KOJE VRSTE RANDOMIZOVANIH KLINIČKIH ISPITIVANJA POSTOJE? PREDNOSTI I NEDOSTACI RANDOMIZOVANIH KLINIČKIH ISPITIVANJA
Nasumične studije mogu biti otvorene ili slijepe (maskirane). Randomizirano ispitivanje smatra se otvorenim ako i pacijent i liječnik odmah nakon randomizacije znaju koja će se vrsta liječenja koristiti za ovog pacijenta. Tokom praktične nastave studenti lako i brzo pamte dizajn „slijepe“ studije. U slijepoj studiji, pacijent nije obaviješten o vrsti tretmana koji se koristi, a o ovoj točki se razgovara s pacijentom unaprijed kada se dobije informirani pristanak za studiju. Doktor će znati koju opciju liječenja će pacijent dobiti nakon postupka randomizacije. U dvostruko slijepoj studiji, ni liječnik ni pacijent ne znaju koja se intervencija koristi za određenog pacijenta. U trostruko slijepoj studiji, pacijent, doktor i istraživač (statičar) koji obrađuju rezultate studije nisu svjesni vrste intervencije. Trenutno, u svjetskoj praksi, “zlatni standard” su randomizirana kontrolirana (prospektivna) ispitivanja sa dvostrukom ili trostrukom “slijepom” kontrolom.
Studije mogu biti jednocentrične ili multicentrične. Prilikom izvođenja multicentričnog RCT-a u ispitivanjima učestvuje više institucija, što osigurava formiranje velikog uzorka koji je homogen po svim prognostičkim kriterijumima u kratkom vremenskom periodu.
Prednosti i nedostaci randomiziranih kontroliranih studija
Prednosti:
- · Rezultati istraživanja ne zavise od mišljenja istraživača, sistemska greška ne utiče veliki uticaj. osigurava da nema razlika između grupa.
- · Najuvjerljiviji način ponašanja
- Kontrole za poznate i nepoznate zbunjujuće faktore
- Mogućnost naknadne meta-analize
Nedostaci:
- · Visoka cijena.
- · Metodologija je složena, selekcija pacijenata je otežana (obično se u studije, koliko god bile velike, može uključiti samo 4-8% pacijenata iz cijele populacije sa datom bolešću), što dovodi do smanjenja generalizacija rezultata na populaciju, tj. Rezultati dokazani u studiji mogu se proširiti samo na pacijente identične onima uključenim u randomizirane studije.
- · Etička pitanja.
), razmotrićemo tako važne procedure za organizovanje i provođenje kliničkih ispitivanja kao što su randomizacija i otkrivanje koda.
Pojam " randomizacija“ dolazi iz engleskog. riječi nasumično (urađeno ili odabrano nasumično, neuredno) iu kontekstu kliničkog istraživanja označava slučajnu prirodu procesa dodjele subjekata u glavnu(e) i kontrolnu(e) grupu. Upotreba postupka randomizacije pruža pouzdaniju statističku osnovu za kvantifikaciju razlika između ispitivanog lijeka (lijekova) i kontrole, te doprinosi ravnomjernijoj raspodjeli prognostičkih faktora (poznatih i nepoznatih). U kombinaciji sa postupkom zasljepljivanja, randomizacija nam omogućava da minimiziramo sistematsku grešku (neslučajno, jednosmjerno odstupanje rezultata studije od pravih vrijednosti) povezane sa distribucijom ispitanika u grupe tretmana (jer osigurava nemogućnost pristrasne distribucije). Stoga se randomizirane studije smatraju više zasnovanim na dokazima i informativnijim od onih u kojima ne postoji postupak randomizacije, a zlatni standard dokaza (Klasa I) su randomizirane, dvostruko slijepe, kontrolirane studije. Procedura randomizacije u svakom konkretnom kliničkom ispitivanju je unapred utvrđena protokolom, mora se striktno poštovati, a sva odstupanja od nje moraju biti uključena u izveštaj studije (kao faktori koji utiču na konačni zaključak).
Glavne odgovornosti glavnog istraživača i ovlaštenih koistraživača u vezi sa randomizacijom su navedene u relevantnoj klauzuli ICH GCP:
4.7. Istraživač se mora pridržavati procedura randomizacije studije, ako ih ima, i osigurati da se otkrivanje koda odvija samo u skladu s protokolom. Ako se studija provodi na slijepi način, istraživač mora odmah prijaviti i objasniti sponzoru svako prerano otklanjanje slijepog(ih) lijeka(ova) u ispitivanju (npr. slučajno odsljepljivanje ili odsljepljivanje zbog ozbiljnog neželjenog događaja).
Glavna svrha uvođenja ovih zahtjeva (kao i same randomizacije) je suzbijanje sistemske greške na nivou istraživača. Očigledno, procedura randomizacije opisana u protokolu mora se striktno poštovati, kao i sve druge procedure. Budući da rezultati cjelokupne studije mogu biti dovedeni u pitanje ukoliko se na jednom kliničkom mjestu prekrši procedura randomizacije, teško je precijeniti važnost pridržavanja propisanih uputa za svakog pojedinačnog istraživača. Kao što znate, sve radnje tokom kliničkog ispitivanja moraju biti pažljivo dokumentovane. Prerano otkrivanje randomizacijskog koda u slijepom ispitivanju (tj. otkrivanje čiji tretman je određeni subjekt) događaj je koji utiče na prikupljanje i evaluaciju podataka, a istraživač mora odmah obavijestiti sponzora (ili njegove predstavnike), pružite potpuno objašnjenje, a zatim slijedite data uputstva. Ako do otkrivanja šifre dođe zbog neuspjeha jednog od koistraživača da slijedi dogovorene procedure, odgovorni istražitelj treba da obezbijedi dodatnu obuku osoblju (i dokumentuje ovu činjenicu u studijskom fajlu) kako bi se spriječilo ponavljanje.
Odgovor na pitanje
Koje vrste randomizacije postoje? Koje su njihove prednosti i mane?
Istaknite fiksna randomizacija(jednostavna, blok i slojevita), dinamička distribucija(metoda „asimetričnog novčića” i adaptivna randomizacija). Uz fiksnu randomizaciju, pacijent se raspoređuje u jednu ili drugu grupu na osnovu slučajnih brojeva dobijenih iz posebnih tabela ili generiranih pomoću kompjuterski program. Jednostavno Randomizacija uključuje jednaku distribuciju ispitanika u grupe. Dakle, ako postoje dvije grupe – glavna i kontrolna, odnosno vjerovatnoća da ćete biti u grupi za tretman jednaka je vjerovatnoći da se nađete u kontrolnoj grupi i jednaka je 50%. U tom slučaju, u određenoj fazi istraživanja, može doći do značajne razlike u broju grupa, neravnoteže grupa prema starosti, polu, težini bolesti i drugim karakteristikama. Metoda blokirati randomizaciju pomaže u postizanju veće ravnoteže između grupa u smislu broja ispitanika u svakom trenutku istraživanja - randomizacijski niz u ovom slučaju se formira od blokova zadane dužine, unutar kojih se vrši nasumična distribucija.
Primjer Gotova sekvenca randomizacije za blok randomizaciju 16 subjekata (veličina bloka je fiksna) prikazana je na slici. “A” znači distribuciju na grupu A, “B” - na grupu B, dužina bloka je 4, vjerovatnoća distribucije na jednu ili drugu grupu u skladu sa protokolom je 50%. U ovom primjeru, prvi randomizirani pacijent bit će dodijeljen grupi A, drugi i treći grupi B, i tako sve dok 16. pacijent ne bude dodijeljen grupi A. Istraživač nema pristup redoslijedu randomizacije i ne zna kojoj će grupi biti dodijeljen svaki sljedeći predmet.
Međutim, s randomizacijom bloka, istraživač može predvidjeti kojoj će grupi sljedeći subjekt biti raspoređen (ako je poznata veličina bloka, prethodne alokacije unutar bloka i jedna od dvije grupe unutar bloka ima puno osoblja) - na primjer, očigledno je da će pacijenti 7 i 8 sa slike biti raspoređeni u grupu A ako je poznato da je dužina bloka 4, a pacijenti 5 i 6 su raspoređeni u grupu B. Da biste izbjegli ovu mogućnost, možete koristiti nasumično određivanje veličinu bloka (koristeći generator slučajnih brojeva) ili ne otkrivati informacije o veličini bloka ako je fiksna.
BITAN!
Iako protokol kliničkog ispitivanja opisuje princip randomizacije, vjerovatnoću dodjele određenoj grupi i tehničku metodu koja se koristi za izvođenje postupka, protokol ne bi trebao sadržavati posebne detalje koji omogućavaju istraživaču da predvidi ishod randomizacije za određeni predmet (na primjer, dužina blokova u randomizaciji bloka). Ovaj zahtjev je sadržan u ICH dokumentu E9.
At stratificirana (stratificirana) randomizacija bilo koji jedan ili više (obično ne više od dva) važnih znakova se uzimaju u obzir koji mogu značajno utjecati na rezultate liječenja, te ih stoga treba ravnomjerno rasporediti između grupa. Takvi znaci mogu biti spol, starost, glavna dijagnoza, glavni lijek osnovne (nestudijske) terapije, težina stanja pri prijemu itd. Ovo se radi kako bi se osiguralo da pojedinačni uzorci (terapijske grupe) formirani na ovaj način budu reprezentativni za opću populaciju (svi subjekti uključeni u kliničko ispitivanje) u smislu glavnih prognostičkih faktora, drugim riječima, tako da je svaka terapijska grupa što sličnije po sastavu općoj populacijskoj populaciji ispitanika ovu studiju.
Metoda "asimetrični novčić"će omogućiti postizanje veće ravnoteže između grupa za bilo koji indikator dinamičkim mijenjanjem vjerovatnoće uključivanja subjekata u određenu grupu u zavisnosti od trenutnog balansa grupa za dati indikator. Dakle, za postizanje trenutne ravnoteže grupa po broju predmeta koristimo se sledeći algoritam: kada je ispitanik uključen u studiju, vjerovatnoća da se on svrsta u grupu sa manje učesnika biće veća od 50% (po pravilu se koristi vjerovatnoća od 66,6%), a ako se broj grupa na određenom etapa jednaka, tada je vjerovatnoća da se za sljedeću osobu svrsta u jednu od dvije grupe 50%.
Metode adaptivna randomizacija koristi se u adaptivnom dizajnu kliničkih ispitivanja, u kojima se distribucija ispitanika u grupe vrši na način da se do kraja studije najveći broj subjekti su primili najefikasniji (ili najsigurniji) lijek ili dozu ispitivanog lijeka.
U takvim slučajevima, vjerovatnoća da pacijenti budu raspoređeni u jednu ili drugu grupu liječenja se dinamički mijenja na osnovu rezultata privremenih analiza podataka. Postoje mnoge metode randomizacije koje se prilagođavaju odgovoru - na primjer, Randomized-Play-the-Winner metoda, Utility-Offset Model, Maksimalno korisni model.
Prednost metode "igra do pobjednika" je u tome što će više pacijenata biti prepisano više efikasan tretman. Nedostaci ove metode uključuju poteškoće u izračunavanju veličine uzorka; potreba da se ishodi za svaki prethodni predmet utvrde prije nego se sljedeći predmet uključi u studiju; periodično ili stalno otkrivanje kada je zaslijepljen kliničkim ispitivanjima. Za suzbijanje ovih nedostataka koristi se automatizacija procesa raspoređivanja pacijenata u grupe razvojem softver i provođenje studije korak po korak.
Kada se koristi model pristrasan kao adaptivna metoda randomizacije, vjerovatnoća dodjeljivanja pacijenta u jednu ili drugu grupu izračunava se na osnovu stope pozitivnog odgovora na svaku opciju liječenja i udjela ispitanika koji su već raspoređeni u tu grupu.
U slučaju adaptivne randomizacije korišćenjem modela maksimalne korisnosti, sledeći pacijent se uvek raspoređuje u grupu u kojoj se primećuje veća efikasnost lečenja (ili na osnovu modela).
Međutim, postoje određene poteškoće i karakteristike korištenja adaptivnih metoda randomizacije. U slijepom dizajnu, potrebno je, na primjer, osigurati periodično ili kontinuirano objavljivanje podataka (često je u to uključena posebna grupa „neslijepljenih“ statističara); brzina analize podataka zavisi od brzine njihovog prijema, pa može doći do randomizacije sledećeg pacijenta pre nego što se uzme u obzir reakcija prethodnog subjekta itd.
Odgovor na pitanje
Šta su glavne praktične načine implementacija randomizacije u kliničkim ispitivanjima?
Randomizacija se može provesti direktno na kliničkom mjestu ili centralno. U prvom slučaju često se koristi metoda omotača. U ovom slučaju, sponzor (odjel za statistiku ili izvođač koji je odgovoran za postupak randomizacije) daje istraživaču niz numeriranih i zapečaćenih koverti, od kojih svaka označava jedan od tretmana koji se poredi. Kada je pacijent uključen u studiju, liječnik istraživač, prema proceduri propisanoj protokolom, dodjeljuje pacijentu jednu od ovih koverti i, bez otvaranja (u dvostruko slijepom dizajnu), izdaje ispitivani lijek koji odgovara broj koverte. U slučaju hitne potrebe (na primjer, ozbiljna nuspojava opasnog po život), istraživač ima mogućnost da odštampa odgovarajuću kovertu i sazna koji je lijek ispitanik primio.
BITAN!
U slučaju slučajnog ili namjernog otkrivanja randomizacijskog koda, istraživač je dužan o tome odmah obavijestiti sponzora i pisanim putem navesti suštinu i razlog takve odluke/incidenta.
Prednost metode omotača je relativna autonomija istraživača pri randomizaciji pacijenta, čime se eliminiše ovisnost o tehničkom stanju komunikacijskih linija. Međutim, ista ta autonomija je i nedostatak - broj potencijalnih nasumičnih subjekata ograničen je brojem dostupnih koverti, istraživač mora osigurati sigurno skladištenje koverti kako bi spriječio pristup njima od strane neovlaštenih osoba, sponzor mora redovno pratiti skladištenje. način i stanje koverti.
IN U poslednje vreme Centralizirana randomizacija nekom metodom postala je široko rasprostranjena. U ovom slučaju, da bi dodijelio subjektu terapijskoj grupi, ljekar u studiji daje (telefonom, faksom ili internetom) identifikacijske i značajne informacije o njemu (obično su inicijali i starost/godina rođenja identifikujuća informacija; značajne informacije zavise od primijenjena stratifikacija - na primjer, glavna dijagnoza ili težina stanja na odgovarajućoj skali) odjelu odgovornom za postupak randomizacije. Kao odgovor, istraživač prima poruku o grupi tretmana ili broju paketa lijeka (u slučaju dvostrukog zasljepljivanja studije) za ovog pacijenta; kako bi se izbjegle greške, verbalne informacije se dupliraju faksom ili e-mailom. Ukoliko je potrebno otkriti šifru, istraživač upućuje zahtjev odjelu koji provodi randomizaciju, u skladu sa uputama koje je dobio prije početka studije. Često se potpuno automatizirani telefonski komunikacioni sistemi - interaktivni sistemi glasovnog odgovora (IVRS) ili Internet komunikacije - interaktivni sistemi web odziva (IWRS) koriste za izvođenje centralizirane randomizacije. Prednosti centraliziranih metoda randomizacije uključuju veću zaštitu od neovlaštenog pristupa, brz unos informacija o novim pacijentima u studijsku bazu podataka, uslovno neograničen broj potencijalnih randomiziranih subjekata u istraživačkom centru i pojednostavljenu proceduru otkrivanja koda. Nedostatak je ovisnost o tehničkom stanju komunikacija i opreme.
BITAN!
Obično, kada se koriste IVRS i IWRS sistemi, svakom ovlaštenom članu istraživačkog tima dodjeljuje se jedinstveni pristupni kod sistemu. Ovaj kod se mora čuvati u tajnosti i ne dijeliti ga sa svojim kolegama. Ako je kolega član istraživačkog tima zaboravio svoju kovertu kod kuće i zatraži pomoć, možete sami provesti postupak randomizacije, ali ni pod kojim okolnostima mu ne dajte svoj pristupni kod. Ovo je važno za ispravnu dokumentaciju i, ako je potrebno, kasnije reproduciranje postupaka (revizijski trag).
Odgovor na pitanje
Koje su vrste zasljepljivanja randomiziranih studija?
Otvoreno randomizirano ispitivanje - i pacijent i liječnik odmah nakon randomizacije saznaju koja će se vrsta liječenja koristiti. Ova vrsta studije se obično koristi u slučajevima kada je vrlo teško ili etički neprikladno stvoriti potpunu simulaciju intervencije koja se proučava (na primjer, poređenje konzervativno liječenje cerebralni edem sa hirurškom dekompresijom).
Jednostavna slijepa randomizirana studija - pacijent nije obaviješten o vrsti tretmana koji se koristi, a o ovoj točki se razgovara s pacijentom unaprijed kada se dobije njegov informirani pristanak za studiju. Doktor će znati koju opciju liječenja će pacijent dobiti nakon postupka randomizacije.
Dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje – ni liječnik ni pacijent ne znaju koja će se intervencija koristiti. U slučajevima kada ispitivani lijek mora biti pripremljen za ex tempore primjenu na kliničkom mjestu (na primjer, razrijeđen s malo fiziološke otopine), najmanje jedna osoba u istraživačkom timu (direktno uključena u pripremu otopine) će tačno znati o čemu se radi. primanje. Po pravilu, u takvim slučajevima kliničku bazu delegirana su dva nezavisna monitora kliničkih ispitivanja, od kojih jedan provjerava dokumentaciju samo “zaslijepljenih” istraživača, a drugi – samo “neslijepljenih”. Izuzetno je važno shvatiti da je čuvanje povjerljivosti raspodjele pacijenata po grupama za liječenje od suštinskog značaja za nepristrasnu procjenu i samog pacijenta i “zaslijepljenog” istraživača koji ga promatra rezultata liječenja, stoga “neoslijepljeno” osoblje ni pod kojim okolnostima ne bi trebalo dijeliti informacije koje imaju sa svojim kolegama.
Trostruko slijepo randomizirano ispitivanje – ni pacijent, ni ljekar, ni statističar koji obrađuje rezultate studije ne znaju za vrstu intervencije u svakoj od upoređenih grupa. Ključne studije često uspostavljaju nezavisnu komisiju za reviziju podataka kako bi sproveli privremene analize efikasnosti i sigurnosti prije nego što se baza podataka u potpunosti završi i zatvori. Naravno, važno je da članovi komisije dobiju već dešifrovane podatke, odnosno da znaju kakav je tretman dobio svaki pacijent. U slučaju trostruko slijepe studije, odvojeni nezavisni "neslijepi" statističar ili grupa statističara se koristi za podnošenje izvještaja komitetu. n
Aleksandar Aleksandruk, Pavel Babič
|
Bibliografija |
|
|
Randomizacija je ključni koncept u analizi medicinskih podataka.
Termin "randomizacija" se ne odnosi na uzorak, već na način na koji je generisan.
Kada kažemo da je grupa date veličine jednostavan slučajni uzorak iz veće grupe, mislimo da su svi mogući uzorci te veličine izvučeni sa jednakim vjerovatnoćama.
Kada kažemo da je tretman dodijeljen objektima nasumično, mislimo da je vjerovatnoća da je svaka vrsta tretmana dodijeljena ista za sve objekte.
Na potrebu randomizacije prvi je ukazao R. Fisher.
Randomizacija ima tri svrhe:
osigurava da naše preferencije ne utječu na formiranje grupa s različitim vrstama tretmana
sprečava opasnosti povezane sa donošenjem izbora na osnovu lične procene
Konačno, sa randomiziranom distribucijom tretmana, najoštriji kritičar neće moći reći da su grupe pacijenata tretirane drugačije zbog naših preferencija
Randomizacija u kliničkim ispitivanjima
Pretpostavimo da je potrebno provesti klinička ispitivanja lijeka kako bi se utvrdila njegova efikasnost.
Za to se, na primjer, 50 pacijenata prepisuje lijek, a ostalih 50 pacijenata neutralni lijek („slepka“),
Pretpostavimo i da se pacijenti primaju na testiranje u serijama, tokom vremena, a ne istovremeno.
Pogledajmo dvije metode randomizacije.
Prva metoda zahtijeva odabir 50 različitih brojeva između 1 i 100, aktivni lijek treba propisati onima od 100 pacijenata čiji brojevi spadaju u ovaj skup. Preostalih 50 pacijenata će dobiti neutralni lijek.
Ova metoda ima dva nedostatka. Prvo, ako bi se studija prerano prekinula, ukupan broj pacijenata liječenih aktivnim lijekom vjerovatno ne bi bio jednak broju pacijenata liječenih neutralnim lijekom.
Međutim, metode statističkog poređenja gube osjetljivost ako se veličine uzorka razlikuju.
Drugo, ako kliničko stanje Pacijenti koji ulaze u ispitivanje u jednom trenutku razlikuju se od pacijenata koji ulaze u ispitivanje u drugom vremenskom trenutku, ili se pravila o lijekovima mijenjaju, tada će se, uprkos randomizaciji, dvije grupe vjerojatno razlikovati po tipu pacijenata ili pravilima o lijekovima (vidi . ).
Drugi mogući metod randomizacije nema nedostataka prvog.
Ova metoda nezavisno randomizira pacijente primljene u kratkom vremenskom periodu u grupe za liječenje.
Recimo da deset pacijenata počne da učestvuje u ispitivanju svakog meseca.
Razumno je nasumično dodijeliti pet pacijenata jednoj vrsti liječenja, a preostalih pet pacijenata drugoj, ponavljajući nasumični raspored svakog mjeseca kako pristižu nove grupe pacijenata.
Ova procedura se može implementirati, na primjer, korištenjem tablice slučajnih brojeva generiranih u STATISTICA.
Pregledaćemo deset brojeva od 0 do 9, jer se bira između 10 pacijenata. Označimo desetog pacijenta sa nulom.
Ako krenemo od pete kolone, onda će prvih pet različitih brojeva biti 2, 5, 4, 8, 6. To znači da će od deset pacijenata drugom, petom, četvrtom, osmom i šestom biti propisan aktivni lijek. , a ostalo - neutralna droga.
Nastavljajući da gledamo tabelu, vidjet ćemo da će od sljedećih deset pacijenata prvi, treći, peti, osmi i deseti uzimati aktivni lijek, a ostali neutralni lijek. Nakon što ste upotrijebili prve cifre u koloni, možete nastaviti pregledavati druge cifre te kolone.
Za svaku narednu grupu pacijenata treba dobiti novi skup nasumičnih brojeva kako bi se izbjegle pristranosti koje mogu nastati zbog skrivene periodičnosti vrste pacijenata ili zbog činjenice da će vrsta lijeka uskoro biti jasna osoblju klinike ( osoblju u kontaktu sa pacijentima treba biti nepoznat).
Poseban slučaj ove metode je testiranje na parovima pacijenata, kada jedan od dva pacijenta prima aktivni lijek, a drugi neutralni lijek.
U ovom slučaju, randomizacija je vrlo jednostavna.
Prvo, na neki način, na primjer, po abecednom redu prezimena, jedan od dva pacijenta se izdvaja kao prvi.
Ovaj izbor mora biti napravljen prije randomizacije. Zatim, počevši od bilo kojeg povoljno mjesto, pogledajte jednocifrene brojeve u tabeli slučajnih brojeva.
Ako je broj neparan - 1, 3, 5, 7 ili 9, tada prvi pacijent uzima aktivni lijek, a drugi - neutralni lijek. Ako je broj paran - 0, 2, 4, b ili 8, drugom pacijentu se propisuje aktivni lijek.
Od sredine prošlog stoljeća provode se randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja (RCT). Njihova humanistička orijentacija postala je odgovor naučne zajednice na provođenje eksperimenata na ljudima tokom Drugog svjetskog rata u fašističkim koncentracionim logorima. RCT-ovi su temelj medicine zasnovane na dokazima, jer se na osnovu njih donose odluke zasnovane na dokazima i sprovodi meta-analiza. Stoga je preporučljivo detaljnije se zadržati na karakteristikama njihovog planiranja i provedbe. RCT-ovi uključuju upotrebu sofisticiranih i osjetljivih operativnih i statističkih metoda tokom prospektivne studije u kojoj podudarne grupe primaju različite vrste analizirane intervencije, osobe u kontrolnoj grupi - standardni tretman prema savremenim konceptima.
Karakteristična karakteristika modernih RCT-a je striktno pridržavanje etičkih standarda. Prije nego što započne bilo koji RCT, njegov protokol mora odobriti nacionalni ili regionalni etički komitet (često oboje). Ubuduće, etički komitet mora biti obaviješten o ozbiljnim nuspojavama koje su se javile tokom RCT-a i svim promjenama u protokolu. Prije uključivanja u studiju, potencijalni učesnik mora dobrovoljno potpisati informirani pristanak, pri čemu u pristupačnom obliku mora biti navedena svrha studije, moguće komplikacije ili neugodnosti, koristi povezane sa pacijentovim učešćem u studiji, i alternativne metode tretman. Pacijenta treba obavijestiti da odluka o njegovom sudjelovanju ili nesudjelovanju u ovom kliničkom ispitivanju u bilo kojoj fazi provedbe neće ni na koji način utjecati na daljnju taktiku njegovog upravljanja, te da može prekinuti svoje sudjelovanje u RCT u bilo kojem trenutku. Tek nakon dobijanja informiranog pristanka pacijent može učestvovati u studiji. Ako RCT uključuje provođenje podstudije
U slučajevima koji zahtijevaju dodatni pregled, potrebno je pribaviti i informirani pristanak pacijenta. U nekim slučajevima, na primjer, kada se provodi RCT kod djece, informirani pristanak potpisuju roditelji ili staratelji.
CILJEVI STUDIJE
Postoje dvije glavne vrste studija koje se mogu koristiti za procjenu novih tretmana i dijagnostike: kontrolirane i nekontrolirane. Nekontrolisana klinička ispitivanja (bez poređenja sa postojećom terapijom ili placebom) novih tretmana su dozvoljena samo u izuzetni slučajevi, kada nova metoda može spasiti život ili radikalno poboljšati prognozu pacijenata koji boluju od neizlječive bolesti (trenutno se većina ovih studija odnosi na HIV infekciju). Mora se naglasiti da čak i u ovom slučaju navodna korist od nove metode mora biti uvjerljiva i usporediva, na primjer, s učinkom inzulina u dijabetes melitus Tip I
Nekontrolirana klinička ispitivanja izdvajaju se kada se proučavaju novi lijekovi u fazi I i II njihovog kliničkog ispitivanja, kada se farmakokinetičke i farmakodinamičke karakteristike nove metode liječenja određuju na zdravim dobrovoljcima i ograničenom broju pacijenata.
Relevantnost provođenja kontroliranih kliničkih ispitivanja sada je značajno porasla, jer su neophodna ne samo za medicinu zasnovanu na dokazima, već i za rutinsko obavljanje naučni rad, uključujući istraživanje kliničke disertacije.
Planiranje RCT-a počinje formulisanjem svrhe i ciljeva studije, koji se razlikuju po svojoj novosti i praktičnom značaju. Svrha istraživanja treba da se odlikuje i naučnom novinom i praktičnim značajem. Na primjer, studija SYST-EUR bila je upravo takva studija, čiji su rezultati u velikoj mjeri rehabilitirali antagoniste kalcija u liječenju arterijske hipertenzije, kada ih je zahvatio val kritika na osnovu rezultata ne sasvim ispravne metaanalize. .
Stoga, u pravilu, velike multicentrične RCT planiraju poznati stručnjaci u svom području. Svaki novi RCT je originalan u dizajnu i populaciji pacijenata koja u njemu učestvuje (određena kriterijumima uključivanja i isključivanja), tako da se postojeći protokoli ne mogu ponovo u potpunosti reproducirati, iako mogu poslužiti kao određena osnova za prilagođavanje. Kao primjer rješavanja sličnog problema možemo navesti dva vrlo različita istraživačka protokola, ALLHAT i ASCOT, kako u dizajnu tako iu konačnim rezultatima. Precizna formulacija glavnog cilja je kritična. Tako, kao primjer, možemo navesti studiju ELITE I, koja je upoređivala efikasnost ACE inhibitora kaptoprila i antagonista angiotenzin II receptora losartana kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Nije bilo značajnih razlika između dva režima liječenja, ali je cilj studije bio da se „dokažu prednosti losartana“, a to nije postignuto. Međutim, nova klasa lijekova za koju se pokazalo da nije gora od standardne ACE inhibitori, postao važan događaj za kardiologe. Da je svrha studije bila da se dokaže ekvivalentna efikasnost losartana i kaptoprila kod hronične srčane insuficijencije, ne bi došlo do naknadnih kontroverzi.
Problemi koji se rješavaju u RCT-ima ne bi trebali biti brojni, jer to može dovesti do lažno pozitivnih rezultata i otežati interpretaciju dobijenih podataka za praksu.
KRAJNJE TOČKE
Postoje “tvrde” i “meke” (surogate) krajnje tačke koje se procjenjuju u RCT-ovima. Teške krajnje tačke uključuju, na primjer, ukupni i kardiovaskularni mortalitet, moždani udar i infarkt miokarda. Primjeri surogatnih krajnjih tačaka su hipertrofija lijeve komore, ejekciona frakcija, nivoi lipida, glukoza u krvi, itd. R.J. Temple definira surogat krajnje točke kao „...indirektnu mjeru ishoda u kliničkom ispitivanju – laboratorijsku vrijednost ili simptom koji zamjenjuje klinički značajan ishod koji direktno karakterizira dobrobit pacijenta, njegovu funkcionalno stanje i opstanak. Promjene indirektne
mjere ishoda uzrokovane liječenjem moraju odražavati promjene u klinički relevantnoj mjeri ishoda.” Potreba za korištenjem surogatnih krajnjih tačaka proizilazi iz činjenice da je za postizanje statistički značajnog efekta intervencije na tvrdim tačkama potrebno pregledati veliki broj pacijenata i pratiti ih dugo vremena. Surogatne krajnje tačke (tipične za svaku nozologiju) mogu značajno smanjiti trajanje studije i broj pacijenata koji u njoj učestvuju. Međutim, neophodno je zapamtiti: odabrane zamjenske točke moraju imati dokazan učinak na prognozu bolesti koja se proučava. Naravno, odabrane krajnje tačke moraju imati ne samo naučni već i klinički značaj. Prednost se daje objektivnom (na primjer, razvoj moždanog udara, potvrđen kompjuterizovana tomografija), standardizovani kriterijumi (indeks mase miokarda leve komore prema ehokardiografiji) i diskretni indikatori efikasnosti (indikatori kao što su da/ne, živ/umro, hospitalizacija/nema hospitalizacije, poboljšanje/pogoršanje), po kojima se apsolutni i relativni efekat intervencije izračunava se i praktičar ih lako tumači.
Mnogi RCT-ovi imaju primarne krajnje tačke koje mjere efikasnost intervencije i sekundarne krajnje tačke koje kontroliraju druge aspekte intervencije (npr. nuspojave, kvalitet života, kognitivna oštećenja, laboratorijski parametri itd.). Iako u nekim slučajevima potonji sami mogu postati primarni cilj (na primjer, kognitivne promjene u studiji SCOPE, kolesterol u studijama o aterosklerozi, nivo kreatinina u studijama o zatajenju bubrega, arterijskoj hipertenziji i dijabetes melitusu).
Nedavno su takozvane kombinovane krajnje tačke, koje kombinuju nekoliko indikatora, postale široko korištene u RCT-ovima. Na primjer, u PREAMI studiji, krajnja tačka je bila smrt + hospitalizacija zbog zatajenja srca + remodeliranje srca. Kao što se može vidjeti, ovdje se koriste i tvrde i zamjenske krajnje točke.
Upotreba postojećih baza podataka o kliničkim ishodima može značajno olakšati zadatak odabira optimalnih krajnjih tačaka prilikom planiranja studija (Tabela 7.1).
Tabela 7.1. Izvori informacija preporučeni za procjenu kliničkih pokazatelja tokom istraživanja
Još jedna karakteristika modernih RCT-ova je izvođenje pod-studija (potprotokola) u okviru glavnog RCT-a, koji koriste dodatne metode ankete i omogućavaju nam da odgovorimo na dodatna pitanja koja su ostala izvan opsega glavnog RCT-a.
Trajanje studije (vremenski interval od trenutka randomizacije pacijenta i sprovođenja intervencije do trenutka
procjena konačnog ishoda bolesti) određuje se svrhom i ciljevima studije, ovisi o prirodi patologije, karakteristikama prirodnog toka bolesti, riziku od razvoja komplikacija koje se proučavaju i vremenu potrebnom za intervencija ima potencijalni uticaj na odabrane krajnje tačke.
IZBOR PACIJENATA
Drugi najvažniji dio RCT-a (nakon formulisanja svrhe i ciljeva studije) je određivanje kriterija za uključivanje i isključivanje iz studije. Kriterijumi za uključivanje unapred su određeni svrhom studije, širi olakšavaju regrutaciju pacijenata i omogućavaju ekstrapolaciju dobijenih rezultata na veću populaciju pacijenata. Međutim, u ovom slučaju postoji opasnost od formiranja heterogenih studijskih grupa pacijenata kako u pogledu početnih kliničkih i demografskih pokazatelja tako i u pogledu efikasnosti testirane intervencije. Obično RCT uključuju pacijente sa umjerene težine bolesti, iako je kod pacijenata sa inicijalno većim rizikom od komplikacija moguće kratko vrijeme procijeniti učinak intervencije na teške krajnje tačke. Grupa pacijenata sa niskim rizikom i svjetlosna struja bolest zahtijeva dugotrajno praćenje i potencijalno je opasna u postizanju statistički značajnog efekta intervencije kada zapravo može biti efikasna.
Kriterijumi za isključenje treba da minimiziraju mogućnost grešaka u provođenju studije (na primjer, isključenje iz studije pacijenata sa terminalni stepen bolesti, smanjena funkcija jetre i bubrega). Osim ako određena populacija pacijenata nije predmet RCT-a, obično isključuje maloljetnike, žene tokom trudnoće i dojenja, ili one koji ne koriste kontracepciju, pacijente s rakom i psihijatrijske pacijente. Važan cilj kriterijuma isključenja je da se obezbedi da tretman i upravljanje pacijentima u ispitivanoj i kontrolnoj grupi budu isti, kao i da se isključi upotreba lekova sličnih ispitivanom subjektu tokom studije.
Općenito, što je veći RCT i što se brže planira da se završi, to bi kriteriji uključivanja trebali biti širi, a kriteriji isključenja manji.
STUDY SIZE
Ne postoje drugi standardi osim dobijanja potrebne statističke pouzdanosti prilikom određivanja broja pacijenata koji učestvuju u studiji. Ne veliki broj pacijenata ne omogućava postizanje homogenosti upoređenih grupa i statistički značajnog efekta intervencije. Veličina RCT-a ovisi o očekivanom klinički značajnom učinku intervencije.
Tipična mjera ishoda potrebna za izračunavanje veličine RCT-a je očekivani ishod bolesti sa standardnim konvencionalnim tretmanom u vrijeme dizajniranja studije. Osim toga, podaci iz završenih RCT-a na slične teme su vrlo korisni.
Općenito je prihvaćeno da je 20% smanjenje relativnog rizika od ishoda bolesti klinički značajno. U ovom slučaju, stepen pouzdanosti dobijanja lažnog pozitivnog rezultata obično se postavlja na 0,05 („a” ili „greška tipa I”). Zauzvrat, stepen pouzdanosti lažno negativnog rezultata obično se postavlja na 0,1 („b” ili „greška tipa II”).
Veličina RCT-a u kojem se diskretne mjere ishoda koriste kao mjere učinkovitosti intervencije uvijek je veća od veličine istog RCT-a, ali u kojem su kontinuirane mjere ishoda bolesti (srednje vrijednosti indikatora ili funkcionalnog ishoda) kriterijum efikasnosti intervencije.
Dovoljnost opservacijskih grupa zavisi od stepena očekivanih razlika u efektu intervencije u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi, vrsti statističkog indikatora efekta intervencije (učestalosti, prosečne vrednosti). Naravno, što je veća očekivana razlika u efektu između njih, to će biti manji potreban broj zapažanja.
Za isti stepen preciznosti, potreban broj opservacija će biti znatno manji kada se za procjenu efekta intervencije koriste prosjeci, a ne frekvencije.
Prilikom sprovođenja istraživanja veoma je važno što je brže moguće dobiti pouzdane informacije o efikasnosti intervencije. U tu svrhu koriste se multicentrični RCT. Oni sarađuju (često međunarodno) i standardizuju istraživačke centre prema jedinstvenom programu i metodama posmatranja, što omogućava dobijanje uporedivih podataka od različitih institucija.
RANDOMIZACIJA
Pouzdanost RCT podataka direktno zavisi od uporedivosti grupa koje se porede. Apsolutno je nemoguće upoređivati grupe, od kojih su jedna uključivala pacijente sa analiziranom intervencijom, a druga - one koji su odbili sudjelovati u RCT-u i primili "tradicionalnu" terapiju. Također je nemoguće uporediti rezultate nove metode liječenja u različitim klinikama ako je nisu evaluirale po jednom zajedničkom protokolu (razlike u tehničkoj opremljenosti, kvalifikacijama osoblja i prihvaćenim standardima liječenja). Metoda „istorijske kontrole“ ima slične nedostatke.
Jedan od obaveznih uslova za pouzdanost studije je uporedivost upoređenih grupa. Vrlo često se ovaj važan princip krši u objavljenim istraživanjima. Na primjer, grupe nisu uporedive ako jedna od njih uključuje pacijente liječene novom metodom, a druga uključuje pacijente koji su je odbili. Pristanak pacijenta da se podvrgne liječenju novom metodom ovisi o vrsti nervna aktivnost, težinu bolesti, opšte stanje, godine i druge faktore koji mogu imati prognostički značaj. Ponekad se rezultati nove metode liječenja koja se provodi u jednoj klinici uspoređuju s efektivnošću standardne metode liječenja koja se koristi u drugim klinikama. medicinske ustanove. U ovom slučaju se heterogenost grupa još više povećava zbog razlika u tehničkoj opremljenosti i kvalifikacijama osoblja, upotrebe različitih pomoćnih sredstava. terapijske metode i druge stvari. Približno isti nedostaci karakterišu i metod takozvane „istorijske kontrole“, kada se rezultati lečenja pre uvođenja nove metode upoređuju sa efektivnošću savremenog lečenja, tj. uporediti grupu pacijenata posebno odabranih za korištenje nove metode liječenja s neizabranom grupom “prošlih” pacijenata. Randomizacija također ne uključuje metode u kojima se pacijenti raspoređuju u eksperimentalne i kontrolne grupe po redoslijedu prijema, početnim slovima imena i prezimena, neparnim i parnim danima uključivanja u studiju ili datumu rođenja. Takvim odabirom, doktor može biti pristrasan da pacijenta koji, po njegovom mišljenju, ima dobar učinak od intervencije, uvrsti u „pravu“ grupu i obrnuto.
Randomizacija je ključna tačka prilikom izvođenja RCT-a. Mora osigurati slučajnu distribuciju pacijenata,
nezavisno od želje doktora ili bilo kojih drugih faktora, te uporedivost upoređenih grupa u smislu kliničkih i demografskih karakteristika pacijenata, težine glavne bolesti koja se proučava, prateće patologije i terapije.
Uz mali broj pacijenata u grupama, čak ni pravilno izvedena randomizacija ne može osigurati njihovu homogenost. U ovom slučaju se koristi preliminarna stratifikacija (stratum- sloj, sloj), u kojem se distribucija mogućnosti intervencije javlja u homogenijim grupama pacijenata, u početku formiranim prema jednoj ili više važnih karakteristika. Razlike kod pacijenata ključne karakteristike treba biti minimalan. Ovaj pristup praktično garantuje pouzdane rezultate i odsustvo sistematske greške. Odsustvo sistematske greške u RCT-ovima naziva se validnost.
Većina zajednički uzrok neuporedivosti upoređenih grupa nakon randomizacije, ne mogu svi pacijenti koji učestvuju u studiji biti uključeni u analizu.
Postoji veliki broj metoda randomizacije: metoda neprozirnih zapečaćenih i sekvencijalno numerisanih koverti, kompjuterskom metodom(postupak randomizacije zasnovan na metodi generisanja slučajnih brojeva sprovodi specijalista koji nije direktno uključen u tretman), metoda numerisanih identičnih kontejnera koje priprema farmaceutska kompanija (šifra i pravi sadržaj kontejnera nisu poznati ni pacijenata ili doktora koji sudjeluju u studiji), centraliziranu randomizaciju putem telefona (IVRS) od strane specijaliste iz farmaceutske kompanije. Posljednji od njih se smatra najobjektivnijim, a najmanje objektivnim je metoda omotača.
Prilikom randomizacije, jedna stvar se mora uzeti u obzir važan uslov- nepredvidiva priroda distribucije pacijenata u grupe (nemoguće je predvidjeti da li će pacijent biti u interventnoj ili kontrolnoj grupi). Ni pacijent ni istraživač ne bi trebali znati u koje grupe pacijenti spadaju. Ovo se postiže korištenjem "slijepog", "dvostruko slijepog" pa čak i "trostrukog slijepog" odabira. Ako je namjeravana intervencija poznata samo liječniku, dizajn RCT-a se naziva “single-blind trial”. Ako sve osobe istraživačkog centra, komuniciram
Oni koji rade sa pacijentima ne znaju ko se od njih liječi, onda je ovo „dvostruko slijepo ispitivanje“. Takva organizacija RCT-a je apsolutno neophodna u slučajevima kada je uloga istovremeni tretman, na primjer tokom antibiotika i kemoterapije.
Često je proces zasljepljivanja prilično složen, npr. tradicionalna terapija uključuje upotrebu tabletiranih oblika, a nova intervencija koristi injekcije. U ovom slučaju, u prvoj grupi liječenje će morati biti dopunjeno davanjem fiziološke otopine, au drugoj grupi - placebom. per os. Vrijedi napomenuti da vrsta, organoleptička svojstva i učestalost primjene lijekova koji se uspoređuju trebaju biti isti.
Trenutno postoji nekoliko razloga zašto se randomizacija ne koristi u naučnim istraživanjima:
Nepoznavanje osnova medicine zasnovane na dokazima od strane medicinskih istraživača;
Slijepo privrženost tradicionalnoj praksi i strah od dobijanja rezultata koji se razlikuju od opšteprihvaćenih i mišljenja nadležnih;
Strah od manje upotrebe efikasan metod intervencije, ali upravo radi identifikacije stvarna efikasnost RCT se provodi;
Postoji negativno javno mnijenje koje izjednačava RCT sa ispitivanjem na ljudima.
Istovremeno u poslednjih godina Pojam „randomizacija“ počeli su da se koriste od strane autora publikacija kao „magičnu čaroliju“, garantujući autorima izostanak kritike i povećanje njihovog naučnog samopoštovanja. Pravu randomizaciju zamjenjuje njeno deklarisanje, što se manifestuje neuporedivosti upoređenih grupa i „informacionom bukom“ iz zaključaka na osnovu loše sprovedenih studija. Dakle, K.F. Schultz et al. vjeruju da je samo 9-15% članaka u medicinskim časopisima imalo pravu randomizaciju.
ISTRAŽIVAČKI DIZAJN
Danas, da bi se riješilo specifično kliničko pitanje, identificirani su optimalni tipovi (Tabela 7.2) i dizajn (Slika 7.1) studija. Svaka vrsta istraživanja ima svoje prednosti i nedostatke (tabela 7.4).
Tabela 7.2. Klinička pitanja i optimalne vrste studija za njihovo rješavanje
Važno je shvatiti da struktura studije, koja je u velikoj mjeri određena postavljenim kliničkim pitanjem, direktno utiče na stepen dokazanosti dobijenih podataka (tabela 7.3).
Rice. 7.1. Najčešće korišteni dizajni kliničkih ispitivanja
Tabela 7.3. Nivo dokaza studija u zavisnosti od njihovog dizajna prilikom procene efikasnosti intervencije
Tabela 7.4. Prednosti i nedostaci studija sa različitim dizajnom
ANALIZA I INTERPRETACIJA REZULTATA
Glavni zadatak statističke analize RCT-a je da se utvrdi razlika i stepen njene pouzdanosti u ishodima (konačnim
bodova) između interventne i kontrolne grupe. Trenutno postoji mnogo statičkih softverskih paketa za analizu dobijenih rezultata (BMDP, SOLO, Statistica i drugi). Da bi se dobila objektivna informacija o efikasnosti intervencije, potrebno je u analizu uključiti sve inicijalno randomizirane pacijente (analiza namjere liječenja), a ne samo one koji su liječeni strogo u skladu sa protokolom studije (na analizi protokola ). Ovo je jedan od glavnih načina za minimiziranje moguće greške, kada analiza namjere liječenja pretpostavlja da su svi pacijenti primili liječenje propisano randomizacijom.
Odustajanje pacijenata od studije raznih razloga(odbijanje daljeg učešća, nuspojave i loša podnošljivost liječenja, kršenje protokola od strane pacijenata ili istraživača) ne bi trebalo da pređe 15% prvobitnog broja randomiziranih pacijenata. Ako je procenat veći, rezultati istraživanja su netačni. Ovaj pristup značajno smanjuje vjerovatnoću dobivanja lažno pozitivan rezultat, a zapravo je odsutan. Vjeruje se da ako je više od 80% uključenih pacijenata promatrano do kraja studije, njeni rezultati mogu biti prilično pouzdani.
Za statističku analizu velikog niza diskretnih krajnjih tačaka, izračunava se c-kvadrat. Za mali uzorak (broj pacijenata je manji od 30 u svakoj interventnoj grupi), koriste se neparametarske statističke metode (Fisher ili Yates testovi).
Rezultati studije prikazani su korištenjem sljedećih indikatora: broj pacijenata koji se trebaju liječiti kako bi se spriječio jedan neželjeni ishod bolesti, apsolutni/relativni rizik od neželjenog ishoda i njihovo smanjenje, što ukazuje na statističku značajnost.
OBJAVLJIVANJE REZULTATA
Često članku s rezultatima RCT-a prethodi objavljivanje njegovih najznačajnijih rezultata i zaključaka u zbornicima velikih međunarodnih konferencija i kongresa. Struktura članka je normalna. Imperativ je da dizajn i statistički aspekti RCT-a budu predstavljeni što je šire moguće. Rasprava o rezultatima može biti od posebnog interesa, jer oni
mogu dati Dodatne informacije o kontroverznim pitanjima tokom njegove implementacije.
Trenutno su razvijeni etički i metodološki standardi za provođenje RCT-a. Mora se imati na umu da su placebom kontrolisana ispitivanja opravdana kada ne postoji alternativni tretman koji je dokazano efikasan.
Danas je potrebno da liječnici, istraživači i organizatori istraživanja kontinuirano unapređuju ne samo svoj profesionalizam, već i nivo znanja u oblasti medicine zasnovane na dokazima, prava i GCP. Istovremeno, samo provođenje RCT-a nije samo nauka, već i poseban (i prilično profitabilan) medicinski posao, koji pred sve svoje sudionike postavlja još više etičke zahtjeve.
Književnost
1. Pocock S.J. Kliničkim ispitivanjima. Praktičan pristup. - John Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. et al. Korisnički vodiči za medicinsku literaturu. II. Kako koristiti članak o terapiji ili prevenciji. A. Jesu li rezultati studije valjani // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. et al. Korisnici" vodiči za medicinsku literaturu. II. Kako koristiti članak o terapiji ili prevenciji. B. Kakvi su bili rezultati i hoće li mi pomoći u njezi pacijenata // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.
4. Begg C. et al. Poboljšanje kvaliteta izvještavanja o randomiziranim kontroliranim ispitivanjima. Izjava CONSORT // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -
5. Jadad A. Randomizirana kontrolirana ispitivanja. Korisnički vodič BMJ Publishing Group. - London, 1998.
Istaknite fiksna randomizacija(jednostavna, blok i slojevita), dinamička distribucija(metoda „asimetričnog novčića” i adaptivna randomizacija). Kod fiksne randomizacije, pacijent se dodjeljuje u jednu ili drugu grupu na osnovu slučajnih brojeva dobijenih iz posebnih tabela ili generiranih pomoću kompjuterskog programa. Jednostavno Randomizacija uključuje jednaku distribuciju ispitanika u grupe. Dakle, ako postoje dvije grupe – glavna i kontrolna, odnosno vjerovatnoća da ćete biti u grupi za tretman jednaka je vjerovatnoći da se nađete u kontrolnoj grupi i jednaka je 50%. U tom slučaju, u određenoj fazi istraživanja, može doći do značajne razlike u broju grupa, neravnoteže grupa prema starosti, polu, težini bolesti i drugim karakteristikama. Metoda blokirati randomizaciju pomaže u postizanju veće ravnoteže između grupa u smislu broja ispitanika u svakom trenutku istraživanja - randomizacijski niz u ovom slučaju se formira od blokova zadane dužine, unutar kojih se vrši nasumična distribucija.
|
Crtanje. Primjer nasumične sekvence za blok randomizaciju.
Primjer gotove sekvence randomizacije za blok randomizaciju 16 subjekata (veličina bloka je fiksna) prikazan je na slici. “A” znači distribuciju na grupu A, “B” - na grupu B, dužina bloka je 4, vjerovatnoća distribucije na jednu ili drugu grupu u skladu sa protokolom je 50%. U ovom primjeru, prvi randomizirani pacijent bit će dodijeljen grupi A, drugi i treći grupi B, i tako sve dok 16. pacijent ne bude dodijeljen grupi A. Istraživač nema pristup redoslijedu randomizacije i ne zna kojoj će grupi biti dodijeljen svaki sljedeći predmet.
Međutim, s randomizacijom bloka, istraživač može predvidjeti kojoj će grupi sljedeći subjekt biti raspoređen (ako je poznata veličina bloka, prethodne alokacije unutar bloka i jedna od dvije grupe unutar bloka ima puno osoblja) - na primjer, očigledno je da će pacijenti 7 i 8 sa slike biti raspoređeni u grupu A ako je poznato da je dužina bloka 4, a pacijenti 5 i 6 su raspoređeni u grupu B. Da biste izbjegli ovu mogućnost, možete koristiti nasumično određivanje veličinu bloka (koristeći generator slučajnih brojeva) ili ne otkrivati informacije o veličini bloka ako je fiksna.
Iako protokol kliničkog ispitivanja opisuje princip randomizacije, vjerovatnoću dodjele određenoj grupi i tehničku metodu koja se koristi za izvođenje postupka, protokol ne bi trebao sadržavati posebne detalje koji omogućavaju istraživaču da predvidi ishod randomizacije za određeni predmet (na primjer, dužina blokova u randomizaciji bloka). Ovaj zahtjev je sadržan u ICH E9.
At stratificirana (stratificirana) randomizacija bilo koji jedan ili više (obično ne više od dva) važnih znakova se uzimaju u obzir koji mogu značajno utjecati na rezultate liječenja, te ih stoga treba ravnomjerno rasporediti između grupa. Takvi znaci mogu biti spol, starost, glavna dijagnoza, glavni lijek osnovne (nestudijske) terapije, težina stanja pri prijemu itd. Ovo se radi kako bi se osiguralo da pojedinačni uzorci (terapijske grupe) formirani na ovaj način budu reprezentativni za opću populaciju (svi subjekti uključeni u kliničko ispitivanje) u smislu glavnih prognostičkih faktora, drugim riječima, tako da je svaka terapijska grupa što sličnije po sastavu općoj populacijskoj populaciji subjekata ovog istraživanja.
Metoda "asimetrični novčić"će omogućiti postizanje veće ravnoteže između grupa za bilo koji indikator dinamičkim mijenjanjem vjerovatnoće uključivanja subjekata u određenu grupu u zavisnosti od trenutnog balansa grupa za dati indikator. Dakle, da bi se postigla trenutna ravnoteža grupa po broju ispitanika, koristi se sljedeći algoritam: kada je subjekt uključen u studiju, vjerovatnoća da će se on dodijeliti grupi s manje učesnika bit će veća od 50% (obično koristi se vjerovatnoća od 66,6%), a ako je broj grupa u određenoj fazi jednak, onda je vjerovatnoća da se za sljedeći predmet svrsta u jednu od dvije grupe 50%.
Metode adaptivna randomizacija koristi se u adaptivnom dizajnu kliničkih ispitivanja, u kojima se distribucija ispitanika u grupe vrši na način da do kraja studije najveći broj ispitanika dobije najefikasniji (ili najsigurniji) lijek ili dozu ispitivani lek.
U takvim slučajevima, vjerovatnoća da pacijenti budu raspoređeni u jednu ili drugu grupu liječenja se dinamički mijenja na osnovu rezultata privremenih analiza podataka. Postoje mnoge metode randomizacije koje se prilagođavaju odgovoru - na primjer, Randomized-Play-the-Winner metoda, Utility-Offset Model, Maksimalno korisni model.
Prednost igranja za pobjednika je što će više pacijenata dobiti efikasniji tretman. Nedostaci ove metode uključuju poteškoće u izračunavanju veličine uzorka; potreba da se ishodi za svaki prethodni predmet utvrde prije nego se sljedeći predmet uključi u studiju; periodično ili kontinuirano otkrivanje podataka u slijepim kliničkim ispitivanjima. Za suzbijanje ovih nedostataka koristi se automatizacija procesa raspoređivanja pacijenata u grupe razvojem softvera i provođenjem fazne studije.
Kada se koristi model pristrasan kao adaptivna metoda randomizacije, vjerovatnoća dodjeljivanja pacijenta u jednu ili drugu grupu izračunava se na osnovu stope pozitivnog odgovora na svaku opciju liječenja i udjela ispitanika koji su već raspoređeni u tu grupu.
U slučaju adaptivne randomizacije korišćenjem modela maksimalne korisnosti, sledeći pacijent se uvek raspoređuje u grupu u kojoj se primećuje veća efikasnost lečenja (ili na osnovu modela).
Međutim, postoje određene poteškoće i karakteristike korištenja adaptivnih metoda randomizacije. U slijepom dizajnu, potrebno je, na primjer, osigurati periodično ili kontinuirano objavljivanje podataka (često je u to uključena posebna grupa „neslijepljenih“ statističara); brzina analize podataka zavisi od brzine njihovog prijema, pa može doći do randomizacije sledećeg pacijenta pre nego što se uzme u obzir reakcija prethodnog subjekta itd.
Učitavanje...