CE TIPURI DE TRUE CLINICE RANDOMIZATE EXISTĂ? AVANTAJE ȘI DEZAVANTAJE ALE TREVĂRILOR CLINICE RANDOMIZATE

Studiile randomizate pot fi deschise sau oarbe (mascate). Un studiu randomizat este considerat deschis dacă atât pacientul, cât și medicul imediat după randomizare știu ce tip de tratament va fi utilizat pentru acest pacient. În timpul orelor practice, studenții își amintesc ușor și rapid proiectarea unui studiu „orb”. Într-un studiu orb, pacientul nu este informat despre tipul de tratament utilizat, iar acest punct este discutat cu pacientul în prealabil la obținerea consimțământului informat pentru studiu. Medicul va ști ce opțiune de tratament va primi pacientul după procedura de randomizare. Într-un studiu dublu-orb, nici medicul, nici pacientul nu știu ce intervenție este utilizată pentru un anumit pacient. Într-un studiu triplu-orb, pacientul, medicul și cercetătorul (statistician) care prelucrează rezultatele studiului nu cunosc tipul de intervenție. În prezent, în practica mondială, „standardul de aur” este studiile randomizate controlate (prospective) cu control dublu sau triplu „orb”.

Studiile pot fi uniccentrice sau multicentrice. Atunci când se efectuează studii clinice randomizate multicentre, mai multe instituții participă la studii, ceea ce asigură formarea unui eșantion mare care este omogen pentru toate criteriile de prognostic într-o perioadă scurtă de timp.

Avantajele și dezavantajele studiilor randomizate controlate

Avantaje:

· Rezultatele cercetării nu depind de opinia cercetătorilor, eroarea sistematică nu afectează mare influență. asigură că nu există diferențe între grupuri.
· Cel mai convingător mod de a conduce
Controale pentru factorii de confuzie cunoscuți și necunoscuți
Posibilitatea de meta-analiză ulterioară

Defecte:

· Preț mare.
· Metodologia este complexă, selecția pacienților este dificilă (de obicei în studii, oricât de mari ar fi aceștia, pot fi incluși doar 4-8% dintre pacienții din întreaga populație cu o anumită boală), ceea ce duce la o scădere a generalizarea rezultatelor la populație, i.e. Rezultatele dovedite în studiu pot fi extinse doar la pacienți identici cu cei incluși în studiile randomizate.
· Probleme etice.

), vom lua în considerare proceduri atât de importante pentru organizarea și desfășurarea studiilor clinice precum randomizarea și dezvăluirea codului.

Termenul " randomizare" vine din engleză. cuvintele aleatoriu (efectuat sau ales la întâmplare, dezordonat) și în contextul cercetării clinice denotă natura aleatorie a procesului de repartizare a subiecților în grupul (principalele) și grupul(e) de control. Utilizarea unei proceduri de randomizare oferă o bază statistică mai fiabilă pentru cuantificarea diferențelor dintre medicamentul (medicamentele) de studiu și controlul și contribuie la o distribuție mai uniformă a factorilor de prognostic (cunoscuți și necunoscuți). În combinație cu procedura de orbire, randomizarea ne permite să minimizăm eroarea sistematică (abaterea non-aleatorie, unidirecțională a rezultatelor studiului de la valorile adevărate) asociată cu distribuția subiecților în grupuri de tratament (deoarece asigură imposibilitatea distribuției părtinitoare). Prin urmare, studiile randomizate sunt considerate mai bazate pe dovezi și mai informative decât cele în care nu există o procedură de randomizare, iar standardul de aur al dovezilor (Clasa I) este studiile randomizate, dublu-orb, controlate. Procedura de randomizare în fiecare studiu clinic specific este fixată în prealabil de protocol, trebuie urmată cu strictețe, iar toate abaterile de la aceasta trebuie incluse în raportul studiului (ca factori care influențează concluzia finală).

Principalele responsabilități ale investigatorului principal și ale co-investigatorilor autorizați legate de randomizare sunt specificate în clauza relevantă a ICH GCP:

4.7. Investigatorul trebuie să adere la procedurile de randomizare ale studiului, dacă există, și să se asigure că dezvăluirea codului are loc numai în conformitate cu protocolul. Dacă studiul se desfășoară într-o manieră orbită, investigatorul trebuie să raporteze și să explice cu promptitudine sponsorului orice dezvăluire prematură a medicamentului(lor) investigat (de exemplu, dezvăluirea accidentală sau dezactivarea din cauza unui eveniment advers grav).

Scopul principal al introducerii acestor cerințe (precum și randomizarea în sine) este combaterea erorii de sistem la nivelul cercetătorului. Evident, procedura de randomizare descrisă în protocol trebuie urmată cu strictețe, ca toate celelalte proceduri. Deoarece rezultatele întregului studiu pot fi puse sub semnul întrebării dacă procedura de randomizare este încălcată la un loc clinic, este dificil de supraestimat importanța respectării instrucțiunilor prescrise pentru fiecare investigator individual. După cum știți, orice acțiune în timpul unui studiu clinic trebuie documentată cu atenție. Dezvăluirea prematură a codului de randomizare într-un studiu în orb (adică descoperirea tratamentului pe care îl primește un anumit subiect) este un eveniment care afectează colectarea și evaluarea datelor, iar investigatorul trebuie să notifice imediat sponsorul (sau reprezentanții săi), oferiți o explicație completă și apoi urmați instrucțiunile date. Dacă dezvăluirea codului are loc din cauza nerespectării procedurilor convenite de către unul dintre co-investigatori, investigatorul responsabil ar trebui să ofere personalului instruire suplimentară (și să documenteze acest fapt în dosarul de studiu) pentru a preveni reapariția.

Întrebare răspuns
Ce tipuri de randomizare există? Care sunt avantajele și dezavantajele lor?

A evidentia randomizare fixă(simplu, bloc și stratificat), distributie dinamica(metoda „monedei asimetrice” și randomizarea adaptivă). Cu randomizare fixă, pacientul este alocat unui grup sau altul pe baza unor numere aleatorii obținute din tabele speciale sau generate folosind program de calculator. Simplu Randomizarea implică o distribuție egală a subiecților în grupuri. Deci, dacă există două grupuri - principalul și cel de control, adică probabilitatea de a fi în grupul de tratament este egală cu probabilitatea de a fi în grupul de control și este egală cu 50%. În acest caz, la o anumită etapă a studiului, poate apărea o diferență semnificativă în numărul de grupuri, un dezechilibru al grupurilor în funcție de vârstă, sex, severitatea bolii și alte caracteristici. Metodă randomizare bloc ajută la obținerea unui echilibru mai mare între grupuri în ceea ce privește numărul de subiecți la fiecare moment al studiului - secvența de randomizare în acest caz este formată din blocuri de o lungime dată, în cadrul cărora se realizează distribuția aleatorie.

Exemplu Secvența de randomizare finală pentru randomizarea în bloc a 16 subiecți (dimensiunea blocului este fixă) este prezentată în figură. „A” înseamnă distribuție către grupul A, „B” - către grupul B, lungimea blocului este de 4, probabilitatea distribuirii către unul sau altul în conformitate cu protocolul este de 50%. În acest exemplu, primul pacient randomizat va fi repartizat grupului A, al doilea și al treilea grupului B și așa mai departe până când al 16-lea pacient este repartizat în grupul A. Cercetătorul nu are acces la secvența de randomizare și nu știe cărui grup îi va fi repartizat fiecare subiect ulterior.

Cu toate acestea, cu randomizarea blocurilor, cercetătorul poate prezice cărui grup va fi alocat următorul subiect (dacă se cunosc dimensiunea blocului, alocările anterioare din bloc și unul dintre cele două grupuri din bloc are personal complet) - de exemplu, este evident că pacienții 7 și 8 din figură vor fi alocați grupului A dacă se știe că lungimea blocului este de 4, iar pacienții 5 și 6 au fost alocați grupului B. Pentru a evita această posibilitate, puteți utiliza determinarea aleatorie a dimensiunea blocului (folosind un generator de numere aleatoare) sau nu dezvăluie informații despre dimensiunea blocului dacă este fix.

IMPORTANT!

Deși un protocol de studiu clinic descrie principiul randomizării, probabilitatea de a fi repartizat unui anumit grup și metoda tehnică utilizată pentru a efectua procedura, protocolul nu trebuie să conțină detalii specifice care să permită investigatorului să prezică rezultatul randomizării pentru un anumit subiect (de exemplu, lungimea blocurilor în randomizarea blocurilor). Această cerință este cuprinsă în documentul ICH E9.

La randomizare stratificată (stratificată). sunt luate în considerare unul sau mai multe (de obicei nu mai mult de două) semne importante care pot afecta semnificativ rezultatele tratamentului și, prin urmare, ar trebui distribuite uniform între grupuri. Astfel de semne pot fi sexul, vârsta, diagnosticul principal, principalul medicament al terapiei de bază (non-studiu), severitatea stării la internare etc. Acest lucru se face pentru a se asigura că probele individuale (grupele de tratament) formate în acest fel sunt reprezentative pentru populația generală (toți subiecții incluși în studiul clinic) în ceea ce privește principalii factori de prognostic, cu alte cuvinte, astfel încât fiecare grup de tratament să fie cât mai asemănătoare ca compoziţie cu populaţia generală de subiecţi acest studiu.

Metodă „monedă asimetrică” va permite realizarea unui echilibru mai mare între grupuri pentru orice indicator prin modificarea dinamică a probabilității de a include subiecți într-un anumit grup în funcție de echilibrul curent al grupurilor pentru un indicator dat. Astfel, pentru a realiza echilibrul actual al grupelor după numărul de subiecți, folosim următorul algoritm: atunci când un subiect este inclus într-un studiu, probabilitatea de a-l repartiza într-un grup cu mai puțini participanți va fi mai mare de 50% (de regulă, se folosește o probabilitate de 66,6%) și dacă numărul de grupuri la un anumit stadiul este egal, atunci probabilitatea de a fi repartizat într-una din cele două grupe pentru următorul subiect este de 50%.

Metode randomizare adaptivă utilizat în proiectarea adaptivă a studiilor clinice, în care distribuția subiecților în grupuri se realizează în așa fel încât până la sfârșitul studiului cel mai mare număr subiecții au primit cel mai eficient (sau cel mai sigur) medicament sau doza de medicament de studiu.

În astfel de cazuri, probabilitatea ca pacienții să fie alocați unui grup de tratament sau altul se modifică dinamic pe baza rezultatelor analizelor intermediare ale datelor. Există multe metode de randomizare adaptată la răspuns - de exemplu, metoda Randomized-Play-the-Winner, Modelul Utility-Offset, Modelul Maximum Utility.

Avantajul metodei „play to the winner” este că li se vor prescrie mai mulți pacienți tratament eficient. Dezavantajele acestei metode includ dificultatea în calcularea dimensiunii eșantionului; necesitatea ca rezultatele pentru fiecare subiect anterior să fie determinate înainte ca subiectul următor să fie inclus în studiu; dezvăluirea periodică sau continuă atunci când este orbit studii clinice. Pentru a combate aceste deficiențe, automatizarea procesului de repartizare a pacienților în grupuri este utilizată prin dezvoltare softwareși efectuarea studiului pas cu pas.

Atunci când se utilizează un model de utilitate ca metodă de randomizare adaptivă, probabilitatea de a repartiza un pacient într-un grup sau altul este calculată pe baza ratei de răspuns pozitiv la fiecare opțiune de tratament și a proporției de subiecți deja alocați acelui grup.

În cazul randomizării adaptive folosind modelul de utilitate maximă, următorul pacient este întotdeauna alocat grupului în care se observă o eficacitate mai mare a tratamentului (sau pe baza modelului).

Cu toate acestea, există anumite dificultăți și caracteristici ale utilizării metodelor de randomizare adaptivă. Într-un proiect orb, este necesar, de exemplu, să se asigure dezvăluirea periodică sau continuă a datelor (adesea un grup separat de statisticieni „neblind” este implicat în aceasta); viteza de analiză a datelor depinde de viteza de primire a acestora, astfel încât poate avea loc randomizarea următorului pacient înainte de a lua în considerare reacția subiectului anterior etc.

Întrebare răspuns
Care sunt principalele moduri practice implementarea randomizării în studiile clinice?

Randomizarea poate fi efectuată direct la locul clinic sau central. În primul caz, se folosește adesea metoda plicului. În acest caz, sponsorul (departamentul de statistică sau contractorul responsabil cu procedura de randomizare) pune la dispoziție cercetătorului o serie de plicuri numerotate și sigilate, fiecare indicând unul dintre tratamentele comparate. Atunci când un pacient este inclus în studiu, medicul cercetător, conform procedurii prescrise de protocol, atribuie pacientului unul dintre aceste plicuri și, fără a-l deschide (în mod dublu-orb), eliberează medicamentul de studiu corespunzător numărul plicului. În caz de nevoie urgentă (de exemplu, un efect secundar grav care pune viața în pericol), cercetătorul are posibilitatea de a tipări plicul corespunzător și de a afla ce medicament a primit subiectul.

IMPORTANT!

În cazul dezvăluirii accidentale sau intenționate a codului de randomizare, cercetătorul este obligat să informeze imediat sponsorul despre aceasta și să precizeze în scris esența și motivul unei astfel de decizii/incident.

Un avantaj al metodei plicului este autonomia relativă a cercetătorului la randomizarea unui pacient, ceea ce elimină dependența de starea tehnică a liniilor de comunicare. Totuși, aceeași autonomie este și un dezavantaj - numărul de potențiali subiecți randomizați este limitat de numărul de plicuri disponibile, cercetătorul trebuie să asigure depozitarea în siguranță a plicurilor pentru a preveni accesul la acestea de către persoane neautorizate, sponsorul trebuie să monitorizeze periodic depozitarea. modul și starea plicurilor.

ÎN În ultima vreme Randomizarea centralizată printr-o anumită metodă a devenit larg răspândită. În acest caz, pentru a atribui un subiect unui grup de tratament, medicul de studiu oferă (prin telefon, fax sau Internet) informații de identificare și semnificative despre el (de obicei inițialele și vârsta/anul nașterii sunt informații de identificare; informațiile semnificative depind de stratificarea aplicată - de exemplu, diagnosticul principal sau severitatea afecțiunii pe scara corespunzătoare) către departamentul responsabil cu procedura de randomizare. Ca răspuns, cercetătorul primește un mesaj despre grupul de tratament sau numărul pachetului de medicamente (în cazul dublu orb al studiului) pentru acest pacient; pentru a evita erorile, informațiile verbale sunt duplicate prin fax sau e-mail. Dacă este necesară dezvăluirea codului, anchetatorul face o cerere către departamentul care efectuează randomizarea, în conformitate cu instrucțiunile primite înainte de începerea studiului. Adesea, sistemele de comunicații telefonice complet automatizate - sisteme interactive de răspuns vocal (IVRS) sau comunicații prin Internet - sisteme interactive de răspuns web (IWRS) sunt utilizate pentru a efectua randomizarea centralizată. Avantajele metodelor de randomizare centralizată includ protecție mai mare împotriva accesului neautorizat, introducerea rapidă a informațiilor despre pacienții noi în baza de date a studiului, un număr nelimitat condiționat de subiecți potențiali randomizați în centrul de cercetare și o procedură de dezvăluire a codului mai simplificată. Dezavantajul este dependența de starea tehnică a comunicațiilor și echipamentelor.

IMPORTANT!

De obicei, atunci când se utilizează sisteme IVRS și IWRS, fiecărui membru autorizat al echipei de cercetare i se atribuie un cod unic de acces la sistem. Acest cod trebuie păstrat secret și nu împărtășit colegilor tăi. Dacă un coleg membru al echipei de cercetare și-a uitat plicul acasă și cere ajutor, puteți efectua singur procedura de randomizare, dar în niciun caz nu îi oferiți codul dvs. de acces. Acest lucru este important pentru documentarea adecvată și, dacă este necesar, pentru reproducerea procedurilor ulterioare (piste de audit).

Întrebare răspuns
Care sunt tipurile de orbire ale studiilor randomizate?

Un studiu randomizat deschis - atât pacientul, cât și medicul imediat după randomizare află ce tip de tratament va fi utilizat. Acest tip de studiu este de obicei folosit în cazurile în care este foarte dificil sau inadecvat din punct de vedere etic să se creeze o simulare completă a intervenției studiate (de exemplu, o comparație tratament conservator edem cerebral cu decompresie chirurgicală).

Un simplu studiu randomizat orb - pacientul nu este informat despre tipul de tratament utilizat, iar acest punct este discutat cu pacientul în prealabil la obținerea consimțământului său informat pentru studiu. Medicul va ști ce opțiune de tratament va primi pacientul după procedura de randomizare.

Studiu randomizat dublu-orb - nici medicul, nici pacientul nu știu ce intervenție va fi utilizată. În cazurile în care medicamentul de studiu trebuie pregătit pentru administrare ex tempore la locul clinic (de exemplu, diluat cu puțină soluție salină), cel puțin o persoană din echipa de cercetare (implicată direct în pregătirea soluției) va ști exact ce este pacientul. primind. De regulă, în astfel de cazuri baza clinica sunt delegați doi monitori independenți de studii clinice, dintre care unul verifică documentația doar investigatorilor „orbiti”, iar cel de-al doilea - numai celor „neorbiti”. Este extrem de important să înțelegem că păstrarea confidențialității alocarii pacienților în grupurile de tratament este esențială pentru o evaluare imparțială atât de către pacient însuși, cât și de către investigatorul „orb”, care îl observă asupra rezultatelor tratamentului, prin urmare personalul „neorb” nu ar trebui în niciun caz să împărtășească informatiile pe care le au cu colegii lor.colegii.

Studiu randomizat triplu-orb - nici pacientul, nici medicul, nici statisticianul care prelucrează rezultatele studiului nu știe despre tipul de intervenție în fiecare dintre grupurile comparate. Studiile pivot stabilesc adesea un comitet independent de analiză a datelor pentru a efectua analize intermediare ale eficacității și siguranței înainte ca baza de date să fie complet completată și închisă. Desigur, este important ca membrii comisiei să primească date deja decriptate, adică să știe ce tratament a primit fiecare pacient. În cazul unui studiu triplu-orb, se utilizează un statistician independent „neorb” sau un grup de statisticieni pentru a raporta comitetului. n

Alexander Alexandruk, Pavel Babich

Bibliografie

1. Ordin al Ministerului Sănătăţii din 22 iulie 2005. Nr. 373 „Cu privire la aprobarea documentelor pentru standardizarea nutrițională, înregistrarea și testarea clinică a medicamentelor.”

2. Ghid tripartit armonizat ICH. Statistical Principles for Clinical Trials (E9), 5 februarie 1998.

3. Maltsev V.I., Alyabyeva V.M., Efimtseva T.K., Kovtun L.I. Documente de bază ale studiilor clinice // Cartea de ore medicală ucraineană. - 2001. - Nr. 6(26) - XI/XII - P. 17-33.

5. Regulamentul 42-7.0:2005, aprobat prin ordin al Ministerului Sănătăţii al Ucrainei din 22 iulie 2005. nr. 373.

6. William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomizare în studiul clinic: teorie și practică. - WILEY-Interscience, 2002. - 278 p.

7. Brian S. Everitt, Andrew Pickles. Aspecte statistice ale proiectării și analizei studiilor clinice / Ediția revizuită. - Imperial College Press, 2004. - 336 p.

8. Ghid pentru studiile clinice. Medicamente. Corect Practica clinica. Ghidul 42-7.0:2005 // Studii clinice medicamente. - Kiev, 2006. - 317 p.

9. Planificarea şi desfăşurarea studiilor clinice de medicamente / Ed. Yu.B. Belousova. - M.: Editura LLC a Societății Cercetătorilor Clinici. - 2000. - 579 p.

10. Vlasov V.V. Introducere în medicina bazată pe dovezi. - M.: Sfera media, 2001. - 392 p.

11. Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Studii randomizate - probleme și perspective // Buletin. NTsSSKh-i. UN. Bakulev RAMS. - 2001. - Volumul 2, Nr. 5. - P. 12–15.

12. Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Epidemiologie clinică. Fundamentele medicinei bazate pe dovezi / Trad. din engleza - M.: Editura Media Sphere, 1998. - 352 p.

13. Babich P.N., Chubenko A.V., Lapach S.N.. Principii de aplicare a metodelor statistice în studiile clinice de medicamente // Sănătatea Ucrainei. - 2004. - Nr. 102.

14. Shein-Chung Chow. Teoria designului adaptiv și implementarea utilizând SAS și R. - Chapman & Hall/CRC, 2008. - 441 p.

15. Chang M. Design adaptiv pentru studiile clinice ( asmda2005.enst-bretagne.fr).

16. Bockeria L.A., Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Ce și cum evaluăm în studiile clinice // Împreună împotriva cancerului. Medici de toate specialitățile. - 2006. - Nr. 2 - P. 16–26.

Randomizarea este un concept cheie în analiza datelor medicale.

Termenul de „randomizare” nu se referă la eșantion, ci la modul în care acesta este generat.

Când spunem că un grup de o dimensiune dată este un eșantion simplu aleatoriu dintr-un grup mai mare, ne referim la faptul că toate eșantioanele posibile de acea dimensiune sunt extrase cu probabilități egale.

Când spunem că un tratament este alocat obiectelor în mod aleatoriu, ne referim la faptul că probabilitatea ca fiecare tip de tratament să fie atribuit este aceeași pentru toate obiectele.

Necesitatea randomizării a fost subliniată pentru prima dată de R. Fisher.

Randomizarea are trei scopuri:

se asigură că preferințele noastre nu influențează formarea de grupuri cu diferite tipuri de tratamente

previne pericolele asociate cu luarea unor alegeri bazate pe judecata personala

În cele din urmă, cu o distribuție randomizată a tratamentelor, cel mai dur critic nu va putea spune că grupurile de pacienți au fost tratate diferit datorită preferințelor noastre.

Randomizare în studiile clinice

Să presupunem că este necesar să se efectueze studii clinice ale unui medicament pentru a determina eficacitatea acestuia.

Pentru aceasta, de exemplu, la 50 de pacienți li se prescrie un medicament, iar celorlalți 50 de pacienți li se prescrie un medicament neutru ("manichin"),

Să presupunem, de asemenea, că pacienții sunt admiși la testare în serie, în timp, și nu simultan.

Să ne uităm la două metode de randomizare.

Prima metodă necesită alegerea a 50 de numere diferite între 1 și 100, medicamentul activ trebuie prescris celor din cei 100 de pacienți ale căror numere se încadrează în acest set. Restul de 50 de pacienți vor primi un medicament neutru.

Această metodă are două dezavantaje. În primul rând, dacă studiul ar fi încheiat prematur, numărul total de pacienți tratați cu medicamentul activ nu ar fi probabil egal cu numărul de pacienți tratați cu medicamentul neutru.

Cu toate acestea, metodele de comparare statistică își pierd din sensibilitate dacă dimensiunile eșantionului diferă.

În al doilea rând, dacă stare clinică Pacienții care intră în studiu la un moment dat sunt diferiți de pacienții care intră în studiu într-un alt moment, sau regulile medicamentului se modifică, atunci, în ciuda randomizării, cele două grupuri vor diferi probabil în ceea ce privește tipul de pacienți sau regulile medicamentului (vezi . ).

A doua posibilă metodă de randomizare nu are dezavantajele primei.

Această metodă randomizează în mod independent pacienții internați pe perioade scurte de timp în grupuri de tratament.

Să presupunem că zece pacienți încep să participe la studiu în fiecare lună.

Este rezonabil să se repartizeze aleatoriu cinci pacienți la un tip de tratament și restul de cinci pacienți la altul, repetând repartizarea aleatorie în fiecare lună pe măsură ce sosesc noi loturi de pacienți.

Această procedură poate fi implementată, de exemplu, folosind un tabel de numere aleatorii generate în STATISTICA.

Vom căuta prin zece numere de la 0 la 9, deoarece alegerea se face din 10 pacienți. Să notăm cu zero al zecelea pacient.

Dacă începem de la a cincea coloană, atunci primele cinci numere diferite vor fi 2, 5, 4, 8, 6. Aceasta înseamnă că din zece pacienți, celui de-al doilea, al cincilea, al patrulea, al optulea și al șaselea i se va prescrie un medicament activ. , iar restul - un medicament neutru.

Continuând să ne uităm la tabel, vom vedea că din următorii zece pacienți, primul, al treilea, al cincilea, al optulea și al zecelea vor lua medicamentul activ, iar restul vor lua medicamentul neutru. Odată ce ați folosit primele cifre dintr-o coloană, puteți continua să navigați printre cele doua cifre ale acelei coloane.

Pentru fiecare grup ulterior de pacienți, ar trebui să se obțină un nou set de numere aleatorii pentru a evita distorsiunile care pot apărea din cauza periodicității ascunse a tipului de pacienți sau datorită faptului că tipul de medicament va fi în curând clar pentru personalul clinicii ( ar trebui să fie necunoscut personalului în contact cu pacienţii).

Un caz special al acestei metode este testarea pe perechi de pacienți, când unul dintre cei doi pacienți primește un medicament activ, iar celălalt un medicament neutru.

În acest caz, randomizarea este foarte simplă.

În primul rând, într-un fel, de exemplu, în ordinea alfabetică a numelor de familie, unul dintre cei doi pacienți este desemnat ca primul.

Această alegere trebuie făcută înainte de randomizare. Apoi, pornind de la oricare loc convenabil, uitați-vă la numerele cu o singură cifră dintr-un tabel de numere aleatorii.

Dacă numărul este impar - 1, 3, 5, 7 sau 9, atunci primul pacient ia un medicament activ, iar al doilea - un medicament neutru. Dacă numărul este par - 0, 2, 4, b sau 8, medicamentul activ este prescris celui de-al doilea pacient.

Studiile clinice controlate randomizate (RCT) au fost efectuate de la mijlocul secolului trecut. Orientarea lor umanistă a devenit răspunsul comunității științifice la efectuarea de experimente pe oameni în timpul celui de-al Doilea Război Mondial în lagărele de concentrare fasciste. RCT-urile sunt fundamentul medicinei bazate pe dovezi, deoarece pe baza lor se iau decizii bazate pe dovezi și se realizează meta-analiză. Prin urmare, este recomandabil să ne oprim mai în detaliu asupra caracteristicilor planificării și implementării acestora. RCT-urile implică utilizarea unor metode operaționale și statistice sofisticate și sensibile în timpul unui studiu prospectiv în care grupurile potrivite primesc tipuri diferite interventii analizate, persoane din grupul de control - tratament standard conform conceptelor moderne.

O caracteristică distinctivă a RCT-urilor moderne este respectarea strictă la standardele etice. Înainte ca orice RCT să poată începe, protocolul său trebuie să fie aprobat de un comitet de etică național sau regional (deseori ambele). Pe viitor, comitetul de etică trebuie să fie informat cu privire la efectele secundare grave care au apărut în timpul RCT și toate modificările protocolului. Înainte de a fi inclus în studiu, un potențial participant trebuie să semneze voluntar un consimțământ informat, în care scopul studiului trebuie să fie declarat într-o formă accesibilă, posibile complicații sau inconveniente, beneficii asociate cu participarea pacientului la studiu și metode alternative tratament. Pacientul trebuie informat că decizia privind participarea sau neparticiparea sa la acest studiu clinic în orice etapă de implementare nu va afecta în niciun fel tactica ulterioară a managementului acestuia și poate înceta participarea sa la RCT în orice moment. Doar după obținerea consimțământului informat pacientul poate participa la studiu. Dacă un RCT implică efectuarea unui substudiu

În cazurile care necesită o examinare suplimentară, este, de asemenea, necesară obținerea consimțământului informat al pacientului. În unele cazuri, de exemplu, atunci când se efectuează RCT la copii, consimțământul informat este semnat de părinți sau tutori.

SCOPURI ŞI OBIECTIVE ALE STUDIULUI

Există două tipuri principale de studii care pot fi utilizate pentru a evalua noi tratamente și diagnostice: controlate și necontrolate. Studiile clinice necontrolate (fără comparație cu terapia existentă sau placebo) ale noilor tratamente sunt permise numai în cazuri excepționale, când o nouă metodă poate salva o viață sau poate îmbunătăți radical prognosticul pacienților care suferă de o boală incurabilă (în prezent, majoritatea acestor studii sunt legate de infecția cu HIV). Trebuie subliniat că și în acest caz, presupusul beneficiu al noii metode trebuie să fie convingător și comparabil, de exemplu, cu efectul insulinei în diabetul zaharat Tipul I

Studiile clinice necontrolate se deosebesc atunci când studiază noi medicamente în faza I și II a studiului lor clinic, când caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice ale unei noi metode de tratament sunt determinate pe voluntari sănătoși și un număr limitat de pacienți.

Relevanța efectuării studiilor clinice controlate a crescut acum semnificativ, deoarece acestea sunt necesare nu numai pentru medicina bazată pe dovezi, ci și pentru efectuarea de rutină. munca stiintifica, inclusiv cercetarea disertației clinice.

Planificarea unui RCT începe cu formularea scopului și obiectivelor studiului, care se disting prin noutatea și semnificația lor practică. Scopul cercetării ar trebui să se distingă atât prin noutatea științifică, cât și prin semnificația practică. De exemplu, studiul SYST-EUR a fost doar un astfel de studiu, ale cărui rezultate au reabilitat în mare măsură antagoniştii de calciu în tratamentul hipertensiunii arteriale, când aceştia au fost loviti de un val de critici bazate pe rezultatele unei meta-analize nu în întregime corecte. .

Prin urmare, de regulă, RCT-urile multicentre mari sunt planificate de specialiști cunoscuți în domeniul lor. Fiecare nou RCT este original în design și populația de pacienți care participă la el (determinat de criterii de includere și excludere), astfel încât protocoalele existente nu pot fi reproduse complet din nou, deși pot servi ca o anumită bază pentru adaptare. Ca exemplu de rezolvare a unei probleme similare, putem cita două protocoale de cercetare foarte diferite, ALLHAT și ASCOT, atât în proiectare, cât și în rezultatele finale. Formularea precisă a obiectivului principal este critică. Astfel, ca exemplu, putem cita studiul ELITE I, care a comparat eficacitatea inhibitorului ECA captopril și a antagonistului receptorului de angiotensină II losartan la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Nu au existat diferențe semnificative între cele două regimuri de tratament, dar scopul studiului a fost de a „demonstra beneficiile losartanului”, iar acest lucru nu a fost atins. Cu toate acestea, o nouă clasă de medicamente care s-a dovedit a nu fi mai rea decât standardul inhibitori ai ECA, a devenit un eveniment important pentru cardiologi. Dacă scopul studiului ar fi fost acela de a demonstra eficacitatea echivalentă a losartanului și captoprilului în insuficiența cardiacă cronică, nu ar fi apărut nicio controversă ulterioară.

Problemele rezolvate în RCT nu ar trebui să fie numeroase, deoarece acest lucru poate duce la rezultate fals pozitive și poate îngreuna interpretarea datelor obținute pentru practică.

ENDPOINTE

Există criterii finale „dure” și „soft” (surogat) evaluate în ECR. Obiectivele dificile includ, de exemplu, mortalitatea globală și cardiovasculară, accidentul vascular cerebral și infarctul miocardic. Exemple de obiective surogat sunt hipertrofia ventriculară stângă, fracția de ejecție, nivelurile lipidelor, glicemia etc. R.J. Temple definește obiectivele surogat ca „... o măsură indirectă a rezultatului într-un studiu clinic - o valoare de laborator sau un simptom care înlocuiește un rezultat semnificativ clinic care caracterizează în mod direct bunăstarea pacientului, a acestuia. stare functionalași supraviețuirea. Schimbări indirecte

Măsurile de rezultat induse de tratament trebuie să reflecte schimbările într-o măsură de rezultat relevantă din punct de vedere clinic.” Necesitatea utilizării unor obiective surogat se datorează faptului că, pentru a obține un efect semnificativ statistic al unei intervenții asupra punctelor dure, este necesar să se examineze un număr mare de pacienți și să-i urmărească o perioadă lungă de timp. Obiectivele surogat (tipice pentru fiecare nosologie) pot reduce semnificativ durata studiului și numărul de pacienți care participă la acesta. Cu toate acestea, este imperativ să rețineți: punctele surogat selectate trebuie să aibă un efect dovedit asupra prognosticului bolii studiate. Desigur, obiectivele selectate trebuie să aibă nu numai semnificație științifică, ci și clinică. Se acordă preferință obiectivului (de exemplu, dezvoltarea accidentului vascular cerebral, confirmată tomografie computerizata), criterii standardizate (indicele de masă miocardică a ventriculului stâng conform ecocardiografiei) și indicatori discreti de eficacitate (indicatori precum da/nu, viu/decedat, spitalizare/nu spitalizare, îmbunătățire/deteriorare), prin care efectul absolut și relativ al intervenției este calculată și sunt ușor de interpretat de către un practician.

Multe RCT au obiective primare care măsoară eficacitatea unei intervenții și obiective secundare care controlează alte aspecte ale intervenției (de ex. efecte secundare, calitatea vieții, tulburări cognitive, parametrii de laborator etc.). Deși în unele cazuri acestea din urmă pot deveni obiectivul principal (de exemplu, modificări cognitive în studiul SCOPE, colesterol în studiile privind ateroscleroza, nivelul creatininei în studiile privind insuficiența renală, hipertensiunea arterială și diabetul zaharat).

Recent, așa-numitele obiective combinate, care combină mai mulți indicatori, au devenit utilizate pe scară largă în RCT. De exemplu, în studiul PREAMI, obiectivul final a fost deces + spitalizare pentru insuficiență cardiacă + remodelare cardiacă. După cum se poate vedea, aici sunt utilizate atât punctele finale hard, cât și cele surogat.

Utilizarea bazelor de date existente cu privire la rezultatele clinice poate facilita în mod semnificativ sarcina de a selecta punctele finale optime atunci când se planifică studii (Tabelul 7.1).

Tabelul 7.1. Surse de informații recomandate pentru evaluarea indicatorilor clinici în timpul cercetării

O altă caracteristică a RCT-urilor moderne este realizarea de substudii (sub-protocoale) în cadrul RCT-ului principal, care utilizează metode suplimentare sondaje și ne permit să răspundem la întrebări suplimentare care au rămas în afara domeniului de aplicare al RCT principal.

Durata studiului (interval de timp de la momentul randomizării pacientului și implementarea intervenției până la momentul respectiv

evaluarea rezultatului final al bolii) este determinată de scopul și obiectivele studiului, depinde de natura patologiei, de caracteristicile cursului natural al bolii, de riscul de apariție a complicațiilor studiate și de timpul necesar pentru intervenția să aibă un impact potențial asupra obiectivelor selectate.

ALEGEREA PACIENȚILOR

A doua cea mai importantă secțiune a unui RCT (după formularea scopului și obiectivelor studiului) este determinarea criteriilor de includere și excludere din studiu. Criteriile de includere sunt predeterminate de scopul studiului, cele mai ample facilitează recrutarea pacienților și permit extrapolarea rezultatelor obținute la o populație mai mare de pacienți. Cu toate acestea, în acest caz, există pericolul formării de grupuri de studiu eterogene de pacienți atât din punct de vedere al indicatorilor clinici și demografici inițiali, cât și din punct de vedere al eficacității intervenției testate. De obicei, RCT includ pacienți cu severitate moderată boli, deși la pacienții cu un risc inițial mai mare de complicații este posibil să timp scurt să evalueze efectul intervenției asupra obiectivelor dificile. Grup de pacienţi cu risc scăzut şi curent luminos boala necesită urmărire pe termen lung și este potențial periculoasă în obținerea unui efect semnificativ statistic al unei intervenții, când de fapt aceasta poate fi eficientă.

Criteriile de excludere ar trebui să minimizeze posibilitatea apariției unor erori în desfășurarea studiului (de exemplu, excluderea din studiu a pacienților cu stadiu terminal boli, scăderea funcției hepatice și renale). Cu excepția cazului în care o anumită populație de pacienți este subiectul unui RCT, acesta exclude de obicei minorii, femeile în timpul sarcinii și alăptării sau cei care nu folosesc contracepție, pacienții cu cancer și pacienții psihiatrici. Un obiectiv important al criteriilor de excludere este acela de a se asigura că tratamentul și managementul pacienților din grupul de studiu și cel de control sunt aceleași, precum și de a exclude utilizarea medicamentelor similare cu subiectul testat în timpul studiului.

În general, cu cât RCT este mai mare și cu cât este planificat să fie finalizat mai rapid, cu atât ar trebui să fie mai largi criteriile de includere și cu atât mai puține criteriile de excludere.

DIMENSIUNEA STUDIULUI

Nu există alte standarde decât obținerea fiabilității statistice necesare la determinarea numărului de pacienți care participă la studiu. Nu un numar mare de pacientii nu permite realizarea omogenitatii grupurilor comparate si a unui efect semnificativ statistic al interventiei. Mărimea unui RCT depinde de efectul semnificativ din punct de vedere clinic așteptat al intervenției.

O măsură tipică a rezultatului necesară pentru a calcula dimensiunea unui RCT este rezultatul așteptat al bolii cu tratamentul convențional standard la momentul designului studiului. În plus, datele din studii clinice randomizate finalizate pe subiecte similare sunt foarte utile.

Este în general acceptat că o reducere cu 20% a riscului relativ de evoluție a bolii este semnificativă din punct de vedere clinic. În acest caz, gradul de fiabilitate al obținerii unui fals pozitiv este de obicei stabilit la 0,05 („a” sau „eroare de tip I”). La rândul său, gradul de fiabilitate al unui rezultat fals negativ este de obicei stabilit la 0,1 („b” sau „eroare de tip II”).

Dimensiunea unui RCT în care măsurile discrete ale rezultatului sunt utilizate ca măsurători ale eficacității intervenției este întotdeauna mai mare decât dimensiunea aceluiași RCT, dar în care măsurile continue ale rezultatului bolii (valorile medii ale indicatorului sau rezultatul funcțional) sunt criteriul eficacității intervenției.

Suficiența grupurilor de observație depinde de gradul diferențelor așteptate în efectul intervenției în loturile experimentale și de control, de tipul de indicator statistic al efectului intervenției (frecvențe, valori medii). Desigur, cu cât este mai mare diferența așteptată în efectul dintre ele, cu atât numărul necesar de observații va fi mai mic.

Pentru același grad de precizie, numărul necesar de observații va fi semnificativ mai mic atunci când mediile mai degrabă decât frecvențele sunt utilizate pentru a estima efectul unei intervenții.

Când se efectuează cercetări, este foarte important să se obțină cât mai rapid informații fiabile despre eficacitatea intervenției. În acest scop, sunt utilizate RCT-uri multicentrice. Aceștia cooperează (adesea la nivel internațional) și standardizează centrele de cercetare după un singur program și metode de observare, ceea ce face posibilă obținerea de date comparabile de la diferite instituții.

RANDOMIZARE

Fiabilitatea datelor RCT depinde direct de comparabilitatea grupurilor comparate. Este absolut imposibil să se compare grupuri, dintre care unul a inclus pacienți cu intervenția analizată, iar celălalt - cei care au refuzat să participe la RCT și au primit terapie „tradițională”. De asemenea, este imposibil să se compare rezultatele unei noi metode de tratament în diferite clinici dacă nu au evaluat-o conform unui protocol comun (diferențe în echipamentul tehnic, calificarea personalului și standardele acceptate de tratament). Metoda „controlului istoric” are deficiențe similare.

Una dintre condițiile obligatorii pentru fiabilitatea studiului este comparabilitatea grupurilor comparate. Foarte des, acest principiu important este încălcat în cercetările publicate. De exemplu, grupurile nu sunt comparabile dacă unul dintre ele include pacienți tratați cu o nouă metodă, iar celălalt include pacienți care au refuzat-o. Consimțământul pacientului de a urma un tratament cu o nouă metodă depinde de tip activitate nervoasa, severitatea bolii, starea generală, vârsta și alți factori care pot avea semnificație prognostică. Uneori, rezultatele unei noi metode de tratament efectuate într-o clinică sunt comparate cu eficacitatea unei metode standard de tratament utilizate în altele. institutii medicale. În acest caz, eterogenitatea grupurilor crește și mai mult din cauza diferențelor de echipamente tehnice și calificări ale personalului, utilizarea diferitelor auxiliare. metode terapeuticeși alte lucruri. Aproximativ aceleași neajunsuri caracterizează metoda așa-numitului „control istoric”, atunci când rezultatele tratamentului înainte de introducerea unei noi metode sunt comparate cu eficacitatea tratamentului modern, adică. comparați un grup de pacienți special selectați pentru utilizarea unei noi metode de tratament cu un grup neselectat de pacienți „focuți”. Randomizarea nu include și metodele în care pacienții sunt alocați grupelor experimentale și de control în ordinea admiterii, după literele inițiale ale numelui și prenumelui lor, după zilele pare și impare de includere în studiu sau data nașterii. Cu o astfel de selecție, medicul poate fi părtinitor să includă un pacient care, în opinia sa, are un efect bun din intervenția în grupul „potrivit” și invers.

Randomizarea este punct-cheie atunci când se efectuează RCT. Trebuie să asigure distribuția aleatorie a pacienților,

independent de dorințele medicului sau de orice alți factori, precum și comparabilitatea grupurilor comparate în ceea ce privește caracteristicile clinice și demografice ale pacienților, severitatea bolii principale care este studiată, patologia și terapia concomitentă.

Cu un număr mic de pacienți în grupuri, chiar și randomizarea corect efectuată nu poate asigura omogenitatea acestora. În acest caz, se utilizează stratificarea preliminară (strat- strat, strat), în care distribuția opțiunilor de intervenție are loc în grupuri mai omogene de pacienți, formate inițial după una sau mai multe caracteristici importante. Diferențele dintre pacienți în acestea caracteristici cheie ar trebui să fie minimă. Această abordare garantează practic rezultate fiabile și absența erorilor sistematice. Absența erorii sistematice în RCT se numește validitate.

Cel mai cauza comuna incomparabilitatea grupurilor comparate după randomizare, nu toți pacienții care participă la studiu pot fi incluși în analiză.

Există un număr mare de metode de randomizare: metoda plicurilor opace sigilate și numerotate secvenţial, metoda computerizată(procedura de randomizare bazată pe metoda de generare a numerelor aleatorii se realizează de către un specialist care nu este direct implicat în tratament), metoda recipientelor identice numerotate preparate de o companie farmaceutică (codul și conținutul real al recipientelor nu sunt cunoscute nici de pacienți sau medici care participă la studiu), randomizare centralizată prin telefon (IVRS) de către un specialist de la o companie farmaceutică. Ultima dintre ele este considerată cea mai obiectivă, iar cea mai puțin obiectivă este metoda plicului.

La randomizare, un lucru trebuie respectat condiție importantă- natura imprevizibilă a distribuției pacienților în grupuri (este imposibil de prezis dacă un pacient va fi în grupul de intervenție sau de control). Nici pacientul, nici cercetătorul nu ar trebui să știe în ce grupuri se încadrează pacienții. Acest lucru se realizează folosind selecția „orb”, „dublu-orb” și chiar „triplu-orb”. Dacă intervenția intenționată este cunoscută numai de medic, proiectarea RCT este numită „proces simplu-orb”. Dacă toate persoanele din centrul de cercetare, le comunic

Cei care lucrează cu pacienți nu știu care dintre ei primește care tratament, atunci acesta este un „proces dublu-orb”. O astfel de organizare a RCT-urilor este absolut necesară în cazurile în care rolul de tratament concomitent, de exemplu în timpul antibioticului și chimioterapiei.

Adesea procesul de orbire este destul de complex, de ex. terapie tradițională presupune utilizarea formelor de tablete, iar noua intervenție folosește injecții. În acest caz, în primul grup tratamentul va trebui completat cu administrarea de soluție salină, iar în al doilea grup - cu un placebo. per os. Este de remarcat faptul că tipul, proprietățile organoleptice și frecvența de administrare a medicamentelor comparate ar trebui să fie aceleași.

În prezent, există mai multe motive pentru care randomizarea nu este utilizată în cercetarea științifică:

Necunoașterea de către cercetătorii medicali a elementelor de bază ale medicinei bazate pe dovezi;

Aderarea oarbă la practica tradițională și teama de a obține rezultate care diferă de cele general acceptate și de opiniile autorităților;

Frica de a folosi mai puțin metoda eficienta intervenție, dar tocmai de dragul identificării acesteia eficienta reala se efectuează RCT;

Există o opinie publică negativă care echivalează RCT cu studiile pe oameni.

În același timp la anul trecut Termenul de „randomizare” a început să fie folosit de autorii publicațiilor ca o „vrajă magică”, garantând autorilor absența criticilor și sporind ratingul științific al stimei de sine. Adevărata randomizare este înlocuită de declarația acesteia, care se manifestă prin incomparabilitatea grupurilor comparate și „zgomotul informațional” din concluziile bazate pe studii prost efectuate. Deci, K.F. Schultz şi colab. cred că doar 9-15% dintre articolele din reviste medicale au avut o adevărată randomizare.

DESIGN DE CERCETARE

Astăzi, pentru a rezolva o întrebare clinică specifică, au fost identificate tipurile optime (Tabelul 7.2) și modelele (Figura 7.1) de studii. Fiecare tip de cercetare are propriile sale avantaje și dezavantaje (Tabelul 7.4).

Tabelul 7.2.Întrebări clinice și tipuri optime de studii pentru a le aborda

Este important de înțeles că structura studiului, care este în mare măsură determinată de întrebarea clinică pusă, afectează direct gradul de evidență a datelor obținute (Tabelul 7.3).

Orez. 7.1. Cele mai utilizate modele de studii clinice

Tabelul 7.3. Nivelul de evidență al studiilor în funcție de designul acestora atunci când se evaluează eficacitatea unei intervenții

Tabelul 7.4. Avantajele și dezavantajele studiilor cu design diferite

ANALIZA SI INTERPRETAREA REZULTATELOR

Sarcina principală a analizei statistice a RCT este de a stabili diferența și gradul de fiabilitate a rezultatelor (finale

puncte) între grupul de intervenţie şi grupul de control. În prezent, există multe pachete software statice pentru analiza rezultatelor obținute (BMDP, SOLO, Statistica și altele). Pentru a obține informații obiective despre eficacitatea intervenției, este necesar să se includă în analiză toți pacienții randomizați inițial (analiza intenție de tratare), și nu doar pe cei care au fost tratați în strictă conformitate cu protocolul de studiu (pe analiza protocolului). ). Aceasta este una dintre principalele modalități de a minimiza posibile greșeli, când analiza intenției de tratare presupune că toți pacienții au primit tratamentul prescris la randomizare.

Renunțarea la pacienți din studiu diverse motive(refuzul participării ulterioare, efecte secundare și tolerabilitate slabă a tratamentului, încălcări ale protocolului de către pacienți sau investigatori) nu trebuie să depășească 15% din numărul inițial de pacienți randomizați. Dacă procentul este mai mare, rezultatele cercetării sunt incorecte. Această abordare reduce semnificativ probabilitatea de a obține rezultat fals pozitiv, când de fapt este absent. Se crede că, dacă mai mult de 80% dintre pacienții incluși au fost observați până la sfârșitul studiului, rezultatele acestuia pot fi destul de sigure.

Pentru analiza statistică a unei game largi de puncte finale discrete, se calculează c-pătrat. Pentru un eșantion mic (numărul de pacienți este mai mic de 30 în fiecare grup de intervenție), sunt utilizate metode statistice neparametrice (teste Fisher sau Yates).

Rezultatele studiului sunt prezentate folosind următorii indicatori: numărul de pacienți care trebuie tratați pentru a preveni un rezultat nedorit al bolii, riscul absolut/relativ al unui rezultat nedorit și reducerea acestora, indicând semnificația statistică.

PUBLICAREA REZULTATELOR

Adesea, un articol cu rezultatele unui RCT este precedat de publicarea celor mai semnificative rezultate și concluzii ale sale în lucrările marilor conferințe și congrese internaționale. Structura articolului este normală. Este imperativ ca designul și aspectele statistice ale RCT să fie prezentate cât mai larg posibil. O discuție a rezultatelor poate fi de un interes deosebit, deoarece acestea

poate da Informații suplimentare despre probleme controversate în timpul implementării sale.

În prezent, au fost elaborate standarde etice și metodologice pentru efectuarea RCT-urilor. Trebuie amintit că studiile controlate cu placebo sunt justificate atunci când nu există un tratament alternativ care să fie dovedit a fi eficient.

Astăzi, medicii, cercetătorii și organizatorii de cercetare trebuie să își îmbunătățească continuu nu numai profesionalismul, ci și nivelul de cunoștințe în domeniul medicinei bazate pe dovezi, al dreptului și al BPC. În același timp, desfășurarea RCT în sine nu este doar știință, ci și o afacere medicală specială (și destul de profitabilă), care impune cerințe etice și mai mari tuturor participanților săi.

Literatură

1. Pocock S.J. Studii clinice. O abordare practică. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H. et al. Ghidurile utilizatorilor" în literatura medicală. II. Cum se utilizează un articol despre terapie sau prevenire. A. Sunt valide rezultatele studiului // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Ghidurile utilizatorilor" în literatura medicală. II. Cum să folosesc un articol despre terapie sau prevenire. B. Care au fost rezultatele și mă vor ajuta în îngrijirea pacienților mei // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.

4. Begg C. et al. Îmbunătățirea calității raportării studiilor controlate randomizate. Declarația CONSORT // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -

5. Jadad A. Studii controlate randomizate. Ghidul utilizatorului BMJ Publishing Group. - Londra, 1998.

A evidentia randomizare fixă(simplu, bloc și stratificat), distributie dinamica(metoda „monedei asimetrice” și randomizarea adaptivă). Cu randomizare fixă, pacientul este repartizat într-un grup sau altul pe baza unor numere aleatorii obținute din tabele speciale sau generate cu ajutorul unui program de calculator. Simplu Randomizarea implică o distribuție egală a subiecților în grupuri. Deci, dacă există două grupuri - principalul și cel de control, adică probabilitatea de a fi în grupul de tratament este egală cu probabilitatea de a fi în grupul de control și este egală cu 50%. În acest caz, la o anumită etapă a studiului, poate apărea o diferență semnificativă în numărul de grupuri, un dezechilibru al grupurilor în funcție de vârstă, sex, severitatea bolii și alte caracteristici. Metodă randomizare bloc ajută la obținerea unui echilibru mai mare între grupuri în ceea ce privește numărul de subiecți la fiecare moment al studiului - secvența de randomizare în acest caz este formată din blocuri de o lungime dată, în cadrul cărora se realizează distribuția aleatorie.

Desen. Un exemplu de secvență de randomizare pentru randomizare în bloc.

Un exemplu de secvență de randomizare gata făcută pentru randomizarea în bloc a 16 subiecți (dimensiunea blocului este fixă) este prezentat în figură. „A” înseamnă distribuție către grupul A, „B” - către grupul B, lungimea blocului este de 4, probabilitatea distribuirii către unul sau altul în conformitate cu protocolul este de 50%. În acest exemplu, primul pacient randomizat va fi repartizat grupului A, al doilea și al treilea grupului B și așa mai departe până când al 16-lea pacient este repartizat în grupul A. Cercetătorul nu are acces la secvența de randomizare și nu știe cărui grup îi va fi repartizat fiecare subiect ulterior.

La randomizare stratificată (stratificată). sunt luate în considerare unul sau mai multe (de obicei nu mai mult de două) semne importante care pot afecta semnificativ rezultatele tratamentului și, prin urmare, ar trebui distribuite uniform între grupuri. Astfel de semne pot fi sexul, vârsta, diagnosticul principal, principalul medicament al terapiei de bază (non-studiu), severitatea stării la internare etc. Acest lucru se face pentru a se asigura că probele individuale (grupele de tratament) formate în acest fel sunt reprezentative pentru populația generală (toți subiecții incluși în studiul clinic) în ceea ce privește principalii factori de prognostic, cu alte cuvinte, astfel încât fiecare grup de tratament să fie cât mai asemănătoare ca compoziție cu populația generală a subiecților acestui studiu.

Metodă „monedă asimetrică” va permite realizarea unui echilibru mai mare între grupuri pentru orice indicator prin modificarea dinamică a probabilității de a include subiecți într-un anumit grup în funcție de echilibrul curent al grupurilor pentru un indicator dat. Astfel, pentru a realiza echilibrul actual al grupelor după numărul de subiecți, se folosește următorul algoritm: atunci când un subiect este inclus într-un studiu, probabilitatea de a-l repartiza într-un grup cu mai puțini participanți va fi mai mare de 50% (de obicei un se folosește probabilitatea de 66,6%), iar dacă numărul de grupuri se află într-o anumită etapă este egal, atunci probabilitatea de a fi repartizat la unul dintre cele două grupuri pentru următorul subiect este de 50%.

Metode randomizare adaptivă utilizat în proiectarea adaptivă a studiilor clinice, în care distribuția subiecților în grupuri se realizează în așa fel încât, până la sfârșitul studiului, cel mai mare număr de subiecți să primească cel mai eficient (sau cel mai sigur) medicament sau doza de medicamentul de studiu.

Avantajul de a juca pentru câștigător este că mai mulți pacienți vor primi un tratament mai eficient. Dezavantajele acestei metode includ dificultatea în calcularea dimensiunii eșantionului; necesitatea ca rezultatele pentru fiecare subiect anterior să fie determinate înainte ca subiectul următor să fie inclus în studiu; dezvăluirea periodică sau continuă a datelor în studiile clinice în orb. Pentru a combate aceste deficiențe, automatizarea procesului de repartizare a pacienților în grupuri este utilizată prin dezvoltarea de software și realizarea unui studiu în faze.