Lijek se unosi u tijelo kako bi se bilo što terapeutski efekat. Međutim, tijelo također utječe na drogu, te kao rezultat toga može, ali i ne mora, ući u određene dijelove tijela, proći ili ne proći određene barijere, modificirati ili održati svoju kemijsku strukturu i napustiti tijelo na određene načine. Svi stadijumi kretanja lijeka kroz tijelo i procesi koji se odvijaju s lijekom u tijelu predmet su proučavanja posebne grane farmakologije, tzv. farmakokinetika.
Postoje četiri glavne faze farmakokinetika lijekovi - apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje.
Usisavanje- proces ulaska lijeka izvana u krvotok. Do apsorpcije lijekova može doći sa svih površina tijela – kože, sluzokože, sa površine pluća; kada se uzima oralno, uzimanje lijekova iz gastrointestinalnog trakta ulazi u krv pomoću mehanizama apsorpcije hranljive materije. Treba reći da se lijekovi koji imaju dobru topljivost u mastima (lipofilni lijekovi) i imaju malu molekularnu težinu najbolje apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu. Lijekovi visoke molekularne težine i tvari nerastvorljive u mastima se praktično ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i stoga se moraju primjenjivati drugim putevima, kao što su injekcije.
Nakon što lijek uđe u krvotok, počinje sljedeća faza - distribucija. To je proces prodiranja lijeka iz krvi u organe i tkiva, gdje se najčešće nalaze ćelijske mete njihovog djelovanja. Raspodjela supstance se odvija brže i lakše, što je rastvorljivija u mastima, kao u fazi apsorpcije, i što je manja njena molekularna težina. Međutim, u većini slučajeva, distribucija lijeka među organima i tkivima tijela događa se neravnomjerno: neka tkiva primaju više lijekova, u drugima - manje. Postoji više razloga za ovu okolnost, a jedan od njih je postojanje tzv. tkivnih barijera u organizmu. Tkivne barijere štite od ulaska stranih supstanci (uključujući lijekove) u određena tkiva, sprječavajući ih da oštete tkiva. Najvažnije su krvno-moždana barijera, koja sprečava prodiranje lijekova u centralnu nervni sistem(CNS), i krvno-placentarnu barijeru, koja štiti fetus u materici trudnice. Tkivne barijere naravno nisu potpuno neprobojne za sve lijekove (inače ne bismo imali lijekovi, koji utiču na centralni nervni sistem), međutim, značajno menjaju obrazac distribucije mnogih hemijske supstance.
Sljedeći korak u farmakokinetici je metabolizam, odnosno modifikacija hemijske strukture leka. Glavni organ u kojem se odvija metabolizam lijekova je jetra. U jetri se, kao rezultat metabolizma, ljekovita tvar u većini slučajeva pretvara iz biološki aktivnog u biološki neaktivno jedinjenje. Dakle, jetra ima antitoksična svojstva protiv svih stranih i štetnih tvari, uključujući i lijekove. Međutim, u nekim slučajevima dolazi do suprotnog procesa: ljekovita supstanca se transformira iz neaktivnog „prolijeka” u biološki aktivan lijek. Neki lijekovi se uopće ne metaboliziraju u tijelu i ostavljaju ga nepromijenjenim.
Završna faza farmakokinetika - izlučivanje. Lijek i njegovi metabolički produkti mogu se izlučiti na razne načine: kroz kožu, sluzokože, pluća, crijeva. Međutim, glavni put eliminacije za ogromnu većinu lijekova je preko bubrega kroz urin. Važno je napomenuti da je lijek u većini slučajeva pripremljen za izlučivanje u urinu: kada se metabolizira u jetri, ne samo da gubi biološku aktivnost, već se i pretvara iz tvari topljive u mastima u vodotopivu.
Dakle, lijek prolazi kroz cijelo tijelo prije nego što ga napusti u obliku metabolita ili nepromijenjen. Intenzitet farmakokinetičkih faza ogleda se u koncentraciji i trajanju boravka aktivni spoj u krvi, a to zauzvrat određuje snagu farmakološki efekat lijekovi. U praktičnom smislu, za procjenu efikasnosti i sigurnosti lijeka, važno je odrediti niz farmakokinetičkih parametara: brzinu povećanja količine lijeka u krvi, vrijeme do maksimalna koncentracija, trajanje održavanja terapijske koncentracije u krvi, koncentracija lijeka i njegovih metabolita u urinu, izmetu, slini i drugim izlučevinama itd. Ovo rade specijalisti - klinički farmakolozi, koji su osmišljeni da pomognu liječnicima da izaberu optimalnu taktiku farmakoterapije za određenog pacijenta.
Komplet prve pomoći medicinsku njegu
Sastav kompleta prve pomoći se razlikuje za raznim poljima aplikacije, međutim, postoje opšti principi akvizicija. Sastav obično uključuje:
- Komplet za liječenje rana i zaustavljanje krvarenja: zavoji, flasteri, podvezi;
- antiseptici ( alkoholnih rastvora jod, briljantno zeleno, 3% rastvor hidrogen perhidrata, kalijum permanganat (aka kalijum permanganat ili „kalijum permanganat“), hlorheksidin, itd.)
- Analgetici i njima slični: Metamizol (aka analgin), citramon, acetilsalicilna kiselina ili aspirin, papaverin.
- Antibiotici opšta akcija(ampicilin, streptocid).
- Nitroglicerin i/ili validol, njihovi analozi ili derivati.
- Antihistaminici (antialergijski) lijekovi (difenhidramin (također poznat kao difenhidramin) i/ili suprastin).
- Antispazmodici(npr. Drotaverin (No-shpa)).
- Amonijak
- Borna kiselina i natrijum bikarbonat (takođe poznat kao soda bikarbona)
- Alati: makaze, hirurške rukavice, lopatica ili kašika, merna čaša i sl.
- Proizvodi za detoksikaciju: Aktivni ugljen ili bijeli ugalj, kalijum permanganat.
Također uključeno individualnih kompleta prve pomoći može uključivati:
- Sredstva za ventilaciju pluća.
- Anti-shock setovi.
- Sredstva za dezinfekciju (hlorisanje) vode.
- Protuotrovi i stimulansi.
Označavanje
Znak prve pomoći
Komplet prve pomoći treba staviti u kutiju sa tvrdim zidovima kako bi se spriječilo oštećenje staklene ambalaže lijekova. Komplet prve pomoći treba da ima prepoznatljiv znak na sebi kako bi se lakše pronašlo torba ako je potrebno. Takav znak može biti crveni krst na bijeloj pozadini, bijeli križ na zelenoj pozadini i drugi.
43 PITANJE Tehnika merenja krvnog pritiska i otkucaja srca.
Measurement krvni pritisak izvedena uz pomoć specijalni uređaj– tlakomjer ili kako ga još nazivaju tonometar. Uređaj se sastoji direktno od tlakomjera, koji se koristi za kompresiju brahijalne arterije i bilježi nivo pritiska, i fonendoskopa koji osluškuje zvukove pulsiranja arterije. Za mjerenje krvnog pritiska potrebno je obmotati manžetnu za krvni pritisak oko pacijentovog ramena (odnosno nekoliko centimetara iznad lakta). Zatim se glava fonendoskopa nanosi malo prema unutra na područje ulnarne jame. Nakon toga, zrak se upumpava u manžetnu pomoću sijalice. Tako zacjeljuje brahijalna arterija. Obično je dovoljno povećati pritisak u manžetni na 160 - 180 mm Hg, ali može biti potrebno povećati nivo pritiska i ako se pritisak meri kod pacijenta koji boluje od hipertenzije. Nakon dostizanja određenog nivoa krvnog tlaka, zrak iz manžete počinje se postepeno oslobađati pomoću ventila. U isto vrijeme slušajte zvukove pulsiranja brahijalne arterije. Čim se u fonendoskopu pojave otkucaji arterijske pulsacije, ovaj nivo krvnog pritiska se smatra gornjim (sistolni krvni pritisak). Zatim se zrak nastavlja oslobađati, a tonovi postepeno slabe. Čim se pulsiranje više ne čuje, ovaj nivo krvnog pritiska se smatra nižim (dijastolnim).
Osim toga, možete mjeriti krvni pritisak bez fonendoskopa. Umjesto toga, nivoi krvnog pritiska se primjećuju pojavom i nestankom pulsa u zglobu. Danas postoje i elektronski uređaji za merenje krvnog pritiska.
Ponekad morate izmjeriti krvni pritisak na obje ruke, jer može biti različit. Mjerenje tlaka treba obaviti u tihom okruženju, dok pacijent mirno sjedi.
Otkucaji srca se obično računaju na zglobu (karpalna arterija), vratu ( karotidna arterija), na sljepoočnici (temporalna arterija) ili na lijevoj strani prsa. Da bi izračunali broj otkucaja srca ovom metodom, osoba treba da opipa puls na bilo kojoj od naznačenih tačaka i pokrene štopericu direktno tokom otkucaja srca. Zatim počinjemo brojati sljedeće otkucaje i zaustavljamo štopericu na 15. otkucaju. Pretpostavimo da je proteklo 20,3 sekunde tokom 15 otkucaja. Tada će broj otkucaja u minuti biti jednak: (15 / 20,3) x 60 = 44 otkucaja/min.
Farmakokinetikafaze farmakokinetike
proces
Predavanje 2
kurs "Farmakologija"
Farmakokinetika - proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije, transformacije i izlučivanja lijekova u tijelu
drugim riječima:Šta se dešava sa drogom u telu
ili
Kako tijelo utiče na supstancu lijeka Faze farmakokinetičkog procesa
0. Oslobađanje lijekova iz doznog oblika
I. Apsorpcija (apsorpcija, lat. absorbeo - apsorbirati)
– proces prolaska lijeka kroz biološke membrane
II. Raspodjela droga u tijelu
III. Biotransformacija lijekova (metabolizam + konjugacija)
IV. Uklanjanje droga iz organizma (eliminacija)
Zašto lijekovi ne uspijevaju???
apsorpcija (apsorpcija)apsorpcija (apsorpcija)
Proces prolaska lijeka kroz biološke membrane
Ćelijska membrana: Propustljiva za mnoge
ljekovitih molekula ovisno o njihovoj
lipofilnost. Male pore (8 A),
propusni za male molekule (alkohol, voda).
Zid kapilare: Pore između ćelija
dakle više od molekula lijekova
propusnost je visoka bez obzira na
lipofilnost
Krvno-moždana barijera: nema pora,
brzina je određena lipofilnošću molekula
Placentarna barijera: vrlo dobra
propusna za lipofilne molekule
Vrste transmembranskog transporta lijekova:
1. Pasivna difuzija2. Olakšana difuzija
3. Aktivni transport
4. Endocitoza.
Pasivna difuzija
1.Smjer i brzina određuju se razlikom koncentracije
supstance sa obe strane.
2.
Proces počinje od visoka koncentracija do niske do
termodinamička ravnoteža.
3.
Karakteristično za većinu lijekova (slabe kiseline, baze,
organski neelektroliti).
4.
Za uspješnu difuziju važno je svojstvo lijeka da se otapa u lipidima:
nejonizirani oblik (molekularni, nedisocirani) lijeka.
Brzina difuzije određena je Fickovim zakonom:
Gdje: U – brzina difuzije
S – površina kroz koju prolazi supstanca
C je koncentracija supstance.
Pasivna difuzija
Elektroliti u rastvoru: jonizovani oblik +nejonizovani oblik
sl. kiselina
NA ↔ H+ + A-
(HA – molekularni oblik, A- – anion)
sl. baza KOH ↔ OH- + K+ (KOH – molekularni oblik, K+ –
kation)
Omjer [A-]/[HA] ovisi o pH i može se pronaći pomoću jednačine
HendersonHasselbalch
za kiseline pH = pKa + log [A-] / [HA]
pravilo:
Ako je LV – sl. kiseline, zatim kada se pH pomjeri na kiselu stranu, transportuju se kroz biomembrane
povećava se sa pomakom pH u alkalne strane- slabi.
Ako je LV – sl. baze, onda kada se pH pomeri na alkalnu stranu, transportuje se
biomembrana se povećava, a kada se pH pomjeri na kiselu stranu, ona slabi.
Olakšana difuzija
Mehanizam za velike lijekove, lijekove slabo rastvorljive u lipidima(peptidi, aminokiseline, vitamini, itd.);
2. Zavisi od koncentracije tvari na obje strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru
4. Ne zahtijeva potrošnju energije
Aktivan transport
Mehanizam za određene specifične droge, lošrastvorljivi u lipidima (vitamini, glukoza);
1. Za ove lijekove postoje specifični molekuli - nosači.
2. Ne zavisi od koncentracije supstanci sa obe strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru, bez obzira na gradijent
koncentracije
4. Zahteva utrošak energije
endocitoza (pinocitoza)
Mehanizam za vrlo velike molekule (D > 750 nm):proteini, hormoni, vitamini rastvorljivi u mastima, adresni sistemi
isporuka lijekova – liposomi, nanocijevi, itd.
Veoma važan u ciljanoj terapiji tumora
Paracelularni transport
Filtracija hidrofilnih molekula - kroz intercelularnopraznine.
Između epitelnih ćelija crijeva i respiratornog trakta
praznine su male (transport hidrofilnih lijekova je mali).
Između endotela
skeletne vaskularne ćelije
mišići, unutrašnji organi
praznine od 2 nm ili više
(transport je značajan).
U mozgu - BBB -
sprečava prodor
hidrofilni polarni lijekovi.
Bioraspoloživost
količina lijekova koji ulaze u sistemsku cirkulacijuU pravilu se za lijekove utvrđuje bioraspoloživost
sa enteralnim putevima primjene - oralno, rektalno, sublingvalno
Visoka bioraspoloživost = dobra apsorpcija +
loš metabolizam jetre
Apsolutna bioraspoloživost
je omjer bioraspoloživosti, definiran kaopovršina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC)
aktivne supstance u sistemskom
krvotok nakon primjene drugim putem od
intravenozno (oralno, rektalno, perkutano,
subkutano), na bioraspoloživost istih
lekovita supstanca postignuta nakon
intravenozno davanje.
Relativna bioraspoloživost
ovo je AUC određenog lijeka u poređenju s drugim lijekomrecept za isti lijek, prihvaćen kao
standardne, ili unesene u organizam na drugi način.
Kada standard predstavlja intravenozno primijenjeno
droga, imamo posla sa apsolutnom
bioraspoloživost.
Faza III. Distribucija droge
Faza III. Distribucija droge
1. Vezivanje za proteine plazme(albumin, djelomično α- i β-globulini)
i crvenih krvnih zrnaca zbog
elektrostatičke sile i
interakcija vodika;
2. Ulazak u ekstracelularno
prostor;
3. Selektivna akumulacija u
određene organe ili
maramice.
Krvna plazma
Ekstracelularno
tečnost
Intracelularno
tečnost
Raspodjela droga u tijelu
Vezivanje lijekova za proteine plazme
Kiseline lijekova (npr. barbiturati)vezuje se za albumin
Baze lijekova (npr. opioidi, lokalni
anestetici) vezuju se za kiselinu
Alfa 1 glikoproteini
Proces vezivanja je reverzibilan
Vezna mjesta su nespecifična za
različiti LP-ovi i mogu se zamijeniti
prijatelj (takmičiti se)
Faza III. Distribucija droge
Vezivanje je uglavnom nespecifično(specifični proteini: transkobalomin (B12), transferin (Fe), ceruloplazmin
(Cu),
transportni proteini za hormone).
Dio molekula lijeka je u vezanom stanju (40-98%)
Molekule lijeka vezane za proteine nemaju farmakološki učinak
akcije.
Posljedice:
a) Hipoproteinemija (hepatitis, gladovanje proteinima) – vezivanje ↓, slobodno
frakcija,
efikasnost, vjerovatnoća toksičnosti.
b) moguća je konkurencija za mjesta vezivanja proteina između različitih lijekova
plazma,
efikasnost jednog od dva leka, verovatnoća toksičnih efekata.
Na primjer, sulfonamidi istiskuju peniciline → efekat penicilina,
sulfonamidi zamjenjuju antidijabetike →
hiperglikemija
sulfonamidi istiskuju indirektne antikoagulanse → krvarenje.
Koncentracija lijeka tokom distribucije po cijelom tijelu
Cilj: transformacija lipofilnih lijekova u hidrofilne (polarne)
supstance.
Organi biotransformacije:
Jetra
Bubrezi
Koža
Pluća
crijeva
Placenta
Faza IV. Biotransformacija metabolizma lijekova u svrhu naknadnog uklanjanja iz organizma
JetraHepatocit
Faza IV. Biotransformacija
U jetri – 2 faze (obično):1. faza – prekonjugacija (nesintetičke reakcije) – to je
redoks reakcije koje uključuju
enzimski sistemi - mikrozomalne oksidaze
(monooksigenaze) – pružaju oksidaciju
hidroksilacija:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcija uključuje citokrom P-450 (hemoprotein),
spajanje lijekova i O2 in
njegov aktivni centar i NADPH (donator elektrona).
Vrste reakcija mikrosomalne oksidacije
Aromatična hidroksilacija: R − C6H5 → R − C6H4 − OHAlifatička hidroksilacija: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealkilacija:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealkilacija:
R − SH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealkilacija:
R − SH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
sulfoksidacija:
R−S−R1
deaminacija:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Glavni izoenzimi citokroma P-450 (ukupno > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova
Nemikrozomske reakcije (enzimi u citosolu, mitohondrijima, lizosomima, citoplazmatskim membranama)
1.Hidroliza uz učešće enzima: esteraze, amidaze, fosfataze - u
krvna plazma i tkiva (jetra) sa rupturom estera, amida i
fosfatne veze u molekulima lijeka. Kompleks
estri (aspirin, prokain), amidi (prokainamid), hidrazidi.
2. Oksidativna deaminacija upotrebom MAO (adrenalina,
norepinefrin).
3. Oksidacija alkohola uz učešće alkohol dehidrogenaze.
4. Oksidacija aldehida uz učešće ksantin oksidaze.
5. Redukcija lijeka (vezivanje atoma vodika ili uklanjanje atoma
kiseonik) može nastati uz učešće mikrozoma (hloramfenikol) i
nemikrozomalni (hloralhidrat) enzimi.
Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova (hidroliza)
Rezultati prekonjugacije:
1. Gubitak farmakološke aktivnosti i smanjenjetoksičnost;
2. Sticanje novih nekretnina;
3. Neaktivna supstanca (prolijek) postaje aktivna
(enalapril);
4. Sticanje toksičnosti (smrtonosna sinteza), npr.
paracetamol se oksidira u toksični N-acetil-parabenzokinon imin (inaktiviran glutationom, nedostatak
što dovodi do toksičnog hepatitisa).
Glavni rezultat prekonjugacije:
Lipofilnost ↓, polaritet (hidrofilnost)
Rezultati prekonjugacije:
Od 1898. do 1910. heroin je bio prepisivan kao zamjenamorfijum, br zarazna, i kao lijek za
kašalj za djecu.
Godine 1910. postalo je poznato da kao rezultat biotransformacije
U jetri se heroin pretvara u morfij.
2. faza – konjugacija (biosintetička transformacija) Proces vezivanja modificiranih lijekova za endogene supstrate
(dodatak amino-, hidroksil,karboksilne grupe lijekova i njihovih metabolita uz sudjelovanje transferaza
mikrozomi ili citosol)
Osnovne reakcije konjugacije:
Glukuronidacija je reakcija stvaranja glukuronske kiseline
glukuronidi uz sudjelovanje mikrosomalnog enzima - uridil difosfat glukuroniltransferaze (enzim koji sadrži citokrom P-450);
Sulfatna konjugacija je reakcija s aktivnim oblikom sulfata;
Konjugacija glicinom je reakcija sa glicinom;
Konjugacija glutationa je reakcija koja uključuje glutation transferaze jetre.
Acetilacija – dodavanje acetilnog ostatka;
Metilacija - reakcija koja uključuje donora metilne grupe -
S-adenozilmetionin.
Reakcije konjugacije
Konjugacija lijeka ili metabolita s glukuronskom kiselinomkiselina (HA) – ima maksimalnu vrijednost;
Javlja se kada je GC aktivan
stanje, tj. povezan sa uridin difosfatom;
mikrosomalna glukuroniltransferaza
interakcija sa ovim kompleksom, prenosi
HA po molekulu akceptora.
Ako molekul akceptora veže HA na
njegov fenol, alkohol ili karboksil
grupe, formira se glukuronid.
Ako je molekul akceptora amid, može
Nastaje N-glukuronid.
Sulfotransferaze smještene u citoplazmi
podnose aktiviranu sumpornu kiselinu
(3'-fosfoadenin-5'-fosfosulfat) do alkohola i
Fenoli. Proizvod je kiselina.
Rezultat 2. faze (konjugacija):
Formiranje visoko polarnih hidrofilnih spojeva, manje aktivnihi toksični, koji se izlučuju putem bubrega ili žuči.
Posebnosti:
1. Lijekovi aktivatori mikrosomalne oksidacije (indukcija sinteze P-450)
(testosteron, fenobarbital) aktiviraju metabolizam drugih lijekova
2. Lekovi inhibitori biotransformacije (supresija transporta elektrona
(Kohlorid), oštećenje membrane (ugljentetrahlorid), blokiranje
sinteza proteina (hloramfenikol) → efektivna koncentracija →
toksični efekat.
V faza. Izlučivanje (uklanjanje lijekova i produkata njihove biotransformacije) organa za izlučivanje: bubrezi, pluća, koža, crijeva, jetra,
pljuvačka,lojne, znojne, suzne, mlečne žlezde
Izlučivanje lijekova
Izlučivanje lijekova
Opšti izgled i struktura bubrega:1 - opšti oblik ljudski lijevi bubreg; 2 - nadbubrežna žlijezda; 3 - kapija bubrega; 4 - bubrežna arterija;
5 - bubrežna vena; 6 - ureter; 7 - rez kroz bubreg; 8 - bubrežna karlica; 9 - korteks
bubrezi; 10 - bubrežna srž. Malpigijev glomerulus
1 - Aferentna arterija. 2 - Kapsula.
3 - Šupljina kapsule. 4 - Kapilare.
5 - Eferentna arterija nefrona.
Formiranje urina u nefronu
11 - lučna arterija; 12 - lučna vena; 13 - aferentna arteriola; 14 - eferentna arteriola;
15 - glomerula; 16 - ravne arterije i vene; 17 - proksimalni uvijeni tubul;
18 - proksimalni ravni tubul; 19 - tanak silazno odjeljenje Henleove petlje; 20 - tanko uzlazno
podjela Henleove petlje; 21 - debela Henleova uzlazna petlja; 22 - distalni uvijeni tubul;
23 - sabirna cijev; 24 - izvodni kanal. Ultrastruktura ćelije proksimalnog (lijevo) i distalnog (desnog) dijela nefrona:
1 - lumen tubula; 2 - granica četkice; 3 - mitohondrije; 4 - bazalni nabor
plazma membrana; 5 - bazalna membrana.
Bubrežno izlučivanje: 3 procesa
1. Glomerularna filtracija:kroz međućelijske prostore endotela
Kapilare bubrežnih tubula u lumen bubrega
Tubuli (svi lijekovi i metaboliti nisu povezani
sa proteinima);
2. Tubularna sekrecija:
iz krvne plazme kroz epitelne ćelije
Proksimalni tubuli uz učešće transporta
sistemi: za organske kiseline (salicilati, SFA,
peniciline), baze (CCA, morfin), glukuronide,
sulfati. Konkurencija za transportne sisteme.
Učinkovita eliminacija povezanih lijekova i metabolita
sa proteinima.
3. Tubularna reapsorpcija:
iz lumena tubula kroz epitelne membrane
Ćelije duž gradijenta koncentracije (lipofilni lijekovi i
metaboliti; hidrofilni lijekovi se ne reapsorbiraju).
Reapsorpcija aminokiselina, glukoze itd. u distalnom dijelu
tubule aktivnim transportom.
pH urina 4,5-8. IN kisela sredina aktivno izlučivanje
slabe baze (difenhidramin, aminofilin), in
alkalne - slabe kiseline (barbiturati).
Za pomicanje pH na kiselu stranu, koristite
amonijum hlorid, alkalni - natrijum bikarbonat
(u/u) itd.
crijevno izlučivanje:
Lijekovi ulaze u žuč iz hepatocita nepromijenjeni aktivnim transportom(penicilini, tetraciklini, digoksin) ili u obliku metabolita ili konjugata (morfij sa
glukuronska kiselina).
Brojni lijekovi prolaze kroz enterohepatičnu cirkulaciju (digitoksin, eritromicin) →
produženo delovanje.
Lijekovi koji se ne apsorbiraju izlučuju se nepromijenjeni (nistatin).
Plućna ekskrecija:
Plinoviti i isparljivi lijekovi (eter za anesteziju, metaboliti etanola)
Izlučivanje znojem, pljuvačkom, bronhijalnim žlijezdama:
Penicilini, kalijum jodid, natrijum jodid
Izlučivanje putem žlijezda želuca i crijeva:
Slabe organske kiseline, kinin
Izlučivanje suznim žlijezdama:
Rifampicin
Izlučivanje mliječnim žlijezdama:
Barbiturati, aspirin, kofein, nikotin
pH krvi = 7,4, pH majčinog mleka = 6,5; slabe baze (morfijum, benzotiazepini)
akumuliraju se u mlijeku i ulaze u tijelo bebe tokom hranjenja
Kvantitativni parametri eliminacije
Eliminacija = biotransformacija + izlučivanjeKonstanta brzine eliminacije – (koeficijent eliminacije) 1. reda –
ke1(ke) – udio lijeka koji se eliminira iz tijela u jedinicama. vrijeme (min-1, h-1);
Eliminacija lijekova s kinetikom 0. reda - brzina eliminacije ne ovisi
na koncentraciju lijeka u plazmi i konstantna je (mg∙ h-1) (etanol);
Period polueliminacije (t1/2) je vrijeme tokom kojeg koncentracija lijeka u plazmi
smanjen za 50%.
1. menstruacija – uklanjanje 50% primijenjene doze,
2. period – uklanjanje 75% primijenjene doze,
tokom 3,3 perioda – uklanjanje 90% primenjene doze.
Poluživot
Period polueliminacije Ahil i kornjača
Klirens lijekova (Cl)
Clearance (engleski: clearence) - pokazatelj brzine pročišćavanja krvne plazme i drugih medijaili tjelesnih tkiva, tj. je zapremina plazme koja je potpuno očišćena od date supstance unutar
jedinica vremena:
Clmet – metabolički (zbog biotransformacije) (hepatičan)
Clexcr – izlučivanje (bubrežno)
Clexcr – opšti (sistem).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, tj. klirens sistema je jednak volumenu distribucije (Vd) koji se oslobađa
od LV u jedinicama vrijeme (ml/min, l/h)
Clt = brzina eliminacije lijeka/S (tj. klirens je direktno proporcionalan brzini eliminacije lijeka i
obrnuto proporcionalno njegovoj koncentraciji u biološkoj tekućini)
Bubrežni klirens = volumen krvne plazme očišćene od lijekova u jedinici vremena
Clren = Cu Vu / Cp,
gdje je Cu koncentracija tvari u urinu;
Vu - brzina protoka urina;
Cp je koncentracija supstance u plazmi.
Cilj je odabrati intervale između davanja lijeka
Farmakokinetika lijekova
LV klirens
Određivanje doze održavanja (Dp)lijek potreban za stvaranje
konstantna koncentracija lijeka u krvi
Dp(mg/h) = Tconc (mg/l) x klirens (l/h)
Farmakokinetika(“čovek je lek”) – proučava uticaj organizma na lekovitu supstancu, puteve njenog ulaska, distribucije, biotransformacije i izlučivanja lekova iz organizma. Fiziološki sistemi organizam, u zavisnosti od njihovih urođenih i stečenih svojstava, kao i metoda i puteva davanja lekova biće u različitim stepenima promeniti sudbinu leka. Farmakokinetika lijeka ovisi o spolu, dobi i prirodi bolesti.
Glavni integralni pokazatelj za prosuđivanje sudbine lekovite supstance u telu je definicija koncentracije ovih supstanci i njihovi metaboliti u tečnostima, tkivima, ćelijama i ćelijskim organelama.
Trajanje djelovanja lijekova ovisi o njegovim farmakokinetičkim svojstvima. Poluživot- vrijeme potrebno da se krvna plazma očisti od lijeka za 50%.
Faze (faze) farmakokinetike. Kretanje droge i promjena njene molekule u tijelu je niz uzastopnih procesa apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (uklanjanje) lijekovi. Za sve ove procese neophodan uslov služi njihovom prodiranju kroz ćelijske membrane.
Prolazak lijekova kroz ćelijske membrane.
Penetracija lijekova kroz ćelijske membrane regulisano prirodni procesi difuziju, filtraciju i aktivni transport.
Difuzija temelji se na prirodnoj tendenciji bilo koje tvari da se kreće iz područja visoke koncentracije prema području niže koncentracije.
Filtracija. Vodeni kanali na mjestima bliske veze susjednih epitelnih ćelija dozvoljavaju kroz pore samo neke materije rastvorljive u vodi. Neutralni ili nenabijeni (tj. nepolarni) molekuli prodiru brže jer pore imaju električni naboj.
aktivni transport - ovaj mehanizam reguliše kretanje određenih lijekova u ili iz stanica protiv gradijenta koncentracije. Ovaj proces zahtijeva energiju i odvija se brže od prijenosa tvari difuzijom. Molekuli slične strukture natječu se za molekule nosače. Mehanizam aktivnog transporta je vrlo specifičan za određene supstance.
Neke organske karakteristike ćelijskih membrana.
Mozak i cerebrospinalna tečnost. Kapilare u mozgu razlikuju se od većine kapilara u drugim dijelovima tijela po tome što njihove endotelne stanice nemaju prostore kroz koje tvari prodiru u ekstracelularnu tekućinu. Usko susjedne kapilarne endotelne stanice povezane s bazalnom membranom, kao i tanak sloj astrocitnih procesa, sprječavaju krv da dođe u kontakt s moždanim tkivom. Ovo krvno-moždanu barijeru sprječava prodiranje određenih tvari iz krvi u mozak i cerebrospinalnu tečnost(CSF). Rastvorljivo u mastima supstance ne prodiru kroz ovu barijeru. protiv, rastvorljiv u mastima supstance lako prodiru kroz krvno-moždanu barijeru.
Placenta. Horionske resice, koje se sastoje od sloja trofoblasta, tj. ćelije koje okružuju kapilare fetusa su uronjene u majčinu krv. Protok krvi trudnice i fetusa odvojen je barijerom, čije su karakteristike iste kao i kod svih lipidnih membrana organizma, tj. propusna je samo za supstance rastvorljive u mastima i nepropusna za supstance rastvorljive u vodi (naročito ako njihova relativna molekulska težina (RMM) prelazi 600). Osim toga, posteljica sadrži monoamin oksidazu, holinesterazu i mikrosomalni enzimski sistem (sličan onom u jetri) koji je sposoban da metabolizira lijekove i reaguje na lijekove koje uzima trudnica.
Usisavanje - proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krvotok. Bez obzira na način primjene brzina usisavanja drogu određuju tri faktora: a) dozni oblik(tablete, supozitorije, aerosoli); b) rastvorljivost u tkivima; c) protok krvi na mjestu injekcije.
Postoji nekoliko sekvencijalnih faze apsorpcije droge kroz biološke barijere:
1) Pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su vrlo topljivi u lipidima. Brzina apsorpcije određena je razlikom u njegovoj koncentraciji od vanjske i unutra membrane;
2) Aktivan transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;
3) Filtracija. Zbog filtracije, lijekovi prodiru kroz pore prisutne u membranama (voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli lijekova). Intenzitet filtracije zavisi od hidrostatičkog i osmotskog pritiska;
4) Pinocitoza. Proces transporta se odvija formiranjem posebnih vezikula iz struktura staničnih membrana, koje sadrže čestice ljekovite tvari. Mjehurići se kreću na suprotnu stranu membrane i oslobađaju svoj sadržaj.
Distribucija. Nakon unošenja u krvotok, ljekovita supstanca se distribuira po svim tkivima tijela. Distribucija ljekovite supstance određena je njenom rastvorljivošću u lipidima, kvalitetom komunikacije sa proteinima krvne plazme, intenzitetom regionalnog krvotoka i drugim faktorima.
Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u one organe i tkiva koji su najaktivniji opskrbljuju se krvlju(srce, jetra, pluća, bubrezi).
Mnoge prirodne tvari kruže plazmom dijelom u slobodnom obliku, a dijelom vezani za proteine plazme. Droga također kruži iu vezanom iu slobodnom stanju. Važno je da je samo slobodna, nevezana frakcija lijeka farmakološki aktivna, dok je frakcija vezana za protein biološki neaktivno jedinjenje. Kombinacija i dezintegracija kompleksa lijeka s proteinom plazme obično se dešava brzo.
Metabolizam (biotransformacija) je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija kojima se lekovite supstance podvrgavaju u telu. Kao rezultat nastaju metaboliti(materije rastvorljive u vodi) koje se lako izlučuju iz organizma.
Kao rezultat biotransformacije, tvari dobivaju veliki naboj (postaju polarnije) i, kao rezultat, veću hidrofilnost, odnosno topljivost u vodi. Takva promjena u hemijskoj strukturi povlači promjenu farmakološka svojstva(obično smanjenje aktivnosti), brzina izlučivanja iz tijela.
Dešava se u dva glavna pravca: a) smanjenje rastvorljivosti lekova u mastima i b) smanjenje njihove biološke aktivnosti.
Metaboličke faze : Hidroksilacija. Dimetilacija. Oksidacija. Formiranje sulfoksida.
Istaknite dva tipa metabolizma droge u organizmu:
Nesintetičke reakcije metabolizam lijekova koji provode enzimi. Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu. Dijele se na one koje kataliziraju enzimi staničnih lizozoma (mikrozomalne) i katalizirane enzimima drugih lokalizacija (nemikrozomalne).
Sintetičke reakcije, koji se realizuju upotrebom endogenih supstrata. Ove reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, glicin, sulfati, voda itd.).
Uglavnom se događa biotransformacija lijekova u jetri, međutim i ona se provodi u krvnoj plazmi I u drugim tkivima. Već se javljaju intenzivne i brojne metaboličke reakcije u crevnom zidu.
Na biotransformaciju utiču bolesti jetre, obrasci ishrane, karakteristike pola, godine i niz drugih faktora. Sa oštećenjem jetre, toksični učinak mnogih lijekova na centralni nervni sistem se povećava i učestalost encefalopatije naglo raste. U zavisnosti od težine bolesti jetre, neke lijekovi koriste se s oprezom ili su potpuno kontraindicirani (barbiturati, narkotički analgetici, fenotiazini, androgeni steroidi, itd.).
Klinička zapažanja su pokazala da se efikasnost i podnošljivost istih lijekova razlikuje kod različitih pacijenata. Ove razlike su određene genetski faktori, određivanje procesa metabolizma, recepcije, imunološkog odgovora itd. Proučavanje genetske osnove osjetljivosti ljudskog tijela na lijekove je predmet farmakogenetika. To se najčešće manifestira kao nedostatak enzima koji katalizuju biotransformaciju lijekova. Atipične reakcije mogu se javiti i kod nasljednih metaboličkih poremećaja.
Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Kada su odgovarajući geni mutirani, nasljedni poremećaji struktura i svojstva enzima - fermentopatija. Ovisno o prirodi mutacije gena, brzina sinteze enzima se mijenja ili se sintetiše atipični enzim.
Među nasljednim defektima enzimskog sistema često se nalazi nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogeneza(G-6-FDG). Manifestuje se masivnim uništavanjem crvenih krvnih zrnaca (hemolitičke krize) pri upotrebi sulfonamida, furazolidona i drugih lijekova. Osim toga, ljudi sa nedostatkom G-6-PDR su osjetljivi na prehrambenih proizvoda, koji sadrži faba pasulj, ogrozd, crvene ribizle. Ima pacijenata sa insuficijencijom acetiltransferaza, katalaza i drugi enzimi u telu. Atipične reakcije na lijekove kod nasljednih metaboličkih poremećaja javljaju se kada kongenitalna methemoglobinemija, porfirija, nasljedna nehemolitička žutica.
Eliminacija . Ima ih nekoliko putevi izlučivanja) lekovite supstance i njihovi metaboliti iz organizma: sa izmetom, urinom, izdahnutim vazduhom, pljuvačkom, znojem, suznim i mlečnim žlezdama.
Eliminacija putem bubrega . Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se kroz nekoliko fizioloških procesa:
Glomerularna filtracija. Brzina kojom tvar prelazi u glomerularni filtrat ovisi o koncentraciji u plazmi, TMC-u i naboju. Supstance sa OMM većim od 50.000 ne ulaze u glomerularni filtrat, dok se supstance sa OMM manjim od 10.000 (tj. praktično većina lekova) filtriraju u bubrežnim glomerulima.
Izlučivanje u bubrežnim tubulima. Važni mehanizmi izlučivanja bubrega uključuju sposobnost proksimalnih bubrežnih tubularnih ćelija da aktivno prenose nabijene (katjone i anjone) molekule iz plazme u tubularnu tečnost.
Bubrežna tubularna reapsorpcija. U glomerularnom filtratu koncentracija lijeka je ista kao i u plazmi, ali kako se kreće kroz nefron, on postaje koncentrisan sa sve većim gradijentom koncentracije, tako da koncentracija lijeka u filtratu prelazi njegovu koncentraciju u krvi koja prolazi. kroz nefron.
Eliminacija kroz crijeva.
Nakon oralnog uzimanja lijeka za sistemsko djelovanje, dio, a da se ne apsorbuje mogu se izlučiti iz feces. Ponekad se lijekovi koji nisu posebno dizajnirani za apsorpciju u crijevima (na primjer, neomicin) uzimaju oralno. Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, koja se ponovo mogu dostaviti u jetru, gde se odvija novi ciklus.
Najvažnijim mehanizmima doprinose aktivan transport lijeka do crijeva bilijarno izlučivanje(jetra). Iz jetre, uz pomoć aktivnih transportnih sistema, lekovite supstance u obliku metabolita ili, bez promene, ulaze u žuč, zatim u creva, odakle se izlučuju. sa izmetom.
Pri liječenju pacijenata koji boluju od bolesti jetre treba uzeti u obzir stepen izlučivanja lijeka putem jetre. inflamatorne bolesti bilijarnog trakta.
Eliminacija kroz pluća . Pluća služe kao glavni put za unošenje i eliminaciju hlapljivih tvari anestetici. U drugim slučajevima terapija lijekovima njihova uloga u eliminaciji je mala.
Eliminacija droga majčino mleko . Ljekovite supstance sadržane u plazmi dojilja izlučuju se u mlijeko; njihove količine u njemu su premale da bi značajno uticale na njihovu eliminaciju. Međutim, ponekad lijekovi koji ulaze u tijelo dojenče, mogu imati značajan uticaj na njega (hipnotici, analgetici itd.).
Odobrenje omogućava vam da odredite uklanjanje lijeka iz tijela. Pojam " bubrežni klirens kreatinina» odrediti uklanjanje endogenog kreatinina iz plazme. Većina lijekova se eliminira ili putem bubrega ili jetre. U tom smislu, ukupni tjelesni klirens je zbir klirensa jetre i bubrega, i hepatički klirens izračunato oduzimanjem vrijednosti bubrežnog klirensa od ukupnog tjelesnog klirensa (hipnotici, analgetici, itd.).
Istorija razvoja
Osnove farmakokinetike kreirali su naučnici različitih specijalnosti u različitim zemljama.
Njemački biohemičari L. Michaelis i M. Menten su 1913. godine predložili jednačinu za kinetiku enzimskih procesa, koja se široko koristi u modernoj farmakokinetici za opisivanje metabolizma lijekova.
Prilikom uzimanja ljekovite tvari bazične prirode (amini), oni se obično apsorbiraju u tankom crijevu (sublingvalni oblici doziranja se apsorbiraju iz usne šupljine, rektalni oblici doziranja se apsorbiraju iz rektuma), ljekovite tvari neutralne ili kisele prirode počinju da se apsorbuju već u želucu.
Apsorpciju karakterizira brzina i obim apsorpcije (naziva se bioraspoloživost). Stupanj apsorpcije je količina ljekovite supstance (u procentima ili frakcijama) koja ulazi u krvotok na različite načine primjene. Brzina i obim apsorpcije zavisi od doznog oblika, kao i od drugih faktora. Kada se uzimaju oralno, mnoge ljekovite tvari tijekom apsorpcije pod djelovanjem jetrenih enzima (ili želučane kiseline) se biotransformiraju u metabolite, uslijed čega samo dio ljekovitih tvari dospijeva u krvotok. Stupanj apsorpcije lijeka iz gastrointestinalnog trakta u pravilu se smanjuje kada se lijek uzima nakon jela.
Distribucija po organima i tkivima
Za kvantifikacija distribucije, doza lijeka se dijeli s njegovom početnom koncentracijom u krvi (plazma, serum), ekstrapolirano na vrijeme primjene ili se koristi metoda statističkih momenata. Dobiva se uslovna vrijednost volumena distribucije (volumen tekućine u kojoj se doza mora otopiti da bi se dobila koncentracija jednaka prividnoj početnoj koncentraciji). Za neke lijekove rastvorljive u vodi, volumen distribucije može poprimiti stvarne vrijednosti koje odgovaraju volumenu krvi, ekstracelularne tekućine ili cijele vodene faze tijela. Za lijekove rastvorljive u mastima, ove procjene mogu premašiti stvarni volumen tijela za 1-2 reda veličine zbog selektivne akumulacije ljekovite tvari u masnom i drugim tkivima.
Metabolizam
Lijekovi se izlučuju iz tijela ili nepromijenjeni ili u obliku proizvoda njihovih biohemijskih transformacija (metabolita). Tokom metabolizma najčešći procesi su oksidacija, redukcija, hidroliza, kao i jedinjenja sa ostacima glukuronske, sumporne, sirćetne kiseline i glutationa. Metaboliti imaju tendenciju da budu polarniji i rastvorljiviji u vodi u poređenju sa matičnim lekom i stoga se brže izlučuju urinom. Metabolizam se može odvijati spontano, ali ga najčešće kataliziraju enzimi (na primjer, citokromi) lokalizirani u membranama stanica i ćelijskim organelama jetre, bubrega, pluća, kože, mozga i drugih; neki enzimi su lokalizovani u citoplazmi. Biološki značaj metaboličke transformacije - priprema liposolubilnih lijekova za izlučivanje iz tijela.
Izlučivanje
Ljekovite supstance se izlučuju iz organizma mokraćom, fecesom, znojem, pljuvačkom, mlijekom i izdahnutim zrakom. Izlučivanje ovisi o brzini isporuke lijeka u organ za izlučivanje s krvlju i o aktivnosti samih ekskretornih sistema. Lijekovi rastvorljivi u vodi se obično izlučuju putem bubrega. Ovaj proces je određen algebarskim zbirom tri glavna procesa: glomerularne (glomerularne) filtracije, tubularne sekrecije i reapsorpcije. Brzina filtracije je direktno proporcionalna koncentraciji slobodnog lijeka u krvnoj plazmi; tubularna sekrecija se ostvaruje zasićenim transportnim sistemima u nefronu i karakteristična je za neke organske anjone, katjone i amfoterna jedinjenja; Neutralni oblici lijekova mogu se reapsorbirati. Polarni lijekovi s molekulskom težinom većom od 300 izlučuju se prvenstveno žučom, a zatim fecesom: brzina izlučivanja je direktno proporcionalna protoku žuči i omjeru koncentracija lijeka u krvi i žuči.
Preostali putevi izlučivanja su manje intenzivni, ali se mogu proučavati u farmakokinetičkim studijama. Posebno se često analizira sadržaj ljekovitih tvari u pljuvački, jer je koncentracija u pljuvački za mnoge lijekove proporcionalna njihovoj koncentraciji u krvi, a ispituje se i koncentracija ljekovitih tvari u majčinom mlijeku, što je važno za procjenu sigurnosti dojenja.
Književnost
- Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmakokinetika, M., 1980.
- Lakin K. M., Krylov Yu. Farmakokinetika. Biotransformacija lekovitih supstanci, M., 1981.
- Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Klinička farmakokinetika. M., 1985.
- Wagner J.G., Osnove kliničke farmakokinetike, Hamilton, 1975.
vidi takođe
Linkovi
- Opća pitanja kliničke farmakologije. Poglavlje 6. Osnovna pitanja farmakokinetike
- Raspodjela droga u tijelu. Biološke barijere. Depozit (predavanja, na ruskom)
- Softver za analizu podataka farmakokinetičkih/farmakodinamskih studija
- Provođenje kvalitativnih studija bioekvivalencije lijekova. // Smjernice Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije od 10. avgusta 2004.
- Laboratorija kliničke (primijenjene) farmakokinetike: standardizacija, akreditacija i licenciranje
Wikimedia fondacija. 2010.
Pogledajte šta je "Farmakokinetika" u drugim rječnicima:
Farmakokinetika... Pravopisni rječnik-priručnik
FARMAKOKINETIKA- (od grčkog pharmakon medicine i kinetikos pokretanje), dio farmakologije koji proučava brzinu procesa ulaska, distribucije, biotransformacije i izlučivanja ljekovitih tvari iz organizma. Farmakokinetika toksičnih supstanci ... ... Ekološki rječnik
Imenica, broj sinonima: 1 ljekarna (5) ASIS rječnik sinonima. V.N. Trishin. 2013… Rečnik sinonima
farmakokinetika- - dio farmaceutske hemije, čiji je zadatak proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije i oslobađanja lijekova iz organizma... Kratak rječnik biohemijski termini
farmakokinetika- Grana farmakologije koja se odnosi na proučavanje koncentracije i brzine prolaska lijeka u tijelu Teme biotehnologije EN farmakokinetika ... Vodič za tehnički prevodilac
I Farmakokinetika (grčki pharmakon medicine kinētikos povezan sa pokretom) je grana farmakologije koja proučava obrasce apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova. Proučavanje ovih obrazaca zasniva se na ... ... Medicinska enciklopedija
- (pharmaco + grčki kinetikos vezano za kretanje) deo farmakologije koji proučava puteve ulaska, distribucije i metabolizma lekovitih supstanci u organizmu, kao i njihovo izlučivanje... Veliki medicinski rječnik
- (od grčkog pharmakon medicine i kinetikos pokretanje), proučava kinetiku. obrasci procesa koji se odvijaju sa lek. Wed vom in the body. Basic farmakokinetički procesi: apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (uklanjanje).... ... Hemijska enciklopedija
- 1) unošenje leka u organizam;
- 2) oslobađanje lekovite supstance iz doznog oblika;
- 3) Dejstvo i prodiranje leka kroz biološke membrane u vaskularni krevet i tkiva;
- 4) Distribucija lijeka u biološke tečnosti organi i tkiva;
- 5) bioraspoloživost;
- 6) Biotransformacija;
- 7) Uklanjanje lekova i metabolita.
Apsorpcija je proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krvotok. Bez obzira na način primjene, brzinu apsorpcije lijeka određuju tri faktora:
- a) oblik doziranja (tablete, supozitorije, aerosoli);
- b) rastvorljivost u tkivima;
- c) protok krvi na mjestu injekcije.
Postoji nekoliko uzastopnih faza apsorpcije lijeka kroz biološke barijere:
- 1) Pasivna difuzija. Na taj način prodiru lijekovi koji su vrlo topljivi u lipidima. Brzina apsorpcije određena je razlikom u njegovoj koncentraciji na vanjskoj i unutarnjoj strani membrane;
- 2) Aktivni transport. U ovom slučaju, kretanje tvari kroz membrane događa se uz pomoć transportnih sustava sadržanih u samim membranama;
- 3) Filtracija. Zbog filtracije, lijekovi prodiru kroz pore prisutne u membranama (voda, neki joni i mali hidrofilni molekuli lijekova). Intenzitet filtracije zavisi od hidrostatičkog i osmotskog pritiska;
- 4) Pinocitoza. Proces transporta se odvija formiranjem posebnih vezikula iz struktura staničnih membrana, koje sadrže čestice ljekovite tvari. Mjehurići se kreću na suprotnu stranu membrane i oslobađaju svoj sadržaj.
Distribucija. Nakon unošenja u krvotok, ljekovita supstanca se distribuira po svim tkivima tijela. Distribucija ljekovite supstance određena je njenom rastvorljivošću u lipidima, kvalitetom komunikacije sa proteinima krvne plazme, intenzitetom regionalnog krvotoka i drugim faktorima.
Značajan dio lijeka prvi put nakon apsorpcije ulazi u one organe i tkiva koja se najaktivnije opskrbljuju krvlju (srce, jetra, pluća, bubrezi).
Mnoge prirodne tvari cirkuliraju u plazmi dijelom u slobodnom obliku, a dijelom u vezanom stanju s proteinima plazme. Droga također kruži iu vezanom iu slobodnom stanju. Važno je da je samo slobodna, nevezana frakcija lijeka farmakološki aktivna, dok je frakcija vezana za protein biološki neaktivno jedinjenje. Kombinacija i dezintegracija kompleksa lijeka s proteinom plazme obično se dešava brzo.
Metabolizam (biotransformacija) je kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija kojima se podvrgavaju lekovite supstance u organizmu. Kao rezultat, nastaju metaboliti (tvari topljive u vodi) koji se lako izlučuju iz tijela.
Kao rezultat biotransformacije, tvari dobivaju veliki naboj (postaju polarnije) i, kao rezultat, veću hidrofilnost, odnosno topljivost u vodi. Takva promjena u kemijskoj strukturi podrazumijeva promjenu farmakoloških svojstava (obično smanjenje aktivnosti) i brzinu izlučivanja iz tijela.
To se dešava u dva glavna pravca:
- a) smanjenje rastvorljivosti lekova u mastima i
- b) smanjenje njihove biološke aktivnosti.
Faze metabolizma:
- 1. Hidroksilacija.
- 2. Dimetilacija.
- 3. Oksidacija.
- 4. Formiranje sulfoksida.
Postoje dvije vrste metabolizma lijekova u tijelu:
Nesintetički reakcije metabolizma lijekova koje provode enzimi. Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu. Dijele se na one koje kataliziraju enzimi staničnih lizozoma (mikrozomalne) i katalizirane enzimima drugih lokalizacija (nemikrozomalne).
Sintetički reakcije koje se realizuju upotrebom endogenih supstrata. Ove reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, glicin, sulfati, voda itd.).
Biotransformacija lijekova odvija se uglavnom u jetri, ali se također javlja u krvnoj plazmi i drugim tkivima. Intenzivne i brojne metaboličke reakcije se već javljaju u crijevnom zidu.
Na biotransformaciju utiču bolesti jetre, obrasci ishrane, karakteristike pola, godine i niz drugih faktora. Sa oštećenjem jetre, toksični učinak mnogih lijekova na centralni nervni sistem se povećava i učestalost encefalopatije naglo raste. Ovisno o težini bolesti jetre, neki lijekovi se koriste s oprezom ili su potpuno kontraindicirani (barbiturati, narkotički analgetici, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).
Klinička zapažanja su pokazala da se efikasnost i podnošljivost istih medicinskih supstanci razlikuju kod različitih životinja. Ove razlike su određene genetskim faktorima koji određuju procese metabolizma, recepcije, imunološkog odgovora itd. Proučavanje genetske osnove osjetljivosti tijela na lijekove je predmet farmakogenetike. To se najčešće manifestira kao nedostatak enzima koji katalizuju biotransformaciju lijekova. Atipične reakcije mogu se javiti i kod nasljednih metaboličkih poremećaja.
Sinteza enzima je pod strogom genetskom kontrolom. Kada se mutiraju odgovarajući geni, dolazi do nasljednih poremećaja u strukturi i svojstvima enzima - fermentopatije. Ovisno o prirodi mutacije gena, brzina sinteze enzima se mijenja ili se sintetiše atipični enzim.
Eliminacija. Postoji nekoliko načina izlučivanja lijekova i njihovih metabolita iz organizma: izmetom, urinom, izdahnutim zrakom, pljuvačkom, znojem, suznim i mliječnim žlijezdama.
Eliminacija putem bubrega. Izlučivanje lijekova i njihovih metabolita putem bubrega odvija se kroz nekoliko fizioloških procesa:
Glomerularna filtracija. Brzina kojom tvar prelazi u glomerularni filtrat ovisi o koncentraciji u plazmi, TMC-u i naboju. Supstance sa OMM većim od 50.000 ne ulaze u glomerularni filtrat, dok se supstance sa OMM manjim od 10.000 (tj. praktično većina lekova) filtriraju u bubrežnim glomerulima.
Izlučivanje u bubrežnim tubulima. Važni mehanizmi izlučivanja bubrega uključuju sposobnost proksimalnih bubrežnih tubularnih ćelija da aktivno prenose nabijene (katjone i anjone) molekule iz plazme u tubularnu tečnost.
Bubrežna tubularna reapsorpcija. U glomerularnom filtratu koncentracija lijeka je ista kao i u plazmi, ali kako se kreće kroz nefron, on postaje koncentrisan sa sve većim gradijentom koncentracije, tako da koncentracija lijeka u filtratu prelazi njegovu koncentraciju u krvi koja prolazi. kroz nefron.
Eliminacija kroz crijeva.
Nakon oralnog uzimanja lijeka za sistemsko djelovanje, dio se, a da se ne apsorbira, može izlučiti izmetom. Ponekad se lijekovi koji nisu posebno dizajnirani za apsorpciju u crijevima (na primjer, neomicin) uzimaju oralno. Pod uticajem enzima i bakterijske mikroflore gastrointestinalnog trakta, lekovi se mogu pretvoriti u druga jedinjenja, koja se ponovo mogu dostaviti u jetru, gde se odvija novi ciklus.
Najvažniji mehanizmi koji olakšavaju aktivni transport lijeka u crijeva uključuju izlučivanje žuči (jetrom). Iz jetre, uz pomoć aktivnih transportnih sistema, ljekovite tvari u obliku metabolita ili, bez promjene, ulaze u žuč, zatim u crijeva, gdje se izlučuju izmetom.
Pri liječenju pacijenata koji boluju od bolesti jetre i upalnih bolesti bilijarnog trakta treba uzeti u obzir stepen izlučivanja lijekova jetrom.
Eliminacija kroz pluća. Pluća služe kao primarni put za davanje i eliminaciju hlapljivih anestetika. U drugim slučajevima terapije lijekovima, njihova uloga u eliminaciji je mala.
Eliminacija lekova mlekom. Ljekovite tvari sadržane u plazmi životinja u laktaciji izlučuju se u mlijeko; njihove količine u njemu su premale da bi značajno uticale na njihovu eliminaciju. Međutim, ponekad lekovi koji uđu u bebin organizam mogu značajno uticati na njega (hipnotici, analgetici itd.).
Čišćenje vam omogućava da odredite uklanjanje lijeka iz tijela. Izraz "klirens renalnog kreatinina" odnosi se na uklanjanje endogenog kreatinina iz plazme. Većina lijekova se eliminira ili putem bubrega ili jetre. U tom smislu, ukupni tjelesni klirens je zbir klirensa iz jetre i bubrega, a hepatički klirens se izračunava oduzimanjem vrijednosti bubrežnog klirensa od ukupnog klirensa iz tijela (hipnotici, analgetici, itd.).
Učitavanje...