarboksülaatkonveierid
Monokarboksülaadid (laktaat) ja dikarboksülaadid (suktsinaat) transporditakse aktiivselt platsentas. Monokarboksülaadi transporterid (MCT -d) ja dikarboksülaadi transporterid (NaDC3) ekspresseeruvad platsenta apikaalses membraanis, kuigi MCT -d võivad esineda ka basaalmembraanis. Neid konveiereid juhib elektrokeemiline gradient; MCT -d on seotud H + katioonide liikumisega, NaDC3 aga Na + -ga. Siiski on vähe andmeid nende transportijate võimaliku mõju kohta ravimite liikumisele läbi platsenta. Seega kasutatakse valproehapet, hoolimata ilmsest lootele avaldatava toksilise toime, sealhulgas teratogeensuse ohust, sageli epilepsia raviks raseduse ajal. Füsioloogilise pH väärtuse korral tungib valproehape kergesti platsentasse ja loote / ema kontsentratsiooni suhe on 1,71. Mitmete autorite uuringud on näidanud, et valproehappe jaoks on olemas aktiivne transpordisüsteem. See transpordisüsteem sisaldab H + katioonidega seotud MCT -sid, mis põhjustavad valproehappe suurt liikumist lootele üle platsentaarbarjääri. Kuigi valproehape konkureerib laktaadiga, selgus, et see on samaaegselt teiste transportijate substraat.
Seega on mõnede ühendite puhul platsenta kaitsev barjäär arenevale lootele, takistades erinevate ksenobiootikumide sisenemist emalt lootele, samas kui teiste puhul hõlbustab see nende läbimist nii lootele kui ka looteosast, toimides üldiselt ksenobiootikumide detoksifitseerimise süsteemina ... Juhtiv roll aktiivse ülekande protsessis
ravimi porti läbi platsenta teostavad substraadi spetsiifilisusega platsenta transportijad.
Praegu on üsna ilmne, et on vaja mõista ja teadmisi erinevate vedajate rollist ravimite liikumisel läbi vere-platsentaarbarjääri, et hinnata ravimite tõenäolist mõju lootele ning hinnata kasu ja riski suhet. suhe emale ja lootele raseduse ajal farmakoteraapia ajal.
Ravimite transportimine läbi vere-oftalmoloogilise barjääri
Vere-oftalmoloogiline barjäär (HBB) täidab silma läbipaistva keskkonna suhtes barjäärifunktsiooni, reguleerib silmasisese vedeliku koostist, pakkudes läätsele ja sarvkestale valikuliselt oluliste toitainete varusid. Kliinilised uuringud võimaldasid selgitada ja laiendada hemato-oftalmoloogilise barjääri kontseptsiooni, sealhulgas histagemaatilist süsteemi, samuti rääkida selle kolme komponendi olemasolust tervises ja patoloogias: iridotsiliaarne, korioretinaalne ja papillaarne (tabel 4.1.) .
Tabel 4.1. Vere-oftalmoloogiline barjäär
Silma vere kapillaarid ei puutu otseselt kokku rakkude ja kudedega. Kogu kompleksne vahetus kapillaaride ja rakkude vahel toimub interstitsiaalse vedeliku kaudu ultrastruktuursel tasemel ja seda iseloomustatakse kapillaaride, rakkude ja membraanide läbilaskvuse mehhanismidena.
Ravimite transport üle vere-munandite barjääri
Spermatogeensete rakkude normaalne funktsioon on võimalik ainult tänu spetsiaalsele hemato-munandite barjäärile (HTB), millel on selektiivne läbilaskvus vere ja seemnetorude sisu vahel. HTB moodustavad kapillaarsed endoteeliotsüüdid, basaalmembraan, seemnekanalite oma membraan, Sertoli rakkude tsütoplasma, interstitsiaalne kude ja tunica albuginea munandid. Lipofiilsed ravimid tungivad HTB -sse difusiooni teel. Uurimistöö Viimastel aastatel näitas, et ravimite ja ühendite tungimist munanditesse saab läbi viia aktiivse transpordi teel, kaasates glükoproteiin-P (MDR1), mitme ravimiresistentsusega (MRP1, MRP2) seotud valkude perekonna transportijaid, rinnavähi resistentsuse valku BCRP (ABCG2), mis täidavad munandites väljavoolu rolli mitmete ravimite, sealhulgas toksiliste (näiteks tsüklosporiin), korral.
Ravimite tungimine läbi munasarjade hematofollikulaarse barjääri
Munasarjade hematofollikulaarse barjääri (HBB) peamised struktuurielemendid on küpseva folliikuli, folliikulite epiteeli ja selle alusmembraani tecarakud, mis määravad selle läbilaskvuse ja selektiivsed omadused hüdrofiilsete ühendite suhtes. Praegu on glükoproteiin-P (MDR1) roll näidatud GPB aktiivse komponendina, millel on kaitsev roll, takistades ksenobiootikumide tungimist munasarjadesse.
Kirjandus
Alyautdin R.N. Sihttranspordi molekulaarsed mehhanismid meditsiinilised ained ajju // eKr. - 2001. -? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. Vere-aju barjääri mõiste: Per. inglise keelest - M., 1983.
Goryukhina O.A. Katioonsete valkude kasutamise väljavaated ravimite transportimiseks ajukoesse. Füsioloogiliste funktsioonide biokeemilised ja molekulaarbioloogilised alused: laup. Art. - SPb., 2004.- S. 168-175.
Kukes V.G. Ravimite metabolism: kliinilised ja farmakoloogilised aspektid. - M., 2004.
Morozov V.I., Jakovlev A.A. Vere-oftalmoloogiline barjäär (kliinilised ja funktsionaalsed vaatlused) // Oftalmokirurgia. -
2002. -? 2. - S. 45-49.
Stern L. Histohematogeensete tõkete füsioloogia ja patoloogia. -
Allen J. D., Brinkhuis R. F., Wijnholds J. jt. Hiire Bcrp1 / Mxr / Abcp geen: amplifikatsioon ja üleekspressioon rakuliinides, mis on valitud resistentsuse suhtes topotekaani, mitoksantrooni või doksorubitsiini suhtes // Cancer Res. - 1999. - kd. 59.-
Allikmets R, Schriml L. M., Hutchinson A. jt. Inimese platsenta-spetsiifiline ATP-siduv kassettgeen (ABCP) kromosoomis 4q22, mis on seotud mitme ravimi resistentsusega // Cancer Res. - 1998. - Kd. 58. - lk 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Prootoni gradient on liikumapanev jõud jaoks laktaadi ülesmäge transportimine inimese platsenta harjaga piirnevates membraanvesiikulites // J. Biol. Chem. - 1988. - Kd. 263. -
Must K.L. Vere-aju barjääri biokeemiline avanemine // Adv. Ravimi kohaletoimetamine. Rev. - 1995. - kd. 15. - lk 37-52.
Blamire A. M., Anthony D. C., Rajagopalan B. jt. Interleukiin-1-beeta poolt indutseeritud muutused vere-aju barjääri läbilaskvuses, näiv difusioonikoefitsient ja aju vere maht roti ajus: magnetresonantsuuring // J. Neurosci. - 2000. - kd. kakskümmend. -? 21.-lk 8153-8159.
Borst P., Evers R, Kool M. jt. Mitme ravimi resistentsusega valkude perekond //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - kd. 1461. -? 2. - lk 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. jt. Lidokaiini ja selle metoboliidi farmakokineetika ja transplatsentaarne ülekanne perineaalse analgeetilise abi saamiseks rasedatele naistele // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Kd. - 60. -? kaheksa. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Väga tundlik fluorestseeruva mikroplaadi meetod UDP-glükuronosüültransferaasi aktiivsuse määramiseks kudedes ja platsenta rakuliinides // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Kd. 28. - lk 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Vere-aju barjäär ja ravimite transport ajju // STP Pharmasci. - 2002. - Kd. 12. -? 4. - lk 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktiivne transport läbi inimese platsenta: mõju ravimite efektiivsusele ja toksilisusele // Exp. Arvamus. Metab. Toxicol. - 2006. - Kd. 2. -? 1. - lk 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Madala molekulmassiga hepariin (PK 10169) ei läbi raseduse teisel trimestril platsentat loote vere otseproovide võtmisega ultraheli abil // Tromb.
Res. - 1984. - Kd. 34. - lk 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. jt. Madala molekulmassiga hepariin (CY 216) ei läbi raseduse kolmandal trimestril platsentat // Tromb. Heemost. - 1987. - Kd. 57.- lk 234.
Fromm M.F. P-glükoproteiini tähtsus verekoe barjääridel //
Ganapathy V., Ganapathy M. E., Tiruppathi C. et al. Naatriumiga juhitav, kõrge afiinsusega, suktsinaadi transport ülesmäge inimese platsenta harjaga piirnevates membraanvesiikulites // Biochem. J. - 1988. - Kd. 249. - lk 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Platsenta transporterid, mis on seotud ravimite jaotumisega ema-loote liideses // J. Pharmacol.
Aegunud Ther. - 2000. - kd. 294. - lk 413-420.
Garland M. Ravimi ülekandumise farmakoloogia platsenta kaudu // Obstet. Gynecol. Clin. Põhja Am. - 1998. - Kd. 25. - lk 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. In silico ennustused hematoentsefaalbarjääri läbitungimisest: kaalutlused “Pea meeles” // J. Pharmacol. Exp.her. - 2005. - Kd. 315. - lk 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Brien J. P., Casals D. et al. Mitme ravimiresistentsuse geeni (P-glükoproteiini) ekspresseerivad endoteelirakud vere-aju barjääri kohtades // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - kd. 86. - lk 695-698.
Graff C. L., Pollack G. M. Narkootikumide transport hematoentsefaalbarjääri juures ja
choroids plexus // Curr. Ravim Metab. - 2004. - Kd. 5. - Lk 95-108.
Hahn T., Desoye G. Platsenta ja selle eellaskudede glükoosi transpordisüsteemide ontogenees // Varajane rasedus. - 1996. - kd. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Mitme ravimiresistentsuse valk MRP2 aitab kaasa hematoentsefaalbarjääri funktsioonile ja piirab epilepsiavastast toimet
ravimi aktiivsus // J. Pharmacol. Aegunud Ther. - 2003. - Kd. 306. -? 1. - lk 124-131.
Henderson G. I., Hu Z. Q., Yang Y. jt. Gantsükloviiri ülekanne inimese platsenta kaudu ja selle mõju roti looterakkudele // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Kd. 306. - lk 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Plasma valkudega seondumise tähtsus ravimite loote / ema jaotumisel tasakaalukontsentratsioonis // Clin. Farmakokineetika. -
1988. - kd. 14. - lk 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Transportijad ja ravimteraapia: mõju ravimite paigutusele ja haigustele // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Kd. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Rinnavähi resistentsuse valgu roll topotekaani biosaadavuses ja loote tungimises // J. Natl
Vähi Inst. - 2000. - kd. 92. - lk 1651-1656.
Konig J., Nies A. T., Cui Y. jt. Mitme ravimi resistentsuse valgu (MRP) perekonna konjugeeritud ekspordipumbad: lokaliseerimine, substraadi spetsiifilisus ja MRP2-vahendatud ravimiresistentsus // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Kd. 1461. - lk 377-394.
Lagrange P., Romero I. A., Minn A. jt. Transendoteeli läbilaskvus muutub vabade radikaalide poolt in vitro vereaju barjääri mudel // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - kd. 27 ,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. jt. Narkootikumide transportijad kesknärvisüsteemis: ajutõkked ja aju parenhüümi kaalutlused // Pharmacol. Rev. - 2001. - Kd. 53. -? 4. - lk 569-596.
Lehr C.-M. Narkootikumide transport bioloogilistel barjääridel: mehhanismid, mudelid ja meetodid ravimite kohaletoimetamise edendamiseks // Pharm. Res. - 2003. - Kd. 54.-
Leslie E. M., Deeley R. G., Cole S.P. Mitme ravimiresistentsusega valgud: P-glükoproteiini, MRP1, MRP2 ja BCRP (ABCG2) roll kudede kaitses // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1. mai - kd. 204. -? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Ravimid raseduse ajal: krambivastased ained // Semin. Perinatol. - 1997. - Kd. 21. - lk 114-123.
Mattila K. M., Pirtila T., Blennow K. jt. Muutunud vere -aju barjääri funktsioon Alzheimeri tõve korral? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Kd. 89. - lk 192-198.
Muller N. Psühhoneuroimmunoloogia: mõju psühhiaatriliste häirete uimastiravile // KNS -i ravimid. - 1995. - Kd. 4. -? 2. - lk 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. jt. Valproehappe prootongradiendist sõltuv transport inimese platsenta harjaga piirnevates membraanvesiikulites //
Pharm. Res. - 2002. - Kd. 19. - lk 154-161.
Nau H. Platsenta ravimite ülekannet reguleerivad füüsikalis -keemilised ja struktuurilised omadused // Loote platsenta ravimite ülekanne / Eds R.A. Polin, W.W. Rebane // Loote ja vastsündinu füsioloogia / Eds R.A. Polin, W.W. Rebane. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. Lk 130-141.
Pacifici G. M., Nottoli R. Manustatavate ravimite platsentaarne ülekanne
ema // Clin. Farmakokineetika. - 1995. - kd. 28. -? 3. - lk 235-269.
Pardridge W.M. Vere-aju barjääri kohaletoimetamine // Drug Discov. Täna. - 2007, jaan. - kd. 12. -? 1-2. - lk 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS tooted ja narkootikumide aju in silico mudelid
tungimine // Drug Discov. Täna. - 2004. - Kd. 9. - lk 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. jt. Okskarbasepiini ja karbamasepiini farmakokineetika inimese platsentas // Epilepsia. - 1997. -
Kd. 38. - lk 309-316.
Sadeque A. J., Wandel C., He H. et al. P-glükoproteiini pärssimise tõttu suureneb ravimi kohaletoimetamine ajju // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - kd. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. Mitme ravimi resistentsus, mida vahendavad P-glükoproteiinid // Semin. Cancer Biol. - 1991. - Kd. 2. - lk 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glükoproteiin hiirte vereaju barjääris mõjutab paljude imikute aju tungimist ja farmakoloogilist aktiivsust // J. Clin. Investeeri. - 1996. - kd. 97. - lk 2517-2524.
Seemned A.E. Platsenta ülekanne // Emakasisene areng / Toim. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea ja Febiger, 1968. - lk 103-128.
Smith C. H., Moe A. J., Ganapathy V. Toitainete transporditeed läbi platsenta epiteeli // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Kd. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Ravimite ülekanne ja metabolism inimese platsenta kaudu // Clin. Farmakokineetika. - 2004. - Kd. 43. -? 8. - lk 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Transportijate vahendatud uimastite läbilaskvus
vere-aju barjäär // J. Pharm. Sci. - 2000. - kd. 89. -? 11. - lk 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. jt. Metotreksaadi transpordi ja selle ravimite koostoime iseloomustamine inimese orgaaniliste anioonide transportijatega //
J. Pharmacol. Aegunud Ther. - 2002. - Kd. 302. - lk 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. jt. Mitme ravimi resistentsuse geeniprodukti rakuline lokaliseerimine inimese normaalsetes kudedes // Proc. Natl Acad. Sci. USA 1987. kd. 84. - lk 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Transportija P-glükoproteiini roll tsentraalselt toimivate ravimite paigutamisel ja mõjul ning kesknärvisüsteemi haiguste patogeneesis // Eur. Arch. Psühhiaatria kliinik. Neurosci. - 2006, august. -
Kd. 256. -? 5. - lk 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Kasvaja nekroosifaktor alfa põhjustab vere-aju barjääri läbilaskvuse suurenemist sepsise ajal // J. Med. Mikrobiol. - 2001. - Kd. 50. -? 9. - lk 812-821.
Tsuji A. Vere -aju barjäär ja ravimite kohaletoimetamine kesknärvisüsteemi // -
Tunkela A., Scheld W.M. Bakteriaalse meningiidi patogenees ja patofüsioloogia // Ann. Rev. Med. - 1993. - Kd. 44. - lk 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. jt. Valproehappe omastamismehhanism inimese platsenta koriokartsinoomi rakuliinis (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Kd. 417. - lk 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Valproehappe kandja vahendatud transport BeWo rakkudes, inimese trofoblasti rakuliinis // Int. J. Pharm. - 2000. - kd. 195. - Lk 115-124.
Ward R.M. Loote ravimteraapia // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Kd. 33. - lk 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Hulgiskleroosi immunoloogia // Clin. Neurosci. - 1994. - Kd. 2. - lk 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Orgaanilise katioonitransportööri 2 (OCT2), orgaanilise katiooni / karnitiini transporteri funktsionaalsed omadused ja kudede jaotumismuster // J. Pharmacol. Aegunud Ther. - 1999. - kd. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Erinevate mitme ravimresistentsusega seotud valgu (MRP) homoloogide ekspressioon aju mikroveresoonte endoteelis
Histohematogeenne barjäär - see on morfoloogiliste struktuuride, füsioloogiliste ja füüsikalis -keemiliste mehhanismide kogum, mis toimivad tervikuna ja reguleerivad ainete voogu vere ja elundite vahel.
Histohematogeensed tõkked on seotud keha ja üksikute elundite homöostaasi säilitamisega. Histohematogeensete tõkete olemasolu tõttu elab iga organ oma erilises keskkonnas, mis võib üksikute koostisosade koostisest oluliselt erineda. Eriti võimsad tõkked eksisteerivad aju, sugunäärmete vere ja kudede, silmakambrite vere ja niiskuse, ema ja loote vere vahel.
Erinevate elundite histohematoloogilistel barjääridel on nii erinevusi kui ka mitmeid ühised tunnused hooned. Otsene kokkupuude verega kõigis elundites on tõkkekiht, mille moodustab vere kapillaaride endoteel. Lisaks on GHB struktuurid keldrimembraan (keskmine kiht) ja elundite ja kudede juhuslikud rakud (väliskiht). Histohematogeensed tõkked, muutes nende läbilaskvust erinevate ainete suhtes, võivad piirata või hõlbustada nende toimetamist elundisse. Mitmete mürgiste ainete puhul on need läbitungimatud, milles avaldub nende kaitsefunktsioon.
Tähtsamaid mehhanisme, mis tagavad histohematogeensete barjääride toimimise, kaalutakse täiendavalt, kasutades vere-aju barjääri näidet, mille olemasolu ja omadusi peab arst sageli kasutama narkootikume ja mitmesugused mõjud kehale.
Vere-aju barjäär
Vere-aju barjäär on morfoloogiliste struktuuride, füsioloogiliste ja füüsikalis -keemiliste mehhanismide kogum, mis toimivad tervikuna ja reguleerivad ainete voogu vere ja ajukoe vahel.
Vere-aju barjääri morfoloogiline alus on aju kapillaaride, interstitsiaalsete elementide ja glükokalüksi, neurogliaalsete astrotsüütide endoteel ja basaalmembraan, mis katab jalgadega kogu kapillaaride pinna. Kapillaarseinte endoteeli transpordisüsteemid on seotud ainete liikumisega üle vere-aju barjääri, sealhulgas ainete vesikulaarse transpordiga (pino- ja eksotsütoos), transpordiga kanalite kaudu koos kandjavalkudega või ilma, ja ensüümsüsteemidega mis muudavad või hävitavad sissetulevaid aineid. On juba mainitud, et spetsiaalsed veetranspordisüsteemid toimivad närvikoes, kasutades akvaporiini valke AQP1 ja AQP4. Viimased moodustavad veekanaleid, mis reguleerivad tserebrospinaalvedeliku teket ning vee- ja ajukoe vahelist veevahetust.
Aju kapillaarid erinevad teiste elundite kapillaaridest selle poolest, et endoteelirakud moodustavad pideva seina. Kokkupuutekohtades ühinevad endoteelirakkude väliskihid, moodustades nn "tihedad kontaktid".
Vere-aju barjäär mängib aju kaitsvat ja reguleerivat rolli. See kaitseb aju mitmete teistes kudedes moodustunud ainete, võõrkehade ja mürgiste ainete toime eest, osaleb ainete transportimisel verest ajju ja on oluline osaleja rakkudevahelise vedeliku homöostaasi mehhanismides. aju ja tserebrospinaalvedelik.
Vere-aju barjäär on erinevate ainete suhtes selektiivselt läbilaskev. Mõned bioloogiliselt aktiivsed ained, näiteks katehhoolamiinid, ei läbi seda barjääri peaaegu üldse. Ainsad erandid on väikesed tõkkealad piiril hüpofüüsi, käbinäärmega ja mõned piirkonnad, kus paljude ainete vere-aju barjääri läbilaskvus on kõrge. Nendes piirkondades leiti endoteeli ja interendoteeli lõhesid läbivad kanalid, mida mööda verest ained tungivad ajukoe rakuvälisesse vedelikku või iseendasse. Nendes piirkondades olev hematoentsefaalbarjääri kõrge läbilaskvus võimaldab seda bioloogiliselt toimeained(tsütokiinid), et jõuda hüpotalamuse ja näärmerakkude neuroniteni, millel on organismi neuroendokriinsüsteemi reguleeriv ahel suletud.
Vere-aju barjääri toimimise iseloomulik tunnus on võimalus muuta selle läbilaskvust paljude ainete suhtes erinevad tingimused... Seega on hematoentsefaalbarjäär võimeline läbilaskvust reguleerides muutma vere ja aju suhet. Reguleerimine viiakse läbi, muutes avatud kapillaaride arvu, verevoolu kiirust, muutusi rakumembraanide läbilaskvuses, rakkudevahelise aine olekut, rakuliste ensüümsüsteemide aktiivsust, pino- ja eksotsütoosi. Ajukoe isheemia, infektsiooni, arengu tingimustes võib BBB läbilaskvus oluliselt halveneda põletikulised protsessid närvisüsteemis, selle traumaatiline vigastus.
Arvatakse, et hematoentsefaalbarjäär, mis takistab märkimisväärselt paljude ainete tungimist verest ajju, läbib samal ajal hästi samu ajus moodustatud aineid vastupidises suunas - ajust ajusse. veri.
Erinevate ainete vere-aju barjääri läbilaskvus on väga erinev. Rasvlahustuvad ained tungivad BBB-sse reeglina kergemini kui vees lahustuvad ained.... Hapnik, süsinikdioksiid ja nikotiin tungivad kergesti etanool, heroiin, rasvlahustuvad antibiootikumid ( klooramfenikool ja jne)
Lipiidides lahustumatu glükoos ja mõned asendamatud aminohapped ei pääse lihtsa difusiooni teel ajusse. Süsivesikuid tunnevad ära ja transpordivad spetsiaalsed transportijad GLUT1 ja GLUT3. See transpordisüsteem on nii spetsiifiline, et eristab D- ja L-glükoosi stereoisomeere: D-glükoos transporditakse, kuid L-glükoos mitte. Glükoosi transportimine ajukoesse on insuliini suhtes tundetu, kuid tsütokalasiin B pärsib seda.
Kandjad osalevad neutraalsete aminohapete (nt fenüülalaniini) transpordis. Mitmete ainete ülekandmiseks kasutatakse aktiivseid transpordimehhanisme. Näiteks tänu aktiivsele transpordile kontsentratsioonigradientide vastu, ioonid Na +, K +, kantakse üle aminohape glütsiin, mis täidab inhibeeriva vahendaja funktsiooni.
Seega toimub ainete ülekanne erinevate mehhanismide abil mitte ainult plasmamembraanide, vaid ka bioloogiliste tõkete struktuuride kaudu. Nende mehhanismide uurimine on vajalik, et mõista organismis toimuvate regulatiivsete protsesside olemust.
Laadimine ...