QUELS TYPES D'ESSAIS CLINIQUES ALÉATOIRES EXISTE-T-IL ? AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DES ESSAIS CLINIQUES ALÉATOIRES

Les études randomisées peuvent être ouvertes ou aveugles (masquées). Un essai randomisé est considéré comme ouvert si le patient et le médecin savent immédiatement après la randomisation quel type de traitement sera utilisé pour ce patient. Lors des cours pratiques, les étudiants mémorisent facilement et rapidement la conception d'une étude « à l'aveugle ». Dans une étude en aveugle, le patient n'est pas informé du type de traitement utilisé, et ce point est discuté au préalable avec le patient lors de l'obtention du consentement éclairé pour l'étude. Le médecin saura quelle option de traitement le patient recevra après la procédure de randomisation. Dans une étude en double aveugle, ni le médecin ni le patient ne savent quelle intervention est utilisée pour un patient particulier. Dans une étude en triple aveugle, le patient, le médecin et le chercheur (statisticien) qui traitent les résultats de l’étude ignorent le type d’intervention. Actuellement, dans la pratique mondiale, la « norme de référence » est constituée d'essais contrôlés randomisés (prospectifs) avec contrôle « aveugle » double ou triple.

Les études peuvent être monocentriques ou multicentriques. Lors de la réalisation d'ECR multicentriques, plusieurs institutions participent aux essais, ce qui garantit la constitution d'un large échantillon homogène pour tous les critères pronostiques dans un court laps de temps.

Avantages et inconvénients des essais contrôlés randomisés

Avantages :

· Les résultats de la recherche ne dépendent pas de l'opinion des chercheurs, l'erreur systématique n'affecte pas grande influence. garantit qu’il n’y a pas de différences entre les groupes.
· La manière la plus convaincante de conduire
Contrôles des facteurs de confusion connus et inconnus
Possibilité de méta-analyse ultérieure

Défauts:

· Prix élevé.
· La méthodologie est complexe, la sélection des patients est difficile (généralement dans les études, quelle que soit leur taille, seuls 4 à 8 % des patients de l'ensemble de la population atteinte d'une maladie donnée peuvent être inclus), ce qui entraîne une diminution du la généralisabilité des résultats à la population, c'est-à-dire Les résultats prouvés dans l’étude ne peuvent être étendus qu’à des patients identiques à ceux inclus dans les essais randomisés.
· Questions éthiques.

), nous considérerons des procédures aussi importantes pour l'organisation et la conduite d'essais cliniques que la randomisation et la divulgation du code.

Le terme " randomisation" vient de l'anglais. les mots aléatoire (fait ou choisi au hasard, désordonné) et dans le contexte de la recherche clinique désigne le caractère aléatoire du processus d'affectation des sujets au(x) groupe(s) principal(aux) et témoin(s). L'utilisation d'une procédure de randomisation fournit une base statistique plus fiable pour quantifier les différences entre le(s) médicament(s) à l'étude et le contrôle, et contribue à une répartition plus uniforme des facteurs pronostiques (connus et inconnus). En combinaison avec la procédure en aveugle, la randomisation nous permet de minimiser l'erreur systématique (écart non aléatoire et unidirectionnel des résultats de l'étude par rapport aux valeurs réelles) associée à la répartition des sujets dans les groupes de traitement (car elle garantit l'impossibilité d'une distribution biaisée). Par conséquent, les études randomisées sont considérées comme plus fondées sur des preuves et plus informatives que celles dans lesquelles il n’y a pas de procédure de randomisation, et la référence en matière de preuves (Classe I) est constituée d’études randomisées, contrôlées en double aveugle. La procédure de randomisation dans chaque essai clinique spécifique est fixée à l'avance par le protocole, doit être strictement suivie et tous les écarts par rapport à celle-ci doivent être inclus dans le rapport d'étude (en tant que facteurs influençant la conclusion finale).

Les principales responsabilités du chercheur principal et des co-chercheurs autorisés liées à la randomisation sont spécifiées dans la clause pertinente des ICH GCP :

4.7. L'investigateur doit adhérer aux procédures de randomisation de l'étude, le cas échéant, et s'assurer que la divulgation du code se produit uniquement conformément au protocole. Si l'étude est menée en aveugle, l'investigateur doit rapidement signaler et expliquer au promoteur toute levée d'aveugle prématurée du ou des médicaments expérimentaux (par exemple, levée d'aveugle accidentelle ou levée d'aveugle due à un événement indésirable grave).

L’objectif principal de l’introduction de ces exigences (ainsi que de la randomisation elle-même) est de lutter contre les erreurs du système au niveau des chercheurs. Évidemment, la procédure de randomisation décrite dans le protocole doit être strictement suivie, comme toutes les autres procédures. Étant donné que les résultats de l’ensemble de l’étude peuvent être remis en question si la procédure de randomisation n’est pas respectée sur un site clinique, il est difficile de surestimer l’importance de suivre les instructions prescrites pour chaque chercheur individuel. Comme vous le savez, toute action lors d’un essai clinique doit être soigneusement documentée. La divulgation prématurée du code de randomisation dans un essai en aveugle (c'est-à-dire la découverte du traitement qu'un sujet particulier reçoit) est un événement qui affecte la collecte et l'évaluation des données, et l'investigateur doit immédiatement en informer le promoteur (ou ses représentants). fournissez une explication complète, puis suivez les instructions données. Si la divulgation du code se produit en raison du non-respect par l'un des co-enquêteurs des procédures convenues, l'enquêteur responsable doit fournir une formation supplémentaire au personnel (et documenter ce fait dans le dossier de l'étude) pour éviter toute récidive.

Question Réponse
Quels types de randomisation existe-t-il ? Quels sont leurs avantages et inconvénients ?

Souligner randomisation fixe(simple, bloc et stratifié), répartition dynamique(la méthode de la « pièce asymétrique » et la randomisation adaptative). Avec une randomisation fixe, le patient est attribué à un groupe ou à un autre sur la base de nombres aléatoires obtenus à partir de tables spéciales ou générés à l'aide de Programme d'ordinateur. Simple La randomisation implique une répartition égale des sujets en groupes. Ainsi, s'il y a deux groupes - le principal et le groupe témoin, c'est-à-dire que la probabilité d'être dans le groupe de traitement est égale à la probabilité d'être dans le groupe témoin et est égale à 50 %. Dans ce cas, à un certain stade de l'étude, une différence significative dans le nombre de groupes, un déséquilibre des groupes selon l'âge, le sexe, la gravité de la maladie et d'autres caractéristiques peuvent survenir. Méthode bloquer la randomisation permet d'obtenir un plus grand équilibre entre les groupes en termes de nombre de sujets à chaque moment de l'étude - la séquence de randomisation dans ce cas est formée de blocs d'une longueur donnée, au sein desquels une distribution aléatoire est effectuée.

Exemple La séquence de randomisation terminée pour la randomisation par blocs de 16 sujets (la taille des blocs est fixe) est présentée dans la figure. "A" signifie distribution au groupe A, "B" - au groupe B, la longueur du bloc est de 4, la probabilité de distribution à l'un ou l'autre groupe conformément au protocole est de 50 %. Dans cet exemple, le premier patient randomisé sera affecté au groupe A, le deuxième et le troisième au groupe B, et ainsi de suite jusqu'à ce que le 16ème patient soit affecté au groupe A. Le chercheur n'a pas accès à la séquence de randomisation et ne sait pas à quel groupe chaque sujet suivant sera attribué.

Cependant, avec la randomisation des blocs, le chercheur peut prédire à quel groupe le sujet suivant sera attribué (si la taille du bloc, les allocations précédentes au sein du bloc sont connues et que l'un des deux groupes du bloc est entièrement doté en personnel) - par exemple, il est évident que les patients 7 et 8 de la figure seront attribués au groupe A si l'on sait que la longueur du bloc est de 4, et que les patients 5 et 6 ont été attribués au groupe B. Pour éviter cette possibilité, vous pouvez utiliser la détermination aléatoire de la taille du bloc (à l'aide d'un générateur de nombres aléatoires) ou ne pas divulguer d'informations sur la taille du bloc si elle est fixe.

IMPORTANT!

Bien qu'un protocole d'essai clinique décrive le principe de randomisation, la probabilité d'être assigné à un groupe particulier et la méthode technique utilisée pour réaliser la procédure, le protocole ne doit pas contenir de détails spécifiques permettant à l'investigateur de prédire le résultat de la randomisation pour un sujet particulier (par exemple, la longueur des blocs dans la randomisation des blocs). Cette exigence est contenue dans le document ICH E9.

À randomisation stratifiée (stratifiée) un ou plusieurs (généralement pas plus de deux) signes importants sont pris en compte et peuvent affecter de manière significative les résultats du traitement et doivent donc être répartis uniformément entre les groupes. Ces signes peuvent être le sexe, l'âge, le diagnostic principal, le médicament principal du traitement de base (non étudié), la gravité de l'état à l'admission, etc. Ceci afin de garantir que les échantillons individuels (groupes de traitement) ainsi constitués soient représentatifs de la population générale (tous les sujets inclus dans l'essai clinique) en termes de principaux facteurs pronostiques, c'est-à-dire que chaque groupe de traitement soit composition aussi similaire que possible à celle de la population générale des sujets cette étude.

Méthode "pièce asymétrique" permettra d'atteindre un plus grand équilibre entre les groupes pour n'importe quel indicateur en modifiant dynamiquement la probabilité d'inclure des sujets dans un groupe particulier en fonction de l'équilibre actuel des groupes pour un indicateur donné. Ainsi, pour atteindre l'équilibre actuel des groupes par le nombre de matières, on utilise prochain algorithme: lorsqu'un sujet est inclus dans une étude, la probabilité de l'affecter à un groupe avec moins de participants sera supérieure à 50 % (en règle générale, une probabilité de 66,6 % est utilisée), et si le nombre de groupes à un certain est égal, alors la probabilité d'être affecté à l'un des deux groupes pour le sujet suivant est de 50 %.

Méthodes randomisation adaptative utilisé dans la conception adaptative des essais cliniques, dans lesquels la répartition des sujets en groupes est effectuée de telle manière qu'à la fin de l'étude le plus grand nombre les sujets ont reçu le médicament ou la dose la plus efficace (ou la plus sûre) du médicament à l'étude.

Dans de tels cas, la probabilité que les patients soient répartis dans un groupe de traitement ou dans un autre change de manière dynamique en fonction des résultats des analyses de données intermédiaires. Il existe de nombreuses méthodes de randomisation adaptative aux réponses - par exemple, la méthode Randomized-Play-the-Winner, le modèle Utility-Offset, le modèle d'utilité maximale.

L'avantage de la méthode « play to the gagnant » est qu'un plus grand nombre de patients se verront prescrire davantage de médicaments. traitement efficace. Les inconvénients de cette méthode incluent la difficulté de calculer la taille de l’échantillon ; la nécessité de déterminer les résultats pour chaque sujet précédent avant que le sujet suivant soit inclus dans l'étude ; divulgation périodique ou continue en aveugle essais cliniques. Pour lutter contre ces lacunes, l'automatisation du processus d'affectation des patients aux groupes est utilisée en développant logiciel et mener l'étude étape par étape.

Lors de l'utilisation d'un modèle biaisé par l'utilité comme méthode de randomisation adaptative, la probabilité d'assigner un patient à un groupe ou à un autre est calculée en fonction du taux de réponse positive à chaque option de traitement et de la proportion de sujets déjà affectés à ce groupe.

Dans le cas d'une randomisation adaptative utilisant le modèle d'utilité maximale, le patient suivant est toujours attribué au groupe dans lequel une efficacité de traitement plus élevée est observée (ou sur la base du modèle).

Cependant, l'utilisation de méthodes de randomisation adaptative présente certaines difficultés et caractéristiques. Dans une conception aveugle, il est nécessaire, par exemple, d'assurer une divulgation périodique ou continue des données (souvent un groupe distinct de statisticiens « non aveugles » est impliqué dans cette tâche) ; la rapidité d'analyse des données dépend de la rapidité de leur réception, donc la randomisation du patient suivant peut avoir lieu avant de prendre en compte la réaction du sujet précédent, etc.

Question Réponse
Quels sont les principaux moyens pratiques mise en œuvre de la randomisation dans les essais cliniques ?

La randomisation peut être effectuée directement sur le site clinique ou de manière centralisée. Dans le premier cas, la méthode de l'enveloppe est souvent utilisée. Dans ce cas, le promoteur (service de statistiques ou prestataire chargé de la procédure de randomisation) remet au chercheur une série d'enveloppes numérotées et scellées, chacune indiquant l'un des traitements comparés. Lorsqu'un patient est inclus dans l'étude, le médecin chercheur, selon la procédure prescrite par le protocole, remet au patient une de ces enveloppes et, sans l'ouvrir (en double aveugle), délivre le médicament à l'étude correspondant au numéro d'enveloppe. En cas de besoin urgent (par exemple, un effet secondaire grave mettant la vie en danger), le chercheur a la possibilité d'imprimer l'enveloppe correspondante et de savoir quel médicament le sujet a reçu.

IMPORTANT!

En cas de divulgation accidentelle ou intentionnelle du code de randomisation, le chercheur est tenu d'en informer immédiatement le promoteur et d'indiquer par écrit l'essence et la raison d'une telle décision/incident.

Un avantage de la méthode de l'enveloppe est l'autonomie relative du chercheur lors de la randomisation d'un patient, ce qui élimine la dépendance à l'égard de l'état technique des lignes de communication. Cependant, cette même autonomie est aussi un inconvénient - le nombre de sujets randomisés potentiels est limité par le nombre d'enveloppes disponibles, le chercheur doit assurer un stockage sécurisé des enveloppes pour empêcher l'accès à celles-ci par des personnes non autorisées, le promoteur doit surveiller régulièrement le stockage. mode et état des enveloppes.

DANS Dernièrement La randomisation centralisée par une méthode quelconque est devenue très répandue. Dans ce cas, pour affecter un sujet à un groupe de traitement, le médecin de l'étude fournit (par téléphone, fax ou Internet) des informations d'identification et significatives le concernant (généralement les initiales et l'âge/année de naissance sont des informations d'identification ; les informations significatives dépendent du stratification appliquée - par exemple, le diagnostic principal ou la gravité de l'affection sur l'échelle appropriée) au service responsable de la procédure de randomisation. En réponse, le chercheur reçoit un message sur le groupe de traitement ou le numéro de paquet de médicaments (en cas de double aveugle de l'étude) pour ce patient ; pour éviter les erreurs, les informations verbales sont dupliquées par fax ou par e-mail. S'il est nécessaire de divulguer le code, l'investigateur en fait la demande auprès du service procédant à la randomisation, conformément aux instructions reçues avant le début de l'étude. Souvent, des systèmes de communication téléphonique entièrement automatisés - systèmes de réponse vocale interactive (IVRS) ou communications Internet - systèmes de réponse Web interactifs (IWRS) sont utilisés pour effectuer une randomisation centralisée. Les avantages des méthodes de randomisation centralisées incluent une protection plus élevée contre l'accès non autorisé, une saisie rapide des informations sur les nouveaux patients dans la base de données de l'étude, un nombre conditionnellement illimité de sujets randomisés potentiels dans le centre de recherche et une procédure de divulgation de code plus rationalisée. L'inconvénient est la dépendance à l'égard de l'état technique des communications et des équipements.

IMPORTANT!

En règle générale, lors de l'utilisation des systèmes IVRS et IWRS, chaque membre autorisé de l'équipe de recherche se voit attribuer un code d'accès unique au système. Ce code doit être gardé secret et ne doit pas être partagé avec vos collègues. Si un collègue de l’équipe de recherche a oublié son enveloppe chez lui et demande de l’aide, vous pouvez effectuer vous-même la procédure de randomisation, mais ne lui communiquez en aucun cas votre code d’accès. Ceci est important pour une bonne documentation et, si nécessaire, pour reproduire ultérieurement les procédures (piste d'audit).

Question Réponse
Quels sont les types d’aveuglement des essais randomisés ?

Un essai randomisé ouvert : le patient et le médecin apprennent immédiatement après la randomisation quel type de traitement sera utilisé. Ce type d'étude est généralement utilisé dans les cas où il est très difficile ou éthiquement inapproprié de créer une simulation complète de l'intervention étudiée (par exemple, une comparaison traitement conservateurœdème cérébral avec décompression chirurgicale).

Un essai randomisé simple en aveugle - le patient n'est pas informé du type de traitement utilisé, et ce point est discuté au préalable avec le patient lors de l'obtention de son consentement éclairé pour l'étude. Le médecin saura quelle option de traitement le patient recevra après la procédure de randomisation.

Essai randomisé en double aveugle : ni le médecin ni le patient ne savent quelle intervention sera utilisée. Dans les cas où le médicament à l'étude doit être préparé pour une administration ex tempore sur le site clinique (par exemple, dilué avec une solution saline), au moins une personne de l'équipe de recherche (directement impliquée dans la préparation de la solution) saura exactement de quoi il s'agit. recevoir. En règle générale, dans de tels cas base clinique deux contrôleurs indépendants des essais cliniques sont délégués, l'un d'entre eux vérifie la documentation uniquement des enquêteurs « en aveugle », et le second uniquement ceux « en aveugle ». Il est extrêmement important de comprendre que garder confidentielle la répartition des patients dans les groupes de traitement est essentiel pour une évaluation impartiale des résultats du traitement par le patient lui-même et par l'investigateur « en aveugle » qui l'observe. Par conséquent, le personnel « en aveugle » ne doit en aucun cas partager les informations dont ils disposent avec leurs collègues.

Essai randomisé en triple aveugle : ni le patient, ni le médecin, ni le statisticien traitant les résultats de l'étude ne connaissent le type d'intervention dans chacun des groupes comparés. Les études pivots établissent souvent un comité indépendant d'examen des données pour effectuer des analyses intermédiaires de l'efficacité et de l'innocuité avant que la base de données ne soit entièrement complétée et fermée. Bien entendu, il est important que les membres du comité reçoivent des données déjà décryptées, c'est-à-dire qu'ils sachent quel traitement a reçu chaque patient. Dans le cas d'une étude en triple aveugle, un statisticien ou un groupe de statisticiens indépendant et indépendant est utilisé pour faire rapport au comité. n

Alexandre Alexandruk, Pavel Babitch

Bibliographie

1. Arrêté du Ministère de la Santé du 22 juillet 2005. N° 373 « Sur l'approbation des documents relatifs à la standardisation nutritionnelle, à l'enregistrement et aux essais cliniques des médicaments. »

2. Lignes directrices tripartites harmonisées de l’ICH. Principes statistiques pour les essais cliniques (E9), 5 février 1998.

3. Maltsev V.I., Alyabyeva V.M., Efimtseva T.K., Kovtun L.I. Documents de base des études cliniques // Livre d'heures médical ukrainien. - 2001. - N° 6(26) - XI/XII - P. 17-33.

5. Règlement 42-7.0:2005, approuvé par arrêté du ministère de la Santé de l'Ukraine du 22 juillet 2005. N° 373.

6. William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomisation dans les essais cliniques : théorie et pratique. - WILEY-Interscience, 2002. - 278 p.

7. Brian S. Everitt, Andrew Pickles. Aspects statistiques de la conception et de l'analyse des essais cliniques / Édition révisée. - Imperial College Press, 2004. - 336 p.

8. Lignes directrices pour les essais cliniques. Médicaments. Approprié Pratique clinique. Ligne directrice 42-7.0:2005 // Essais cliniques médicaments. - Kiev, 2006. - 317 p.

9. Planification et conduite d'essais cliniques de médicaments / Ed. Yu.B. Belousova. - M. : Maison d'édition LLC de la Société des Chercheurs Cliniques. - 2000. - 579 p.

10. Vlassov V.V. Introduction à la médecine factuelle. - M. : Media Sphere, 2001. - 392 p.

11. Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Etudes randomisées - problèmes et perspectives // Bulletin. NTsSSKh eux. UN. Bakoulev RAMS. - 2001. - Tome 2, n° 5. - P. 12-15.

12. Fletcher R., Fletcher S., Wagner E. Épidémiologie clinique. Fondements de la médecine factuelle / Trad. de l'anglais - M. : Maison d'édition Media Sphere, 1998. - 352 p.

13. Babich P.N., Chubenko A.V., Lapach S.N.. Principes d'application des méthodes statistiques dans les essais cliniques de médicaments // Santé de l'Ukraine. - 2004. - N° 102.

14. Shein-Chung Chow. Théorie de la conception adaptative et implémentation à l'aide de SAS et R. - Chapman & Hall/CRC, 2008. - 441 p.

15. Chang M. Conception adaptative pour les essais cliniques ( asmda2005.enst-bretagne.fr).

16. Bockeria L.A., Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Quoi et comment nous évaluons dans les essais cliniques // Ensemble contre le cancer. Médecins de toutes spécialités. - 2006. - N° 2 - P. 16-26.

La randomisation est un concept clé dans l'analyse des données médicales.

Le terme « randomisation » ne fait pas référence à l’échantillon, mais à la manière dont il est généré.

Lorsque nous disons qu’un groupe d’une taille donnée est un simple échantillon aléatoire provenant d’un groupe plus grand, nous entendons que tous les échantillons possibles de cette taille sont tirés avec des probabilités égales.

Lorsque nous disons qu’un traitement est attribué aux objets de manière aléatoire, nous entendons que la probabilité que chaque type de traitement soit attribué est la même pour tous les objets.

La nécessité de la randomisation a été soulignée pour la première fois par R. Fisher.

La randomisation a trois objectifs :

veille à ce que nos préférences n'influencent pas la formation de groupes avec différents types de traitements

prévient les dangers associés aux choix fondés sur le jugement personnel

Enfin, avec une répartition aléatoire des traitements, les critiques les plus sévères ne pourront pas dire que les groupes de patients ont été traités différemment en raison de nos préférences.

Randomisation dans les essais cliniques

Supposons qu’il soit nécessaire de mener des essais cliniques sur un médicament pour déterminer son efficacité.

Pour cela, par exemple, 50 patients se voient prescrire un médicament, et les 50 autres patients se voient prescrire un médicament neutre (« factice »),

Supposons également que les patients soient admis aux tests en série, au fil du temps, et non simultanément.

Examinons deux méthodes de randomisation.

La première méthode nécessite de choisir 50 numéros différents entre 1 et 100, le médicament actif doit être prescrit à ceux des 100 patients dont les numéros entrent dans cet ensemble. Les 50 patients restants recevront un médicament neutre.

Cette méthode présente deux inconvénients. Premièrement, si l’étude devait être interrompue prématurément, le nombre total de patients traités avec le médicament actif ne serait probablement pas égal au nombre de patients traités avec le médicament neutre.

Cependant, les méthodes de comparaison statistique perdent en sensibilité si la taille des échantillons diffère.

Deuxièmement, si état clinique Les patients entrant dans l'essai à un moment donné sont différents des patients entrant dans l'essai à un autre moment, ou les règles sur les médicaments changent, alors, malgré la randomisation, les deux groupes différeront probablement dans le type de patients ou dans les règles sur les médicaments (voir . ).

La deuxième méthode de randomisation possible ne présente pas les inconvénients de la première.

Cette méthode randomise indépendamment les patients admis sur de courtes périodes dans des groupes de traitement.

Disons que dix patients commencent à participer à l'essai chaque mois.

Il est raisonnable d’assigner au hasard cinq patients à un type de traitement et les cinq patients restants à un autre, en répétant la répartition aléatoire chaque mois à mesure que de nouveaux lots de patients arrivent.

Cette procédure peut être mise en œuvre, par exemple, à l'aide d'une table de nombres aléatoires générée dans STATISTIQUE.

Nous allons parcourir dix nombres de 0 à 9, puisque le choix se fait parmi 10 patients. Notons zéro le dixième patient.

Si nous partons de la cinquième colonne, alors les cinq premiers nombres différents seront 2, 5, 4, 8, 6. Cela signifie que sur dix patients, le deuxième, le cinquième, le quatrième, le huitième et le sixième se verront prescrire un médicament actif. , et le reste - un médicament neutre.

En continuant à regarder le tableau, nous verrons que sur les dix prochains patients, le premier, le troisième, le cinquième, le huitième et le dixième prendront le médicament actif, et les autres prendront le médicament neutre. Une fois que vous avez utilisé les premiers chiffres d'une colonne, vous pouvez continuer à parcourir les deuxièmes chiffres de cette colonne.

Pour chaque groupe de patients suivant, un nouvel ensemble de nombres aléatoires doit être obtenu afin d'éviter les biais pouvant survenir en raison de la périodicité cachée du type de patients ou du fait que le type de médicament sera bientôt clair pour le personnel de la clinique ( il doit être inconnu du personnel en contact avec les patients).

Un cas particulier de cette méthode est le test sur des paires de patients, lorsque l'un des deux patients reçoit un médicament actif et l'autre un médicament neutre.

Dans ce cas, la randomisation est très simple.

Premièrement, d'une certaine manière, par exemple par ordre alphabétique des noms de famille, l'un des deux patients est désigné comme premier.

Ce choix doit être fait avant la randomisation. Ensuite, à partir de n'importe quel place convenable, regardez les nombres à un chiffre dans un tableau de nombres aléatoires.

Si le nombre est impair - 1, 3, 5, 7 ou 9, alors le premier patient prend un médicament actif et le second un médicament neutre. Si le nombre est pair - 0, 2, 4, b ou 8, le médicament actif est prescrit au deuxième patient.

Des essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) sont menés depuis le milieu du siècle dernier. Leur orientation humaniste est devenue la réponse de la communauté scientifique aux expériences menées sur des personnes pendant la Seconde Guerre mondiale dans les camps de concentration fascistes. Les ECR constituent le fondement de la médecine factuelle, car ils permettent de prendre des décisions fondées sur des preuves et de réaliser des méta-analyses. Par conséquent, il est conseillé de s'attarder plus en détail sur les caractéristiques de leur planification et de leur mise en œuvre. Les ECR impliquent l'utilisation de méthodes opérationnelles et statistiques sophistiquées et sensibles au cours d'une étude prospective dans laquelle des groupes appariés reçoivent différentes sortes interventions analysées, personnes du groupe témoin - traitement standard selon les concepts modernes.

Une caractéristique distinctive des ECR modernes est le strict respect des normes éthiques. Avant qu'un ECR puisse commencer, son protocole doit être approuvé par un comité d'éthique national ou régional (souvent les deux). À l'avenir, le comité d'éthique devra être informé des effets secondaires graves survenus au cours de l'ECR et de toute modification du protocole. Avant d'être inclus dans l'étude, un participant potentiel doit volontairement signer un consentement éclairé, dans lequel le but de l'étude doit être énoncé sous une forme accessible, complications possibles ou les inconvénients, les avantages associés à la participation du patient à l'étude, et méthodes alternatives traitement. Le patient doit être informé que la décision de participer ou non à cet essai clinique, à quelque stade que ce soit de sa mise en œuvre, n'affectera en rien les tactiques ultérieures de sa gestion et qu'il peut mettre fin à sa participation à l'ECR à tout moment. Ce n'est qu'après avoir obtenu le consentement éclairé que le patient peut participer à l'étude. Si un ECR implique la réalisation d'une sous-étude

Dans les cas nécessitant un examen complémentaire, il est également nécessaire d'obtenir le consentement éclairé du patient. Dans certains cas, par exemple lors de la réalisation d'ECR sur des enfants, le consentement éclairé est signé par les parents ou les tuteurs.

BUTS ET OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Il existe deux principaux types d’études qui peuvent être utilisées pour évaluer de nouveaux traitements et diagnostics : contrôlées et non contrôlées. Les essais cliniques non contrôlés (sans comparaison avec un traitement existant ou un placebo) portant sur de nouveaux traitements ne sont autorisés que dans les pays suivants : cas exceptionnels, alors qu'une nouvelle méthode peut sauver une vie ou améliorer radicalement le pronostic de patients souffrant d'une maladie incurable (actuellement, la plupart de ces études portent sur l'infection par le VIH). Il faut souligner que même dans ce cas, le bénéfice supposé de la nouvelle méthode doit être convaincant et comparable, par exemple, à l'effet de l'insuline dans diabète sucré Tapez I

Les essais cliniques non contrôlés se distinguent lors de l'étude de nouveaux médicaments au stade des phases I et II de leur essai clinique, lorsque les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'une nouvelle méthode de traitement sont déterminées sur des volontaires sains et un nombre limité de patients.

La pertinence de mener des essais cliniques contrôlés a désormais considérablement augmenté, car ils sont nécessaires non seulement pour la médecine factuelle, mais également pour la réalisation de routines. travail scientifique, y compris la recherche de thèse clinique.

La planification d'un ECR commence par la formulation du but et des objectifs de l'étude, qui se distinguent par leur nouveauté et leur importance pratique. Le but de la recherche doit se distinguer à la fois par sa nouveauté scientifique et par son importance pratique. Par exemple, l'étude SYST-EUR était précisément une de ces études, dont les résultats ont largement réhabilité les antagonistes du calcium dans le traitement de l'hypertension artérielle, lorsqu'ils ont été frappés par une vague de critiques basées sur les résultats d'une méta-analyse pas tout à fait correcte. .

Par conséquent, en règle générale, les grands ECR multicentriques sont planifiés par des spécialistes bien connus dans leur domaine. Chaque nouvel ECR est original dans sa conception et dans la population de patients qui y participe (déterminée par des critères d'inclusion et d'exclusion), de sorte que les protocoles existants ne peuvent pas être entièrement reproduits, bien qu'ils puissent servir de base d'adaptation. A titre d'exemple de résolution d'un problème similaire, on peut citer deux protocoles de recherche très différents, ALLHAT et ASCOT, tant dans la conception que dans les résultats finaux. La formulation précise de l’objectif principal est essentielle. Ainsi, à titre d'exemple, on peut citer l'étude ELITE I, qui a comparé l'efficacité du captopril, un inhibiteur de l'ECA, et du losartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux schémas thérapeutiques, mais l’objectif de l’étude était de « prouver les bénéfices du losartan », ce qui n’a pas été atteint. Cependant, une nouvelle classe de médicaments qui s'est avérée pas pire que la norme Inhibiteurs de l'ECA, est devenu un événement important pour les cardiologues. Si le but de l’étude avait été de prouver l’efficacité équivalente du losartan et du captopril dans l’insuffisance cardiaque chronique, aucune controverse ultérieure n’aurait surgi.

Les problèmes résolus dans les ECR ne devraient pas être nombreux, car cela peut conduire à des résultats faussement positifs et rendre difficile l'interprétation des données obtenues pour la pratique.

POINTS DE FIN

Il existe des critères d'évaluation « durs » et « mous » (de substitution) évalués dans les ECR. Les critères d'évaluation stricts comprennent, par exemple, la mortalité globale et cardiovasculaire, les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde. Des exemples de critères de substitution sont l'hypertrophie ventriculaire gauche, la fraction d'éjection, les taux de lipides, la glycémie, etc. R.J. Temple définit les paramètres de substitution comme « ... une mesure indirecte des résultats dans un essai clinique : une valeur de laboratoire ou un symptôme qui remplace un résultat cliniquement significatif qui caractérise directement le bien-être du patient, son état de santé. état fonctionnel et la survie. Changements indirects

les mesures des résultats induits par le traitement doivent refléter les changements dans une mesure des résultats cliniquement pertinente. La nécessité d'utiliser des critères de substitution est due au fait que pour obtenir un effet statistiquement significatif d'une intervention sur des points durs, il est nécessaire d'examiner un grand nombre de patients et de les suivre pendant une longue période. Les critères de substitution (typiques pour chaque nosologie) peuvent réduire considérablement la durée de l'étude et le nombre de patients qui y participent. Cependant, il est impératif de le rappeler : les points de substitution sélectionnés doivent avoir un effet avéré sur le pronostic de la maladie étudiée. Bien entendu, les paramètres sélectionnés doivent avoir une signification non seulement scientifique mais aussi clinique. La préférence est donnée à l'objectif (par exemple, le développement d'un accident vasculaire cérébral, confirmé tomodensitométrie), des critères standardisés (indice de masse myocardique ventriculaire gauche selon l'échocardiographie) et des indicateurs d'efficacité discrets (indicateurs tels que oui/non, vivant/décédé, hospitalisation/non hospitalisation, amélioration/détérioration), par lesquels l'effet absolu et relatif de l'intervention sont calculés et sont facilement interprétés par un praticien.

De nombreux ECR ont des critères d'évaluation principaux qui mesurent l'efficacité d'une intervention et des critères d'évaluation secondaires qui contrôlent d'autres aspects de l'intervention (par ex. Effets secondaires, qualité de vie, troubles cognitifs, paramètres de laboratoire etc.). Bien que dans certains cas, ces derniers puissent eux-mêmes devenir le critère d'évaluation principal (par exemple, changements cognitifs dans l'étude SCOPE, cholestérol dans les études sur l'athérosclérose, taux de créatinine dans les études sur l'insuffisance rénale, l'hypertension artérielle et le diabète sucré).

Récemment, les critères dits combinés, combinant plusieurs indicateurs, sont devenus largement utilisés dans les ECR. Par exemple, dans l’étude PREAMI, le critère de jugement était décès + hospitalisation pour insuffisance cardiaque + remodelage cardiaque. Comme on peut le voir, des points de terminaison matériels et de substitution sont utilisés ici.

L'utilisation de bases de données existantes sur les résultats cliniques peut faciliter considérablement la tâche de sélection des critères d'évaluation optimaux lors de la planification des études (tableau 7.1).

Tableau 7.1. Sources d'informations recommandées pour évaluer les indicateurs cliniques en cours de recherche

Une autre caractéristique des ECR modernes est la conduite de sous-études (sous-protocoles) dans le cadre de l'ECR principal, qui utilisent méthodes supplémentaires enquêtes et nous permettent de répondre à des questions supplémentaires qui restaient en dehors du champ de l'ECR principal.

Durée de l'étude (intervalle de temps entre le moment de la randomisation du patient et la mise en œuvre de l'intervention jusqu'au moment

évaluation de l'issue finale de la maladie) est déterminé par le but et les objectifs de l'étude, dépend de la nature de la pathologie, des caractéristiques de l'évolution naturelle de la maladie, du risque de développer des complications à l'étude et du temps nécessaire pour l'intervention doit avoir un impact potentiel sur les critères d'évaluation sélectionnés.

CHOIX DES PATIENTS

La deuxième section la plus importante d'un ECR (après la formulation du but et des objectifs de l'étude) est la détermination des critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude. Les critères d'inclusion sont prédéterminés par l'objectif de l'étude, les plus larges facilitent le recrutement des patients et permettent l'extrapolation des résultats obtenus à une population de patients plus large. Cependant, dans ce cas, il existe un risque de formation de groupes d'étude hétérogènes de patients, tant en termes d'indicateurs cliniques et démographiques initiaux qu'en termes d'efficacité de l'intervention testée. Généralement, les ECR incluent des patients atteints de gravité modérée maladies, bien que chez les patients présentant un risque initialement plus élevé de complications, il soit possible de court instantévaluer l'effet de l'intervention sur les critères d'évaluation concrets. Groupe de patients à faible risque et courant léger La maladie nécessite un suivi à long terme et est potentiellement dangereuse lorsqu’il s’agit d’obtenir un effet statistiquement significatif d’une intervention alors qu’en fait elle peut être efficace.

Les critères d'exclusion doivent minimiser la possibilité d'erreurs dans la conduite de l'étude (par exemple, exclusion de l'étude des patients atteints de stade terminal maladies, diminution de la fonction hépatique et rénale). À moins qu’une population de patients donnée ne fasse l’objet d’un ECR, celui-ci exclut généralement les mineurs, les femmes pendant la grossesse et l’allaitement, ou celles n’utilisant pas de contraception, les patients atteints de cancer et les patients psychiatriques. Un objectif important des critères d'exclusion est de garantir que le traitement et la prise en charge des patients des groupes d'étude et des groupes témoins sont les mêmes, ainsi que d'exclure l'utilisation de médicaments similaires à ceux du sujet testé au cours de l'étude.

En général, plus l'ECR est vaste et plus il est prévu de le réaliser rapidement, plus les critères d'inclusion doivent être larges et moins les critères d'exclusion doivent être nombreux.

TAILLE DE L'ÉTUDE

Il n'existe aucune norme autre que l'obtention de la fiabilité statistique nécessaire pour déterminer le nombre de patients participant à l'étude. Pas un grand nombre de les patients ne permettent pas d'obtenir une homogénéité des groupes comparés et un effet statistiquement significatif de l'intervention. La taille d'un ECR dépend de l'effet cliniquement significatif attendu de l'intervention.

Une mesure de résultat typique nécessaire pour calculer la taille d'un ECR est le résultat attendu de la maladie avec un traitement conventionnel standard au moment de la conception de l'étude. De plus, les données provenant d’ECR réalisés sur des sujets similaires sont très utiles.

Il est généralement admis qu’une réduction de 20 % du risque relatif d’évolution de la maladie est cliniquement significative. Dans ce cas, le degré de fiabilité d'obtention d'un faux positif est généralement fixé à 0,05 (« a » ou « erreur de type I »). À son tour, le degré de fiabilité d’un résultat faussement négatif est généralement fixé à 0,1 (« erreur b » ou « erreur de type II »).

La taille d'un ECR dans lequel des mesures de résultats discrets sont utilisées comme mesures de l'efficacité de l'intervention est toujours plus grande que la taille du même ECR, mais dans lequel des mesures continues de l'évolution de la maladie (valeurs moyennes de l'indicateur ou du résultat fonctionnel) sont les plus importantes. critère d’efficacité de l’intervention.

La suffisance des groupes d'observation dépend du degré de différences attendues dans l'effet de l'intervention dans les groupes expérimentaux et témoins, du type d'indicateur statistique de l'effet de l'intervention (fréquences, valeurs moyennes). Naturellement, plus la différence d’effet attendue entre eux est grande, plus le nombre d’observations requis sera petit.

Pour le même degré de précision, le nombre requis d’observations sera nettement inférieur lorsque des moyennes plutôt que des fréquences sont utilisées pour estimer l’effet d’une intervention.

Lors de la réalisation d’une recherche, il est très important d’obtenir le plus rapidement possible des informations fiables sur l’efficacité de l’intervention. À cette fin, des ECR multicentriques sont utilisés. Ils coopèrent (souvent à l'échelle internationale) et standardisent les centres de recherche selon un programme et des méthodes d'observation uniques, ce qui permet d'obtenir des données comparables auprès de différentes institutions.

RANDOMISATION

La fiabilité des données des ECR dépend directement de la comparabilité des groupes comparés. Il est absolument impossible de comparer des groupes, dont l'un comprenait des patients ayant subi l'intervention analysée et l'autre, ceux qui ont refusé de participer à l'ECR et ont reçu une thérapie « traditionnelle ». Il est également impossible de comparer les résultats d'une nouvelle méthode de traitement dans différentes cliniques si elles ne l'ont pas évaluée selon un protocole commun (différences d'équipement technique, de qualifications du personnel et de normes de traitement acceptées). La méthode du « contrôle historique » présente des défauts similaires.

L'une des conditions obligatoires pour la fiabilité de l'étude est la comparabilité des groupes comparés. Très souvent, ce principe important est violé dans les études publiées. Par exemple, les groupes ne sont pas comparables si l’un d’eux comprend des patients traités avec une nouvelle méthode et l’autre des patients qui l’ont refusée. Le consentement du patient à suivre un traitement avec une nouvelle méthode dépend du type activité nerveuse, la gravité de la maladie, l'état général, l'âge et d'autres facteurs pouvant avoir une signification pronostique. Parfois, les résultats d'une nouvelle méthode de traitement appliquée dans une clinique sont comparés à l'efficacité d'une méthode de traitement standard utilisée dans d'autres. établissements médicaux. Dans ce cas, l'hétérogénéité des groupes augmente encore plus en raison des différences d'équipement technique et de qualification du personnel, du recours à différents auxiliaires méthodes thérapeutiques et d'autres choses. Environ les mêmes défauts caractérisent la méthode dite de « contrôle historique », lorsque les résultats du traitement avant l'introduction d'une nouvelle méthode sont comparés à l'efficacité du traitement moderne, c'est-à-dire comparer un groupe de patients spécialement sélectionnés pour l'utilisation d'une nouvelle méthode de traitement avec un groupe non sélectionné de patients « passés ». La randomisation n'inclut pas non plus les méthodes dans lesquelles les patients sont répartis entre les groupes expérimentaux et témoins dans l'ordre d'admission, par les premières lettres de leur prénom et de leur nom, par jours impairs et pairs d'inclusion dans l'étude, ou par date de naissance. Avec une telle sélection, le médecin peut être biaisé en incluant un patient ayant, à son avis, un bon effet de l'intervention dans le « bon » groupe et vice versa.

La randomisation est point clé lors de la réalisation d’ECR. Il doit assurer une répartition aléatoire des patients,

indépendamment de la volonté du médecin ou de tout autre facteur, et de la comparabilité des groupes comparés en termes de caractéristiques cliniques et démographiques des patients, de gravité de la maladie principale étudiée, de pathologie et de traitement concomitants.

Avec un petit nombre de patients dans les groupes, même une randomisation correctement effectuée ne peut garantir leur homogénéité. Dans ce cas, une stratification préliminaire est utilisée (strate- couche, couche), dans laquelle la répartition des options d'intervention s'effectue en groupes de patients plus homogènes, initialement constitués selon une ou plusieurs caractéristiques importantes. Différences entre les patients principales caractéristiques devrait être minime. Cette approche garantit pratiquement des résultats fiables et l'absence d'erreur systématique. L’absence d’erreur systématique dans les ECR est appelée validité.

La plupart cause commune En raison de l'incomparabilité des groupes comparés après randomisation, tous les patients participant à l'étude peuvent ne pas être inclus dans l'analyse.

Il existe un grand nombre de méthodes de randomisation : la méthode des enveloppes opaques scellées et numérotées séquentiellement, méthode informatique(la procédure de randomisation basée sur la méthode de génération de nombres aléatoires est réalisée par un spécialiste non directement impliqué dans le traitement), méthode de récipients identiques numérotés préparés par une entreprise pharmaceutique (le code et le véritable contenu des récipients ne sont pas non plus connus patients ou médecins participant à l'étude), randomisation centralisée par téléphone (IVRS) par un spécialiste d'un laboratoire pharmaceutique. La dernière d'entre elles est considérée comme la plus objective, et la moins objective est la méthode de l'enveloppe.

Lors de la randomisation, une chose doit être observée condition importante- caractère imprévisible de la répartition des patients en groupes (il est impossible de prédire si un patient fera partie du groupe d'intervention ou du groupe témoin). Ni le patient ni le chercheur ne doivent savoir à quels groupes appartiennent les patients. Ceci est réalisé grâce à une sélection « aveugle », « double aveugle » et même « triple aveugle ». Si l’intervention envisagée n’est connue que du médecin, la conception de l’ECR est appelée « essai en simple aveugle ». Si toutes les personnes du centre de recherche, je communique

Ceux qui travaillent avec des patients ne savent pas lequel d’entre eux reçoit quel traitement, il s’agit donc d’un « essai en double aveugle ». Une telle organisation des ECR est absolument nécessaire dans les cas où le rôle des traitement concomitant, par exemple lors d'une antibiothérapie et d'une chimiothérapie.

Le processus de mise en aveugle est souvent assez complexe, par ex. thérapie traditionnelle implique l’utilisation de comprimés et la nouvelle intervention utilise des injections. Dans ce cas, dans le premier groupe, le traitement devra être complété par l'administration de solution saline et dans le deuxième groupe, par un placebo. per os. Il convient de noter que le type, les propriétés organoleptiques et la fréquence d'administration des médicaments comparés doivent être les mêmes.

Il existe actuellement plusieurs raisons pour lesquelles la randomisation n'est pas utilisée dans la recherche scientifique :

Ignorance des chercheurs en médecine des bases de la médecine factuelle ;

Adhésion aveugle aux pratiques traditionnelles et peur d'obtenir des résultats différents de ceux généralement acceptés et des opinions des autorités ;

Peur d’en consommer moins méthode efficace intervention, mais précisément dans le but de l'identifier une réelle efficacité Un ECR est en cours ;

Il existe une opinion publique négative qui assimile les ECR à des essais sur des humains.

En même temps à dernières années Le terme « randomisation » a commencé à être utilisé par les auteurs de publications comme un « sortilège magique », garantissant aux auteurs l'absence de critiques et augmentant leur estime de soi scientifique. La véritable randomisation est remplacée par sa déclaration, qui se manifeste par l'incomparabilité des groupes comparés et le « bruit d'information » provenant de conclusions fondées sur des études mal menées. Ainsi, K.F. Schultz et coll. Je pense que seulement 9 à 15 % des articles dans des revues médicales présentaient une véritable randomisation.

CONCEPTION DE LA RECHERCHE

Aujourd'hui, pour résoudre une question clinique spécifique, les types (tableau 7.2) et les conceptions (figure 7.1) optimaux d'études ont été identifiés. Chaque type de recherche présente ses propres avantages et inconvénients (tableau 7.4).

Tableau 7.2. Questions cliniques et types d’études optimaux pour y répondre

Il est important de comprendre que la structure de l'étude, qui est largement déterminée par la question clinique posée, affecte directement le degré de preuve des données obtenues (tableau 7.3).

Riz. 7.1. Modèles d’essais cliniques les plus couramment utilisés

Tableau 7.3. Niveau de preuve des études en fonction de leur conception lors de l'évaluation de l'efficacité d'une intervention

Tableau 7.4. Avantages et inconvénients des études avec des conceptions différentes

ANALYSE ET INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS

La tâche principale de l'analyse statistique des ECR est d'établir la différence et le degré de fiabilité des résultats (final

points) entre le groupe d’intervention et le groupe témoin. Actuellement, il existe de nombreux logiciels statiques permettant d'analyser les résultats obtenus (BMDP, SOLO, Statistica et autres). Pour obtenir des informations objectives sur l'efficacité de l'intervention, il est nécessaire d'inclure dans l'analyse tous les patients initialement randomisés (analyse en intention de traiter), et pas seulement ceux qui ont été traités en stricte conformité avec le protocole de l'étude (sur analyse du protocole ). C'est l'un des principaux moyens de minimiser erreurs possibles, lorsque l'analyse en intention de traiter suppose que tous les patients ont reçu le traitement prescrit lors de la randomisation.

Abandon de patients de l'étude raisons diverses(refus de participation ultérieure, effets secondaires et mauvaise tolérance du traitement, violations du protocole par les patients ou les enquêteurs) ne doit pas dépasser 15 % du nombre initial de patients randomisés. Si le pourcentage est plus élevé, les résultats de la recherche sont incorrects. Cette approche réduit considérablement la probabilité d'obtenir résultat faussement positif, alors qu'en fait il est absent. On pense que si plus de 80 % des patients inclus étaient observés jusqu'à la fin de l'étude, ses résultats pourraient être assez fiables.

Pour l'analyse statistique d'un large éventail de paramètres discrets, c-carré est calculé. Pour un petit échantillon (le nombre de patients est inférieur à 30 dans chaque groupe d'intervention), des méthodes statistiques non paramétriques (tests de Fisher ou de Yates) sont utilisées.

Les résultats de l'étude sont présentés à l'aide des indicateurs suivants : le nombre de patients qui doivent être traités afin de prévenir une issue indésirable de la maladie, le risque absolu/relatif d'une issue indésirable et leur réduction, indiquant une signification statistique.

PUBLICATION DES RÉSULTATS

Souvent, un article présentant les résultats d'un ECR est précédé de la publication de ses résultats et conclusions les plus significatifs dans les actes de grandes conférences et congrès internationaux. La structure de l'article est normale. Il est impératif que la conception et les aspects statistiques des ECR soient présentés de la manière la plus large possible. Une discussion des résultats peut être particulièrement intéressante, car ils

peut donner Informations Complémentaires sur des questions controversées lors de sa mise en œuvre.

Actuellement, des normes éthiques et méthodologiques ont été élaborées pour mener des ECR. Il ne faut pas oublier que les essais contrôlés par placebo sont justifiés lorsqu'il n'existe pas de traitement alternatif dont l'efficacité a été prouvée.

Aujourd'hui, les médecins, les chercheurs et les organisateurs de recherche doivent améliorer continuellement non seulement leur professionnalisme, mais également leur niveau de connaissances dans le domaine de la médecine factuelle, du droit et des BPC. Dans le même temps, la conduite d'ECR en elle-même n'est pas seulement une science, mais aussi une activité médicale particulière (et assez rentable), qui impose des exigences éthiques encore plus élevées à tous ses participants.

Littérature

1. Pocock S.J. Essais cliniques. Une approche pratique. - John Wiley et fils

2. Guyatt G.H. et coll. Guides d'utilisation de la littérature médicale. II. Comment utiliser un article sur la thérapie ou la prévention. A. Les résultats de l'étude sont-ils valables // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - R. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et coll. Guides d'utilisation de la littérature médicale. II. Comment utiliser un article sur la thérapie ou la prévention. B. Quels ont été les résultats et m'aideront-ils à prendre soin de mes patients // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.

4. Begg C. et coll. Améliorer la qualité des rapports sur les essais contrôlés randomisés. L'instruction CONSORT // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -

5. Jadad A. Essais contrôlés randomisés. Un guide de l'utilisateur BMJ Publishing Group. - Londres, 1998.

Souligner randomisation fixe(simple, bloc et stratifié), répartition dynamique(la méthode de la « pièce asymétrique » et la randomisation adaptative). Avec une randomisation fixe, le patient est attribué à un groupe ou à un autre sur la base de nombres aléatoires obtenus à partir de tables spéciales ou générés à l'aide d'un programme informatique. Simple La randomisation implique une répartition égale des sujets en groupes. Ainsi, s'il y a deux groupes - le principal et le groupe témoin, c'est-à-dire que la probabilité d'être dans le groupe de traitement est égale à la probabilité d'être dans le groupe témoin et est égale à 50 %. Dans ce cas, à un certain stade de l'étude, une différence significative dans le nombre de groupes, un déséquilibre des groupes selon l'âge, le sexe, la gravité de la maladie et d'autres caractéristiques peuvent survenir. Méthode bloquer la randomisation permet d'obtenir un plus grand équilibre entre les groupes en termes de nombre de sujets à chaque moment de l'étude - la séquence de randomisation dans ce cas est formée de blocs d'une longueur donnée, au sein desquels une distribution aléatoire est effectuée.

Dessin. Un exemple de séquence de randomisation pour la randomisation par blocs.

Un exemple de séquence de randomisation prête à l'emploi pour la randomisation en bloc de 16 sujets (la taille du bloc est fixe) est présenté dans la figure. "A" signifie distribution au groupe A, "B" - au groupe B, la longueur du bloc est de 4, la probabilité de distribution à l'un ou l'autre groupe conformément au protocole est de 50 %. Dans cet exemple, le premier patient randomisé sera affecté au groupe A, le deuxième et le troisième au groupe B, et ainsi de suite jusqu'à ce que le 16ème patient soit affecté au groupe A. Le chercheur n'a pas accès à la séquence de randomisation et ne sait pas à quel groupe chaque sujet suivant sera attribué.

À randomisation stratifiée (stratifiée) un ou plusieurs (généralement pas plus de deux) signes importants sont pris en compte et peuvent affecter de manière significative les résultats du traitement et doivent donc être répartis uniformément entre les groupes. Ces signes peuvent être le sexe, l'âge, le diagnostic principal, le médicament principal du traitement de base (non étudié), la gravité de l'état à l'admission, etc. Ceci afin de garantir que les échantillons individuels (groupes de traitement) ainsi constitués soient représentatifs de la population générale (tous les sujets inclus dans l'essai clinique) en termes de principaux facteurs pronostiques, c'est-à-dire que chaque groupe de traitement soit composition aussi similaire que possible à la population générale des sujets de cette étude.

Méthode "pièce asymétrique" permettra d'atteindre un plus grand équilibre entre les groupes pour n'importe quel indicateur en modifiant dynamiquement la probabilité d'inclure des sujets dans un groupe particulier en fonction de l'équilibre actuel des groupes pour un indicateur donné. Ainsi, pour atteindre l'équilibre actuel des groupes par le nombre de sujets, l'algorithme suivant est utilisé : lorsqu'un sujet est inclus dans une étude, la probabilité de l'affecter à un groupe avec moins de participants sera supérieure à 50 % (généralement un probabilité de 66,6 %) et si le nombre de groupes à un certain stade est égal, alors la probabilité d'être affecté à l'un des deux groupes pour la matière suivante est de 50 %.

Méthodes randomisation adaptative utilisé dans la conception adaptative des essais cliniques, dans lesquels la répartition des sujets en groupes est effectuée de telle manière qu'à la fin de l'étude, le plus grand nombre de sujets reçoivent le médicament ou la dose de médicament le plus efficace (ou le plus sûr). le médicament à l’étude.

L’avantage de jouer pour le gagnant est qu’un plus grand nombre de patients recevront un traitement plus efficace. Les inconvénients de cette méthode incluent la difficulté de calculer la taille de l’échantillon ; la nécessité de déterminer les résultats pour chaque sujet précédent avant que le sujet suivant soit inclus dans l'étude ; divulgation périodique ou continue de données dans le cadre d’essais cliniques en aveugle. Pour lutter contre ces lacunes, l'automatisation du processus de répartition des patients en groupes est utilisée en développant un logiciel et en menant une étude par étapes.