Veterinar kod kuće u bilo koje doba dana. Upotreba centralnih mišićnih relaksansa. Klasifikacija opioidnih receptora

Mišićni relaksanti (lijekovi slični Curareu).
Ovisno o karakteristikama mehanizma djelovanja, relaksanti mišića slični kurare dijele se u dvije glavne grupe:
A. Nedepolarizirajući (antidepolarizirajući) mišićni relaksanti (pa-hicurare). Paraliziraju neuromišićni prijenos zbog smanjenja osjetljivosti H-holinergičkih receptora na acetilholin i time eliminišu mogućnost depolarizacije završne ploče i ekscitacije mišićnog vlakna. Kao rezultat, tonus mišića se smanjuje i dolazi do paralize svih skeletnih mišića.
Predak ove grupe je tubokurarin.
Farmakološki antagonisti ove grupe su antiholinesterazne supstance. Inhibirajući aktivnost kolinesteraze, dovode do nakupljanja acetilholina u području sinapsi, što s povećanjem koncentracije slabi interakciju supstanci sličnih kurareu sa H-holinergičkim receptorima i obnavlja neuromišićnu provodljivost.
Diplacinum Diplacinum.

Oblik oslobađanja: 2% rastvor u ampulama od 5 ml.
Jako smanjuje tonus skeletnih mišića, inhibira motoričku aktivnost, a povećanjem doze dolazi do paralize mišića i potpune nepokretnosti (nakon 7 - 10 minuta i traje 35 - 50 minuta).
Isključivanjem funkcija respiratornih mišića slabi disanje i isključuje voljno disanje.
Koristi se u hirurškoj praksi za potpunije opuštanje mišića pri operacijama na trbušnim organima i kod grudnu šupljinu, za imobilizaciju divljih životinja prilikom njihovog hvatanja i fiksiranja.
Protuotrov je prozerin.
Doze (po 1 kg težine): intravenozno - za goveda 2,5 mg; IM - psi 2,5 - 3 mg.
Tubokurarin hlorid.
Bijeli kristalni prah, lako rastvorljiv u vodi.
Oblik oslobađanja: 1% rastvor u ampulama od 1,5 ml (15 mg po 1 ml).
Opušta mišiće (mišiće prstiju, očiju, nogu, vrata, leđa, zatim interkostalne mišiće i dijafragmu).
Može uzrokovati zastoj disanja i sniženje krvnog tlaka. Pospješuje oslobađanje histamina iz tkiva i ponekad može uzrokovati grč bronhijalnih mišića.
Koristi se uglavnom u anesteziologiji kao mišićni relaksant, izazivajući opuštanje mišića tokom operacije (pacijent mora biti prebačen u umjetna ventilacija pluća.
U ovu grupu spadaju i pipekuronijum bromid, atrakurijum, kvalidil, terkuronijum, meliktin itd.

B. Lijekovi za depolarizaciju (leptokurare) uzrokuju opuštanje mišića zbog holinomimetičkog efekta povezanog s relativno dugotrajnom depolarizacijom H-holinergičkih receptora završne ploče, tj. djeluju na sličan način kao što djeluje višak acetilholina, koji također remeti provođenje ekscitacije sa motornih nerava na skeletne mišiće.
Višak acetilholina u neuromuskularni spoj uzrokuje stabilnu elektronegativnost sinaptičkih zona, što prvo uzrokuje trzanje fibrilarnih mišića, a zatim se paralizira motorna ploča i dolazi do opuštanja mišića - dvofaznih mišićnih relaksansa.
Dithylinum Dithylinum.
Bijeli kristalni prah, dobro rastvorljiv u vodi. Sintetička droga.
Oblik oslobađanja: 2% rastvor u ampulama od 5 ili 10 ml. Lista A.
Efekat imobilizacije se javlja nakon intravenske primjene za 1-2 minute i traje 10-30 minuta.
Ne djeluje dugo, jer se u tijelu razara holin sterazom u holin i jantarnu kiselinu.
Velike doze mogu uzrokovati zastoj disanja.
Koristi se za hirurške intervencije, smanjenje dislokacija, za imobilizaciju životinja prije klanja, za dinamiku divljih životinja pri hvatanju i fiksiranju, pri radu sa životinjama u zoološkom vrtu.
Doze IM (po 1 kg težine životinje): goveda 0,1 mg; konji 1 mg; svinje 0,8 mg; ovce 0,6 mg; psi 0,25 mg; tuljane 1 - 1,2 mg; medvjedi 0,3 - 0,4 mg; vukovi 0,1 mg; šakali, lisice 0,075 mg.
Veterinar kod kuće Minsk. veterinar Minsk.

NA. Danilov, L.L. Matsevich, S.A. Arestov, E.N. Anaškina, V.A. Rybalko

1. Opšti pogled na situaciju

Najčešći način da se reguliše broj životinja lutalica u Rusiji u posljednjih 20 godina je njihovo daljinsko ubijanje („pucanje“) korištenjem „letećih špriceva“ ili strelica koje sadrže mišićne relaksante s djelovanjem nalik na kurare (ditylin, listenone; u poslednjih godina- adilin).

Istovremeno, u pravilu ne postoji praksa privremenog držanja uhvaćenih životinja: ubijanje se vrši na licu mjesta. Ova metoda je podložna oštroj kritici zajednice za zaštitu životinja, a u brojnim regijama je već bila pod formalnom zabranom - bilo sudskim odlukama u kojima se navodi da je u suprotnosti sa određenim saveznim zakonodavnim aktima (na primjer, Građanski zakonik), ili tokom usvajanje regionalnog zakonodavstva koje direktno zabranjuje ubijanje životinja na mjestu hvatanja. Efikasnost ove metode je također ograničena - jer nije praćena dodatnim mjerama za sprječavanje beskućništva, a također ima nisku popularnost među stanovništvom: ljudi često ne žure da zovu hvatače kada su u kontaktu sa psima lutalicama, sažaljevajući životinje koji su predodređeni samo za garantovanu smrt.

Razlozi za raširenu praksu takvog pucanja u Rusiji su sljedeći:

*nedostatak konzistentnog saveznog zakonodavstva koje reguliše pitanja hvatanja, držanja i eutanazije životinja lutalica;

*nespremnost opština da organizuju ulov na istinski civilizovan način; * ušteda truda i novca od strane neposrednih izvršitelja, uključujući i zbog oskudice sredstava koja se izdvajaju (dobija) za hvatanje, što se, između ostalog, izražava u nedostatku opremljenih prostorija (privremeni pritvori, skloništa) za smještaj ulovljenih životinja;

*odsustvo u Rusiji institucija za stručnu obuku hvatača i, shodno tome, zahtjeva opštinskih vlasti (kao kupaca) za obaveznu dostupnost takve obuke;

*poročna praksa ocenjivanja rezultata rada i obračuna plata zaposlenih u službi hvatanja na osnovu broja neuhvaćenih, a uništenih grla.

U ovom radu fokusiramo se na jedan od negativnih aspekata upotrebe miorelaksansa sličnih kurareu – patnju životinja prilikom ubijanja.

2. opšte karakteristike relaksanti mišića sa djelovanjem sličnim kurareu i njihovi mehanizmi djelovanja

Da bismo jasno razumjeli mehanizam djelovanja mišićnih relaksansa, okrenimo se kratkim informacijama o neuromuskularnoj fiziologiji.

Neuromuskularni spoj je veza između nervnog vlakna i skeletnog mišićnog vlakna. Prijenos signala s živca na mišić vrši se oslobađanjem molekula posebne posredne tvari, acetilkolina, sa strane nervnog vlakna. Acetilholin se zatim vezuje za n-holinergički receptor na membrani mišićne ćelije (“postsinaptički receptor”), uzrokujući promjenu u njegovom stanju. Distribucija električnih naboja izvan i unutar membrane mišićne ćelije se mijenja (depolarizacija), stvarajući kratkotrajni pad električnog potencijala koji pokreće proces mišićne kontrakcije. Za sljedeći početak procesa kontrakcije mišićnih vlakana, stanje naboja mišićne membrane mora se vratiti u prvobitno stanje (repolarizacija). Nakon što se kontrakcija aktivira, acetilholin se vrlo brzo (~0,001 s) uništava enzimom kolinesterazom, a membrana se repolarizira i postaje sposobna da primi novi signal od nervnog vlakna.

Mišićni relaksanti sa djelovanjem sličnim kurareu utiču na proces prijenosa signala u neuromišićnoj sinapsi. Dijele se na depolarizirajuće i nedepolarizirajuće.

Nedepolarizirajući relaksanti mišića (na primjer, tubokurarin) blokiraju djelovanje acetilholina na n-holinergičke receptore mišićne membrane, čime se sprječava prolaz signala koji aktivira mišićnu kontrakciju, ali ne mijenjaju stanje samog receptora. Depolarizirajući mišićni relaksanti (ditylin, listenon) slični su po molekularnoj strukturi acetilkolinu i djeluju na receptore poput acetilkolina, ali ih enzim kolinesteraza ne razgrađuje u sinaptičkom pukotinu, te stoga uzrokuju trajnu depolarizaciju mišićne membrane, čineći je neosjetljivom na prijem kontrolnih signala. (Krvni enzim pseudoholinesteraza postupno razgrađuje depolarizirajuće mišićne relaksante, neutralizirajući njihovo djelovanje, ali to je spor proces.)

Nakon injekcije, miorelaksanti slični kurare izazivaju opuštanje i paralizu mišića u sljedećem nizu: mišići lica, mišići larinksa ( glasne žice), vrat, mišići udova, trup i na kraju mišići dijafragme odgovorni za disanje. Kada se daju kritične doze mišićnih relaksansa, moguć je zastoj disanja (u medicini se u ovom slučaju pacijent prebacuje na umjetnu ventilaciju) i kasniju smrt. Imajte na umu da direktan učinak lijeka koji ulazi u krvotok na druge vitalne organe (na primjer, srce) nije faktor koji može uzrokovati smrt.

3. Veterinarski aspekt upotrebe mišićnih relaksansa, mišljenje međunarodnih i stranih organizacija.

Jedan od najautoritativnijih, tačnih i najsveobuhvatnijih izvora koji karakteriše razne metode Smjernice za ubijanje životinja koje su prikladne i neprikladne za eutanaziju različitih vrsta su "Smjernice o eutanaziji", koje je razvilo Američko veterinarsko medicinsko udruženje kroz pregled i sintezu postojećih znanstvenih dokaza. Posljednje ažurirano izdanje Vodiča objavljeno je 2007. godine; stoga su ovi podaci ujedno i najažurniji.

Sve tvari koje djeluju kao neuromišićni blokatori (magnezijum sulfat, nikotin, svi relaksanti mišića slični kurareu) klasificirani su u ovom Vodiču kao lijekovi čija je upotreba dopuštena samo nakon što je životinja prethodno bila uronjena u anesteziju. Upotreba neuromuskularnih blokatora bez prethodne anestezije je apsolutno neprihvatljiva.

U naučnoj laboratorijskoj praksi također nije dozvoljena upotreba mišićnih relaksansa za eutanaziju životinja, uključujući pse i mačke, bez prethodne anestezije. Ova upotreba mišićnih relaksansa je u suprotnosti sa preporukama Međunarodnog humanog društva (HSI) i Evropske konvencije za zaštitu kućnih ljubimaca (koja zabranjuje upotrebu metoda ubijanja zasnovanih na vještački prekid disanje, osim ako takve metode ne pokreću trenutni gubitak svijesti ili ne započnu uranjanjem u duboku anesteziju).

Razlog za ovaj zaključak je da ovi lijekovi dovode do bolnog osjećaja gušenja, ali istovremeno nemaju ni narkotička ni sedativna svojstva. Primjena smrtonosnih doza neuromišićnih blokatora uzrokuje paralizu skeletnih mišića, uključujući i respiratorne. Kod potpuno svjesne životinje javlja se akutna respiratorna insuficijencija neuromuskularne etiologije.

Istovremeno, upotreba mišićnih relaksansa je nehumana, čak i unatoč činjenici da, počevši od određenih koncentracija ugljičnog dioksida u krvi, životinja dolazi do nesvjesnog stanja, a nakon izumiranja dolazi do zastoja srca. električna aktivnost mozak - jer se povećanje koncentracije ugljičnog dioksida događa presporo. Do nakupljanja ugljičnog dioksida pri korištenju mišićnih relaksansa ne dolazi zbog kemijske razgradnje primijenjenog lijeka, već samo zbog metaboličkih procesa samog tijela (kao u svakom drugom slučaju zaustavljanja protoka zraka u pluća). Metabolički procesi se ne odvijaju dovoljno brzo da proizvedu visoku koncentraciju ugljičnog dioksida u krvi u dovoljno kratkom vremenskom periodu da životinja nema vremena da se uguši.

Kao rezultat toga, gubitku svijesti i nestanku električne aktivnosti mozga pri korištenju mišićnih relaksansa prethodi prilično dug period (do nekoliko minuta) kada životinja pri potpunoj svijesti doživljava bolno gušenje. Stoga se može tvrditi da ubijanje svjesnih životinja s mišićnim relaksansima nalik piletini uzrokuje njihovu patnju.

Za usporedbu, napominjemo: prilikom inhalacijske eutanazije životinja ugljičnim dioksidom, koja se bazira upravo na anestetičkom učinku visokih koncentracija ugljičnog dioksida, koriste se mješavine plinova iz cilindara s koncentracijom ugljičnog dioksida od najmanje 70-80% tako da potrebna koncentracija ugljičnog dioksida u krvi životinje postiže se u najkraćem mogućem roku.

Konstatacija koja se ponekad nađe da se trenutak smrti pri upotrebi miorelaksansa javlja u odsustvu osjetljivosti, neprimjetno za tijelo, zapravo nema nikakve veze sa suštinom problema koji se razmatra, jer ono što je ovdje suštinski važno nije trenutak same smrti - ali procesi koji se dešavaju mnogo prije njega, kada je životinja još uvijek pri svijesti. Paraliza respiratornih mišića i gušenje nastaju sve do gubitka svijesti i prestanka električne aktivnosti mozga (i naknadnog prestanka srčane aktivnosti).

4. "Adilin" kao jedan od relaksansa mišića

Na raspolaganju imamo niz dokumenata koji sadrže izjave o navodno vrlo brzoj smrti životinje nakon davanja jednog od njihovih mišićnih relaksansa - naime "Adilina" (koju proizvodi Kazansko udruženje Vetbioservice LLC). Tako, u zaključku o upotrebi lijeka "Adilin", koji su dali zaposlenici Federalne državne budžetske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja "Don State Agrar University" V. Kh. Fedorov, V.S. Stepanenko i N.V. Sumin 2012. godine, primjećuje se da je period smrti 15-60 s nakon primjene lijeka. Međutim, takve informacije nisu potvrđene u naučnim izvorima; ovaj period se pripisuje samo fazi početka opuštanja skeletnih mišića. Štoviše, sami proizvođači lijeka navode da je vrijeme smrti oko 1-3 minute.

Istovremeno, nemamo pristup bilo kakvoj informaciji koja bi nesumnjivo potvrđivala da se mehanizam djelovanja lijeka "Adilin" na bilo koji način razlikuje od mehanizma djelovanja drugih mišićnih relaksansa. Štoviše, lijek "Adilin" (bis-dimetil sulfat bis-dimetilaminoetil estera jantarne kiseline) je blizak hemijski analog lijekovi “Ditilin” (dijodometilat bis-dimetilaminoetil estera jantarne kiseline) i “Listenon” (diklorometilat bis-dimetilaminoetil estera jantarne kiseline), koji imaju svojstva slična kurareu i nisu primjenjivi za humanu eutanaziju bez prethodnog stavljanja životinje pod anestezija.

Dakle, postoje svi razlozi da se lijek “Adilin” svrsta u grupu supstanci, čija je upotreba za eutanaziju dozvoljena tek nakon što je životinja stavljena u anesteziju korištenjem certificiranih veterinarskih lijekova namijenjenih za tu svrhu – ali u nijedan slučaj kao jedino sredstvo koje se koristi.

S druge strane, prepoznajemo iznuđenu potrebu korištenja eutanazije u mjerama za regulisanje broja životinja lutalica. Rusija je jedna od zemalja sa „evropskim stilom” držanja pasa (većina pasa je u vlasništvu, a psi lutalice su njihovi potomci). Za takve zemlje optimalna osnovna metoda rada sa postojećim psima lutalicama je nepovratno hvatanje i naknadno smještanje u općinsko sklonište.

Iz takvog skloništa ulovljene životinje se mogu prenijeti na dalje održavanje prethodnim vlasnicima, odnosno građanima i javne organizacije koji su izrazili želju da postanu novi vlasnici životinje i drže je u skladu sa važećim Pravilima držanja kućnih ljubimaca. Međutim, period držanja uhvaćenih životinja u opštinskom skloništu treba da bude ograničen na razuman period, budući da opštinsko sklonište mora biti u mogućnosti da prihvati sve životinje lutalice koje podležu hvatanju. U suprotnom, neopozivo hvatanje životinja lutalica u gradu će biti paralizirano, a mjere za regulisanje broja lutalica postat će nedjelotvorne.

Prema važećem zakonodavstvu Ruske Federacije, za životinje u vlasništvu ovaj period mora biti najmanje 6 mjeseci, jer se sticanje vlasništva nad ovom vrstom imovine događa upravo nakon prolaska takvog perioda - međutim, za životinje bez vlasnika, period obaveznog održavanja može se smanjiti, jer se hvatanje takvih životinja vrši radi regulacije njihovog broja, a ne sticanja vlasništva nad njima.

Dakle, ako je broj životinja vraćenih prethodnim vlasnicima i prebačenih na nove vlasnike manji od broja ulovljenih životinja; ili životinje primljene iz hvatanja, zbog karakteristika ponašanja ili zdravstvenih stanja, ne mogu se prenijeti na nove vlasnike - postoji potreba za eutanazijom životinja koje nisu zatražene. Kako bi se otklonila potreba za eutanazijom zdravih životinja, dugotrajnim radom na sprječavanju beskućništva i zanemarivanja u okviru integrisani pristup, što uključuje i borbu protiv prekomjernog razmnožavanja domaćih životinja.

Iako u Rusiji ne postoje certificirani veterinarski lijekovi koji se mogu koristiti za humanu eutanaziju, koja se provodi u jednom koraku, i dalje je moguće koristiti sheme eutanazije koje uključuju dvije faze:

a) stavljanje životinje u stanje anestezije upotrebom veterinarskih lijekova certificiranih za takvu upotrebu (npr. intramuskularna injekcija lijek "Zoletil" ili njegova mješavina s lijekom "Xylazine", ili intravenska primjena lijeka "Propofol");

b) nakon toga davanje anesteziranoj životinji jednog od certificiranih lijekova za upotrebu u svrhu ubijanja životinja (npr. lijeka „Adilin“);

6. Privremena imobilizacija tokom hvatanja.

Pitanja postavlja i upotreba lijeka "Adilin" ne za usmrćivanje, već za privremenu imobilizaciju životinja, jer ne postoje službene upute o dozama za privremenu imobilizaciju životinja ovim lijekom. Stoga, prije svega, predlažemo da razmotrimo mogućnost upotrebe lijekova "Xylazine" ("Rometar", "Xila" i drugi lijekovi koji sadrže ksilazin) i "Zoletil" (njegove mješavine s lijekom "Xylazine") za to svrha. Ova metoda privremenog imobiliziranja pasa tokom hvatanja već se koristi u brojnim ruskim gradovima (Moskva, Sankt Peterburg, Jaroslavlj).

Što se tiče upotrebe mišićnih relaksansa za privremenu imobilizaciju, u ovom slučaju potrebno je okrenuti se upotrebi ne Adilina, već drugog lijeka - Ditilina, za koji postoje službeno odobrene upute za njegovu upotrebu posebno za privremenu imobilizaciju. Što se tiče upotrebe lijeka “Adilin” u tu svrhu, čini nam se da se takva mogućnost može razmatrati tek nakon što Ministarstvo Poljoprivreda RF ili drugi ovlašteni izvršni organ će biti razvijen i odobren službena uputstva sa naznakom tačne doze lijeka, za koju se zna da ne uzrokuje smrt.

U svakom slučaju, upotreba mišićnih relaksansa brza akcija treba biti samo krajnja mjera koja se koristi kada se hvataju izrazito divlje životinje koje se ne mogu uhvatiti koristeći manje opasnim sredstvima; Osim toga, timovi hvatača koji koriste takve mišićne relaksante moraju nositi lijekove u obliku injekcija koji oslabljuju djelovanje mišićnog relaksansa (vitamin B1 - tiamin, kao i 0,1% otopina epinefrina u hipertoničnoj otopini natrijevog hlorida), te biti u stanju koristiti ih pod odgovarajućim okolnostima.

1. W.F. Ganong. Neuromuskularni spoj, str. 53-54. U Ganong, W. F., Pregled medicinske fiziologije. Lange Medical Publ., Los Altos, Kalifornija. 577 pp. 1963

2. J. Appiah-Ankam, J. Hunter. Farmakologija neuromuskularnih blokirajućih lijekova.//Kontinuirano obrazovanje u anesteziji, kritičnoj njezi i boli. Vol.4(1), str.2-7, 2004

3. Farmakologija // Ed. R.N. Alyautdina. - 2. izd., rev. - M.: GEOTAR-MED, 2004. - 592 str.

4. AVMA smjernice o eutanaziji. //American Veterinary Medical Association, juni 2007. Dokument dostupan na: https://www.avma.org/KB/Policies/Documents/euthanasia.pdf

5. Preporuke za eutanaziju eksperimentalnih životinja: Dio 1.//Laboratorijske životinje, Vol.30, str.293-316, 1996.

6. Preporuke za eutanaziju eksperimentalnih životinja: Dio 2.//Laboratorijske životinje, Vol.31, str.1-32, 1997.

7. Evropska konvencija za Zaštita kućnih ljubimaca//Strasbourg, 13.11.1987. Dokument uključen engleski jezik Dostupno preko ovog linka na web stranici Vijeća Evrope:

8. Opšta izjava o metodama eutanazije za pse i mačke//Humane Society International Electronic Library, 1999. Dokument na engleskom jeziku dostupan je na linku na web stranici HSI: http://www.hsi.org/assets/pdfs/eng_euth_statement.pdf

9. Upute za upotrebu ditilina za privremenu imobilizaciju životinja // Odjeljenje za veterinarsku medicinu Ministarstva poljoprivrede i hrane Ruske Federacije, dokument br. i3-5-2/i236, 12.05.1998. Dokument je dostupan na linku: http://agrozoo.ru/text/vetprep_html/94.html

10. Zvaničan pismeni odgovor osoblja Federalne državne ustanove FCTRB, prof. Yu.A. Zimakova, prof. R.D. Gareeva broj 678 od 17. decembra 2006. godine na zahtjev o humanosti upotrebe mišićnih relaksansa za eutanaziju domaćih životinja. Sken pisanog odgovora dostupan je na linku:

U medicini se često dešavaju situacije kada je potrebno opustiti mišićna vlakna. U te svrhe se koriste oni koji se unose u tijelo, blokiraju se neuromišićni impulsi, a prugasto-prugasti mišići se opuštaju.

Lijekovi iz ove grupe se često koriste u hirurgiji, za ublažavanje napadaja, prije reverziranja iščašenog zgloba, pa čak i tokom pogoršanja osteohondroze.

Mehanizam djelovanja lijekova

Kada se u mišićima javi jak bol, može doći do grča, koji u konačnici ograničava kretanje u zglobovima, što može dovesti do potpune nepokretnosti. Ovo pitanje je posebno akutno kod osteohondroze. Konstantni grčevi ometaju pravilno funkcioniranje mišićnih vlakana, te se, shodno tome, liječenje produžava na neodređeno vrijeme.

Kako bi se opće stanje pacijenta vratilo u normalu, propisuju se mišićni relaksanti. Lijekovi za osteohondrozu prilično su sposobni opustiti mišiće i smanjiti upalu.

S obzirom na svojstva mišićnih relaksansa, možemo reći da se koriste u bilo kojoj fazi liječenja osteohondroze. Sljedeći postupci su efikasniji kada ih koristite:

• Massage. Opušteni mišići najbolje reaguju na stimulaciju.
• Manualna terapija. Nije tajna da je uticaj lekara efikasniji i sigurniji, što su mišići opušteniji.
• Fizioterapeutske procedure.
• Pojačan je učinak lijekova protiv bolova.

Ako često patite od osteohondroze ili patite od osteohondroze, onda ne biste trebali sami sebi prepisivati ​​miorelaksante, lijekove iz ove skupine treba propisati samo liječnik. Činjenica je da imaju prilično opsežnu listu kontraindikacija i nuspojava, tako da samo liječnik može odabrati lijek za vas.

Klasifikacija mišićnih relaksansa

Podjela lijekova ove grupe u različite kategorije može se posmatrati sa različitih stajališta. Ako govorimo o tome koji mišićni relaksanti postoje, postoje različite klasifikacije. Analizirajući mehanizam djelovanja na ljudsko tijelo, možemo razlikovati samo dvije vrste:

1. Lijekovi perifernog djelovanja.
2. Centralni mišićni relaksanti.

Lijekovi mogu imati efekte različitog trajanja, ovisno o tome se razlikuju:

• Ultra kratka akcija.
• Kratko.
• Prosjek.
• Dugotrajno.

Samo lekar može tačno da zna koji lek je pravi za Vas. bolje pristaje u svakom konkretnom slučaju, stoga nemojte samoliječiti.

Periferni mišićni relaksanti

Može blokirati nervne impulse koji prolaze do mišićnih vlakana. Široko se koriste: tokom anestezije, tokom konvulzija, tokom paralize tokom tetanusa.

Mišićni relaksanti, lijekovi perifernog djelovanja, mogu se podijeliti u sljedeće grupe:

Svi ovi lekovi utiču na holinergičke receptore u skeletnim mišićima, zbog čega su efikasni kod grčeva i bolova u mišićima. Djeluju prilično nježno, što im omogućava da se koriste u raznim kirurškim intervencijama.

Lijekovi centralnog djelovanja

Mišićni relaksanti u ovoj grupi se takođe mogu podeliti na sledeće vrste, uzimajući u obzir njihov hemijski sastav:

1. Derivati ​​glicerola. To su Meprotan, Prenderol, Isoprotan.
2. Na bazi benzimidazola - "Flexin".
3. Mješoviti lijekovi, na primjer "Mydocalm", "Baclofen".

Centralni mišićni relaksanti su u stanju da blokiraju reflekse koji imaju mnogo sinapsi u mišićnom tkivu. Oni to rade smanjujući aktivnost interneurona u kičmena moždina. Ovi lijekovi ne samo da opuštaju, već imaju i šire djelovanje, zbog čega se koriste u liječenju razne bolesti koji su praćeni povećanim mišićnim tonusom.

Ovi relaksanti mišića nemaju gotovo nikakav učinak na monosinaptičke reflekse, pa se mogu koristiti za olakšanje bez zaustavljanja prirodnog disanja.

Ako su vam propisani mišićni relaksanti (lijekovi), možete naići na sljedeća imena:

• "Metakarbamol".
• "Baclofen."
• "Tolperison".
• "Tizanidine" i drugi.

Bolje je početi uzimati lijekove pod nadzorom ljekara.

Princip korištenja mišićnih relaksansa

Ako govorimo o upotrebi ovih lijekova u anesteziologiji, možemo primijetiti sljedeće principe:

1. Mišićne relaksante treba koristiti samo kada je pacijent u nesvijesti.
2. Upotreba takvih lijekova značajno olakšava umjetnu ventilaciju.
3. Uklanjanje nije najvažnija stvar, glavni zadatak je provesti sveobuhvatne mjere za izmjenu plinova i održavanje cirkulacije krvi.
4. Ako se tijekom anestezije koriste mišićni relaksanti, to ne isključuje upotrebu anestetika.

Kada su se lijekovi iz ove grupe učvrstili u medicini, mogli smo sa sigurnošću govoriti o početku nove ere u anesteziologiji. Njihova upotreba omogućila je istovremeno rješavanje nekoliko problema:

Nakon uvođenja ovakvih lijekova u praksu, anesteziologija je imala priliku postati samostalna industrija.

Područje primjene mišićnih relaksansa

S obzirom na to da supstance iz ove grupe lekova imaju širok uticaj na organizam, oni se široko koriste u medicinskoj praksi. Mogu se navesti sljedeće oblasti:

1. Tokom tretmana neurološke bolesti koji su praćeni pojačanim tonom.
2. Ako koristite miorelaksante (lijekove), bolovi u donjem dijelu leđa će se također povući.
3. Prije operacije u trbušnoj šupljini.
4. Tokom složenih dijagnostičkih procedura za određene bolesti.
5. Tokom elektrokonvulzivne terapije.
6. Prilikom izvođenja anesteziologije bez zaustavljanja prirodnog disanja.
7. Za sprječavanje komplikacija nakon ozljeda.
8. Mišićni relaksanti (lijekovi) za osteohondrozu se često propisuju pacijentima.
9. Da bi se olakšao proces oporavka nakon
10. Dostupnost intervertebralna kila je također indikacija za uzimanje mišićnih relaksansa.

Uprkos tako opsežnoj listi upotrebe ovih lekova, ne biste ih trebali sami prepisivati, bez konsultacije sa lekarom.

Nuspojave nakon uzimanja

Ako su vam propisani mišićni relaksanti (lijekovi), bol u donjem dijelu leđa svakako bi vas trebao ostaviti na miru; samo se mogu pojaviti nuspojave prilikom uzimanja ovih lijekova. Neki su mogući, ali ima i ozbiljnijih, među njima vrijedi istaknuti sljedeće:

• Smanjena koncentracija, što je najopasnije za osobe koje voze automobil.
• Smanjen krvni pritisak.
• Povećana nervna razdražljivost.
• Mokrenje u krevet.
• Alergijske manifestacije.
• Problemi sa gastrointestinalnim traktom.
• Konvulzivna stanja.

Posebno često se sve ove manifestacije mogu dijagnosticirati kada pogrešna doza droge. Ovo posebno vrijedi za lijekove protiv depolarizacije. Hitno je prestati uzimati i obratiti se ljekaru. Otopina neostigmina se obično propisuje intravenozno.

Depolarizirajući relaksanti mišića su bezopasniji u tom pogledu. Kada se ponište, stanje pacijenta se normalizira, a upotreba lijekova za uklanjanje simptoma nije potrebna.

Trebali biste biti oprezni kada uzimate miorelaksante (lijekove) čiji vam nazivi nisu poznati. U ovom slučaju, bolje je konsultovati lekara.

Kontraindikacije za upotrebu

Bilo kakve lijekove treba početi uzimati tek nakon konsultacije sa ljekarom, a ove lijekove još više. Imaju čitavu listu kontraindikacija, među kojima su:

1. Ne smiju ih uzimati osobe koje imaju problema s bubrezima.
2. Kontraindicirano za trudnice i dojilje.
3. Psihološki poremećaji.
4. Alkoholizam.
5. Epilepsija.
6. Parkinsonova bolest.
7. Otkazivanje jetre.
8. Uzrast djece do 1 godine.
9. Peptički ulkus.
10. miastenija.
11. Alergijske reakcije na lijek i njegove komponente.

Kao što vidite, mišićni relaksanti (lijekovi) imaju mnogo kontraindikacija, tako da ne biste trebali dodatno štetiti svom zdravlju i početi ih uzimati na vlastitu odgovornost i rizik.

Zahtjevi za relaksante mišića

Moderni lijekovi ne samo da moraju biti efikasni u ublažavanju grčeva mišića, već moraju ispunjavati i određene zahtjeve:

Jedan takav lijek koji praktično ispunjava sve zahtjeve je Mydocalm. Zbog toga se vjerovatno koristi u medicinskoj praksi više od 40 godina, ne samo kod nas, već i u mnogim drugim.

Među centralnim mišićnim relaksansima, značajno se razlikuje od drugih na bolje. Ova droga djeluje na nekoliko razina odjednom: ublažava pojačane impulse, potiskuje stvaranje receptora za bol, usporava hiperaktivne reflekse.

Kao rezultat uzimanja lijeka, ne samo da se smanjuje napetost mišića, već se uočava i njegov vazodilatacijski učinak. Ovo je možda jedini lijek koji ublažava grč mišićnih vlakana, ali ne uzrokuje slabost mišića, a također ne stupa u interakciju s alkoholom.

Osteohondroza i relaksanti mišića

Ova bolest je prilično česta u savremenom svijetu. Naš način života postepeno dovodi do bolova u leđima, na koje pokušavamo ne reagirati. Ali dolazi vrijeme kada se bol više ne može zanemariti.

Obraćamo se ljekaru za pomoć, ali se često gubi dragocjeno vrijeme. Postavlja se pitanje: "Da li je moguće koristiti relaksante mišića za bolesti mišićno-koštanog sistema?"

Budući da je jedan od simptoma osteohondroze grč mišića, ima smisla razgovarati o korištenju lijekova za opuštanje spazmodičnih mišića. U terapiji se najčešće koriste sljedeći lijekovi iz grupe miorelaksanata.

U terapiji obično nije uobičajeno uzimanje više lijekova istovremeno. Ovo je predviđeno tako da se nuspojave, ako ih ima, mogu odmah identificirati i prepisati drugi lijek.

Gotovo svi lijekovi se proizvode ne samo u obliku tableta, već postoje i injekcije. Najčešće sa jakim grčem i jakim bolnim sindromom za hitna pomoć drugi oblik je propisan, odnosno u obliku injekcija. Aktivna tvar brže prodire u krv i započinje svoj terapeutski učinak.

Tablete se obično ne uzimaju na prazan želudac, kako ne bi oštetile sluzokožu. Morate piti vodu. I injekcije i tablete propisane su za uzimanje dva puta dnevno, osim ako ne postoje posebne preporuke.

Upotreba mišićnih relaksansa će donijeti željeni učinak samo ako se koriste u kompleksna terapija, mora se kombinovati sa fizioterapeutskim procedurama, terapijskim vežbama i masažom.

Uprkos njihovoj visokoj efikasnosti, ove lekove ne treba uzimati bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ne možete samostalno odrediti koji je lijek prikladan za vaš slučaj i koji će donijeti veći učinak.

Ne zaboravite da postoji mnogo kontraindikacija i nuspojava koje ne treba zanemariti. Samo kompetentan tretman će vam omogućiti da zauvijek zaboravite na bol i grčenje mišića.

480 rub. | 150 UAH | $7,5 ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Disertacija - 480 RUR, dostava 10 minuta, non-stop, sedam dana u nedelji i praznicima

Larina Julija Vadimovna. Farmako-toksikološka procjena miorelaksanta adilinsulfama: disertacija... Kandidat bioloških nauka: 16.00.04 / Larina Yulia Vadimovna; [Mjesto zaštite: Federalna državna ustanova "Federalni centar za toksikološku i radijacijsku sigurnost životinja"] - Kazan, 2009. - 117 str.: ilustr.

Uvod

2. Pregled literature

2.1 Istorija upotrebe mišićnih relaksansa 9

2.2 Klasifikacija mišićnih relaksansa prema mehanizmu djelovanja 12

2.3 Novi miorelaksanti i problemi njihove primjene u veterinarskoj medicini 29

3. Materijal i metode istraživanja 3 5

4. Rezultati vlastitog istraživanja

4.1 Određivanje akutne toksičnosti adilinsulfama i karakteristike manifestacije opuštanja mišića u različite vrsteživotinje 42

4.2 Određivanje kumulativnih svojstava adilinsulfama 47

4.3. Utjecaj adilinsulfama na morfološke i biohemijski parametri krv 49

4.4 Proučavanje embriotoksičnih, teratogenih i mutagenih svojstava adilinsulfama 50

4.5 Procjena neškodljivosti mesa dobivenog od životinja ubijenih adilin sulfamom 56

4.6 Procjena opasnosti od privremene imobilizacije trudnica 60

4.7 Određivanje stabilnosti lijeka tokom skladištenja 65

4.8 Ispitivanje lijeka adilinsulfam na sterilnost i pirogenost 66

4.9 Test na alergijska i iritirajuća svojstva adilinsulfama 68

4.10 Razvoj metode za indikaciju adilin sulfama u rastvorima, organima i tkivima životinja 69

4.11 Razvoj doznog oblika adilinsulfama 74

4.12 Skrining za potencijalne antagoniste 76

5. Diskusija o rezultatima 90

Literatura 101

Prijave 120

Uvod u rad

Relevantnost teme. Upotreba sredstava za privremenu imobilizaciju životinja - miorelaksansa - jedan je od gorućih problema u radu sa "domaćim i" divljim životinjama, pružajući im medicinsku negu, hvatanje, obeležavanje ili transport (Stove K.M., 1971; Chizhov M.M., 1992. Jalanka N.N., 1992). Koriste se i u velikim dozama kao sredstvo za masovno bekrvno klanje životinja koje su bolesne ili su sumnjive na bolest, u praksi prevencije i otklanjanja epizootija, kada su uzročnici bolesti posebno opasne infekcije(saf i šap, antraks i sl.). Metoda klanja bez krvi je neophodna u uzgoju krzna kako bi se dobilo puno kvalitetno krzno (Ilyina E.D., 1990.). Osim toga, još uvijek ostaje neistražen problem mogućnosti korištenja mesa produktivnih poljoprivrednih i lovačkih životinja koje su ubijene ili slučajno uginule upotrebom depolarizirajućih mišićnih relaksansa za hranu (Makarov V. A., 1991).

Kod nas je odavno poznato da upotreba ditilina, dobijenog 1958. godine, koji je depolarizirajući mišićni relaksans, imobilizira životinje (Kharkevich D. A., 1989). Lijekovi ove grupe u početku izazivaju aktivaciju H-holinergičkih receptora, što rezultira upornom depolarizacijom postsinaptičke membrane, nakon čega slijedi opuštanje skeletnih mišića.

Trenutno je upotreba ditilina u stočarstvu otežana zbog složenosti njegove nabavke i proizvodnje, jer je za to potrebno uvesti početni reagens - metil hlorid. Ima neke nuspojave kada se koristi za privremenu imobilizaciju životinja, i to: mala širina mioparalitičkog djelovanja – faktor sigurnosti; i pored toga, u velikim količinama lijek ima ograničenu rastvorljivost u vodi, što otežava upotrebu kod velikih životinja i kod niske temperature ah (Sergeev P.V., 1993; Carev A., 2002).

Posljednjih godina pojavile su se publikacije o novim mišićnim relaksansima - pirokurinu i amidokurinu, koji imaju znatno veću "širinu mišićnog relaksantnog djelovanja" u odnosu na ranije poznate i korištene d-tubokurarine, ditilin i njihove analoge (Kharkevich D.A., 1989; Chizhov M M., 1992). Međutim, do sada su informacije o njima oskudne i nedostatne da bi se sudile o njihovoj perspektivi i dostupnosti.

I u veterinarskoj praksi je široko rasprostranjen ksilazin, koji je po svom mehanizmu djelovanja agonist alfa2-adrenergičkih receptora i prema nekim podacima (Sagner G., Haas G., 1999.) izaziva stanje nalik snu. kod životinja, tj. kao da im dozvoljava da se probude. Međutim, upravo produženo buđenje, kao i odsustvo antagonista, često se navodi kao nedostatak formulacija na bazi ksilazina i njegovih kasnijih analoga među agonistima alfa-adrenoreceptora - detomidina i medetomidina (Jalanka N.N., The Navedeni literaturni podaci ukazuju na potrebu unapređenja veterinarske medicine namijenjene privremenoj i imobilizaciji životinja prije klanja. Faktori efikasnosti, pouzdanosti, isplativosti i pristupačnosti u praksi njihove upotrebe trenutno dobijaju odlučujući značaj.

U tom smislu, potraga za novim efikasnim i bezbedne droge je hitan zadatak teorijske i praktične veterinarske medicine.

Savezna državna ustanova "FCTRB-VNIVI" je stekla iskustvo u privremenoj imobilizaciji i klanju životinja primjenom depolarizirajućih mišićnih relaksansa - ditilina i njegovog strukturnog analoga adilina.

Novi mišićni relaksans iste grupe, adilinsulfam, sintetizirao je R.D. Gareev i koautori kao tehnološki napredniji, jeftiniji i stabilniji analog ditilina i adilina.

Svrha rada: farmakološka i toksikološka procjena adilin sulfama i eksperimentalno potvrđivanje mogućnosti njegove primjene u veterinarskoj medicini kao potencijalnog veterinarskog lijeka za privremenu imobilizaciju prije klanja i bekrvno klanje životinja.

Ciljevi istraživanja. Za postizanje cilja postavljeni su sljedeći zadaci:
. odrediti parametre akutne toksičnosti i specifične mišićne relaksantne aktivnosti adilin sulfama za različite životinjske vrste;
. procijeniti sigurnost adilinsulfama, uključujući oralnu toksičnost i dugotrajne efekte (embriotoksičnost, teratogenost, postnatalni razvoj, itd.) kod laboratorijskih životinja prema prihvaćenim kriterijima;
. proučavanje stabilnosti lijeka tijekom skladištenja, njegove farmakodinamike i farmakokinetike kod životinja;
. Na osnovu rezultata istraživanja izraditi nacrt regulatorne dokumentacije i uputstva za upotrebu adilinsulfama u veterinarskoj medicini.

Naučna novina. Po prvi put je proučavana toksičnost i specifična efikasnost i sigurnost upotrebe adilinsulfama za privremenu, imobilizaciju prije klanja i bekrvno klanje životinja u laboratorijskim, domaćim i nekim vrstama proizvodnih životinja. Za određivanje lijeka u organima i tkivima životinja razvijena je metoda tankoslojne hromatografije, uz pomoć koje je proučavana farmakokinetika adilin sulfama u organizmu životinja i utvrđena visoka brzina njegovog metabolizma. Tokom skrininga potencijalnih antidota i korektora, po prvi put su identifikovana 4 jedinjenja - antagonista koji sprečavaju uginuće životinja nakon primene smrtonosnih doza adilin sulfama.

Praktična vrijednost. Na osnovu rezultata istraživanja, predlaže se novi lijek za veterinarsku praksu - adilin sulfam za bekrvno klanje i imobilizaciju životinja.

Dobijeni eksperimentalni podaci korišćeni su u izradi nacrta regulatornih dokumenata: laboratorijske regulative, tehničke specifikacije i uputstva za upotrebu leka, koji će biti dostavljen na državnu registraciju adilinsulfama Glavne odredbe dostavljene u odbranu: farmakološke i toksikološke karakteristike adilinsulfama kao veterinarska medicina; upotreba adilinsulfama za privremenu imobilizaciju prije klanja i beskrvnu eutanaziju životinja;
. obrazloženje sigurnosti i tehnologije primjene adilinsulfama u veterinarskoj medicini.

Apromacija rada. Rezultati istraživanja na temu disertacije su izvještavani, razmatrani i odobreni na naučnim sjednicama Federalne državne ustanove “FCTRBVNIVI” na osnovu rezultata istraživanja za 2005-2008. na međunarodnom naučnom skupu „Toksikoze životinja i aktuelni problemi bolesti mladih životinja“, Kazan - 2006; naučno-praktična konferencija mladih naučnika i specijalista "Aktuelni problemi veterinarske medicine", Kazanj - 2007, "Prvi kongres veterinarskih farmakologa Rusije", Voronjež - 2007, naučno-praktična konferencija mladih naučnika i specijalista "Dostignuća mladih naučnika - u proizvodnju", Kazan - 2008

Obim i struktura disertacije. Disertacija je predstavljena na 119 stranica kompjuterskog teksta i sastoji se od uvoda, pregleda literature, istraživačkog materijala i metoda, vlastitih rezultata, rasprave, zaključaka, praktičnih sugestija i liste literature. Rad sadrži 26 tabela i 2 slike. Spisak korišćene literature obuhvata 204 izvora, uključujući 69 stranih.

Klasifikacija relaksansa mišića prema mehanizmu djelovanja

Na osnovu lokalizacije djelovanja mišićnih relaksansa, obično se dijele u dvije grupe: centralne i periferne. Neki lekovi za smirenje se često klasifikuju kao centralni: meprobamat (meprotan) i tetrazepam; mianezin, zoksazolamin, kao i centralni antiholinergici: ciklodol, amizil i drugi (Mashkovsky M.D., 1998). Periferni ili sličan kurareu lijekovi(d-tubokurarin hlorid, paramion, diplacin, ditilin, dekametonijum, itd.) dijele se prema mehanizmu djelovanja. Lijekove slične kurareu karakterizira činjenica da blokiraju neuromišićni prijenos, dok lijekovi slični mijenzinu smanjuju tonus mišića zbog poremećaja provođenja ekscitacije u središnjem nervni sistem. Ove tvari djeluju poput prirodnog prijenosnika nervnih impulsa, acetilkolina, na spoju živaca i mišića - takozvanoj završnoj ploči sinapse. Ulazak u krvotok u ovo mjesto nakon parenteralna primena, oni, za razliku od acetilholina, ili sprečavaju depolarizaciju ploče i time remete nervnu provodljivost, ili izazivaju njenu upornu depolarizaciju sa sličnim efektom. Kao rezultat toga, mišići se opuštaju, iako se uočavaju male kontrakcije (fascikulacije) pojedinih mišića, posebno uočljive u grudima i u području trbušnih mišića (Zhulenko V.N., 1967).

U hirurškoj praksi pri operacijama trbušne šupljine, karlice i grudnog koša opuštanje mišića je sastavni dio opšta anestezija uz sedaciju, analgeziju i arefleksiju (Gologorsky V.A., 1965).

Predložene su opcije klasifikacije: prema hemijskoj strukturi, mehanizmu djelovanja i trajanju djelovanja. Trenutno je općenito prihvaćeno da se mišićni relaksanti dijele prema mehanizmu djelovanja: prema genezi neuromuskularnog bloka koji uzrokuju. Prve supstance grupe d-tubokurarina ometaju depolarizujući efekat acetilholina. Drugi - supstance sukcinilkolinske grupe izazivaju depolarizaciju postsinaptičke membrane i time izazivaju blokadu, što je sasvim opravdano za prvu fazu delovanja od dejstva depolarizujućih mišićnih relaksansa (Thesleff S., 1952; Briskin A.I., 1961; Rereg K., 1974). Prema Danilovu A.F. (1953) i Bunatyan A.A., (1994), 2. faza se zasniva na mehanizmima progresivne desenzibilizacije i razvoja tahifilakse.

Studija fiziologije neuromišićne provodljivosti i farmakologije neuromišićnih blokatora pokazala je da priroda blokade provodljivosti pri uvođenju relaksansa nije bitno drugačija (Francois Sh., 1984), ali je njen mehanizam drugačiji za deolarizirajuće i antidepolarizirajuće lijekove (Dillon J.B., 1957; Wastila W.B., 1996). Depolarizatori formiraju, takoreći, „ostrvo“ uporne depolarizacije na završnoj ploči u sredini normalno depolarizovane membrane mišićnih vlakana (BuckM.L., 1991; Kharkevich D.A., 1981).

Depolarizirajući mišićni relaksanti se široko koriste za imobilizaciju životinja, kako kod nas (ditilin), tako i u inostranstvu (miorelaksin, sukcinilkolin jodid ili hlorid, anektin).

Izraz "kolinomimetik" odnosi se na efekte lijekova sličnih acetilkolinu, koji obično potiče stimulaciju, au višim dozama, blokadu neuromišićnog spoja, bilo u skeletnim mišićima ili glatkim mišićima. unutrašnje organe. Klasičan primjer takvog dvostrukog djelovanja na holinergičke receptore, ovisno o dozi/koncentraciji, je dobro poznati nikotin (Kharkevich D.A., 1981; Mashkovsky M.D., 1998).

Što se tiče ditilina i drugih depolarizirajućih mišićnih relaksansa, treba napomenuti da prilikom njihove primjene, kako se relaksacija mišića intenzivira, paralitički učinak napreduje - dosljedno su uključeni mišići vrata i udova, a tonus mišića glave smanjuje se: žvačni, facijalni, jezični i larinksni. U ovoj fazi još nije uočeno značajno slabljenje respiratornih mišića, a vitalni kapacitet pluća opada na samo 25% (Unna K.R., Pelican E.W., 1950).

Na osnovu redoslijeda uključivanja skeletnih mišića u relaksaciju, postulirano je da se depolarizirajući mišićni relaksanti, posebno dekametonijum (DC), razlikuju od d-tubokurarina, koji je antidepolarizirajući mišićni relaksans. Prema brojnim autorima (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), njihova najvažnija razlika je u tome što SY izaziva opuštanje mišića u dozama koje „poštede“ respiratorne mišiće.

U nastavku ćemo razmotriti neka od istraživanja koja su značajna za naše. teorijski aspekti, vezano za opću farmakološku klasifikaciju i praksu upotrebe supstanci sličnih kurareu.

Prema ovoj klasifikaciji, mišićni relaksanti spadaju u lijekove koji uglavnom utiču na eferentnu inervaciju, odnosno na prijenos ekscitacije u N-holinergičkim sinapsama (Kharkevich D.A., 1981, 2001; Subbotin V.M., 2004). Motorni neuroni koji inerviraju prugaste mišiće su H-holinergični. Ovisno o dozi tvari mogu se uočiti različiti stupnjevi djelovanja - od blagog smanjenja motoričke aktivnosti do potpunog opuštanja (paralize) svih mišića i prestanka disanja.

Do sada od biljni izvori i sintetički dobijeni veliki broj supstance slične kurareu koje pripadaju različitim klasama hemijskih jedinjenja.

Kada se klasifikuju lekovi slični kurareu, oni se obično zasnivaju na sledećim principima (Kharkevich D.A., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E., 1976, 198 W0. ): hemijska struktura i mehanizam neuromišićnog bloka, trajanje dejstva, širina mioparalitičkog delovanja, redosled relaksacije različite grupe mišića, efikasnost sa različitim načinima primene, nuspojave, prisustvo antagonista itd. Na osnovu hemijske strukture dele se na: - bis-kvaternarna amonijum jedinjenja (d-tubokurarin hlorid, diplacin, paramion, ditilin, dekametonijum, itd.); - tercijarni amini (eritrinski alkaloidi - b-eritroidin, dihidro-b-eritroidin; alkaloidi larkspur - kondelfin, meliktin).

Novi mišićni relaksanti i problemi njihove primjene u veterinarskoj medicini

Korištenjem mišićnih relaksansa u kombinaciji s narkotičkim supstancama i lokalnim anesteticima se dobivaju svojstva veliki značaj prilikom imobilizacije divljih i domaćih životinja. Imobilizacija životinja farmakološkim putem zasniva se na njihovom gubitku motoričke aktivnosti na određeni vremenski period, što im omogućava siguran rad i sputavanje životinja pri pružanju bilo kakve pomoći, uključujući i medicinsku pomoć (Koelle G.B., 1971; Magda I.I., 1974 ; Kharkevich D.A., 1983).

As alternativnim sredstvima D-tubokurarin, dimetiltubokurarin, tri-(dietilaminoetoksi)-benzil-trietil jodid (flaksedil), nikotin salicilat i sukcinilholin hlorid korišćeni su za privremenu imobilizaciju životinja u različitim godinama i sa različitim rezultatima (Jalanka N., 1991). Terapijski indeks pri upotrebi ovih lijekova bio je mali, često je dolazilo do udisanja (aspiracije) želudačnog sadržaja i zastoja disanja, a stopa smrtnosti bila je vrlo visoka. Razlike u rezultatima, prema procjeni različitih autora, djelimično su pripisane nepreciznom doziranju i nesavršenim tehnikama primjene metalnih ili plastičnih strelica napunjenih lijekom, često otopljenim u otopini glukoze (Warner D., 1998).

Nakon toga su pronađeni antagonisti antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa, uklj. reverzibilni inhibitori holinesteraze: proserin (neostigmin), galantamin i tenzilon.Omogućili su donekle smanjenje rizika od predoziranja lijekovima ove grupe. Međutim, prema Butajevu B.M. (1964) nedepolarizirajući relaksanti mišića imaju veliku sposobnost akumulacije, što se manifestira kada se ponavljaju. Stoga je jedan od važnih zahtjeva za relaksante mišića nove generacije odsustvo kumulativnih svojstava.

Nuspojave zauzimaju važno mjesto kada se procjenjuju lijekovi slični kurareu. U principu, mišićni relaksanti bi trebali biti visoko selektivni i ne izazivati ​​nuspojave. Ali depolarizirajuće relaksante mišića, uključujući ditilin, karakteriziraju štetni efekti zbog njihovog mehanizma djelovanja (Smith7 S.E. 1976). Osim što selektivno utječu na neuromišićni prijenos, agensi slični kurareu može izazvati nuspojave povezane sa oslobađanjem histamina, inhibicijom autonomnih ganglija, stimulacijom ili blokiranjem M-holinergičkih receptora.

U nekim slučajevima, posebno u stanjima šoka od straha kada se koriste mišićni relaksanti (Makushkin A.K. et al., 1982), to postaje vitalno i praćeno je smanjenjem tjelesne temperature i krvnog tlaka uzrokovanih svojstvima blokade ganglija ili antiholinesteraze. droge; akutni bronhospazam; povećano lučenje želučanog soka; povećana pokretljivost crijeva; pojava otoka i svrbeža kože; povećanje protoka limfe (Kharkevich D.A., 1969; Colonhoun D., 1986). Na kraju krajeva, šok može biti fatalan nakon što mišićni relaksant prestane.

Prema općeprihvaćenom mišljenju, antagonisti depolarizirajućih mišićnih relaksansa još uvijek nisu pronađeni, iako Thomas W.D. davne 1961. spomenuo je 1-amfetamin (fenamin) kao njihov antagonist. Iz nekog razloga ove studije nisu primljene dalji razvoj ili nisu potvrđene. Moguće je da je prepreka detaljnom proučavanju i implementaciji ovog potencijalnog antidota bila činjenica da je, uz LSD, 1-amfetamin klasifikovan kao “droga”, kao supstanca koja izaziva ovisnost o drogama.

Trenutno, problem uvođenja novih mišićnih relaksansa u praksu privremene imobilizacije životinja ostaje relevantan. Prema mišljenju stručnjaka Državne kontrole lova, rizik od slučajnog uginuća životinja pri korištenju poznatih sredstava imobilizacije, uklj. ditilin, ponekad dostiže 70% (Tsarev S.A., 2002). Ovo ukazuje na potrebu za povećanjem širine terapijskog (mišićnog relaksantnog) djelovanja i razvojem pouzdanih antagonista. Jedan od nedostataka lijekova koji se koriste u praksi privremene imobilizacije je njihova relativno mala rastvorljivost i povezana potreba pri radu sa velikim životinjama da se daju velike količine njihovih rastvora, kao i teškoća njihove upotrebe na niskim temperaturama, jer u u slučaju da precipitiraju (Sergeev P.V., 1993).

Posljednjih godina pojavile su se publikacije o novim mišićnim relaksansima - pirokurinu i amidokurinu, koji imaju znatno veću "širinu mišićnog relaksantnog djelovanja" u odnosu na ranije poznate i korištene d-tubokurarine, ditilin i njihove analoge (Kharkevich D.A., 1989; Chizhov M M., 1992). Međutim, do sada su informacije o njima oskudne i nedostatne da bi se sudile o njihovoj perspektivi i dostupnosti.

Istovremeno, uz miorelaksante, posljednjih godina u veterinarskoj praksi privremenog imobiliziranja životinja psihotropne droge. Kao anestetici, opioidi (dietiltiambuten, fentanil i etorfin), cikloheksamini, fenotiazini i ksilazin, u kombinaciji sa ili bez mišićnih relaksansa, uključeni su u niz recepata nadaleko poznatih u našoj zemlji i inostranstvu za privremenu imobilizaciju i anesteziju životinja (Jalanka). ., 1991).

Određivanje kumulativnih svojstava adilinsulfama

Kumulacija se obično shvata kao povećanje efekta supstance pri ponovnom izlaganju. Određivanje kumulativnog efekta neophodno je za ispravan izbor faktora sigurnosti, budući da su procesi kumulacije u osnovi kroničnog trovanja (Sanotsky I.V. 1970).

Prilikom određivanja kumulativnih svojstava pomoću Kaganove formule, Yu.S. i Stankevich V.V. (1964) pacovima je intramuskularno davan adilinsulfam, počevši od njegove optimalne doze relaksansa mišića - 3,25 mg/kg uz postupno povećanje od 7% u svakoj narednoj grupi životinja u intervalu od 1 dana. Rezultati eksperimenata prikazani su u tabeli 5. Tabela 5 - Promjena osjetljivosti štakora oba spola težine 120-180 g uz ponovljeno dnevno intramuskularno davanje adilin sulfama (n=4)

Prema dobivenim rezultatima, uz višekratnu svakodnevnu primjenu adilin sulfama, nije uočeno povećanje toksičnosti, osim toga, jasno su vidljivi znakovi tolerancije.Na kraju eksperimenta životinje su uginule od povećane smrtonosne doze lijeka. LD5o u ovom eksperimentu je izračunat probit analizom (Mukanov R.A., 2005) i iznosio je 23,1 mg/kg.Kvantitativna procjena kumulativnog efekta, koeficijent kumulacije izračunat je po formuli Kagan Yu.S. i Stankevič V.V. (1964).

Prema rezultatima istraživanja, koeficijent kumulacije iznosio je 6,6. To ukazuje da se lijek, prvo, brzo metabolizira i ne pokazuje funkcionalnu akumulaciju, a drugo, stimulira sisteme koji ga metaboliziraju. 4.3. Utjecaj adilinsulfama na morfološke i biohemijske parametre krvi

Procjena djelovanja lijeka namijenjenog za upotrebu kao lijeka na hematološke parametre je jedna od standardnih metoda za utvrđivanje njegove sigurnosti. Ovo istraživanje je sprovedeno na 10 bijelih pacova težine 180-200 g. Pacovima je intramuskularno ubrizgana jedna doza adilin sulfama u dozi LD5o- Nakon 1; 3; 7 i 24 sata nakon primjene, uzeta je krv iz srca 6 preživjelih životinja špricem za istraživanje. Dobijeni rezultati prikazani su u tabeli 6.

Prema dobijenim podacima, najznačajnija odstupanja u krvnoj slici se uočavaju do 3. sata. Količina hemoglobina se smanjuje za 12,3%, ukupnih proteina za 4% i γ-globulina za 13,2%, uz istovremeno povećanje količine α-globulina za 15,9%. Međutim, do 7. sata se može uočiti tendencija normalizacije pokazatelja, a do 24 sata - njihov potpuni povratak na prvobitne vrijednosti. Shodno tome, zapažene promjene su bile privremene, prolazne prirode, i očito ukazuju na reverzibilni proces adaptacije povezan sa stanjem imobilizacije kod životinja i, možda, dijelom, s fizičkom hipoksijom.

Odrediti embrion toksični efekat Adilinsulfam je primijenjen na 36 gravidnih ženki bijelih pacova težine 180-220 g. U prvoj fazi istraživanja odabrane su 2 grupe oplođenih ženki od po 12 životinja. Pacovi prve grupe su tokom cijele trudnoće uključeni u ishranu sa mljevenim mesom u koje je unaprijed dodavana supstanca (prah) adilinsulfama u količini od 40 mg/kg težine pacova. Ova doza je 10 puta veća smrtonosna doza lijek jednak 4 mg/kg kada se primjenjuje intramuskularno. Ovaj višak je napravljen da bi se odredio faktor sigurnosne margine. Poređenja radi, drugoj grupi pokusnih pacova davana je 12 mg/kg adilin sulfama uz hranu kao alternativna međudoza, također veća od smrtonosne doze, ali samo 3 puta. Pacovi u kontrolnoj grupi su takođe tokom trudnoće dobijali isto mleveno meso u jednakim količinama, ali bez dodavanja leka.Da bi se utvrdio mogući toksični efekat leka, svakodnevno je praćeno stanje i ponašanje gravidnih ženki i jednokratno je vršeno kontrolno vaganje. sedmica.

Prikazani rezultati pokazuju da su gravidne pacove dobro podnijele primjenu ispitivanog lijeka s hranom, au svim grupama nije imao efekta. negativan uticaj o trajanju trudnoće i tjelesnoj težini (p 0,5).

Kako bi se uzele u obzir posljedice primjene mišićnog relaksansa i njegovo djelovanje na embrije, 21. dana trudnoće pacovima je dekapitirana pod laganom etrom anestezijom, trbušna šupljina je otvorena, a embriji su uklonjeni za naknadna istraživanja.

Zatim, u skladu sa prihvaćenom metodologijom, broj implantacijskih mjesta, mjesta resorpcije, broj živih i mrtvih fetusa i žuta tela u jajnicima, indikatori preimplantacijske, postimplantacijske smrti embrija i ukupni embrionalni mortalitet.

Analiza studija pokazala je da primjena adilinsulfama trudnim životinjama u izračunatim dozama od 40 i 12 mg/kg dnevno tokom 20 dana nije imala negativan učinak na njihovu kliničko stanje, ali je povećao stopu preimplantacije i, shodno tome, ukupnu smrtnost embriona, iako nije statistički značajno (p 0,05). Značajne pojedinačne fluktuacije indikatora omogućavaju da govorimo samo o izraženom trendu. Osim toga, u 1. grupi životinja - na razini izračunate doze od 40 mg/kg kada se dnevno hrane hranom trudnih ženki pacova, otkriveni su znakovi embriotoksičnosti u vidu smanjenja broja živih fetusa u odnosu na kontrolnoj grupi 6,6 i 8, 6 (p 0,05).

Dalje, da bismo identifikovali teratogene efekte, u skladu sa metodom opisanom u odeljku 3 korišćenjem serijskih preseka Wilson-Wilsonove metode i razvoj skeleta pomoću Dawsonove metode pod binokularnom lupom, proučavali smo unutrašnje organe embriona dobijenih od trudnih ženki pacova. hranjena mljevenim mesom tokom cijele trudnoće očito visokim dozama adilinsulfama 40 i 12 mg/kg.Kada je otkrivena teratogenost, vanjskim pregledom embriona nisu otkrivene anomalije očiju, lubanje lica, udova, repa i prednjeg dijela trbušni zid. Kao rezultat poređenja preseka fetusa iz kontrolne i 2 eksperimentalne grupe, takođe nisu utvrđene značajne anomalije unutrašnjih organa. Iz ovoga možemo zaključiti da prašak adilinsulfama, kada je uključen u ishranu gravidnih pacova sa mljevenim mesom u količini od 40 i 12 mg/kg, nije izazvao teratogeno djelovanje.

Kao rezultat proučavanja embriona, ustanovljeno je da topografija koštanih i hrskavičnih nabora u skeletu nije poremećena. Broj vratnih, dorzalnih i lumbalnih pršljenova u kontrolnoj i eksperimentalnoj grupi odgovara normi. Kod fetusa obe grupe nisu utvrđeni poremećaji okoštavanja kostiju lobanje, ramena, karličnog pojasa i udova, kao ni kvantitativna odstupanja u građi skeleta.

Ispitivanje lijeka adilinsulfam na sterilnost i pirogenost

Zatim je izvršena provjera sterilnosti preparata prema prihvaćenoj metodi (Državna farmakopeja XI). Vodeni rastvori lekovite supstance pripremljeni su u odvojenim posudama. Od njih je uzeta otopina u količini koja odgovara 200 mg lijeka u tikvici sa sterilna voda 100 ml. Pripremljeni rastvori su filtrirani i stavljeni u tikvice sa medijumom tioglikolat i Sabouraud medijum. Usjevi su svakodnevno pregledani na difuznom svjetlu do kraja prihvaćenog perioda inkubacije: za Sabouraudovu podlogu - 72 sata, za tioglikolatnu podlogu - 48 sati. Prilikom pregleda kontejnera sa hranljive podloge, izloženi lijeku u navedenoj koncentraciji, nije otkrivena pojava zamućenja, filma, sedimenta i drugih makroskopskih promjena koje ukazuju na rast mikroorganizama. Shodno tome, adilinsulfam zadovoljava zahtjeve za sterilnost.

Prilikom procjene kvaliteta lijekova, važnu ulogu imaju rezultati testova pirogenosti - jedan od glavnih pokazatelja sigurnosti lijekova. Svi lijekovi za parenteralnu primjenu s volumenom pojedinačne doze od 10 ml ili više podliježu ispitivanju pirogenosti. Upotreba depolarizirajućih mišićnih relaksansa obično je značajno manja od naznačene zapremine, obično ne više od 2-3 ml, čak i za velike životinje. To je zbog visoke efikasnosti i dobre rastvorljivosti lijekova.

Posebno je opasno uvođenje pirogenih otopina, jer pirogena reakcija ovisi o količini lijeka koji ulazi u tijelo. Poznato je da sterilizacija oslobađa rastvor od prisustva živih organizama. Međutim, mrtve stanice i produkti njihovog raspadanja ostaju u otopinama, koje imaju pirogena svojstva zbog lipopolisaharida prisutnih u zidu bakterijske ćelije.

Svrha ovog eksperimenta bila je utvrditi moguću pirogenu aktivnost lijeka adilinsulfama. U skladu sa prihvaćenom metodologijom, testiranje je sprovedeno na zdravih zečeva oba pola težine 2-2,3 kg, nealbinos, zadržan kompletnu ishranu. Lijek je primijenjen intramuskularno u dozi mišićnog relaksanta od 3,1 mg/kg, nakon čega je uslijedila termometrija životinja tijekom 3 sata. Svaki zec je držan u posebnom kavezu u prostoriji sa konstantnom temperaturom. Pokusni kunići ne bi trebali gubiti tjelesnu težinu 3 dana prije testiranja. Svakoj osobi je izmjerena temperatura prije davanja hrane. Termometar je ubačen u rektum na dubinu od 7 cm.Inicijalna temperatura oglednih kunića treba da bude u rasponu od 38,5-39,5C.

Testni lijek je testiran na 3 mužjaka zeca. Prije davanja otopine, svakome je dva puta izmjerena temperatura u razmaku od 30 minuta. Razlike u očitanjima nisu prelazile 0,2C. Otopina za relaksaciju mišića je primijenjena 15 minuta nakon posljednjeg mjerenja temperature.

Lijek se smatra nepirogenim ako je zbir porasta temperature kod 3 zeca manji ili jednak 1,4C. Nakon primjene adilinsulfama opšte stanje zečevi su bili zadovoljavajući bez simptoma toksikoze. Nakon 10 minuta životinje su zauzele bočni položaj u kojem su ostale 20 minuta. Rezultati termometrije su pokazali da je pri intramuskularnoj primjeni adilinsulfama došlo do povećanja temperature manje od 1,4 C, što ukazuje na odsustvo pirogenih svojstava adilinsulfama.

Mnogi lekovite supstance u normalnim terapijskim dozama, pa čak i minimalnim količinama, izazivaju senzibilizaciju organizma (Ado A.D., 1957; Alekseeva O.G., 1974). Alergijska svojstva lijeka proučavana su na zečevima težine 2,5-3 kg. Učinak adilinsulfama na sluzokožu očiju određen je jednokratnom primjenom 2 kapi 50% otopine na konjunktivu očiju zečeva. Prilikom nanošenja otopine, unutrašnji ugao konjunktivalne vrećice je povučen, zatim je nasolakrimalni kanal pritisnut 1 minutu. Životinje u kontrolnoj grupi primile su 2 kapi destilovane vode sobne temperature na konjunktivu desnog oka. Stanje životinja ocjenjivano je 5, 30 i 60 minuta i 24 sata nakon primjene lijeka, a pažnja je posvećena stanju očne školjke, otoka, hiperemije i suzenja. Životinja se ponašala mirno, disanje je bilo blago ubrzano, a za 30 minuta je bilo crvenilo oka bez otoka. Nakon 1 sata stanje životinja i membrana njihovih očiju vratilo se u normalu. Nakon 24 sata nije bilo znakova iritacije ili upale. Nakon 2 dana, otopina lijeka iste koncentracije od 50% ponovo je nanesena na konjunktivu očiju istih kunića. Uočeni učinak nakon 1 sata i sljedećeg dana bio je identičan onom uočenom prilikom inicijalne primjene, te je stoga zaključeno da lijek nije izazvao alergijsku reakciju.

Princip višekomponentne (balansne) opće anestezije uključuje upravljanje svakom od njenih komponenti zasebno. Ova vrsta anestezije trenutno se smatra najefikasnijom i univerzalnom. Uravnotežena anestezija zahtijeva kombinaciju analgezije, spavanja izazvanog lijekovima, opuštanja mišića i blokade autonomnih refleksa. Neophodni efekti se mogu postići kako upotrebom sredstava koja utiču na dve ili tri komponente anestezije (na primer, inhalacioni anestetici, koji takođe mogu da obezbede određeni stepen opuštanja mišića), tako i radom sa lekovima selektivnog delovanja, koji omogućavaju ciljaniju kontrolu. pojedinih procesa (komponente anestezije) . Princip balansirane anestezije podrazumijeva stvaranje relaksacije mišića uvođenjem mišićnih relaksansa - lijekova koji blokiraju provođenje električnih impulsa na nivou neuromišićnih sinapsa, čime se zaustavlja kontraktilni rad mišićnih vlakana prugasto-prugastih mišića. Relaksante mišića predstavljaju lijekovi različite strukture i farmakoloških svojstava s različitim mehanizmima i trajanjem djelovanja.

Istorija mišićnih relaksansa

Jedan od prvih mišićnih relaksansa s pravom se može smatrati ekstraktom "kurare" iz biljaka roda Strychnos Toxifera , Chondrodendron i drugi (Južna Amerika).

Istorija otkrića i upotrebe kurarea je duga i fascinantna. Prvi podaci o curaru stigli su u Evropu prije više od 400 godina, nakon povratka Kolumbove ekspedicije iz Amerike. Vjekovima su ga Indijanci koji su živjeli uz obale Amazone i Orinoka koristili za lov - ranjene životinje su umirale od paralize. Pravljenje curarea bilo je obavijeno velom misterije, koju su znali samo čarobnjaci.

Godine 1617. engleski putnik i pisac Walter Riley krenuo je da putuje u džunglu Orinoka u sjevernoj Amazoniji, u pratnji prevoditelja i lokalnih Indijanaca. Riley je bio izuzetno zainteresiran za činjenicu da su životinje koje su ustrijelile umrle od najmanjih rana nanesenih strijelom domorodaca. Kada je zamolio da objasni misteriju, odgovorili su da su vrhovi natopljeni tečnošću koju su domorodci zvali "kurare", što je doslovno prevedeno značilo "tečnost koja brzo ubija ptice". Walter je odlučio testirati djelovanje otrova na sebi tako što je napravio mali rez i ukapao samo dvije kapi. Bile su dovoljne da izgubi svijest i da nakon dužeg vremena dođe k sebi.

Nakon rada putnika i prirodnjaka von Humboldta, obavljenog 1805. godine, započela je potraga za biljkama - izvorima kurarea. Pokazalo se da se kurare iz istočnih regija Amazone nalazi u biljkama roda Strychnos.

Upravo je uz pomoć kurarea Claude Bernard prvi pokazao da mjesto primjene farmakoloških supstanci može biti područje gdje se nerv povezuje s mišićem (Bernard, 1856). West je očigledno prvi put upotrijebio kurare u klinici 1932. godine: koristio je visoko prečišćene preparate ove supstance kod pacijenata sa tetanusom i spastičnim stanjima.

Godine 1935. King je iz kurarea izolovao njegov glavni prirodni alkaloid, tubokurarin. Mišićni relaksant tubokurarin (Intokostrin) prvi je klinički upotrijebio 23. januara 1942. u Montrealskoj homeopatskoj bolnici dr. Harold Griffith (Harold Griffith (1894-1985). Predsjednik Kanadskog udruženja anesteziologa (od 1943.)) i njegov asistent Enid Johnson tokom operacije uklanjanja slijepog crijeva pod ciklopropanskom anestezijom za 20-godišnjeg vodoinstalatera. Ovo je bila prekretnica u razvoju anesteziologije. Ranije su se za opću anesteziju koristili samo inhalacijski anestetici (dušikov oksid, eter, ciklopropan i hloroform), što je otežavalo izvođenje nekih hirurških intervencija zbog nedovoljne relaksacije mišića. Da bi se postigla značajna relaksacija mišića, bilo je potrebno produbiti anesteziju, što je doprinijelo učestalom razvoju kardiovaskularnih i respiratornih komplikacija. Jedina alternativa u ovom slučaju bila je lokalna anestezija. Upotreba mišićnih relaksansa uvelike je olakšala trahealnu intubaciju i omogućila da se anestezija primjenjuje na površnoj i sigurnijoj razini.

Godine 1949. Bovet i njegovi saradnici objavili su podatke o nekoliko sintetičkih supstanci sličnih kurareu, uključujući galamin (Bovet, 1972). Rane studije zavisnosti aktivnosti takvih supstanci o njihovoj strukturi dovele su do razvoja jedinjenja polimetilen-di-trimetilamonijuma - takozvanih derivata metonijuma (Barlow i Ing, 1948; Paton i Zaimis, 1952). Najmoćniji od njih kao relaksant mišića pokazao se dekametonijum, koji sadrži 10 atoma ugljika u polimetilenskom lancu (slika 9.2). Heksametonijum, koji sadrži 6 takvih atoma, nije imao nikakvog uticaja na neuromišićnu provodljivost, ali se pokazao kao snažan blokator ganglija.

Godine 1949. opisan je efekat suksametonijum hlorida sličan kurareu, koji je ubrzo počeo da se koristi za kratkotrajno opuštanje mišića. Tako su 1952. godine Theself i Folders i njihove kolege u kliničku praksu uveli sukcinilholin, koji je bio revolucionarni lijek u anesteziologiji, koji je osiguravao izraženiji neuromišićni blok, vrlo brz početak djelovanja i njegovo kratko trajanje, te, shodno tome, značajno olakšavao trahealni rad. intubacija. U sljedećoj deceniji sintetički i polusintetički lijekovi su se pojavili u praktičnoj anesteziologiji kao alternativa d-tubokurarinu: galamin, dimetiltubokurarin, alkuronijum. Godine 1967., Baird i Reid su bili prvi koji su prijavili kliničku upotrebu sintetičkog aminosteroida pancuronijuma. Početkom 80-ih pojavila su se dva nova mišićna relaksanta prosječno trajanje akcije - atrakurij i vekuronijum. Početkom 1990. u Sjedinjenim Državama počela su se primjenjivati ​​dva dugodjelujuća mišićna relaksanta bez nuspojava: pipekuronijum i doksakurijum. Osim toga, arsenal anesteziologa sada uključuje kratkodjelujući nedepolarizirajući relaksans mišića koji hidrolizira plazma holinesteraza (mivakurij) i lijek srednjeg djelovanja - rokuronijum.

Mehanizam neuromuskularne transmisije.

Acetilholin (ACh), koji je transmiter (neurotransmiter) na neuromuskularnom spoju, sintetizira se iz holina i acetil-koenzima A uz učešće kolin acetiltransferaze i pohranjuje se u vezikulama nervnog završetka. Nervni impuls (akcijski potencijal) uzrokuje depolarizaciju nervnog završetka, što je praćeno oslobađanjem ACh. Depolarizacija i oslobađanje ACh nastaju nakon što ioni kalcija uđu u ćeliju nervnog završetka. Dolazak akcionog potencijala uzrokuje pomicanje vezikula u aktivne zone koje se nalaze u aksonalnoj membrani. U ovim zonama, vezikule se spajaju s membranom, oslobađajući ACh u sinaptičku pukotinu.

Svaki nervni završetak ima oko hiljadu aktivne tačke, a dolazak svakog akcionog potencijala rezultira pražnjenjem 200-300 vezikula. Osim toga, mali kvanti ACh, vjerojatno ekvivalentni sadržaju jedne vezikule, spontano se oslobađaju u sinaptički pukotinu, uzrokujući potencijale mini-end ploče (MEPP) na postsinaptičkoj membrani, ali to nije dovoljno za stvaranje mišićnog odgovora na dati stimulus. Tačke aktivnog oslobađanja ACh nalaze se tačno nasuprot ACh receptorima na naborima postsinaptičke membrane koja leži na površini mišića.

Sinaptički rascjep (prostor između nervnog završetka i mišićne membrane) je samo 60 nm. Sadrži enzim acetilkolinesterazu, koji uništava ACh nakon što je ispunio svoju ulogu – prenoseći nervni impuls do mišića. Ovaj enzim (i u većim koncentracijama) je također prisutan u naborima postsinaptičke membrane. Kolin koji se oslobađa kada je ACh uništen, prolazi nazad kroz presinaptičku membranu da bi se ponovo upotrijebio u sintezi ACh. Na postsinaptičkoj membrani u predjelu sinaptičkih nabora nalaze se nikotinski ACh receptori, koji su organizirani u zasebne grupe (klasteri).

Svaki klaster (prečnika oko 0,1 μm) sadrži nekoliko stotina receptora. Svaki receptor se sastoji od pet podjedinica, od kojih su dvije identične ( α -podjedinice sa mol. težak 40.000 daltona). Preostale tri su nešto veće veličine i označene su kao β-, δ- i ε- podjedinice. Umjesto toga u fetalnim mišićima ε – nalaze se podjedinice γ -podjedinica. Svaka podjedinica je glikozilirani protein (lanac aminokiselina) kodiran određenim genom. Receptori su predstavljeni u obliku osebujnih cilindara koji prodiru kroz membranu i imaju kanal u centru - jonofor, koji je obično zatvoren. Svaki α -podjedinica na svojoj površini ima jednu vezujuću zonu ACh, koja je sposobna da se veže i za neuromuskularne blokatore.

Za aktiviranje receptora, oboje α -podjedinice moraju biti zauzete; to dovodi do strukturne promjene u kompleksu receptora, što uzrokuje otvaranje centralnog kanala (jonofora) između receptora za vrlo kratko vrijeme - oko 1 ms. Kada se jonofor otvori, počinje kretanje kationa N / A+ , K+ , Ca2+ I Mg2+ u skladu sa njihovim gradijentima koncentracije, tj. kalij i magnezijum će napustiti ćeliju, a kalcijum i natrijum će ući u nju. Glavna promjena je priliv Na+ (struja krajnje ploče) praćen odlivom K+. Ovo kretanje jona kroz veliki broj receptorskih kanala u konačnici snižava transmembranski potencijal na završnoj ploči, uzrokujući njegovu depolarizaciju i stvarajući mišićni akcioni potencijal, što dovodi do mišićne kontrakcije.

U mirovanju, transmembranski potencijal je približno -90 mV(napunite sa unutra membranski negativan). U normalnim fiziološkim uslovima, depolarizacija nastaje kada se transmembranski potencijal smanji na -50 mV. Kada potencijal krajnje ploče dostigne ovaj kritični prag, aktivira se akcijski potencijal "sve ili ništa", koji se proteže kroz sarkolemu, aktivirajući proces mišićne kontrakcije oslobađanjem Ca2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma. Područje krajnje ploče depolarizira se samo nekoliko milisekundi, nakon čega se repolarizira i ponovo je spremno za prijenos sljedećeg impulsa.

Svaki ACh molekul učestvuje u otvaranju samo jednog jonskog kanala do njegovog brzog uništenja acetilkolinesterazom; Molekuli ACh ne stupaju u interakciju ni sa jednim drugim receptorom. Faktori koji garantuju neuromuskularni prijenos su velika količina oslobođenog ACh i broj slobodnih postsinaptičkih ACh receptora. Mora se reći da se oslobađa mnogo više ACh nego što je potrebno da se pokrene akcioni potencijal na neuromišićnom spoju.

ACh receptori su takođe prisutni u presinaptičkoj membrani. Pretpostavlja se da postoji mehanizam pozitivne povratne sprege za stimulaciju oslobađanja ACh. Neki od oslobođenih ACh molekula se vraćaju u presinaptičku membranu, stimulirajući ove presinaptičke receptore i uzrokujući pomicanje vezikula s ACh u aktivne zone aksonalne membrane. Kod zdravih ljudi, postsinaptički ACh receptori se nalaze samo na neuromuskularnom spoju; U mnogim patološkim stanjima koja utiču na neuromišićne spojeve, ACh receptori se takođe razvijaju na susednoj površini mišića. Čini se da je pretjerano oslobađanje kalija iz bolnih ili natečenih mišića nakon primjene sukcinilholina

je rezultat stimulacije ovih ekstrasinaptičkih receptora. Pojavljuju se u mnogim stanjima, kao što su polineuropatija, teške opekotine i patologija mišića.

Klasifikacija mišićnih relaksansa

S praktične tačke gledišta, najpopularniju klasifikaciju je predložio J. Savarez prije više od 30 godina, na osnovu mehanizma i trajanja djelovanja.

Depolarizacija akcije	Nedepolarizirajuće djelovanje
Ultrashort akcije (< 7мин)	Kratko akcije (< 20 мин)	Srednje trajanje akcije (< 40 мин)	Dugoročno radnje (> 40 min)
Suksametonijum (sukcinil holin, ditilin, slušaj)	Miwakuria hlorid*(mivacron)	Atracuria besilate (tracrium) cisatrakurij besilat (nimbex) Vekuronijum bromid*(norkuron) Rokuronijum bromid (esmeron)	Pancuronia bromid*(pavulon) Pipecuronijum bromid (arduan, aperomid, vero-pipekuronijum)

Sljedeći relaksanti mišića registrirani su i dostupni u Ruskoj Federaciji (od 2013. godine):

 Suksametonijum (Ditilin, Listenon)

 Atrakurij besilat (Tracrium, Atracuria besilate, Atracurium-Medargo, Ridelat-S, Notriksum)

 Cisatrakurij besilat (Nimbex)

 Rokuronijum bromid (Esmeron, Rocuronium Kabi)

 Pipekuronijum bromid (Arduan, Vero-pipekuronijum, Aperomid, Pipecuronijum bromid)

Indikacije za upotrebu

Glavne indikacije za upotrebu relaksansa mišića su:

1. Omogućavanje uslova za osiguranje prohodnosti disajnih puteva (laringoskopija, trahealna intubacija);

2. Omogućavanje uslova za vještačku plućnu ventilaciju (ALV) tokom opšte anestezije (držanje cijevi za disanje u grlu);

3. Omogućavanje relaksacije mišića za hiruršku intervenciju (stvaranje optimalnih uslova za rad hirurga: nepokretnost pacijenta na operacionom stolu, stvaranje dovoljnog intraabdominalnog volumena za izvođenje laparoskopskih operacija i sl.).

Opuštanje mišića omogućava kirurgu da izvodi operacije bilo kojeg trajanja i lokacije uz maksimalnu udobnost i minimalnu traumu. Duboka relaksacija mišića neophodna je i za obavljanje niza dijagnostičkih procedura: traheobronhoskopija, laparoskopija itd., neke manipulacije na kostima i ligamentima.

Sa stanovišta anesteziologa, relaksacija prilikom uvođenja u anesteziju neophodna je, prije svega, da bi se olakšala laringoskopija i trahealna intubacija. Pravilna upotreba mišićnih relaksansa uvelike olakšava vizualizaciju larinksa i intubacije traheje i smanjuje rizik od oštećenja struktura larinksa (glasnih žica). Opuštanje mišića također vam omogućava smanjenje doza analgetika, hipnotika, intravenskih i inhalacijskih anestetika zbog blokade autonomnih refleksa. Izvan procesa opće anestezije, mišićnim relaksantima se mora pribjeći u jedinicama intenzivne njege za vrijeme mehaničke ventilacije (obično u pozadini sedacije lijekovima), ublažavanja konvulzivnih sindroma itd.

Ograničenja upotrebe

Mišićne relaksante ne treba koristiti ili oprezno koristiti u sljedećim slučajevima:

1. U nedostatku uslova za osiguranje prohodnosti disajnih puteva i mehaničke ventilacije.

Upotreba mišićnih relaksansa je moguća ako postoji pripremljeno radno mjesto za anesteziologa. Anesteziolog mora biti u stanju osigurati ventilaciju i oksigenaciju nakon primjene mišićnog relaksansa (predviđanje rizika od otežane ventilacije i intubacije, planiranje redoslijeda radnji, posebna oprema i uređaji za upravljanje disajnim putevima).

2. Kod pacijenata pri svijesti.

Miorelaksanti nemaju analgetsko i hipnotičko djelovanje, pa je prilikom opuštanja mišića potrebno pratiti adekvatnost anestezije i snabdijevanje anestetikom. Izuzetak je upotreba malih doza nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa za obavljanje prekurarizacije.

3. Ako postoji rizik od razvoja alergijske reakcije (anamneza alergijske reakcije)

Depolarizirajući neuromuskularni blokatori

Od depolarizirajućih mišićnih relaksansa koji se danas koriste u kliničkoj praksi koristi se sukcinilholin (suksametonijum hlorid, listenon, ditilin).

Sukcinilholin(CX) je kvaternarno amonijum jedinjenje koje je zapravo dva ACh molekula spojena zajedno. Dva kvaternarna amonijum radikala N+(CH3)3 mogu da se vežu za svaku od α-podjedinica postsinaptičkog ACh receptora, menjajući ga strukturna struktura i otvaranje jonskog kanala na duži period nego što se to opaža kada je izložen molekulu ACh. Dakle, primjena sukcinilholina u početku dovodi do depolarizacije i mišićne kontrakcije, poznate kao fascikulacija. Ali budući da ovaj efekat traje duže nego inače, naknadni akcioni potencijali ne mogu proći kroz jonske kanale i mišić se opušta; repolarizacija u ovom slučaju nastaje spontano zbog blokade naknadnih akcionih potencijala.

Nakon inicijalne ekscitacije sukcinilkolinom, natrijumski kanali se zatvaraju i ne mogu se ponovo otvoriti sve dok ne dođe do repolarizacije završne ploče. Međutim, repolarizacija nije moguća dok je mišićni relaksant vezan za holinergičke receptore. Budući da natrijevi kanali u sinapsi ostaju zatvoreni, akcioni potencijal se iscrpljuje i membrana mišićne ćelije se repolarizira, što dovodi do opuštanja mišića. Ovaj blok neuromišićne provodljivosti se obično naziva I faza depolarizacijskog bloka. Uz pretjerano visoku dozu depolarizirajućeg mišićnog relaksanta, neuromuskularni blok počinje nalikovati nedepolarizirajućem. Ovaj fenomen se zove II faza depolarizacijskog bloka

Lijek se vrlo brzo metabolizira pomoću holinesteraze u plazmi (butirilkolinesteraze ili pseudoholinesteraze). Oporavak nakon neuromišićnog bloka počinje u roku od 3 minute. i potpuno je završen u roku od 12-15 minuta. Kontraindikovana je upotreba antiholinesteraznih lijekova za produžavanje neuromuskularnog bloka kada se koristi sukcinilkolin. Inhibitori holinesteraze značajno produžavaju I faza depolarizacijskog bloka1 . Ovo se objašnjava na sljedeći način:

 prvo, inhibicija acetilholinesteraze dovodi do povećanja koncentracije acetilholina u nervnom završetku, što dalje stimuliše depolarizaciju;

 drugo, antiholinesterazni lijekovi inhibiraju aktivnost pseudoholinesteraze

linesteraze, čime se usporava hidroliza sukcinilholina. Neki antiholinesterazni spojevi, kao što su organofosfati, mogu produžiti djelovanje sukcinilholina za 20-30 minuta.

Primarni metabolit SQ (sukcinil monoholin) ima značajno slabiji neuromišićni blok i vrlo se sporo razlaže na jantarnu kiselinu i holin. Oko 10% CX se izlučuje urinom; njegov metabolizam u jetri je vrlo neznatan, ali u plazmi dolazi do razaranja sukcinilholina i pod utjecajem drugih enzima (nespecifičnih esteraza). Treba napomenuti da pseudoholinesteraza (PCE) ima ogromnu sposobnost da hidrolizira CX, i to velikom brzinom; kao rezultat, samo mali dio početne intravenske doze SC dospijeva do neuromuskularnog terminala i djeluje opuštajuće na mišiće. Trajanje neuromišićnog bloka SC također je ograničeno činjenicom da difundira kroz neuro-

mišićni spoj se vraća u cirkulatorni sistem (duž gradijenta koncentracije), gdje ponovo pada pod djelovanjem PCE. Dakle, u ovom slučaju postoji enzimska kontrola početka i trajanja djelovanja lijeka. Ako je holinesteraza u plazmi strukturno abnormalna, što može biti uzrokovano nasljednim faktorima, ili ako je njen nivo u plazmi smanjen, trajanje djelovanja sukcinilholina može se značajno i nepredvidivo povećati.

Nedostatak holinesteraze

Kod pacijenata s atipičnom holinesterazom, uzrokovanom genetskim abnormalnostima, postupno uklanjanje lijeka iz plazme provodi se nespecifičnim esterazama. U takvim slučajevima predloženo je davanje svježe smrznute plazme kao izvora kolinesteraze, ili korištenje antikolinesteraznih lijekova, na primjer neostigmina, za poništavanje neuromišićnog bloka, ali tvari s antiholinesteraznom aktivnošću u ovom slučaju dovode do razvoja dvostrukog bloka. . Izlaz iz ove situacije je sljedeći:

 pažljivo pratiti neuromuskularni prijenos sve dok znakovi zaostalog opuštanja mišića u potpunosti ne nestanu. Produženje neuromuskularne blokade zbog defekta kolinesteraze nije prijeteće stanje, ali je rizik da pacijent bude svjestan razvoja takve kliničke situacije prilično visok, posebno nakon završetka operacije, kada anesteziolog, koji nije ipak ima bilo kakve informacije o produljenju neuromuskularne blokade, pokušava probuditi pacijenta. Stoga treba još jednom podsjetiti da se anestezija i mehanička ventilacija trebaju nastaviti sve dok se neuromuskularna provodljivost potpuno ne obnovi. U slučajevima kada je potrebno provjeriti aktivnost kolinesteraze u postoperativnom periodu kod bolesnika s neuobičajeno dugim neuromuskularnim blokom nakon primjene sukcinilholina, treba imati na umu da se u prisutnosti ovog lijeka aktivnost enzima smanjuje, a Kako ne biste dobili lažni rezultat, preporučuje se provođenje studije aktivnosti holinesteraze nekoliko dana nakon operacije. Ovo vrijeme je potrebno da se obnovi početna aktivnost enzima.

O tome treba obavijestiti bolesnika koji ima smanjenu aktivnost holinesteraze ili abnormalnu strukturu ovog enzima. Osim toga, potrebno je izvršiti odgovarajući upis u medicinsku dokumentaciju (istoriju bolesti, izvod iz nje), te obavijestiti najbliže srodnike pacijenta.

Godine 1957 Kalow i Genest prvi je predložio metodu za određivanje strukturno abnormalne holinesteraze. Ako se plazma pacijenta sa normalnim genotipom stavi u vodeno kupatilo i u nju se doda benzoilholin, tada će se usled hemijske reakcije sa plazma holinesterazom emitovati svetlost određene talasne dužine. Ovo zračenje se može odrediti spektrofotometrom. Ako se u plazmu doda i dibukain, reakcija benzoilholina s holinesterazom će biti inhibirana i zračenje se neće primijetiti. Relativni procenat inhibicije naziva se dibukainski broj. Pacijenti sa normalnom holinesterazom imaju visok broj dibukaina (77 do 83). Kod pacijenata heterozigotnih za atipični gen ovaj broj je 45-68, a kod homozigotnih manje od 30.

Ako se u plazmu umjesto dibukaina doda fluor, može se otkriti prisustvo fluoridnog gena, a potpuno odsustvo reakcije u plazmi kada se doda samo benzoilholin ukazuje na prisustvo tihog gena kod pacijenta.

Stečeni faktori nedostatka holinesteraze

Stečeni faktori produžavaju trajanje neuromišićnog bloka ne toliko značajno kao genetske abnormalnosti. U ovom slučaju ne govorimo o satima, već o minutama. Treba napomenuti da je u ovim slučajevima plazma holinesteraza, u pravilu, strukturno normalna, a pod utjecajem određenih razloga uočava se samo smanjenje njene aktivnosti ili koncentracije. To uključuje:

 bolesti jetre(sinteza enzima je smanjena);

 karcinomatoza, gladovanje, opekotine(sinteza enzima je smanjena);

 trudnoća: povećanje volumena cirkulirajuće krvi (učinak razrjeđivanja) i smanjenje sinteze enzima;

 antiholinesterazni lijekovi(neostigmin, edrofonijum, ekotiopat);

 lijekove koji se metaboliziraju plazma holinesterazom i time smanjuju njegovu dostupnost(etomidat, propanidid, esterifikovani lokalni analgetici, metotreksat, MAO inhibitori, kratkodjelujući β-blokator esmolol);

 druge droge(metoklolpramid, tetrahidroaminacrin, heksafluorenijum);

 hipotireoza;

 umjetna cirkulacija, plazmafereza;

 bolesti bubrega s manifestacijama njihove disfunkcije

Suxamethonium se odlikuje visokim rizikom od razvoja neželjenih događaja, ponekad stvarajući direktnu prijetnju životu. Posebno: s hiperkalemijom (akutno zatajenje bubrega, crash sindrom, produžena fizička neaktivnost, bol od opekotina); glaukom; prodorne ozljede oka; maligna hipertermija u anamnezi. Obično je teško predvidjeti vjerovatnoću i težinu ovih nuspojava, što mnoge anesteziologe tjera da odbiju da ga koriste. U Sjedinjenim Državama, suksametonijum nije odobren (ne preporučuje se) za upotrebu kod dece i adolescenata „zbog visokog rizika od rabdomiolize, hiperkalemije i srčanog zastoja sa neprepoznatom miopatijom“. Ako je potrebno koristiti suksametonijum, preporučuje se da se upoznate sa mogućim komplikacijama i radnjama koje se preporučuju u tim situacijama.

Kontraindikacije za upotrebu suksametonija:

1. Hiperkalemija

2. Prodorna povreda očne jabučice

3. Intrakranijalna hipertenzija

4. Teške opekotine i mehaničke povrede

5. Produžena imobilizacija bolesnika i/ili denervacija (pareza, plegija)

6. Rizik od razvoja maligne hipertermije.

Nepoželjan ovaj fenomen