Médicaments qui sont décrits dans ce manuel, pénétrant la barrière hémato-encéphalique : agent antimicrobien (antibiotique) nifuratel (nom commercial du médicament McMiror) et un certain nombre d'autres.
Ne pas pénétrer : agent antibactérien (antibiotique) amoxicilline ( appellations commerciales: Amoxicilline, Amoxicilline, Amoxicilline en gélules 0,25 g, Amoxicilline Vatham, Amoxicilline DS, Amoxicilline sodique stérile, Amoxicilline Sandoz, Amoxicilline-ratiopharm, Amoxicilline-ratiopharm 250 TS, Amoxicilline, Amoxicilline Amoxicilline comprimés, Amoxicilline comprimés 5 g trihydraté (Purimox), Amosin Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) et autres.
| Lorsqu'une cellule nerveuse est irritée, la perméabilité de la membrane cellulaire augmente, de sorte que les ions sodium commencent à pénétrer dans la fibre. L'apport d'ions sodium chargés positivement réduit l'électronégativité sur la face interne de la membrane et la différence de potentiel à travers la membrane diminue. Une diminution du potentiel membranaire au repos est appelée dépolarisation membranaire. Si l'irritation est suffisamment forte, alors la variation du potentiel membranaire atteint une valeur seuil, le soi-disant niveau critique de dépolarisation, résultant en un potentiel d'action. Le développement du potentiel d'action est dû aux courants ioniques. Au moment où le pic du potentiel d'action est enregistré, une entrée semblable à une avalanche d'ions sodium à travers les canaux sodiques de la membrane dans la fibre nerveuse se produit. C'est pourquoi côté intérieur la membrane est temporairement chargée positivement. Presque simultanément, une lente augmentation de la perméabilité aux ions potassium quittant la cellule commence.La perméabilité élevée au sodium est de très courte durée - elle ne dure qu'une fraction de milliseconde, après quoi la porte des canaux sodiques se ferme. À ce stade, la perméabilité au potassium atteint une valeur élevée. Les ions potassium se précipitent vers l'extérieur. Dans le processus de récupération du potentiel d'action, le travail de la pompe sodium-potassium assure le "pompage" des ions sodium vers l'extérieur et le "pompage" des ions potassium vers l'intérieur, c'est-à-dire un retour à l'asymétrie initiale de leurs concentrations de part et d'autre de la membrane, ce qui conduit au rétablissement du niveau initial de polarisation membranaire (potentiel de repos). rien" loi est observée: ou le potentiel d'action ne se produit pas du tout - la réaction "rien" (si l'irritation est inférieure au seuil), ou l'amplitude maximale du potentiel pour les conditions données se développe - la réaction "Tous" (si la l'irritation est au-dessus du seuil.) Pendant le développement du potentiel d'action, la membrane perd complètement son excitabilité, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'irritation pendant cette période. peut provoquer le développement d'un nouveau potentiel d'action. Cet état de non-excitabilité complète est appelé réfractarité absolue. Comme indiqué ci-dessus, le développement du potentiel d'action est associé à une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions sodium. Au cours du développement du potentiel d'action, la membrane est inactivée pendant une courte période, c'est-à-dire qu'elle perd sa capacité à répondre à toute action avec une nouvelle augmentation de la perméabilité au sodium. L'inactivation de la membrane élimine la possibilité re-développement potentiel d'action. La période de réfractarité absolue est suivie d'une période de réfractarité relative avec m et, lorsque la formation excitable n'est capable de répondre par l'excitation (développement d'un potentiel d'action) qu'à très irritation sévère... Progressivement, l'excitabilité est restaurée à des niveaux normaux. La propriété réfractaire assure notamment une conduction unilatérale de l'influx le long de la fibre nerveuse. La durée de la période réfractaire détermine une caractéristique importante d'une formation excitable (fibre nerveuse, cellules nerveuses et musculaires) - la labilité (N.E. Vvedensky). La labilité d'une formation excitable peut être caractérisée par le nombre maximum d'impulsions (potentiels d'action) qu'elle peut reproduire en 1 s. Plus la période réfractaire est courte, plus la labilité est élevée. |
9. A. Neurotransmetteurs et neurohormones Les cellules nerveuses contrôlent les fonctions corporelles par l'intermédiaire d'agents de signalisation chimiques, de neurotransmetteurs et de neurohormones. Neurotransmetteurs - substances à action locale de courte durée; ils sont libérés dans la fente synaptique et transmettent un signal aux cellules voisines. Les neurohormones sont des substances à longue durée de vie et à action prolongée qui pénètrent dans la circulation sanguine. Cependant, la frontière entre les deux groupes est plutôt arbitraire, puisque la plupart des médiateurs agissent simultanément comme des hormones. Substances de signalisation - les neurotransmetteurs (ou neuromodulateurs) doivent répondre à un certain nombre de critères. Tout d'abord, ils doivent être produits par les neurones et stockés dans les synapses ; lorsqu'un influx nerveux arrive, ils doivent être libérés dans la fente synaptique, se lier sélectivement à un récepteur spécifique sur la membrane postsynaptique d'un autre neurone ou cellule musculaire, stimulant ces cellules pour qu'elles remplissent leurs fonctions spécifiques. B. Structure chimique Par propriétés chimiques Les neurotransmetteurs sont classés en plusieurs groupes. Le tableau du diagramme montre les représentants les plus importants des neurotransmetteurs - plus de 50 composés. Le neurotransmetteur le plus connu et le plus répandu est l'acétylcholine, un ester de la choline et de l'acide acétique. Les neurotransmetteurs comprennent certains acides aminés, ainsi que des amines biogènes formées lors de la décarboxylation des acides aminés (voir Fig. 183). Les neurotransmetteurs puriques connus sont des dérivés d'adénine. Le groupe le plus important est formé de peptides et de protéines. Les petits peptides portent souvent un résidu d'acide glutamique à l'extrémité N-terminale sous forme de pyroglutamate cyclique (5-oxoproline ; code à une lettre :
10. Les acides aminés jouent un rôle important dans le métabolisme et le fonctionnement du système nerveux central. Ceci ne s'explique pas seulement par le rôle exceptionnel des acides aminés en tant que sources de synthèse d'un grand nombre de composés biologiquement importants, tels que les protéines, les peptides, certains lipides, un certain nombre d'hormones, de vitamines et d'amines biologiquement actives. Les acides aminés et leurs dérivés sont impliqués dans la transmission synaptique, dans la mise en place de connexions interneuronales en tant que neurotransmetteurs et neuromodulateurs. Leur signification énergétique est également essentielle, puisque les acides aminés du groupe glutamique sont directement liés au cycle des acides tricarboxyliques. En résumant les données sur l'échange d'acides aminés libres dans le cerveau, les conclusions suivantes peuvent être tirées :
1. La grande capacité du tissu nerveux à maintenir la constance relative des niveaux d'acides aminés.
2. La teneur en acides aminés libres dans le cerveau est 8 à 10 fois plus élevée que dans le plasma sanguin.
3. L'existence d'un gradient de concentration élevé d'acides aminés entre le sang et le cerveau en raison d'un transfert actif sélectif à travers la BHE.
4. Teneur élevée en glutamate, glutamine, acides aspartique, N-acétylaspartique et GABA. Ils représentent 75 % du pool d'acides aminés libres dans le cerveau.
5. Régionalité exprimée de la teneur en acides aminés dans différentes parties du cerveau.
6. Existence de pools d'acides aminés compartimentés dans diverses structures subcellulaires cellules nerveuses.
7. Les acides aminés aromatiques sont particulièrement importants en tant que précurseurs des catécholamines et de la sérotonine.
12. CARACTÉRISTIQUES DU MÉTABOLISME DES TISSUS NERVEUX Respiration Le cerveau représente 2 à 3 % du poids corporel. Dans le même temps, la consommation d'oxygène par le cerveau en état de repos physique atteint 20 à 25 % de la consommation totale de l'ensemble du corps, et chez les enfants de moins de 4 ans, le cerveau consomme même 50 % de l'oxygène utilisé par tout le corps. La quantité de diverses substances, y compris l'oxygène, consommée par le cerveau à partir du sang peut être jugée par la différence artérioveineuse. Il a été constaté que lors de son passage dans le cerveau, le sang perd environ 8 % en volume d'oxygène. En 1 min, il y a 53 à 54 ml de sang pour 100 g de tissu cérébral. Par conséquent, 100 g de cerveau consomment 3,7 ml d'oxygène par minute, et l'ensemble du cerveau (1 500 g) consomme 55,5 ml d'oxygène. Les échanges gazeux dans le cerveau sont significativement plus élevés que les échanges gazeux dans d'autres tissus, en particulier, ils dépassent de près de 20 fois les échanges gazeux dans les tissus musculaires. L'intensité de la respiration pour différentes zones du cerveau n'est pas la même. Par exemple, le taux de respiration de la matière blanche est 2 fois inférieur à celui de la matière grise (bien qu'il y ait moins de cellules dans la matière blanche). Les cellules du cortex cérébral et du cervelet sont particulièrement consommatrices d'oxygène. L'absorption d'oxygène par le cerveau est nettement moindre pendant l'anesthésie. Au contraire, l'intensité de la respiration dans le cerveau augmente avec une augmentation de l'activité fonctionnelle.
Ce n'est un secret pour personne que le corps doit maintenir la constance de ses environnement interne, ou l'homéostasie, dépensant de l'énergie pour cela, sinon cela ne différera pas de la nature inanimée. Ainsi, la peau protège notre corps du monde extérieur au niveau des organes.
Mais il s'avère que d'autres barrières qui se forment entre le sang et certains tissus sont également importantes. Ils sont appelés histohématologiques. Ces barrières sont nécessaires pour diverses raisons. Parfois, il est nécessaire de restreindre mécaniquement la pénétration du sang dans les tissus. Voici des exemples de tels obstacles :
- barrière hémato-articulaire - entre le sang et les surfaces articulaires;
- la barrière hémato-ophtalmique se situe entre le sang et les milieux conducteurs de lumière du globe oculaire.
Tout le monde sait par expérience que lors de la coupe de la viande, il est clair que la surface des articulations est toujours dépourvue de contact avec le sang. Dans le cas où du sang est versé dans la cavité articulaire (hémarthrose), il contribue alors à sa prolifération, ou ankylose. Il est clair pourquoi une barrière hémato-ophtalmique est nécessaire : il y a des milieux transparents à l'intérieur de l'œil, par exemple, vitreux... Sa tâche est d'absorber le moins possible la lumière transmise. Dans le cas où cette barrière n'est pas là, alors le sang pénétrera dans le vitré et nous serons privés de la possibilité de voir.
Qu'est-ce que le BBB ?
L'une des barrières histohématogènes les plus intéressantes et les plus mystérieuses est la barrière hémato-encéphalique, ou la barrière entre le sang capillaire et les neurones du système nerveux central. Dans le langage informationnel moderne, il existe une "connexion totalement sécurisée" entre les capillaires et la substance du cerveau.
La signification de la barrière hémato-encéphalique (abréviation - BBB) est que les neurones n'entrent pas en contact direct avec le réseau capillaire, mais interagissent avec les capillaires d'alimentation par le biais d'"intermédiaires". Ces messagers sont les astrocytes, ou cellules de la névroglie.
La névroglie est un tissu auxiliaire du système nerveux central qui remplit de nombreuses fonctions, par exemple, soutenir, soutenir les neurones et trophique, les nourrir. V dans ce cas, les astrocytes prélèvent directement du capillaire tout ce dont les neurones ont besoin et le leur transmettent. En même temps, ils contrôlent que les substances nocives et étrangères ne pénètrent pas dans le cerveau.
Ainsi, non seulement diverses toxines, mais aussi de nombreux médicaments ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique, et c'est l'objet de la recherche en médecine moderne, car chaque jour le nombre de médicaments qui sont enregistrés pour le traitement des maladies du cerveau, comme ainsi que des médicaments antibactériens et antiviraux, est en augmentation. ...
Un peu d'histoire
Le célèbre médecin et microbiologiste Paul Ehrlich est devenu mondialement célèbre grâce à l'invention du salvarsan, ou médicament n° 606, qui est devenu le premier médicament, bien que toxique, mais efficace pour le traitement de la syphilis chronique. Ce médicament contient de l'arsenic.
Mais Ehrlich a également beaucoup expérimenté avec les colorants. Il était sûr que tout comme le colorant adhère fortement au tissu (indigo, violet, carmin), il collera également à un micro-organisme pathogène, dès qu'une telle substance sera trouvée. Bien sûr, il doit non seulement être fermement fixé sur la cellule microbienne, mais aussi être mortel pour les microbes. Sans aucun doute, le fait qu'il ait épousé la fille d'un fabricant de textile bien connu et riche a ajouté de l'huile sur le feu.
Et Ehrlich a commencé à expérimenter des peintures diverses et très toxiques : l'aniline et le trypan.
Ouvrant des animaux de laboratoire, il était convaincu que le colorant pénètre dans tous les organes et tissus, mais n'a pas la capacité de diffuser (pénétrer) dans le cerveau, qui est resté pâle.
Au début, ses conclusions étaient fausses : il supposait que le colorant ne tache tout simplement pas le cerveau du fait qu'il contient beaucoup de graisse et qu'il repousse le colorant.
Et puis les découvertes qui ont précédé l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique sont tombées comme une corne d'abondance, et l'idée elle-même a progressivement commencé à prendre forme dans l'esprit des scientifiques. Les expériences suivantes ont été de la plus haute importance.:
- si le colorant est administré par voie intraveineuse, alors le maximum qu'il peut colorer est le plexus vasculaire choroïdien des ventricules du cerveau. De plus, « la voie est fermée » pour lui ;
- si un colorant est injecté de force dans le liquide céphalo-rachidien en effectuant une ponction lombaire, le cerveau se tache. Cependant, le colorant n'est pas sorti du liquide céphalo-rachidien et le reste des tissus est resté incolore.
Après cela, il était tout à fait logique qu'on ait supposé que le liquide céphalo-rachidien est un liquide qui se trouve "de l'autre côté" de la barrière, dont la tâche principale est de protéger le système nerveux central.
Le terme BBB est apparu pour la première fois en 1900, il y a cent seize ans. En anglais littérature médicale on l'appelle la "barrière hémato-encéphalique", et en russe le nom a pris la forme de "barrière hémato-encéphalique".
Par la suite, ce phénomène a été étudié de manière suffisamment détaillée. Avant la Seconde Guerre mondiale, il existait des preuves de l'existence d'une barrière hémato-encéphalique et hémato-encéphalique, ainsi que d'une variante hémato-neurale, qui ne se trouve pas dans le système nerveux central, mais se situe dans les nerfs périphériques.
Structure et fonction de la barrière
Notre vie dépend du bon fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. Après tout, notre cerveau consomme un cinquième de la quantité totale d'oxygène et de glucose, et en même temps son poids n'est pas de 20 % du poids total du corps, mais d'environ 2 %, c'est-à-dire que la consommation de nutriments et d'oxygène du cerveau est 10 fois supérieur à la moyenne arithmétique.
Contrairement, par exemple, aux cellules du foie, le cerveau ne fonctionne qu'"à l'oxygène", et la glycolyse aérobie est la seule variante possible l'existence de tous les neurones sans exception. Dans le cas où, dans les 10 à 12 secondes, la nutrition des neurones s'arrête, la personne perd connaissance et, après avoir arrêté la circulation sanguine, se trouve dans un état mort clinique, des chances pour récupération complète les fonctions cérébrales n'existent que pendant 5 à 6 minutes.
Ce temps augmente avec un fort refroidissement du corps, mais avec température normale corps, la mort définitive du cerveau survient en 8 à 10 minutes, donc seule l'activité intense de la BHE nous permet d'être « en forme ».
On sait que de nombreuses maladies neurologiques se développent uniquement du fait que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est perturbée, vers son augmentation.
Nous n'entrerons pas dans le détail sur l'histologie et la biochimie des structures qui composent la barrière. Notons simplement que la structure de la barrière hémato-encéphalique comprend une structure particulière des capillaires. On connaît les caractéristiques suivantes qui conduisent à l'apparition d'une barrière :
- contacts étroits entre les cellules endothéliales tapissant les capillaires de l'intérieur.
Dans d'autres organes et tissus, l'endothélium capillaire est fabriqué "sans précaution" et il existe de grands espaces entre les cellules à travers lesquels il y a un libre échange de liquide tissulaire avec l'espace périvasculaire. Là où les capillaires forment la barrière hémato-encéphalique, les cellules endothéliales sont très denses et l'étanchéité n'est pas perturbée ;
- centrales électriques - les mitochondries dans les capillaires dépassent les besoins physiologiques de celles des autres endroits, car la barrière hémato-encéphalique nécessite beaucoup d'énergie;
- la hauteur des cellules endothéliales est nettement inférieure à celle des vaisseaux d'autres localisations et la quantité d'enzymes de transport dans le cytoplasme de la cellule est beaucoup plus élevée. Ceci permet d'attribuer un rôle important au transport cytoplasmique transmembranaire ;
- l'endothélium vasculaire dans sa profondeur contient une membrane basale squelettique dense, à laquelle les processus des astrocytes jouxtent à l'extérieur;
En plus des caractéristiques de l'endothélium, en dehors des capillaires, il existe des cellules auxiliaires spéciales - les péricytes. Qu'est-ce que le péricyte ? C'est une cellule qui peut réguler la lumière du capillaire de l'extérieur, et, si nécessaire, peut avoir les fonctions d'un macrophage, pour capturer et détruire les cellules nocives.
Ainsi, avant d'atteindre les neurones, on peut noter deux lignes de défense de la barrière hémato-encéphalique: le premier est les jonctions serrées des cellules endothéliales et le transport actif, et le second est l'activité des macrophages des péricytes.
De plus, la barrière hémato-encéphalique comprend un grand nombre de les astrocytes, qui composent la plus grande masse cette obstruction histohématogène. Ce sont de petites cellules qui entourent les neurones et, par définition de leur rôle, peuvent faire « presque tout ».
Ils échangent constamment des substances avec l'endothélium, contrôlent la sécurité des contacts étroits, l'activité des péricytes et la lumière des capillaires. De plus, le cerveau a besoin de cholestérol, mais il ne peut pas pénétrer du sang dans le liquide céphalo-rachidien ni traverser la barrière hémato-encéphalique. Par conséquent, les astrocytes prennent en charge sa synthèse, en plus des fonctions principales.
À propos, l'un des facteurs de la pathogenèse de la sclérose en plaques est une violation de la myélinisation des dendrites et des axones. Et pour la formation de la myéline, le cholestérol est nécessaire. Par conséquent, le rôle du dysfonctionnement de la BHE dans le développement des maladies démyélinisantes est établi, et dans Ces derniers temps est à l'étude.
Où il n'y a pas de barrières
Existe-t-il de tels endroits dans le centre système nerveux où la barrière hémato-encéphalique n'existe pas ? Il semblerait que cela soit impossible : tant de travail a été fait pour créer plusieurs niveaux de protection contre les substances nocives externes. Mais il s'avère qu'à certains endroits le BBB ne constitue pas un seul "mur" de protection, mais il a des trous. Ils sont nécessaires aux substances produites par le cerveau et envoyées à la périphérie sous forme de commandes : ce sont les hormones hypophysaires. Par conséquent, il existe des zones libres, juste au niveau de l'hypophyse et de la glande pinéale. Ils existent pour que les hormones et les neurotransmetteurs puissent entrer librement dans la circulation sanguine.
Il existe une autre zone, exempte de la BHE, qui se situe dans la région de la fosse rhomboïde ou au bas du 4e ventricule cérébral. Il y a un centre émétique. Il est connu que des vomissements peuvent survenir non seulement en raison d'une irritation mécanique de la paroi postérieure du pharynx, mais également en présence de toxines qui ont pénétré dans la circulation sanguine. Par conséquent, c'est dans cette zone qu'il existe des neurones spéciaux qui «surveillent» en permanence la qualité du sang pour détecter la présence de substances nocives.
Dès que leur concentration atteint une certaine valeur, ces neurones sont activés, provoquant une sensation de nausée, puis de vomissements. En toute justice, il faut dire que les vomissements ne sont pas toujours associés à la concentration de substances nocives. Parfois, avec une augmentation significative de la pression intracrânienne (avec hydrocéphalie, méningite), le centre du vomissement est activé en raison d'une surpression directe lors du développement du syndrome
Selon la définition de Stern, (BHE, barrière hémato-encéphalique (BHE)) est un ensemble de mécanismes physiologiques et de structures anatomiques correspondantes du système nerveux central impliqués dans la régulation de la composition du liquide céphalo-rachidien (LCR). Cette définition est tirée du livre "Human Physiology" de Pokrovsky et Korotko.
La barrière hémato-encéphalique régule la pénétration du sang dans le cerveau de substances biologiquement actives, de métabolites, de produits chimiques qui affectent les structures sensibles du cerveau, empêche l'entrée de substances étrangères, de micro-organismes et de toxines dans le cerveau.
Dans le concept de barrière hémato-encéphalique, les dispositions suivantes sont soulignées comme principales dispositions :
1) la pénétration de substances dans le cerveau s'effectue principalement non par le liquide céphalo-rachidien, mais par le système circulatoire au niveau du capillaire - la cellule nerveuse;
2) la barrière hémato-encéphalique n'est dans une plus grande mesure pas une formation anatomique, mais un concept fonctionnel qui caractérise un certain mécanisme physiologique... Comme tout autre mécanisme physiologique existant dans l'organisme, la barrière hémato-encéphalique est sous l'influence régulatrice des systèmes nerveux et humoral ;
3) le niveau d'activité et le métabolisme du tissu nerveux est le principal facteur parmi les facteurs régissant la barrière hémato-encéphalique.
La fonction principale qui caractérise la barrière hémato-encéphalique est la perméabilité de la paroi cellulaire. Le niveau nécessaire de perméabilité physiologique, adapté à l'état fonctionnel du corps, détermine la dynamique de l'entrée de substances physiologiquement actives dans les cellules nerveuses du cerveau.
La perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dépend de l'état fonctionnel du corps, de la teneur en médiateurs, hormones et ions dans le sang. Une augmentation de leur concentration dans le sang entraîne une diminution de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique à ces substances.
Structure histologique
Le schéma fonctionnel de la barrière hémato-encéphalique comprend, avec la barrière histohématologique, la névroglie et le système du liquide céphalo-rachidien. La barrière histohématogène a une double fonction : régulatrice et protectrice. La fonction régulatrice assure la constance relative des propriétés physiques et physico-chimiques, de la composition chimique, de l'activité physiologique de l'environnement intercellulaire de l'organe, en fonction de son état fonctionnel. La fonction protectrice de la barrière histohématogène est de protéger les organes de l'absorption de substances étrangères ou toxiques de nature endo- et exogène.
Le principal composant de la barrière hémato-encéphalique, qui assure sa fonction, est la paroi du capillaire du cerveau. Il existe deux mécanismes pour la pénétration d'une substance dans les cellules du cerveau :
- par le liquide céphalo-rachidien, qui sert de lien intermédiaire entre le sang et le nerf ou la cellule gliale, qui remplit une fonction nutritionnelle (la voie dite du liquide céphalo-rachidien)
- à travers la paroi du capillaire.
Dans un organisme adulte, la principale voie de circulation de la matière dans les cellules nerveuses est hématogène (à travers les parois des capillaires); la voie du liquide céphalo-rachidien devient auxiliaire, supplémentaire.
Le substrat morphologique de la BHE est constitué d'éléments anatomiques situés entre le sang et les cellules nerveuses (les contacts dits interendothéliaux, recouvrant la cellule sous la forme d'un anneau serré et empêchant la pénétration de substances provenant des capillaires). Les processus des cellules gliales (pattes terminales des astrocytes), entourant le capillaire, resserrent sa paroi, ce qui réduit la surface de filtration du capillaire et empêche la diffusion des macromolécules. Selon d'autres concepts, les processus gliaux sont des canaux capables d'extraire sélectivement de la circulation sanguine les substances nécessaires à l'alimentation des cellules nerveuses et au retour de leurs produits métaboliques dans le sang. La barrière dite enzymatique est d'une grande importance dans la fonction BBB. Dans les parois des microvaisseaux du cerveau, le stroma du tissu conjonctif environnant, ainsi que dans le plexus choroïde, se trouvent des enzymes qui contribuent à la neutralisation et à la destruction des substances provenant du sang. La répartition de ces enzymes n'est pas la même dans les capillaires des différentes structures du cerveau, leur activité change avec l'âge, dans des conditions de pathologie.
Fonctionnement du BBB
Le fonctionnement de la BHE repose sur les processus de dialyse, d'ultrafiltration, d'osmose, ainsi que sur des modifications des propriétés électriques, de la solubilité des lipides, de l'affinité tissulaire ou de l'activité métabolique des éléments cellulaires. La barrière enzymatique est d'une grande importance dans le fonctionnement, par exemple, dans les parois des microvaisseaux du cerveau et du stroma du tissu conjonctif environnant (barrière hémato-encéphalique) - une activité élevée d'enzymes - cholinestérase, anhydrase carbonique, DOPA-décarboxylase, etc.. Ces enzymes, en dégradant certaines substances biologiquement actives, les empêchent de pénétrer dans le cerveau.
Les molécules solubles dans l'eau ne peuvent pas diffuser librement entre le sang et le LCR en raison des connexions imperméables et étroitement liées entre les cellules épithéliales du plexus choroïde ; au lieu de cela, les cellules épithéliales transportent des molécules spécifiques d'un côté de la barrière à l'autre. Une fois que les molécules pénètrent dans le LCR, elles diffusent à travers la couche épithéliale « fuyante » et atteignent le liquide interstitiel entourant les neurones et les cellules gliales. 
1. Cellule endothéliale
2. connexion étroite
3.Capillaire cérébral
4 neurones
5 glucose
6 liquide interstitiel
7 cellules gliales
8. Couche épendymaire
1.Plexus choroïdien, cellule épithéliale
2.Capillaire
3. connexion étroite
4. Couche épendymaire
Les cellules épithéliales transportent certaines molécules des capillaires vers les ventricules du cerveau. Le flux d'ions traversant la BHE (sang-CSF) est régulé par plusieurs mécanismes au niveau du plexus choroïde : 
1.Vaisseau sanguin (plasma)
2. Surface basolatérale (inférolatérale)
3. Cellule épithéliale du plexus choroïde
4 liens durs
5 ventricules
6. Surface apicale (supérieure)
7 LCR dans le ventricule
8 échange d'ions
Les molécules d'eau dans les cellules épithéliales se dissocient en ions hydrogène et hydroxyle. Les ions hydroxyle se combinent avec le dioxyde de carbone, qui est un produit du métabolisme cellulaire. À la surface des cellules basolatérales, les ions hydrogène sont échangés contre des ions sodium extracellulaires du plasma. Dans les ventricules du cerveau, les ions sodium sont activement transportés à travers la surface apicale de la cellule (apex). Ceci s'accompagne d'un mouvement compensatoire des ions chlorure et bicarbonate dans le LCR. Pour maintenir l'équilibre osmotique, l'eau se déplace dans les ventricules.
Perméabilité et régulation BBB
Le BBB est considéré comme un système d'autorégulation, l'État
qui dépend des besoins des cellules nerveuses et du niveau de métabolisme
processus non seulement dans le cerveau lui-même, mais aussi dans d'autres organes et tissus
organisme. La perméabilité de la BHE n'est pas la même dans différentes parties du cerveau,
est sélectif pour diverses substances et est régulé par les systèmes nerveux et humoral
mécanismes. Un rôle important dans régulation neurohumorale Fonctions BBB
appartient à un changement dans l'intensité des processus métaboliques dans les tissus
cerveau, ce qui est prouvé par l'effet dépresseur des inhibiteurs métaboliques
processus sur le taux de transport des acides aminés vers le cerveau et leur stimulation
absorption par les substrats d'oxydation.
La régulation des fonctions de la barrière hémato-encéphalique est assurée par les parties supérieures du système nerveux central et des facteurs humoraux. Le système surrénalien hypothalamo-hypophysaire joue un rôle important dans la régulation. Avec divers types de pathologie cérébrale, par exemple un traumatisme, diverses lésions inflammatoires du tissu cérébral, il devient nécessaire de réduire artificiellement le niveau de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Effets pharmacologiques il est possible d'augmenter ou de diminuer la pénétration dans le cerveau de diverses substances introduites de l'extérieur ou circulant dans le sang. La pénétration de divers agents pathologiques dans le cerveau dans la région de l'hypothalamus, où la BHE est "cassé", s'accompagne de divers symptômes de troubles du système nerveux autonome. Il existe de nombreuses preuves d'une baisse de fonction de protection BBB sous l'influence de l'alcool, dans des conditions stress émotionnel, échauffement et hypothermie de l'organisme, exposition aux rayonnements ionisants, etc. Parallèlement, la capacité de certains médicaments, comme la pentamine, l'éthaminal sodique, la vitamine P, à réduire la pénétration de certaines substances dans le cerveau a été expérimentalement établie .
Le BBB est un système de protection du cerveau contre les agressions extérieures. Comme mentionné ci-dessus, avec des blessures, des processus pathologiques, il peut être perturbé. De plus, certains microbes ont développé des mécanismes hautement spécialisés (jusqu'à présent mal compris) pour surmonter cette barrière. Il est connu que les virus de la rage et les virus de l'herpès simplex (chez l'homme) et les réovirus (chez les animaux de laboratoire) pénètrent dans le système nerveux central, se déplaçant le long des nerfs, et que les bactéries et les champignons encapsulés ont des composants de surface qui leur permettent de traverser le sang-cerveau. barrière.
Ainsi, les mécanismes de franchissement de la barrière hémato-encéphalique sont hautement spécialisés. Ainsi, ils ne se trouvent que dans certains sérotypes d'agents pathogènes pouvant provoquer une méningite. La méningite néonatale, par exemple, est causée uniquement par les Streptococcus agalactiae qui sont de sérotype III. D'autres sérotypes sont également pathogènes, mais ils provoquent des processus infectieux en dehors du système nerveux central. Cette sélectivité est apparemment déterminée par la structure spatiale du polysaccharide capsulaire du sérotype III, puisque les polysaccharides capsulaires des autres sérotypes contiennent les mêmes composants, mais ont une structure spatiale différente.
La BHE fonctionne comme un filtre sélectif qui permet à certaines substances de pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien et ne permet pas à d'autres de circuler dans le sang, mais elles sont étrangères au tissu cérébral. Ainsi, l'adrénaline, la noradrénaline, l'acétylcholine, la dopamine, la sérotonine, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), la pénicilline, la streptomycine ne passent pas par la BHE.
La bilirubine est toujours dans le sang, mais jamais, même en cas d'ictère, elle ne passe dans le cerveau, ne laissant que le tissu nerveux non coloré. Par conséquent, il est difficile d'obtenir une concentration efficace d'un médicament quelconque pour atteindre le parenchyme cérébral. Passer à travers le BBB morphine, atropine, brome, strychnine, caféine, éther, uréthane, alcool et acide gamma-hydroxybutyrique (GHB). Lors du traitement, par exemple, de la méningite tuberculeuse, la streptomycine est injectée directement dans le liquide céphalo-rachidien, en contournant la barrière à l'aide d'une ponction lombaire.
Il faut tenir compte de l'action inhabituelle de nombreuses substances introduites directement dans le liquide céphalo-rachidien. Le bleu trypan, lorsqu'il est injecté dans le liquide céphalo-rachidien, provoque des convulsions et la mort, action similaire rend la bile. L'acétylcholine, injectée directement dans le cerveau, agit comme un agoniste adrénergique (similaire à l'adrénaline), tandis que l'adrénaline, au contraire, agit comme un cholinomimétique (similaire à l'acétylcholine) : pression artérielle diminue, une bradycardie se produit, la température corporelle diminue d'abord, puis augmente.
Il induit le sommeil narcotique, la léthargie et l'analgésie. Les ions K + agissent comme un sympathomimétique, tandis que Ca2 + agit comme un parasympathomimétique. Lobelin est un stimulateur respiratoire réflexe, pénétrant la BHE, provoque un certain nombre de effets indésirables(vertiges, vomissements, convulsions). Insuline à injection intramusculaire réduit la glycémie et, lorsqu'il est directement injecté dans le liquide céphalo-rachidien, augmente.
Tous les médicaments produits dans le monde sont divisés en BBB pénétrants et non pénétrants. C'est un gros problème - certains médicaments ne doivent pas pénétrer (mais le font), et certains, au contraire, doivent pénétrer pour atteindre effet thérapeutique, mais ne le peuvent pas en raison de leurs propriétés. Les facacologues sont engagés dans la résolution de ce problème en utilisant la modélisation informatique et la recherche expérimentale.
BBB et vieillissement
Comme mentionné ci-dessus, les astrocytes sont l'une des parties les plus importantes de la BHE. La formation de la BHE est leur fonction principale dans le cerveau.
Le problème de la transformation cellulaire (RG) en astrocytes stellaires dans
le développement postnatal est au cœur de la théorie astrocytaire
mammifères vieillissants.
Il y a une disparition des voies radiales embryonnaires de migration cellulaire
du lieu de leur prolifération aux lieux de leur localisation finale dans le cerveau
adulte, ce qui est la raison de la postmitoticité du cerveau
mammifères. La disparition de l'HR induit toute une cascade de troubles systémiques
processus qui sont nommés comme le mécanisme de la dépendance à l'âge
l'autodestruction des mammifères (MVSM). La disparition des cellules RG fait
remplacement impossible des neurones qui ont épuisé leur ressource vitale
(Boyko, 2007).
Les changements liés à l'âge dans la BHE n'ont pas encore été complètement étudiés.L'athérosclérose, l'alcoolisme et d'autres maladies jouent un rôle incontestable dans les dommages causés à la BHE. Avec un fonctionnement insuffisant de la BHE, la pénétration du cholestérol et des apolipoprotéines dans le tissu cérébral commence, ce qui endommage davantage la BHE.
Peut-être qu'en étudiant les changements liés à l'âge dans la BHE, les scientifiques pourront se rapprocher de la résolution du problème du vieillissement.
BHE et maladie d'Alzheimer
Le vieillissement cérébral et les maladies neurodégénératives sont associés au stress oxydatif, aux anomalies des métaux et à l'inflammation, et la BHE joue un rôle important à cet égard. Par exemple, les récepteurs des protéines glycosylées (GTP) et de la protéine-1 associés aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (L1-LPR), intégrés à la structure de la BHE, jouent un rôle majeur dans la régulation du métabolisme bêta-amyloïde dans le système nerveux central. , et les modifications de l'activité de ces deux récepteurs peuvent contribuer à l'accumulation de bêta-amyloïde dans le système nerveux central avec le développement ultérieur d'inflammation, de déséquilibre entre la circulation cérébrale et le métabolisme, une altération de la transmission synaptique, des dommages aux neurones et des dépôts d'amyloïde dans le parenchyme et les vaisseaux sanguins du cerveau. En conséquence, la maladie d'Alzheimer. L'accumulation d'apolipoprotéines dans l'espace périvasculaire (périvasculaire) est un moment clé dans le développement de cette terrible maladie, qui se propage à une vitesse croissante et touche déjà les personnes de moins de 40 ans. Des auteurs allemands sous la direction du Dr. Dietmar R. Thal du Département de neuropathologie, Université de Bonn.
De plus, certains chercheurs pensent que la maladie d'Alzheimer peut être de nature auto-immune, c'est-à-dire la pénétration de protéines cérébrales dans la circulation sanguine par le biais d'une BHE déficiente. V système vasculaire des anticorps se forment qui attaquent le cerveau lorsqu'il repasse la barrière.
De nombreux scientifiques associent le développement de maladies neurodégénératives et le maintien des cellules souches neurales à l'activité des transporteurs ABC - les transporteurs de liaison à l'ATP. La famille ABCB de ces transporteurs a été trouvée dans la BHE. Un article récent d'un groupe de recherche dirigé par le professeur Jens Pahnke du Laboratoire de recherche sur la neurodégénérescence (NRL), Département de neurologie, Université de Rostock discute des données accumulées. Les scientifiques pensent qu'en étudiant le rôle et le fonctionnement des transporteurs ABC, il sera possible de mieux comprendre la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, de créer de nouvelles approches thérapeutiques et des méthodes mathématiques de calcul du risque.
En avril 2008, un article de Jonathan Geiger est apparu sur BBC News 
de l'Université du Dakota du Nord que boire une tasse de café par jour renforce la barrière hémato-encéphalique, protégeant le cerveau des effets nocifs du cholestérol. Des chercheurs dirigés par Jonathan Geiger ont nourri des lapins avec des aliments riches en cholestérol. De plus, certains animaux ont reçu quotidiennement de l'eau contenant 3 mg de caféine (équivalent à une tasse de café). Après 12 semaines, les lapins nourris à la caféine avaient une barrière hémato-encéphalique significativement plus forte que leurs homologues nourris à l'eau, a déclaré Geiger. L'examen histologique du cerveau des lapins a montré une augmentation de l'activité des astrocytes - cellules de la microglie cérébrale, ainsi qu'une diminution de la perméabilité de la BHE. De nouvelles données peuvent aider dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer, dans laquelle il y a une augmentation du taux de cholestérol dans le sang des patients et, par conséquent, la destruction de la BHE, pensent les scientifiques.
Un autre traitement de la maladie d'Alzheimer peut être les ionophores - des analogues de la 8-hydroxyquinoléine (PBT2), qui agissent sur l'agrégation de l'amyloïde induite par les métaux. À propos de cela En 2006, des scientifiques du Département de génie chimique et biologique de l'Université du Wisconsin-Madison, dirigés par Eric V. Shusta, ont démontré la capacité des cellules souches neurales dans le cerveau embryonnaire de rats à stimuler l'acquisition de la barrière hémato-encéphalique propriétés par les cellules des vaisseaux sanguins.
Nous avons utilisé des cellules souches cérébrales cultivées sous forme de neurosphères. De telles cellules synthétisent des facteurs dont l'effet sur les cellules endothéliales tapissant la surface interne des vaisseaux cérébraux, les fait former une barrière dense qui ne laisse pas passer les petites molécules, pénétrant généralement librement à travers la paroi vasculaire.
Les auteurs notent que la formation d'une barrière hémato-encéphalique aussi rudimentaire se produit même en l'absence totale d'astrocytes - des cellules qui soutiennent la structure et le fonctionnement des structures cérébrales, y compris la barrière hémato-encéphalique, mais n'apparaissent en grande quantité qu'après la naissance.
Le fait que les cellules cérébrales en développement stimulent la conversion des cellules endothéliales en cellules de la barrière hémato-encéphalique n'éclaire pas seulement les mécanismes qui assurent la sécurité du cerveau. Les auteurs prévoient de créer un modèle similaire de la barrière hémato-encéphalique en utilisant des cellules souches endothéliales et neurales humaines. Si leurs efforts sont couronnés de succès, les chercheurs en pharmacologie disposeront bientôt d'un modèle fonctionnel de la barrière hémato-encéphalique humaine pour aider à surmonter les obstacles qui se dressent sur le chemin des neuroscientifiques, des médecins et des développeurs de médicaments qui tentent de trouver des moyens d'administrer des médicaments au cerveau.
finalement
En conclusion, je voudrais dire que la barrière hémato-encéphalique est une structure étonnante qui protège notre cerveau. Maintenant, il existe de nombreuses études sur la BHE, principalement des sociétés pharmacologiques les mènent et ces études visent à déterminer la perméabilité de la BHE pour diverses substances, principalement des candidats au rôle de médicaments pour certaines maladies. Mais ce n'est pas assez. Un terrible risque associé à l'âge est associé à la perméabilité de la BHE maladie - maladie Alzheimer. Le vieillissement du cerveau est associé à la perméabilité de la BHE. Le vieillissement de la BHE entraîne le vieillissement d'autres structures cérébrales, et les changements métaboliques dans le cerveau vieillissant entraînent des changements dans le fonctionnement de la BHE.
Il y a plusieurs tâches pour les chercheurs :
1)
La détermination de la perméabilité de la BHE pour diverses substances et l'analyse des données expérimentales accumulées sont nécessaires pour la création de nouveaux médicaments.
2) Étude des changements liés à l'âge dans la BHE.
3) Etude des possibilités de régulation du fonctionnement de la BBB.
4) Etude du rôle des modifications de la BHE dans la survenue des maladies neurodégénératives
La recherche sur ces questions est maintenant nécessaire parce que la maladie d'Alzheimer rajeunit. Peut-être, après avoir appris à bien réguler l'état fonctionnel de la BHE, apprendre à le renforcer, apprendre à comprendre les profondeurs processus métaboliques dans le cerveau, les scientifiques vont enfin trouver un remède contre les maladies cérébrales associées à l'âge et
vieillissement ...
MI. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. CONCEPTS GÉNÉRAUX DE DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS ET RELATION AVEC LES PROTÉINES DU PLASMA SANGUIN
Après avoir accédé à la circulation systémique par l'une des voies d'administration, les xénobiotiques sont distribués dans les organes et les tissus. Série d'épreuves physiques et processus physiologiques, qui se produisent simultanément, dépendent des propriétés physico-chimiques des médicaments et forment ainsi différentes voies de leur distribution dans l'organisme. Des exemples de processus physiques sont la simple dilution ou dissolution d'un médicament dans des fluides intracellulaires et extracellulaires. Des exemples de processus physiologiques sont la liaison aux protéines plasmatiques, l'accessibilité des canaux tissulaires et la pénétration des médicaments à travers diverses barrières corporelles. Les facteurs suivants peuvent affecter la distribution des médicaments :
Débit sanguin;
Liaison aux protéines plasmatiques ;
Caractéristiques physicochimiques des médicaments ;
Le degré (profondeur) et la durée de pénétration du médicament à travers les barrières physiologiques ;
Le degré d'élimination, grâce auquel le médicament est continuellement éliminé de l'organisme, et qui entre en compétition avec le phénomène de distribution.
Débit sanguin
Débit sanguin- le volume de sang atteignant une certaine zone du corps par unité de temps. Le rapport volume/temps et la quantité de flux sanguin dans différentes zones du corps diffèrent. Le débit sanguin total est de 5000 ml/min et correspond à la capacité cardiaque au repos. Capacité cardiaque(volume minute du cœur) - le volume de sang pompé par le cœur en une minute. En plus du volume infime du cœur, il existe un facteur aussi important que le volume de sang dans Différents composants circulation systémique. En moyenne, le cœur contient 7 % du volume sanguin total, le système pulmonaire - 9 %, les artères - 13 %, les artérioles et capillaires - 7 %, et les veines, les veinules et l'ensemble du système veineux - les 64 % restants. À travers les parois perméables des capillaires, des médicaments, des nutriments et d'autres substances sont échangés avec le liquide interstitiel des organes / tissus, après quoi les capillaires fusionnent avec les veinules, qui convergent progressivement en grosses veines... À la suite de l'échange transcapillaire, le médicament est transporté à travers la paroi capillaire dans le tissu en raison de la différence de pression (pression osmotique et hydrostatique) entre les parties interne et externe du capillaire ou du gradient de concentration. L'administration de xénobiotiques à certaines zones du corps dépend du débit sanguin et du lieu d'administration du médicament.
Le flux sanguin est le principal facteur de distribution des médicaments dans le corps humain, tandis que le gradient de concentration joue un rôle insignifiant (ou ne participe pas du tout) à l'administration massive du médicament aux organes et tissus. Le flux sanguin détermine de manière significative le taux d'administration du médicament à une zone spécifique du corps et reflète le taux relatif d'augmentation de la concentration de xénobiotiques, auquel l'équilibre est établi entre l'organe / le tissu et le sang. La quantité de médicaments stockés ou distribués dans le tissu dépend de la taille du tissu et des caractéristiques physico-chimiques du médicament, du coefficient de séparation entre l'organe/tissu et le sang.
Phénomène de restriction du flux sanguin(distribution limitée à la perfusion ; phénomène de transmission limité ; distribution limitée à la perméabilité) - dépendance de l'échange transcapillaire
et le stockage du médicament dans les tissus à partir des caractéristiques physico-chimiques du médicament.
Échange de médicaments transcapillaire limité à la perfusion
Afin de différencier les deux types de distribution, nous supposons que le capillaire est un cylindre creux de longueur L et rayon r , dans lequel le sang circule à une vitesse dans le sens positif NS. La concentration du médicament dans le tissu autour du capillaire est tissu C, et la concentration dans le sang est C sang... La drogue passe
membrane capillaire en raison du gradient de concentration entre le sang et les tissus. Considérons une section ou un segment d'une direction entre N.-É. et x + dx, où est la différence de masse de flux de médicament entre le début et la fin du segment dxégale à la masse du flux à travers la paroi capillaire. Écrivons l'égalité sous la forme suivante (4-1) :
alors l'équation (4-4) prendra la forme :
Débit massique à travers la paroi capillaire dans le tissu - tissu J dans l'expression
la masse nette du flux quittant le capillaire à une certaine longueur L(4-6):
En faisant la transformation de l'équation (4-6) à l'aide de l'équation (4-5), on obtient :
Trouvons le jeu capillaire :
La clairance capillaire est le volume de sang à partir duquel le xénobiotique se propage dans les tissus par unité de temps. Distribution du taux d'extraction (rapport d'extraction) :
L'équation (4-9) peut être transformée :
L'équation (4-10) montre que le taux de récupération exprime la fraction d'équilibrage entre la concentration de médicament dans le tissu, les capillaires artériels, du côté veineux des capillaires. En comparant les équations (4-5) et (4-10), nous obtenons que la clairance capillaire est égale au débit sanguin multiplié par le rapport d'extraction.
Considérons une distribution à diffusion limitée (ou à perméabilité limitée). À Q> PS ou C artère C Vienne
le médicament est légèrement lipophile et le taux de récupération est inférieur à un, et la distribution du médicament est limitée par une diffusion très rapide à travers la membrane capillaire. Définissons le transfert de masse du médicament dans le tissu :
La force motrice pour le transfert du xénobiotique au tissu est le gradient de concentration. Envisagez une distribution à perfusion limitée (ou à débit sanguin limité). À Q
avec la concentration du médicament du côté veineux des capillaires, et le médicament est très lipophile. Le rapport d'extraction est égal ou proche de l'unité, et donc l'absorption du médicament par le tissu est thermodynamiquement beaucoup plus favorable que sa présence dans le sang, et la distribution n'est limitée que par la vitesse d'administration du médicament au tissu. Une fois que le médicament atteint le tissu, il est immédiatement absorbé. Définissons le transfert de masse du médicament dans le tissu :
Liaison aux protéines des médicaments
La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques affecte considérablement leur distribution dans le corps. Les petites molécules médicamenteuses liées aux protéines peuvent facilement traverser les barrières. A cet égard, la distribution du xénobiotique lié à la protéine différera de la distribution du médicament non lié. L'interaction de groupes fonctionnels de médicaments avec des récepteurs membranaires ou intracellulaires peut être courte. La liaison aux protéines affecte non seulement la distribution du médicament dans le corps, mais affecte également le résultat thérapeutique. Par conséquent, il est nécessaire d'utiliser la concentration du médicament libre dans le plasma pour l'analyse pharmacocinétique, la régulation du schéma posologique et l'effet thérapeutique optimal.
La liaison aux protéines des médicaments utilisés avec d'autres médicaments peut différer de celle des médicaments pris seuls. Les changements dans la liaison aux protéines sont le résultat du remplacement d'un médicament par un autre en combinaison avec des protéines plasmatiques. Une substitution similaire peut également se produire au niveau cellulaire avec d'autres protéines et enzymes tissulaires. La substitution provoque une augmentation de la fraction libre du médicament dans le plasma et son accumulation au niveau des sites récepteurs proportionnellement à la concentration du médicament. Il est important d'ajuster le schéma posologique des médicaments lorsqu'ils sont administrés ensemble. La modification de la liaison protéique des médicaments est un problème important, en particulier pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
Protéines plasmatiques impliquées dans les interactions protéine-médicament
Albumen- la principale protéine du plasma et des tissus, responsable de la liaison aux médicaments, qui est synthétisée exclusivement par les hépatocytes du foie. Poids moléculaire de l'albumine - 69 000 Da; la demi-vie est d'environ 17-18 jours. La protéine est principalement distribuée dans le système vasculaire et, malgré sa grande taille moléculaire, elle peut également se propager dans la zone extravasculaire. L'albumine a des sites chargés négativement et positivement. Le médicament interagit avec l'albumine par des liaisons hydrogène (liaison hydrophobe) et les forces de van der Waals. Certains facteurs qui ont un effet significatif sur le corps, tels que la grossesse, la chirurgie, l'âge, l'origine ethnique et les différences raciales, peuvent affecter l'interaction des médicaments avec l'albumine. Les reins ne filtrent pas l'albumine et, par conséquent, les médicaments liés à l'albumine ne sont pas non plus filtrés. Le degré de liaison affecte non seulement la distribution du médicament, mais également l'élimination rénale, le métabolisme du médicament. Seul le médicament libre peut être absorbé par les hépatocytes du foie. Par conséquent, plus le pourcentage de médicament lié aux protéines est élevé, plus l'absorption hépatique et le taux métabolique du médicament sont faibles. Comme mentionné précédemment, le degré de liaison du médicament à l'albumine plasmatique peut également être considérablement modifié par l'administration d'autres médicaments qui remplacent le médicament principal, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique du médicament libre.
Les autres protéines plasmatiques sont le fibrinogène, les globulines (γ- et 1 -globuline - transferrine), la céruloplasmine et les - et -lipoprotéines. Le fibrinogène et sa forme polymérisée de fibrine sont impliqués dans la formation de caillots sanguins. Les globulines, à savoir les -globulines, sont des anticorps qui interagissent avec certains antigènes. La transferrine est impliquée dans le transport du fer, la céruloplasmine est impliquée dans le transfert du cuivre et les - et β-lipoprotéines sont porteuses de composants liposolubles.
Évaluation des paramètres de liaison aux protéines
La liaison aux protéines plasmatiques des médicaments est généralement déterminée in vitro dans des conditions physiologiques, de pH et de température corporelle. Méthodes de détermination - dialyse à l'équilibre, dialyse dynamique, ultrafiltration, chromatographie par filtration sur gel, ultracentrique
l'assemblage, la microdialyse et plusieurs méthodologies nouvelles et en évolution rapide pour les expériences à haut débit. L'objectif est d'évaluer la concentration d'un médicament libre en équilibre avec le complexe protéine-médicament. La méthodologie choisie et les conditions expérimentales doivent être telles que la stabilité du complexe et l'équilibre soient maintenus et que la concentration du médicament libre ne soit pas surestimée en raison d'une destruction trop rapide du complexe pendant la mesure. Après cela, la plupart des complexes du médicament avec la protéine sont maintenus ensemble en raison d'une faible interaction chimique, de type électrostatique (forces de van der Waals) et la liaison hydrogène a tendance à se séparer à des températures élevées : température, pression osmotique et pH non physiologique.
La méthode habituelle de dialyse plasmatique ou de solution de protéines avec un pH de 7,2 à 7,4 n'est pas efficace à différentes concentrations de médicament. Le mélange après dialyse devient isotonique avec NaCl [à 37°C à travers la membrane de dialyse avec des contractions moléculaires d'environ 12.000-14.000 Da versus un volume équivalent de tampons phosphates (≈67, pH 7,2-7,4)]. Une membrane de dialyse en forme de sac contenant la protéine et le médicament est placée dans une solution tampon. La version modifiée fabriquée en usine du sac a deux compartiments, qui sont séparés par une membrane de dialyse. L'équilibre du médicament libre traversant la membrane est généralement atteint en environ 2-3 heures. La concentration du médicament libre est mesurée du côté du tampon, c'est-à-dire E. à l'extérieur de la poche ou du compartiment, séparés par une membrane, qui doit être égale à la concentration du médicament libre à l'intérieur de la poche ou du compartiment ; la concentration du médicament libre dans la poche doit être en équilibre avec le médicament attaché à la protéine. La dialyse utilise une solution d'albumine ou un échantillon de plasma pur contenant de l'albumine. Les paramètres de liaison du médicament sont la fraction libre ou la constante associée, qui peut être déterminée à l'aide de la loi d'action de masse :
où à un- constante d'association ; C D- concentration de médicament libre dans les molécules ; C Pr- concentration de protéine avec des sites d'attachement libres ; C DP- la concentration du complexe du médicament avec la protéine ; k 1 et k 2 sont les constantes du niveau des réactions directes et inverses,
respectivement. Les connexions réciproques sont permanentes et sont appelées dissociation de constantes (4-14) :
La valeur de la constante associée à un représente le degré de liaison du médicament à la protéine. Les médicaments qui se lient de manière extensive aux protéines plasmatiques ont généralement une grande constante d'association. Sur la base de l'équation (4-14), la concentration du complexe médicament-protéine peut être déterminée :
Si la concentration de protéine totale (C) au début de l'expérience dans un tube à essai est connue et que la concentration du complexe médicament-protéine (C) est estimée expérimentalement, alors la concentration de protéine libre peut être déterminée (Avec Pr), en équilibre avec le complexe :
Remplacer l'équation (4-15) par l'équation (4-16) pour Avec Pr pistes:
Nous transformons l'équation (4-18):
Lors de l'établissement C DP/ Avec TP(le nombre de moles du médicament attaché par mole de protéine pour l'équilibre) est égal à r, c'est-à-dire r = C DP/ С PT, alors l'équation (4-19) sera modifiée :
En multipliant l'équation (4-20) par n (n est le nombre de sites de fixation par mole de protéine), on obtient l'équation de Langmoor :
Équation de Langmuir (4-21) et graphique r contre C D conduit à une isotherme hyperbolique (Figure 4-1). Simplifions l'équation (4-21). Prenons l'équation de Langmoor (4-21) sous la forme inverse. La double équation réciproque (4-22) montre que le tracé 1 / r versus 1 / C D est linéaire avec une pente égale à 1 / nK a et le point d'intersection le long de l'axe des ordonnées 1 / m(fig. 4-2) :
Riz. 4-1. Isotherme de Langmoor. L'ordonnée est le nombre de moles du médicament attachées à une mole de protéine ; abscisse - concentration de médicament libre
En transformant l'équation (4-21), vous pouvez obtenir deux versions de l'équation linéaire :
Le diagramme de Scatchard décrit la relation entre r / C D et r comme une droite avec une pente égale à la constante associative à un(Illustration 4-3). Interception de l'Axe N.-É. est égal au nombre de sections connectées n, le point d'intersection avec l'axe à est égal à pc un ..
De plus, l'équation (4-21) peut être réorganisée pour fournir une relation directe en termes de concentrations de médicaments libres et liés :
Riz. 4-2. Diagramme de Klotz double réciproque
L'équation (4-21) montre la relation entre r(moles de médicament lié par mole de protéine) et C D
Riz. 4-3. Graphique linéaire de CDP/CD (rapport des sites liés au médicament libre) en fonction du CDP (concentration de médicament lié)
(concentration de médicament libre). Interception de l'Axe à- réciproque du nombre de sites liés par mole de protéine, et du rapport de la pente au point d'intersection à- constante d'équilibre associatif.
Calendrier c dp / c d contre c dp -
une ligne avec une pente égale à -K a et un point d'intersection le long de l'axe des ordonnées nKC TP. Cette équation est utilisée si la concentration en protéines est inconnue. L'estimation de Ka est basée sur la concentration de médicament mesurée dans le compartiment tampon. La détermination du médicament lié aux protéines est basée sur l'évaluation de la fraction libre
Le Scatchard (Figure 4-4) est une ligne droite (pour un type de parcelles connectées).
Équation de Langmoor pour plusieurs types de sites connexes :
où n 1 et K a1 - paramètres du même type de sections connectées de manière identique; n 2 et K a2 sont des paramètres du deuxième type de tronçons connectés de manière identique, et ainsi de suite. Par exemple, un résidu acide aspartique ou glutamique, -COO -, peut être un type de région liée, et -S - est un résidu cystéine, ou -NH 2 ± est un résidu histidine, un deuxième type de région liée. Lorsqu'un médicament a une affinité pour deux types de sites apparentés, le graphique
Riz. 4-4. Diagramme de Scatchard
Scatchard r / D contre r ne représente pas une ligne droite, mais une courbe (Figure 4-5). L'extrapolation des segments de ligne de début et de fin de la courbe donne des lignes droites qui correspondent aux équations :
Riz. 4-5. Diagramme de Scatchard
Le diagramme de Scatchard représente la liaison aux protéines de deux classes différentes de sites. La courbe représente les deux premiers éléments
équations (4-26), qui sont définies comme des lignes droites - la continuation de segments linéaires des parties initiale et finale de la courbe. La ligne 1 représente une affinité élevée et une faible capacité de site de liaison, et la ligne 2 représente une faible affinité et une capacité de site de liaison élevée.
Lorsque l'affinité et la capacité des deux sites de liaison sont différentes, la ligne avec le plus grand point d'intersection à et plus petit point d'intersection N.-É. définit une affinité élevée et une faible capacité de colis, tandis qu'une ligne avec un point d'intersection inférieur à et plus grand point d'intersection N.-É. détermine la faible affinité et la haute capacité des sites de liaison.
4.2. PÉNÉTRATION DES MÉDICAMENTS À TRAVERS LES BARRIÈRES HISTOCHIMATIQUES
Après absorption et pénétration dans le sang, la plupart des médicaments sont distribués de manière inégale aux différents organes et tissus et il n'est pas toujours possible d'atteindre la concentration souhaitée du médicament dans l'organe cible. Les barrières histohématogènes, rencontrées sur le mode de leur distribution, ont un impact significatif sur la nature de la distribution des médicaments. En 1929, l'académicien L.S. Stern pour la première fois au Congrès international de physiologie à Boston a signalé l'existence de
l'organisme des barrières histohématogènes (GHB) physiologiques protectrices et régulatrices. Il a été prouvé que la barrière histohématogène physiologique est un complexe de processus physiologiques complexes se produisant entre le sang et le liquide tissulaire. Le GHB régule le flux de substances nécessaires à leur activité du sang vers les organes et les tissus et l'excrétion en temps opportun des produits finaux du métabolisme cellulaire, assure la constance de la composition optimale du liquide tissulaire (extracellulaire). Dans le même temps, le GHB empêche l'entrée de substances étrangères du sang dans les organes et les tissus. Une caractéristique du GGB est sa perméabilité sélective, c'est-à-dire la capacité de transmettre certaines substances et d'en retenir d'autres. La plupart des chercheurs reconnaissent l'existence de GHB physiologiques spécialisés, essentiels à une vie normale. corps individuels et les structures anatomiques. Ceux-ci comprennent : hémato-encéphalique (entre le sang et le système nerveux central), hémato-ophtalmique (entre le sang et le liquide intraoculaire), hématolabyrinthe (entre le sang et l'endolymphe du labyrinthe), la barrière entre le sang et les gonades ( hémato-ovarien, hémato-testiculaire). Le placenta possède également des propriétés de « barrière » qui protègent le fœtus en développement. Les principaux éléments structurels des barrières histohématogènes sont l'endothélium des vaisseaux sanguins, la membrane basale, qui contient une grande quantité de mucopolysaccharides neutres, la principale substance amorphe, les fibres, etc. La structure du GHB est largement déterminée par les caractéristiques structurelles de l'organe et varie en fonction des caractéristiques morphologiques et physiologiques de l'organe et du tissu.
Pénétration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique
Les principales interfaces entre le SNC et la circulation périphérique sont la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-encéphalique. La surface de la BHE est d'environ 20 m 2 et est des milliers de fois plus grande que la surface de la barrière hémato-encéphalique. La BHE est donc la principale barrière entre le système nerveux central et la circulation systémique. La présence de la BHE dans les structures cérébrales, qui sépare la circulation de l'espace interstitiel et empêche l'entrée d'un certain nombre de composés polaires directement dans le parenchyme cérébral, détermine les caractéristiques de la thérapie médicamenteuse.
fdi maladies neurologiques. La perméabilité de la BHE est déterminée par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, qui ont des contacts étroits de type épithélial et très résistants, ce qui exclut les voies paracellulaires des fluctuations des substances à travers la BHE, et la pénétration des médicaments dans le cerveau dépend de transport transcellulaire. Les éléments gliaux qui tapissent la surface externe de l'endothélium et jouent apparemment le rôle d'une membrane lipidique supplémentaire sont également d'une certaine importance. Les médicaments lipophiles diffusent généralement facilement à travers la BHE, contrairement aux médicaments hydrophiles, dont le transport passif est limité par des contacts cellulaires endothéliaux très résistants. Le facteur décisif de pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique est le coefficient de solubilité dans les graisses. Les anesthésiques généraux en sont un exemple typique - la vitesse de leur effet narcotique est directement proportionnelle au coefficient de solubilité dans les graisses. Le dioxyde de carbone, l'oxygène et les substances lipophiles (qui comprennent la plupart des anesthésiques) traversent facilement la BHE, tandis que pour la plupart des ions, des protéines et des grosses molécules (par exemple, le mannitol), il est pratiquement imperméable. Il n'y a pratiquement pas de pinocytose dans les capillaires du cerveau. Il existe d'autres voies de pénétration des composés à travers la BHE, indirectement à travers le récepteur, avec la participation de porteurs spécifiques. Il a été montré que des récepteurs spécifiques pour certains des peptides circulants et des protéines plasmatiques sont exprimés dans l'endothélium capillaire du cerveau. Le système de récepteurs peptidiques de la BHE comprend des récepteurs pour l'insuline, la transferrine, les lipoprotéines, etc. Le transport des grosses molécules protéiques est assuré par leur capture active. Il a été établi que la pénétration de médicaments et de composés dans le cerveau peut être effectuée par transport actif avec la participation de systèmes de transport actifs de "pompage" et de "pompage" (Fig. 4.6). Ceci permet de contrôler le transport sélectif des médicaments à travers la BHE et de limiter leur distribution non sélective. La découverte de transporteurs de « pompage » - la glycoprotéine-P (MDR1), les transporteurs de la famille des protéines associées à la multirésistance (MRP), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) a apporté une contribution significative à la compréhension du transport des médicaments à travers la BHE . Il a été démontré que la glycoprotéine-P restreint le transport d'un certain nombre de substances vers le cerveau. Il est situé sur la partie apicale des cellules endothéliales et effectue l'excrétion du cerveau dans la lumière des vaisseaux sanguins de cations principalement hydrophiles.
Riz. 4.6. Transporteurs impliqués dans le transport de drogue à travers le BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
les nouveaux médicaments, par exemple les cytostatiques, les antirétroviraux, etc. L'importance de la glycoprotéine-P pour limiter le transport des médicaments à travers la BHE peut être démontrée à l'aide de l'exemple du lopéramide qui, selon le mécanisme d'action sur les récepteurs de la gastro-intestinal, est un médicament opioïde potentiel. Cependant, il n'y a pas d'effets sur le système nerveux central (euphorie, dépression respiratoire), puisque le lopéramide, étant un substrat de la glycoprotéine-P, ne pénètre pas dans le système nerveux central. En présence d'un inhibiteur mdrl quinidine, les effets centraux du lopéramide augmentent. Les transporteurs de la famille MRP sont situés sur les cellules endothéliales basales ou apicales. Ces transporteurs éliminent les conjugués médicamenteux glucuronidés, sulfatés ou glutathionnés. Dans l'expérience, il a été constaté que la protéine MRP2 multirésistante est impliquée dans le fonctionnement de la BHE et limite l'activité des médicaments antiépileptiques.
Certains membres de la famille des transporteurs d'anions organiques (OAT3) sont exprimés dans les endothéliocytes des capillaires cérébraux, qui jouent également un rôle important dans la distribution d'un certain nombre de médicaments dans le système nerveux central. Les substrats médicamenteux de ces transporteurs sont, par exemple, la fexofénadine, l'indométacine. L'expression des isoformes de polypeptides qui transportent les anions organiques (OATP1A2) vers la BHE est importante pour la pénétration des médicaments dans le cerveau. Cependant, on pense que l'expression de transporteurs de « pompage » (MDR1, MRP, BCRP) est la raison de l'accès pharmacologique limité des médicaments au cerveau et à d'autres tissus, lorsque la concentration peut être inférieure à celle requise pour atteindre le effet recherché. Important
le nombre de mitochondries dans l'endothélium des capillaires du cerveau indique la capacité de maintenir des processus métaboliques et dépendants de l'énergie disponibles pour le transport actif des médicaments à travers la BHE. Dans les cellules endothéliales des capillaires du cerveau, on a trouvé des enzymes capables d'oxydation, de conjugaison de composés pour protéger les cellules elles-mêmes et, par conséquent, le cerveau contre d'éventuels effets toxiques. Ainsi, il y a au moins deux raisons qui limitent l'approvisionnement en médicaments du système nerveux central. Tout d'abord, ce sont les caractéristiques structurelles de la BBB. Deuxièmement, la BHE comprend un système métabolique actif d'enzymes et un système de transporteurs de « pompage », qui forme une barrière biochimique pour la plupart des xénobiotiques. Cette combinaison de propriétés physiques et biochimiques de l'endothélium de la BHE empêche plus de 98 % des médicaments neurotropes potentiels de pénétrer dans le cerveau.
Facteurs affectant le transport des médicaments vers le cerveau
Les effets pharmacodynamiques des substances endogènes et des maladies affectent la fonction de la BHE, entraînant des modifications du transport des médicaments vers le cerveau. Diverses conditions pathologiques peuvent perturber la perméabilité des barrières histohématogènes, par exemple, avec la méningo-encéphalite, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique augmente fortement, ce qui provoque divers types de perturbation de l'intégrité des tissus environnants. Une perméabilité accrue de la BHE est observée dans la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la démence chez les patients infectés par le VIH, l'encéphalite et la méningite, avec hypertension artérielle, troubles mentaux. Un nombre important de neurotransmetteurs, cytokines, chimiokines, hormones périphériques, l'effet des formes actives de l'O 2 peut modifier les fonctions et la perméabilité de la BHE. Par exemple, l'histamine, agissant sur les récepteurs H 2 faisant face à la lumière d'une partie des cellules endothéliales, augmente la perméabilité de la barrière aux substances de faible poids moléculaire, ce qui est associé à une violation des contacts étroits entre les cellules épithéliales. La perméabilité des barrières histohématogènes peut être modifiée de manière ciblée, ce qui est utilisé en clinique (par exemple, pour augmenter l'efficacité des médicaments chimiothérapeutiques). Une diminution des fonctions de barrière de la BHE due à une violation de la structure des contacts étroits est utilisée pour administrer des médicaments au cerveau, par exemple l'utilisation de mannitol, d'urée. L'« ouverture » osmotique de la BHE permet de fournir aux patients atteints d'un lymphome primitif
le cerveau et le glioblastome ont augmenté le transport vers le cerveau pendant une période limitée par les cytostatiques (p. ex., méthotrexate, procarbazine). Une méthode plus douce pour affecter la BHE est son ouverture "biochimique", basée sur la capacité des prostaglandines, médiateurs inflammatoires, à augmenter la porosité des vaisseaux cérébraux. Une possibilité fondamentalement différente d'augmenter l'administration de médicaments au cerveau est l'utilisation de promédicaments. La présence dans le cerveau de systèmes de transport spécifiques pour la livraison de ses composants essentiels à la vie (acides aminés, glucose, amines, peptides) leur permet d'être utilisés pour le transport ciblé de médicaments hydrophiles vers le cerveau. La recherche de moyens de transport de composés polaires caractérisés par une faible perméabilité à travers la BHE est en constante expansion. A cet égard, la création de systèmes de transport à base de protéines cationiques naturelles, les histones, peut s'avérer prometteuse. On pense que des progrès dans le développement de nouveaux médicaments efficaces peuvent être réalisés en améliorant les méthodes de sélection de composés chimiques prometteurs et en optimisant les voies d'administration des médicaments peptidiques et protéiques, ainsi que du matériel génétique. Des études ont montré que certaines nanoparticules sont capables de transporter des composés à structure peptidique (delargin), des substances hydrophiles (tubocurarine), des médicaments « pompés » du cerveau par la glycoprotéine-P (lopéramide, doxorubicine) vers le cerveau. L'une des directions prometteuses dans la création de médicaments qui pénètrent les barrières histagematiques est le développement de nanosphères à base de dioxyde de silicium modifié, capables de délivrer efficacement du matériel génétique dans les cellules cibles.
Transport du médicament à travers la barrière hémato-placentaire
L'hypothèse précédente selon laquelle la barrière placentaire assure une protection naturelle du fœtus contre les effets des substances exogènes, y compris les médicaments, n'est valable que dans une mesure limitée. Le placenta humain est un système de transport complexe qui agit comme une barrière semi-perméable séparant l'organisme maternel du fœtus. Pendant la grossesse, le placenta régule le métabolisme, les gaz, les molécules endogènes et exogènes, y compris les médicaments, dans le complexe fœto-maternel. Un certain nombre d'études ont montré que le placenta joue morphologiquement et fonctionnellement le rôle d'un organe responsable du transport des médicaments.
Le placenta humain est constitué de tissus fœtaux (plaque choriale et villosités choriales) et de tissus maternels (décidue). Les septa déciduaux divisent l'organe en 20 à 40 cotylédons, qui représentent les unités vasculaires structurelles et fonctionnelles du placenta. Chaque cotylédon est représenté par un arbre villeux, constitué de l'endothélium des capillaires fœtaux, du stroma villeux et de la couche trophoblastique, lavés par le sang de la mère dans l'espace intervilleux. La couche externe de chaque arbre villeux est formée par un syncytiotrophoblaste multinucléé. La couche syncytiotrophoblastique polarisée, constituée d'une membrane apicale microvilleuse tournée vers le sang de la mère et d'une membrane basale (fœtale), est une barrière hémoplacentaire pour le transport transplacentaire de la plupart des substances. Au cours de la grossesse, l'épaisseur de la barrière placentaire diminue, principalement en raison de la disparition de la couche cytotrophoblastique.
La fonction de transport du placenta est principalement déterminée par la membrane placentaire (barrière hématoplacentaire), qui a une épaisseur d'environ 0,025 mm, qui sépare le système circulatoire maternel et le système circulatoire fœtal.
Dans des conditions physiologiques et pathologiques, le métabolisme placentaire doit être considéré comme une fonction active de la membrane placentaire, qui contrôle sélectivement le passage des xénobiotiques à travers elle. Le transfert de médicaments à travers le placenta peut être envisagé sur la base de l'étude des mêmes mécanismes qui fonctionnent lors du passage de substances à travers d'autres membranes biologiques.
Il est bien connu que le placenta remplit de nombreuses fonctions, telles que les échanges gazeux, le transport des nutriments et des déchets, et la production d'hormones, fonctionnant comme un organe endocrinien actif vital pour une grossesse réussie. Les nutriments tels que le glucose, les acides aminés et les vitamines traversent le placenta par des mécanismes de transport spéciaux qui se produisent dans la membrane apicale maternelle et la membrane basale fœtale du syncytiotrophoblaste. Dans le même temps, l'élimination des produits métaboliques du système circulatoire fœtal à travers le placenta dans le système circulatoire de la mère se produit également par des mécanismes de transport spéciaux. Pour certains composés, le placenta sert de barrière protectrice pour le fœtus en développement, empêchant la pénétration de
xénobiotiques personnels de la mère au fœtus, tandis que pour d'autres, il facilite leur passage à la fois vers le fœtus et depuis le compartiment fœtal.
Transport de drogue dans le placenta
Cinq mécanismes du métabolisme transplacentaire sont connus : la diffusion passive, la diffusion facilitée, le transport actif, la phagocytose et la pinocytose. Les deux derniers mécanismes ont une importance relative dans le transport des médicaments vers le placenta, et la plupart des médicaments sont caractérisés par un transport actif.
La diffusion passive est la forme dominante de métabolisme dans le placenta, qui permet à la molécule de descendre le gradient de concentration. La quantité de médicaments qui traverse le placenta par diffusion passive à tout moment dépend de sa concentration dans le plasma sanguin de la mère, de ses propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta, qui déterminent la rapidité avec laquelle cela se produit.
Le processus de cette diffusion est régi par la loi de Fick.
Cependant, le taux de diffusion passive est si faible qu'une concentration d'équilibre dans le sang de la mère et du fœtus n'est pas établie.
Le placenta est similaire à une membrane lipidique bicouche et, par conséquent, seule la fraction médicamenteuse qui n'est pas liée à la protéine peut diffuser librement à travers celui-ci.
La diffusion passive est caractéristique des formes de médicaments de faible poids moléculaire, liposolubles et principalement non ionisées. Les substances lipophiles sous forme non ionisée diffusent facilement à travers le placenta dans le sang fœtal (antipyrine, thiopental). Le taux de transfert à travers le placenta dépend principalement de la concentration de la forme non ionisée d'un médicament particulier à un pH sanguin donné, de la solubilité dans les graisses et de la taille des molécules. Les médicaments d'un poids moléculaire > 500 Da ne traversent souvent pas complètement le placenta, tandis que les médicaments d'un poids moléculaire > 1 000 Da traversent la membrane placentaire plus lentement. Par exemple, diverses héparines (3000-15000 Da) ne traversent pas le placenta en raison de leur poids moléculaire relativement élevé. La plupart des médicaments ont un poids moléculaire > 500 Da ; par conséquent, la taille de la molécule limite rarement son passage à travers le placenta.
Fondamentalement, les médicaments sont des acides ou des bases faibles et leur dissociation se produit à pH physiologique. Sous forme ionisée, les médicaments ne peuvent généralement pas traverser la membrane lipidique.
placenta. La différence entre le pH fœtal et maternel affecte le rapport de concentration fœtale / maternelle pour la fraction libre du médicament. Dans des conditions normales, le pH du fœtus est pratiquement indiscernable du pH maternel. Cependant, dans certaines conditions, le pH du fœtus peut diminuer de manière significative, ce qui entraîne une diminution du transport des médicaments essentiels du fœtus vers le compartiment maternel. Par exemple, l'étude du transfert placentaire de la lidocaïne selon le test MEGX a montré que la concentration de lidocaïne chez le fœtus est plus élevée que chez la mère lors de l'accouchement, ce qui peut entraîner des effets indésirables chez le fœtus ou le nouveau-né.
Diffusion facilitée
Ce mécanisme de transport est typique pour un petit nombre de médicaments. Ce mécanisme complète souvent la diffusion passive, par exemple dans le cas du ganciclovir. Pour une diffusion facilitée, aucune énergie n'est requise, une substance porteuse est requise. Habituellement, le résultat de ce type de transport de médicament à travers le placenta est la même concentration dans le plasma sanguin de la mère et du fœtus. Ce mécanisme de transport est principalement spécifique des substrats endogènes (par exemple les hormones, les acides nucléiques).
Transport actif de drogue
Recherche mécanismes moléculaires le transport actif de médicaments à travers la membrane placentaire a montré son rôle important dans le fonctionnement de la barrière hémato-placentaire. Ce mécanisme de transport est caractéristique des médicaments qui sont structurellement similaires aux substances endogènes. Dans ce cas, le processus de transfert de substances dépend non seulement de la taille de la molécule, mais également de la présence d'une substance porteuse (transporteur).
Le transport actif de médicaments à travers la membrane placentaire par une pompe à protéines nécessite une consommation d'énergie, généralement due à l'hydrolyse de l'ATP ou à l'énergie d'un gradient électrochimique transmembranaire de cations Na +, Cl + ou H +. Tous les transporteurs actifs peuvent agir contre le gradient de concentration, mais ils peuvent aussi devenir neutres.
Les transporteurs actifs de médicaments sont situés soit sur la partie maternelle de la membrane apicale, soit sur la partie fœtale de la membrane basale, où ils transportent les médicaments vers le syncytiotrophoblaste.
ou à partir de celui-ci. Le placenta contient des transporteurs qui facilitent le mouvement des substrats du placenta vers la circulation de la mère ou du fœtus (« refoulement »), ainsi que des transporteurs qui déplacent les substrats vers et depuis le placenta, facilitant ainsi le transport des xénobiotiques vers et depuis le placenta. les compartiments foetal et maternel (" pumping in "/" pumping out "). Il existe des transporteurs qui régulent le mouvement des substrats uniquement vers le placenta ("pompage").
La recherche au cours de la dernière décennie a été consacrée à l'étude du "pompage des transporteurs" en tant que "composant actif" de la "barrière" placentaire. Il s'agit de la glycoprotéine-P (MDR1), une famille de protéines associées à la multirésistance aux médicaments (MRP) et à la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La découverte de ces transporteurs a apporté une contribution significative à la compréhension de la pharmacocinétique transplacentaire.
La glycoprotéine-P est une glycoprotéine transmembranaire codée par le gène de multirésistance humaine MDR1, exprimée du côté maternel de la membrane placentaire du syncytiotrophoblaste, où elle élimine activement les médicaments lipophiles du compartiment fœtal en raison de l'énergie de l'hydrolyse de l'ATP. La glycoprotéine-P est un transporteur de « pompage », éliminant activement les xénobiotiques du système circulatoire fœtal dans le système circulatoire de la mère. La glycoprotéine-P a un large spectre de substrats, tolère les médicaments lipophiles, les cations neutres et chargés qui appartiennent à divers groupes pharmacologiques, y compris les antimicrobiens (par exemple la rifampicine), les antiviraux (par exemple les inhibiteurs de la protéase du VIH), les médicaments antiarythmiques (par exemple le vérapamil), les antinéoplasiques (par exemple, vincristine).
Dans la membrane apicale du syncytiotrophoblaste, l'expression de trois types de transporteurs de « pompage » de la famille des MRP (MRP1-MRP3) a été détectée, qui sont impliqués dans le transport de nombreux substrats de médicaments et de leurs métabolites : métatrexate, vincristine, vinblastine , cisplatine, médicaments antiviraux, paracétamol, etc., ampicilline.
Une activité élevée de la protéine de résistance au cancer du sein dépendante de l'ATP (BCRP) a été trouvée dans le placenta. BCRP peut activer la résistance des cellules tumorales aux médicaments anticancéreux - topotécan, doxorubicine, etc. Il a été démontré que
La BCRP placentaire restreint le transport du topotécan et de la mitoxantrone vers le fœtus chez les souris gravides.
Transporteurs de cations organiques
Le transporteur de deux cations organiques (OCT2) est exprimé dans la membrane basale du syncytiotrophoblaste et transporte la carnitine à travers le placenta depuis le système circulatoire maternel jusqu'au sang fœtal. Les substrats médicamenteux placentaires de l'OCT2 sont la méthamphétamine, la quinidine, le vérapamil et la pyrilamine, qui entrent en compétition avec la carnitine en limitant son passage à travers le placenta.
Convoyeurs monocarboxylates et dicarboxylates
Les monocarboxylates (lactate) et dicarboxylates (succinate) sont activement transportés dans le placenta. Les transporteurs de monocarboxylate (MCT) et les transporteurs de dicarboxylate (NaDC3) sont exprimés dans la membrane apicale du placenta, bien que les MCT puissent également être présents dans la membrane basale. Ces convoyeurs sont entraînés par un gradient électrochimique ; Les MCT sont associés au mouvement des cations H +, tandis que NaDC3 est associé à Na +. Cependant, il existe peu de données sur le potentiel d'influence de ces transporteurs sur le mouvement des médicaments à travers le placenta. Ainsi, l'acide valproïque, malgré le risque évident d'effets toxiques sur le fœtus, notamment de tératogénicité, est souvent utilisé pour traiter l'épilepsie pendant la grossesse. A pH physiologique, l'acide valproïque pénètre facilement dans le placenta et le rapport de concentration foetale/mère est de 1,71. Des études menées par un certain nombre d'auteurs ont montré qu'il existe un système de transport actif pour l'acide valproïque. Ce système de transport comprend des MCT liés aux cations H +, qui provoquent un taux élevé de mouvement de l'acide valproïque vers le fœtus à travers la barrière placentaire. Bien que l'acide valproïque soit en compétition avec le lactate, il s'est avéré qu'il est simultanément un substrat pour d'autres transporteurs.
Ainsi, pour certains composés, le placenta sert de barrière protectrice pour le fœtus en développement, empêchant l'entrée de divers xénobiotiques de la mère au fœtus, tandis que pour d'autres, il facilite leur passage à la fois vers le fœtus et depuis le compartiment fœtal, fonctionnant généralement comme système de détoxification des xénobiotiques ... Un rôle de premier plan dans le processus de trans-
Les transporteurs placentaires avec une spécificité de substrat effectuent le port du médicament à travers le placenta.
À l'heure actuelle, il est tout à fait évident que la compréhension et la connaissance du rôle des différents transporteurs dans le mouvement des médicaments à travers la barrière hémato-placentaire sont nécessaires pour évaluer l'effet probable des médicaments sur le fœtus, ainsi que pour évaluer le rapport bénéfice/risque. rapport pour la mère et le fœtus pendant la pharmacothérapie pendant la grossesse.
Transport du médicament à travers la barrière hémato-ophtalmique
La barrière hémato-ophtalmique (HBB) remplit une fonction de barrière vis-à-vis du milieu transparent de l'œil, régule la composition du liquide intraoculaire, fournissant un apport sélectif de nutriments essentiels au cristallin et à la cornée. Des études cliniques ont permis de préciser et d'élargir le concept de barrière hémato-ophtalmique, incluant le système histagematique, ainsi que de parler de l'existence de trois de ses composantes normales et pathologiques : iridociliaire, choriorétinienne et papillaire (tableau 4.1.).
Tableau 4.1. Barrière hémato-ophtalmique
Les capillaires sanguins de l'œil n'entrent pas en contact direct avec les cellules et les tissus. L'ensemble de l'échange complexe entre les capillaires et les cellules se produit à travers le liquide interstitiel au niveau ultrastructural et est caractérisé par les mécanismes de perméabilité capillaire, cellulaire et membranaire.
Transport du médicament à travers la barrière hémato-testiculaire
Le fonctionnement normal des cellules spermatogènes n'est possible que grâce à la présence d'une barrière hémato-testiculaire (HTB) spéciale avec une perméabilité sélective entre le sang et le contenu des tubes séminifères. HTB est formé par les endotheliocytes capillaires, la membrane basale, la propre membrane des tubules séminifères, le cytoplasme des cellules de Sertoli, le tissu interstitiel et tunique albuginée testicules. Les médicaments lipophiles pénètrent dans la HTB par diffusion. Recherche dernières années ont montré que la pénétration de médicaments et de composés dans les testicules peut être réalisée par transport actif avec la participation de la glycoprotéine-P (MDR1), transporteurs de la famille des protéines associées à la multirésistance (MRP1, MRP2), protéine de résistance au cancer du sein BCRP (ABCG2), qui jouent un rôle d'efflux dans les testicules pour un certain nombre de médicaments, y compris toxiques (par exemple, la cyclosporine).
Pénétration des médicaments à travers la barrière hémato-folliculaire ovarienne
Les principaux éléments structurels de la barrière hémato-folliculaire ovarienne (HBB) sont les cellules thèques du follicule en maturation, l'épithélium folliculaire et sa membrane basale, qui déterminent sa perméabilité et ses propriétés sélectives vis-à-vis des composés hydrophiles. Actuellement, le rôle de la glycoprotéine-P (MDR1) est montré comme un composant actif du GPB, qui joue un rôle protecteur, empêchant la pénétration des xénobiotiques dans les ovaires.
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Barrière histohématogène - c'est un ensemble de structures morphologiques, de mécanismes physiologiques et physico-chimiques qui fonctionnent dans leur ensemble et régulent les flux de substances entre le sang et les organes.
Les barrières histohématologiques sont impliquées dans le maintien de l'homéostasie du corps et des organes individuels. En raison de la présence de barrières histohématogènes, chaque organe vit dans son propre environnement particulier, qui peut différer considérablement de la composition des ingrédients individuels. Des barrières particulièrement puissantes existent entre le cerveau, le sang et les tissus des gonades, le sang et l'humidité des chambres oculaires, le sang de la mère et du fœtus.
Les barrières histohématologiques de divers organes présentent à la fois des différences et un certain nombre de caractéristiques communes immeubles. Le contact direct avec le sang dans tous les organes a une couche barrière formée par l'endothélium des capillaires sanguins. De plus, les structures du GHB sont la membrane basale (couche intermédiaire) et les cellules adventices des organes et des tissus (couche externe). Les barrières histohématogènes, modifiant leur perméabilité à diverses substances, peuvent restreindre ou faciliter leur livraison à l'organe. Pour un certain nombre de substances toxiques, ils sont impénétrables, dans lesquels se manifeste leur fonction protectrice.
Les mécanismes les plus importants assurant le fonctionnement des barrières histohématogènes sont ensuite examinés à l'aide de l'exemple de la barrière hémato-encéphalique, dont le médecin doit souvent tenir compte de la présence et des propriétés lors de l'utilisation médicaments et divers effets sur le corps.
Barrière hémato-encéphalique
Barrière hémato-encéphalique est un ensemble de structures morphologiques, de mécanismes physiologiques et physico-chimiques qui fonctionnent dans leur ensemble et régulent les flux de substances entre le sang et le tissu cérébral.
La base morphologique de la barrière hémato-encéphalique est l'endothélium et la membrane basale des capillaires cérébraux, les éléments interstitiels et le glycocalyx, les astrocytes neurogliaux, recouvrant toute la surface des capillaires avec leurs pattes. Les systèmes de transport de l'endothélium des parois capillaires sont impliqués dans le mouvement de substances à travers la barrière hémato-encéphalique, y compris le transport vésiculaire de substances (pino- et exocytose), le transport à travers des canaux avec ou sans la participation de protéines porteuses et des systèmes enzymatiques qui modifient ou détruisent les substances entrantes. Il a déjà été mentionné que des systèmes spécialisés de transport d'eau fonctionnent dans le tissu nerveux en utilisant les protéines aquaporines AQP1 et AQP4. Ces derniers forment des canaux d'eau qui régulent la formation de liquide céphalo-rachidien et l'échange d'eau entre le sang et le tissu cérébral.
Les capillaires cérébraux diffèrent des capillaires d'autres organes en ce que les cellules endothéliales forment une paroi continue. Aux endroits de contact, les couches externes des cellules endothéliales fusionnent, formant ce que l'on appelle les "contacts serrés".
La barrière hémato-encéphalique joue un rôle protecteur et régulateur pour le cerveau. Il protège le cerveau de l'action d'un certain nombre de substances formées dans d'autres tissus, substances étrangères et toxiques, est impliqué dans le transport de substances du sang au cerveau et est un participant important dans les mécanismes d'homéostasie du liquide intercellulaire de le cerveau et le liquide céphalo-rachidien.
La barrière hémato-encéphalique est sélectivement perméable à diverses substances. Certaines substances biologiquement actives, comme les catécholamines, traversent difficilement cette barrière. Les seules exceptions sont les petites zones de la barrière à la frontière avec l'hypophyse, la glande pinéale et certaines zones où la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique pour de nombreuses substances est élevée. Dans ces zones, des canaux et des fissures interendothéliales pénétrant l'endothélium ont été trouvés, le long desquels des substances du sang pénètrent dans le liquide extracellulaire du tissu cérébral ou en elles-mêmes. La haute perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dans ces zones permet biologiquement substances actives(cytokines) pour atteindre les neurones de l'hypothalamus et des cellules glandulaires, sur lesquels le circuit régulateur des systèmes neuroendocriniens du corps est fermé.
Une caractéristique du fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique est la possibilité de modifier sa perméabilité pour un certain nombre de substances dans conditions différentes... Ainsi, la barrière hémato-encéphalique est capable, en régulant la perméabilité, de modifier la relation entre le sang et le cerveau. La régulation s'effectue en modifiant le nombre de capillaires ouverts, le débit sanguin, les modifications de la perméabilité des membranes cellulaires, l'état de la substance intercellulaire, l'activité des systèmes enzymatiques cellulaires, la pinocytose et l'exocytose. La perméabilité de la BHE peut être considérablement altérée en cas d'ischémie du tissu cérébral, d'infection, de développement processus inflammatoires dans le système nerveux, sa blessure traumatique.
On pense que la barrière hémato-encéphalique, créant un obstacle important à la pénétration de nombreuses substances du sang dans le cerveau, laisse passer en même temps les mêmes substances formées dans le cerveau dans la direction opposée - du cerveau vers le du sang.
La perméabilité de la barrière hémato-encéphalique pour différentes substances est très différente. En règle générale, les substances liposolubles pénètrent plus facilement dans la BHE que les substances hydrosolubles.... L'oxygène, le dioxyde de carbone, la nicotine pénètrent facilement, éthanol, héroïne, antibiotiques liposolubles ( chloramphénicol et etc.)
Le glucose insoluble dans les lipides et certains acides aminés essentiels ne peuvent pas passer dans le cerveau par simple diffusion. Les glucides sont reconnus et transportés par des transporteurs spéciaux GLUT1 et GLUT3. Ce système de transport est si spécifique qu'il distingue les stéréoisomères du D- et du L-glucose : le D-glucose est transporté, mais pas le L-glucose. Le transport du glucose vers le tissu cérébral est insensible à l'insuline, mais est supprimé par la cytochalasine B.
Les transporteurs sont impliqués dans le transport des acides aminés neutres (par exemple, la phénylalanine). Pour le transfert d'un certain nombre de substances, des mécanismes de transport actifs sont utilisés. Par exemple, en raison du transport actif contre des gradients de concentration, les ions Na+, K+, l'acide aminé glycine, qui remplit la fonction de médiateur inhibiteur, sont transférés.
Ainsi, le transfert de substances par divers mécanismes s'effectue non seulement à travers les membranes plasmiques, mais également à travers les structures des barrières biologiques. L'étude de ces mécanismes est nécessaire pour comprendre l'essence des processus de régulation dans l'organisme.
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