Untuk memberikan efek terapeutik, suatu zat obat harus dikirim ke organ atau jaringan di mana tindakan spesifiknya dilakukan (ke dalam biofase). Ketika diberikan secara intravaskular, obat segera dan seluruhnya memasuki aliran darah. Dengan rute pemberian lain (oral, intramuskular, subkutan, dll), sebelum memasuki aliran darah, obat harus melewati sejumlah membran biologis sel (mukosa lambung, sel hati, otot, dll) dan baru kemudian beberapa bagian. sebagiannya akan memasuki sirkulasi sistemik. Efek obat sangat tergantung pada bagian mana dari dosis obat yang diberikan yang memasuki sirkulasi sistemik. Indikator ini mencirikan bioavailabilitas produk (F). Jadi, pada dasarnya, ketersediaan hayati suatu obat mencerminkan konsentrasinya pada reseptor, yaitu di dalam darah dan jaringan tubuh setelah diabsorpsi. Secara alami, bioavailabilitas suatu obat yang sama akan berbeda pada setiap pasien. Jelas bahwa bila suatu obat diberikan secara intravena, bioavailabilitasnya kira-kira 100%, namun dengan rute pemberian lain, bioavailabilitasnya hampir tidak pernah mencapai 100%.

Membedakan BIOAVAILABILITAS MUTLAK DAN RELATIF. Ketersediaan hayati absolut adalah proporsi obat yang diserap selama pemberian ekstravaskular dibandingkan dengan jumlah setelah pemberian intravena.

Indikator penting adalah BIOAVAILABILITY RELATIVE, yang menentukan tingkat penyerapan relatif obat dari obat uji dan dari obat referensi. Dengan kata lain, bioavailabilitas relatif ditentukan untuk rangkaian obat yang berbeda, misalnya obat ketika selingkuh

penelitian teknologi produksi, untuk obat yang diproduksi oleh berbagai produsen, untuk berbagai bentuk sediaan. Untuk menentukan bioavailabilitas relatif, data mengenai kadar obat dalam darah atau ekskresinya melalui urin setelah pemberian tunggal atau berulang dapat digunakan. Istilah ini penting ketika membandingkan 2 obat satu sama lain.

Ketersediaan hayati komparatif dari obat yang sama yang dibuat oleh perusahaan berbeda (contoh: cocarboxinase asal Polandia dan dibuat di Dnepropetrovsk) ditentukan dengan membandingkan kesetaraan kimia, biologi dan terapeutik.

SETARA KIMIA- ini bukan hanya kebetulan dalam obat-obatan rumus kimia obat, tetapi juga kebetulan isomerisme, konfigurasi spasial atom dalam molekul obat.

KESETARAAN BIOLOGIS artinya sama, konsentrasinya sama zat aktif dalam darah saat mengonsumsi obat dari perusahaan yang berbeda.

Akhirnya, KESETARAAN TERAPEUTIK menyiratkan efek terapeutik yang sama dan setara.

Jika ketiga ciri yang tercantum sama, maka obat tersebut dikatakan mempunyai bioavailabilitas (bioavailabilitas) yang sama. Saat ini terdapat banyak contoh obat serupa yang tidak setara secara biologis karena perbedaan bioavailabilitas. Dokter yang berpraktik harus mengingat hal ini, terutama ketika memindahkan pasien dari satu obat ke obat lain obat serupa perusahaan lain.

Tentu saja semua pertanyaan ini hanya bisa dijawab ilmu baru- yaitu FARMAKOLOGI KLINIS. Ini adalah ilmu yang mandiri dengan subjek dan tujuan penelitiannya sendiri. Mengapa mata pelajaran ini menonjol sebagai mata pelajaran independen? Pertama-tama, karena ternyata tidak semuanya bisa dipelajari melalui eksperimen pada hewan. Misalnya, proses mental, yang hanya merupakan ciri khas manusia.

Pesatnya perkembangan industri farmasi telah menyebabkan terciptanya jumlah yang besar obat. Longsoran obat-obatan muncul, menciptakan semacam hutan pengobatan. Situasi saat ini membuat sangat sulit untuk memilih obat yang tepat, bahkan dalam satu kelompok obat, dan menghalangi dokter untuk fokus pada obat yang optimal untuk pasien tertentu. Farmakologi klinis membantu menjawab semua pertanyaan ini.

Sebagai contoh, kita dapat menyebutkan kemungkinan memilih obat untuk kolagenosis (penyakit jaringan ikat, artritis reumatoid, rematik, lupus eritematosus sistemik, dll). Di satu sisi, ada asam asetilsalisilat (aspirin), tetapi pada saat yang sama, ada analgesik non-narkotika modern lainnya yang memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan aspirin: naproxen, piroxicam, dll.

Mana yang lebih baik, obat mana yang lebih memadai untuk pasien ini, obat mana yang memberikan efek terapeutik paling nyata? Farmakologi klinis membantu menjawab pertanyaan-pertanyaan ini.

Tugas pokok farmakologi klinis adalah:

1) Pemilihan obat untuk pengobatan pasien tertentu.

2) Penentuan bentuk sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya.

3) Memilih rute pemberian obat.

4) Memantau efek obat.

Untuk tujuan ini, dipasang sensor yang memberikan gambaran konstan tentang konsentrasi obat dalam darah pada monitor. Semua aspek farmakokinetik lainnya dipelajari.

5) Studi tentang reaksi merugikan dan efek samping tentang pengobatan, eliminasinya, serta mempelajari konsekuensi interaksi obat pada pasien tertentu.

6) Transfer akumulasi pengetahuan melalui pelatihan.

7) Organisasi laboratorium dan layanan informasi, serta saran perencanaan penelitian (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) merupakan salah satu cabang ilmu farmakologi yang mempelajari

1) mekanisme aksi (yaitu, inti dari proses interaksi dengan jaringan, reseptor seluler atau subseluler - spesifik atau nonspesifik)1.

2) efek farmakologis(yaitu, kandungan dan perubahan efek obat tergantung pada usia, jenis kelamin pasien, sifat dan perjalanan penyakit, patologi yang menyertai), serta 3) lokalisasi kerja obat. Singkatnya, PD dapat diartikan sebagai cabang farmakologi yang mempelajari pengaruh obat pada tubuh.

Biasanya, mekanisme kerja suatu obat dipelajari pada hewan percobaan, karena mekanisme kerjanya hampir selalu sama pada hewan dan manusia. Mengetahui mekanisme kerja suatu obat memungkinkan dokter membuat pilihan yang tepat obat yang diperlukan untuk perawatan.

Mekanisme kerja obat ada banyak sekali, namun semuanya secara garis besar dapat dibagi menjadi 2 kelompok.

Kelompok mekanisme pertama dikaitkan dengan kasus-kasus ketika obat bekerja pada reseptor spesifik - yaitu MEKANISME RESEPTOR.

Kelompok mekanisme kedua dikaitkan dengan obat yang, karena sifat fisikokimianya, tidak bekerja melalui reseptor. Di sini, pertama-tama, kita dapat menunjukkan pengaruh obat pada enzim tertentu, efek fisikokimianya pada membran sel dan interaksi kimia langsung dengan zat sel.

Contoh mekanisme non-reseptor adalah

kasus dengan anestesi, katakanlah dengan fluorotane. Ini adalah pelarut lemak yang sangat baik, sehingga terutama bekerja pada membran sel saraf, menyebabkan efek farmakologis - anestesi.

Mari kita lihat reseptor utama dan mekanisme kerja obat yang paling umum.

Reseptor dalam istilah farmakologi adalah struktur membran makromolekul biokimia fungsional yang sensitif secara selektif terhadap tindakan tertentu senyawa kimia, dan dalam kasus kami dengan aksi obat-obatan. Riset tahun terakhir menunjukkan bahwa reseptor farmakologis adalah protein atau enzim (protein G adalah rantai peptida tunggal dari 7 domain) - inilah perbedaan mendasarnya dari reseptor morfologi.

Sensitivitas selektif suatu obat terhadap suatu reseptor berarti bahwa zat obat tersebut, pertama-tama, dapat berikatan dengan reseptor, yaitu mempunyai afinitas atau afinitas terhadap reseptor tersebut. Dengan kata lain, afinitas atau afinitas berarti kemampuan suatu zat obat untuk berikatan dengan suatu reseptor.

Afinitas atau afinitas mencerminkan konstanta kinetik yang mengikat obat, reseptor, dan reaksi pada tingkat molekuler. Interaksi zat obat dengan reseptor menyebabkan munculnya sejumlah biokimia dan perubahan fisiologis dalam tubuh, yang diekspresikan dalam efek tertentu.

Ciri kedua suatu zat obat adalah kemampuannya menimbulkan respon farmakologis, suatu efek setelah interaksi dengan reseptor. Kemampuan ini disebut sebagai aktivitas atau potensi intrinsik obat. Sampai batas tertentu, respon biologis diatur dengan mengubah jumlah reseptor dan sensitivitasnya.

Dalam proses evolusi, telah terbentuk reseptor yang sensitif terhadap berbagai regulator endogen. Menurut teori reseptor, mekanisme kerja obat adalah mengubah kecepatan fungsi sistem tubuh tertentu ketika mediator alami atau zat eksogen bekerja pada reseptor.

Obat yang kerjanya berhubungan dengan rangsangan langsung atau peningkatan fungsi (kemampuan) reseptor disebut agonis, dan zat yang mengganggu kerja agonis tertentu disebut ANTAGONIS. Dengan kata lain, jika suatu zat obat mempunyai kedua karakteristik tersebut (yaitu afinitas dan aktivitas intrinsik), maka obat tersebut merupakan agonis. Oleh karena itu, agonis adalah zat dengan afinitas tinggi terhadap reseptor dan aktivitas intrinsik tinggi. Jika suatu zat hanya mempunyai kemampuan untuk berikatan dengan reseptor (yaitu mempunyai afinitas), tetapi tidak mampu menimbulkan efek farmakologis, maka zat tersebut menyebabkan blokade reseptor dan disebut antagonis.

Obat yang memiliki afinitas yang sama terhadap reseptor seperti agonis, atau lebih lemah, namun memiliki efek intrinsik yang lebih lemah.

aktivitasnya disebut agonis parsial atau agonis-antagonis. Obat-obatan ini, digunakan bersamaan dengan agonis, mengurangi efek agonis karena kemampuannya menempati reseptor.

Contoh: atropin - memiliki aktivitas lebih besar dibandingkan asetilkolin (mediator endogen). Atropin berinteraksi dengan reseptor, tetapi karena tidak memiliki aktivitas internal, efek fisiologis tidak akan menyebabkan. Karena afinitasnya yang lebih besar terhadap reseptor dibandingkan asetilkolin, maka akan mengganggu kerja agonis, yaitu asetilkolin, sehingga menjadi antagonisnya.

Obat-obatan mungkin bertindak serupa atau berlawanan dengan mediator endogen. Jika suatu zat obat bertindak sebagai mediator (asetilkolin, norepinefrin, dll), zat tersebut disebut MIMETIK. Mim - akar "pantomim", pantomim, mimikri. Oleh karena itu kolinomimetik, agonis adrenergik.

Zat obat yang mencegah interaksi mediator dengan reseptor disebut penghambat (penghambat antikolinergik, penghambat adrenergik, penghambat histamin, dll).

Dalam literatur Anda dapat menemukan istilah "litik" (lisis - pembubaran, proses fisik). Istilah ini sudah cukup lama, namun kadang-kadang digunakan (antikolinergik, adrenolitik). Oleh karena itu, istilah "litik" dan "pemblokir" digunakan secara bergantian.

DI DALAM praktek medis Pemberian beberapa obat secara simultan semakin banyak digunakan. Pada saat yang sama, mereka dapat berinteraksi satu sama lain, mengubah tingkat keparahan dan sifat efek utama, durasinya, atau melemahkan efek samping dan toksik. Berkenaan dengan itu, bagian khusus farmakodinamik dikhususkan untuk INTERAKSI OBAT, yang diklasifikasikan sebagai berikut. Ada interaksi FARMAKOLOGI dan interaksi FARMASI.

Interaksi farmasi dikaitkan dengan ketidakcocokan farmasi obat selama pembuatan atau penyimpanannya, serta ketika dicampur dalam jarum suntik yang sama. Pada saat yang sama, aktivitas farmakologis obat yang sudah ada sebelumnya berkurang atau hilang, dan kadang-kadang bahkan sifat toksik yang baru muncul.

Interaksi farmakologis obat dikaitkan dengan perubahan farmakokinetik, farmakodinamik, atau didasarkan pada interaksi kimia dan fisikokimia di lingkungan tubuh. Selain itu, obat-obatan dapat berinteraksi satu sama lain pada setiap tahap perjalanannya melalui tubuh pasien: selama penyerapan, pada fase transportasi, selama metabolisme, serta ekskresi (interaksi farmakokinetik).

Interaksi farmakodinamik mencerminkan perubahan proses yang disebabkan oleh masing-masing obat secara individual, yang terkait dengan pelaksanaan efek. Dengan kata lain, jenis interaksi farmakodinamik didasarkan pada kekhasan perubahan mekanisme dan lokalisasi kerja obat yang digunakan, efek utamanya. Jika interaksi terjadi pada tingkat reseptor, maka hal ini terutama menyangkut agonis dan antagonis dari berbagai jenis reseptor. Dalam hal ini, satu zat obat dapat meningkatkan atau melemahkan efek obat lain. Jika zat obat bertindak searah dengan efeknya, ini adalah obat sinergis (syn - bersama, ergo - bekerja). Dengan demikian, sinergi dibarengi dengan peningkatan efek akhir. Biasanya, obat ini bekerja pada reseptor yang sama. Ada 2 pilihan sinergi:

1) Akibat-akibatnya bertepatan menurut prinsip penjumlahan sederhana. Diringkas (atau aditif, - lat. - additio - penambahan). Efeknya diamati hanya dengan menambahkan efek dari setiap komponen. Misalnya, beginilah cara agen anestesi berinteraksi (nitrous oxide + fluorotane). Pilihan serupa untuk efek aditif adalah dengan penggunaan aspirin dan analgin secara bersamaan. Mengapa Anda perlu mengetahui hal ini? Jika pasien terpaksa meminum aspirin lama, maka perlu diperhatikan bahwa Aspirin memiliki efek ulserogenik, yaitu menyebabkan ulserasi pada mukosa saluran cerna, dan Analgin memiliki efek yang tidak diinginkan seperti penghambatan hematopoiesis. Dengan mempertimbangkan efek analgesik aditif, dosis kedua obat yang diminum pasien dapat dikurangi dan dikurangi secara signifikan tanpa risiko terjadinya hal tersebut secara signifikan.

2) Pilihan kedua untuk sinergi adalah potensiasi atau peningkatan efek. Pilihan ini terjadi ketika, setelah pemberian dua zat efek keseluruhan melebihi jumlah efek kedua obat. Contohnya termasuk interaksi antipsikotik (aminazine) dan anestesi, interaksi antibiotik dan sulfonamid antimikroba.

Terkadang varian ketiga (3) sinergisme diidentifikasi - sensitisasi. Sensitisasi adalah ketika satu obat dalam dosis minimal meningkatkan efek obat lain dalam kombinasinya (penggunaan insulin dosis kecil dalam kombinasi dengan KCl meningkatkan tingkat penetrasi kalium ke dalam sel).

Selain sinergisme, terdapat fenomena antagonisme. Kemampuan suatu zat untuk mengurangi efek zat lain sampai tingkat tertentu disebut ANTAGONISME, yaitu dalam hal ini suatu obat mengganggu efek obat lain.

Ada antagonisme fisik, kimia dan fisiologis. Tipe ini interaksi paling sering digunakan dalam kasus overdosis atau keracunan akut obat. Contoh antagonisme FISIK adalah kemampuan adsorben untuk menghambat penyerapan zat dari saluran pencernaan ( Karbon aktif, menyerap racun di permukaannya; kolestiramin).

Ilustrasi INTERAKSI KIMIA mungkin ada pembentukan komplekson (ion dari beberapa logam berat- merkuri, timbal - mengikat penisilamin, EDTA), atau begitulah asam klorida lambung berinteraksi dengan natrium bikarbonat (alkali).

Antagonisme FISIOLOGIS dikaitkan dengan interaksi obat pada tingkat reseptor, yang sifatnya telah dibahas di atas.

Dengan analogi sinergisme, antagonisme LANGSUNG (ketika kedua senyawa obat bekerja pada reseptor yang sama) dan TIDAK LANGSUNG (lokalisasi kerja obat yang berbeda) dibedakan. Pada gilirannya, antagonisme langsung bersifat KOMPETITIF dan BUKAN

KOMPETITIF. Dengan antagonisme kompetitif, obat memasuki hubungan kompetitif dengan regulator alami (mediator) pada situs pengikatan pada reseptor spesifik. Blokade reseptor yang disebabkan oleh antagonis kompetitif dapat diatasi dengan agonis atau mediator alami dalam dosis besar.

Antagonisme non-kompetitif adalah situasi ketika zat obat tidak dapat menggantikan mediator alami dari reseptor, namun membentuk ikatan kovalen dengannya (mediator).

POIN INTERAKSI OBAT. Sebagian besar reseptor terletak di bagian luar dan di dalam membran sel dan organelnya. Titik interaksi obat yang paling umum meliputi: 1) mediator dan reseptor hormonal; 2) Fase ATP pompa Na/K, Ca, K dan Na merupakan saluran intramembran.

Yang terakhir ini sekali lagi membuktikan bahwa obat bekerja berdasarkan mekanisme utama reaksi biologis yang ada, yaitu, pada proses yang ditentukan secara filogenetik, dan bukan pada penciptaan reaksi baru.

Interaksi suatu obat dengan reseptor terjadi pada tingkat proses kimia atau fisikokimia. Paling sering, sifat reaksi, kekuatan, reversibilitas dan durasinya ditentukan oleh sifat hubungan antara obat dan reseptor. Kekuatan suatu ikatan bergantung pada jarak interaksi elektrostatis antara dua atom. Biasanya, sifat interaksinya kompleks; berbagai jenis komunikasi dapat terlibat, yang ditentukan oleh saling melengkapi obat dan reseptor serta tingkat kedekatannya satu sama lain.

Ikatan terlemah adalah ikatan van der Waals (menentukan kekhususan interaksi zat dengan sistem reaktif). Dalam kebanyakan kasus, memang ada ikatan ionik(reversibel).

Tes farmasi untuk menentukan bioavailabilitas obat

1. Ketersediaan hayati obat

Tindakan biologis Obat-obatan sangat ditentukan oleh karakteristik masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik, serta ke dalam organ dan jaringan di mana tindakan spesifiknya terjadi. Sifat obat ini mencirikan konsep bioavailabilitas. Perbedaan bioavailabilitas inilah yang dalam banyak kasus menyebabkan perbedaan efektivitas terapeutik obat yang mengandung obat yang sama zat aktif.

Bioavailabilitas (BA) adalah bagian obat yang diberikan yang memasuki sirkulasi sistemik melalui rute pemberian oral, intramuskular, inhalasi dan lainnya.

Sesuai dengan rekomendasi PBB WHO, ukuran bioavailabilitas adalah rasio (dalam persentase) jumlah obat yang diserap yang diresepkan dalam bentuk sediaan yang dipelajari (A) dengan jumlah obat yang sama yang diserap yang diresepkan dalam dosis yang sama, namun dalam bentuk sediaan standar (B), maka terdapat :

DB = (A:B) 100%

Paling sering, BD suatu obat ditentukan dengan studi perbandingan perubahan konsentrasi obat dalam plasma darah saat meresepkan obat studi dan obat standar. Jika bentuk sediaan standar adalah larutan intravena yang menghasilkan BD 100%, BD absolut dapat ditentukan. Hal ini ditentukan dengan mengukur area di bawah kurva (AUC) dari perubahan konsentrasi suatu zat dalam plasma atau serum dari waktu ke waktu.

Sebuah indikator penting juga merupakan BD relatif, yang mencirikan tingkat relatif penyerapan obat dari obat uji dan obat referensi. BD relatif ditentukan untuk rangkaian obat yang berbeda ketika teknologi produksi berubah, untuk obat yang diproduksi berbagai perusahaan, serta membandingkan BD dua obat berbeda untuk pemberian ekstravaskular dari obat yang sama.

Saat mempelajari database, parameter terpenting adalah:

konsentrasi obat maksimum (puncak) dalam darah;

· waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum;

· area di bawah kurva perubahan konsentrasi obat dalam plasma atau serum seiring waktu. Obat segera memasuki sirkulasi sistemik hanya bila diberikan secara intravaskular. Dengan semua metode administrasi lainnya, hal ini didahului oleh sejumlah proses. Pertama-tama, obat harus dilepaskan dari LF. Kapan LVnya masuk bentuk larut, ia harus mengatasi sejumlah membran dan penghalang sebelum menembus dasar kapiler dan memasuki sirkulasi sistemik. Jadi, ketika suatu obat dimasukkan ke dalam tubuh secara ekstravaskular, sejumlah bahan kimia-farmasi ( keadaan fisik LV; modifikasi kimianya; Eksipien; LF dan proses teknologi) dan medis-biologis (rute pemberian obat; suhu tubuh dan lingkungan; usia dan jenis kelamin orang tersebut; proses patologis dan karakteristik individu dari tubuh; faktor farmakologis, farmakokinetik, farmakodinamik dan fisiologis obat).

Ketersediaan hayati obat(LP) bergantung pada disintegrasi, pembubaran dan pelepasan obat dari bentuk sediaan, oleh karena itu penilaian parameter farmakoteknologi ini wajib dilakukan ketika mengembangkan komposisi obat baru, serta ketika memantau kualitasnya dalam produksi. Proses-proses ini perlu dipelajari dengan menggunakan metode farmasi dan teknologi yang akan memberikan hasil yang sebanding dengan metode in vivo. Untuk tujuan ini, diperlukan metode in vitro yang sederhana, cepat, akurat, yang memungkinkan dilakukannya banyak penelitian jika diperlukan.

Obat generik mengandung zat aktif yang sama, dalam dosis yang sama dan bentuk sediaan yang sama dengan obat aslinya. Pada saat yang sama, praktik klinis telah menunjukkan bahwa obat...

Biofarmasi – landasan teori teknologi obat

Terkait erat dengan konsep bioavailabilitas adalah konsep bioekivalensi. Kedua obat tersebut dianggap bioekuivalen...

Interaksi obat dan ketidakcocokan

Interaksi obat dapat terjadi baik secara intracorporeal, yaitu. di dalam lingkungan internal tubuh, dan secara ekstrakorporeal - dalam bentuk sediaan. Selain itu, interaksi obat dapat bersifat fisik...

Aktivitas perusahaan farmasi"Kehidupan Seni"

Perusahaan Artlife telah mengembangkan suplemen makanan, pembuatan dan penerapannya untuk digunakan secara luas dalam praktik selama lebih dari enam tahun...

Obat

“Kemajuan farmakologi ditandai dengan pencarian terus-menerus dan penciptaan obat baru yang lebih banyak obat-obatan modern. Jalurnya dari senyawa kimia menjadi obat disajikan dalam diagram berikut...

Obat

Metode pemantauan mandiri status kesehatan dan perkembangan fisik

Obat adalah senyawa kimia yang berasal dari alam atau sintetik yang digunakan untuk pengobatan, diagnosis dan pencegahan penyakit...

Sebuah organisasi dengan barang-barang yang memiliki umur simpan terbatas

Obat-obatan -- agen farmakologis (zat atau campuran zat) yang telah mengalami uji klinis dan disetujui untuk digunakan untuk pencegahan...

Obat - agen farmakologis, disahkan oleh badan yang berwenang di negara terkait dengan cara yang ditentukan untuk digunakan untuk tujuan pengobatan...

Penggunaan pakis dalam pengobatan

I. Obat yang bekerja pada sistem saraf pusat 1. Obat anestesi 2. Hipnotik 3. Obat psikotropika 4. Antikonvulsan (obat anti epilepsi) 5. Obat untuk pengobatan parkinson 6...

Masalah obat palsu telah diketahui umat manusia setidaknya selama dua ribu tahun. Namun, baru pada akhir abad ke-20 pemalsuan obat menjadi masalah global...

Cara untuk memerangi penyebaran obat-obatan palsu di Federasi Rusia

Obat-obatan palsu, dijual pasar Rusia, tergantung pada kondisi produksinya, dibagi menjadi 4 kelompok. Yang pertama adalah obat yang tidak mengandung semua bahan yang terdaftar, yang disebut “plasebo” (boneka)...

Farmakologi

Farmakokinetik adalah cabang ilmu farmakologi yang mempelajari tentang penyerapan, distribusi dalam tubuh, pengendapan, metabolisme dan ekskresi suatu zat. Konten utamanya adalah efek biologis zat, serta lokalisasi dan mekanisme kerjanya...

Penyimpanan dan mutu obat

Organisasi farmasi harus memiliki sistem manajemen mutu organisasi farmasi. Setiap organisasi farmasi harus memiliki peraturan ketenagakerjaan internal yang disetujui oleh pimpinan organisasi...

Anestesi epidural dan kaudal

Vasokonstriktor. Efek dari vasokonstriktor yang diberikan ke dalam ruang epidural belum diteliti dengan baik. Ketika adrenalin ditambahkan ke bupivakain, waktu regresi dua segmen tidak bertambah...

Dengan pemberian intravaskular, obat sepenuhnya memasuki aliran darah. Bila diberikan secara oral, intramuskular, subkutan, harus melewati sejumlah membran biologis sel (selaput lendir lambung, hati, otot, dll), dan hanya sebagian yang masuk ke aliran darah sistemik. Efek obat sangat bergantung pada seberapa besar bagian ini. Indikator ini mencirikan bioavailabilitas suatu zat obat.
Ketersediaan hayati sebenarnya mencirikan kualitas obat. Ukuran bioavailabilitas (BA) adalah perbandingan (dalam %) jumlah obat yang memasuki aliran darah yang diresepkan dalam bentuk sediaan penelitian (S) dengan jumlah obat yang sama yang diresepkan dalam dosis yang sama, tetapi dalam bentuk. bentuk sediaan standar (S 1):

DB = (S/S 1)x100.

Bentuk sediaan standarnya adalah injeksi intravena, sebagai memastikan pasokan obat segera dan lengkap lingkaran besar peredaran darah Dengan cara ini, database absolut ditentukan. Untuk menentukan bioavailabilitas relatif, bentuk standar adalah larutan atau bentuk sediaan oral lainnya yang dapat diserap dengan baik.
Bioavailabilitas merupakan suatu karakteristik obat yang menggambarkan kemampuannya awal yang efektif(zat obat) mencapai tempat kerjanya tidak berubah dan menentukan pilihan dosis optimal. Selain bahan kimia dan sifat fisik dan kimia, BD tergantung pada metode pemberian obat (biasanya dengan pemberian parenteral itu lebih tinggi daripada bila diminum secara oral). Ketika diberikan secara intravena, bioavailabilitasnya adalah 100%. Dengan rute pemberian lain (bahkan intramuskular dan subkutan), bioavailabilitas hampir tidak pernah mencapai 100%.
Ketersediaan hayati suatu bahan obat dipengaruhi oleh cara pemberian obat ke dalam tubuh, karakteristik individu tubuh pasien, kondisi. saluran pencernaan, dari sistem kardio-vaskular, hati, ginjal, serta faktor biofarmasi (bentuk sediaan, komposisinya, ciri-ciri teknologi produksi obat), yang sangat penting dalam penggunaan bentuk sediaan oral (enteral) dalam bentuk tablet atau kapsul. Eksipien, termasuk dalam komposisi obat, juga mempengaruhi ketersediaan hayati obat. Untuk pengepresan tablet dan pengisian kapsul, digunakan zat yang dapat mempengaruhi laju disolusi senyawa aktif secara negatif. Pembubaran bahan obat dapat terhambat oleh rendahnya kemampuan dispersi partikel pengisi, dan disagregasinya difasilitasi oleh surfaktan atau zat lain yang mempengaruhi sifat elektrostatis partikel. Teknologi granulasi serbuk di pabrik farmasi juga mempengaruhi sifat pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan. Sifat dan komposisi lapisan tablet dan kapsul juga penting untuk bioavailabilitas obat.
Ketersediaan hayati relatif ditentukan untuk rangkaian obat yang berbeda, untuk obat ketika teknologi produksi berubah, untuk obat yang diproduksi oleh produsen berbeda, untuk bentuk sediaan berbeda. Biasanya, bioavailabilitas relatif diukur dengan menggunakan rute pemberian obat yang sama. Namun indikator ini juga bisa ditentukan kapan dengan cara yang berbeda perkenalan. Untuk menentukan bioavailabilitas relatif, data mengenai kadar obat dalam darah atau ekskresinya melalui urin setelah pemberian tunggal atau berulang dapat digunakan. Indikator bioavailabilitas relatif sangat penting secara praktis. DI DALAM praktek klinis Telah lama diketahui bahwa obat-obatan yang mengandung bahan obat yang sama, tetapi diproduksi oleh perusahaan farmasi yang berbeda, berbeda secara signifikan baik dalam efektivitas terapi maupun dalam frekuensi kejadian dan tingkat keparahan efek samping. Dalam kebanyakan kasus, perbedaan efektivitas terapeutik obat yang mengandung zat aktif yang sama disebabkan oleh perubahan bioavailabilitasnya - jumlah obat yang memasuki sirkulasi sistemik dan kecepatan terjadinya proses ini. Dalam hal ini, muncul konsep baru - bioekivalensi. Obat-obatan disebut bioekuivalen jika obat tersebut memberikan konsentrasi zat aktif yang sama dalam darah dan jaringan tubuh.
Saat mempelajari obat bioekuivalen, parameter farmakokinetik yang paling penting adalah:

konsentrasi maksimum (atau puncak) suatu obat dalam darah
waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum obat dalam darah;
area di bawah kurva farmakokinetik adalah kurva perubahan konsentrasi obat dalam plasma atau serum seiring waktu (AUC).

Pengenalan penentuan bioekivalensi sebagai suatu metode memungkinkan untuk membuat kesimpulan yang tepat tentang kualitas, efektivitas dan keamanan obat yang dibandingkan berdasarkan volume yang lebih kecil. informasi utama dan dalam waktu yang lebih singkat dibandingkan saat uji klinis.
Saat ini sudah ada peraturan untuk mempelajari bioekivalensi: WHO (1996), EU (1992), Federasi Rusia (1995). Mereka memaparkan alasan utama perlunya melakukan studi semacam itu.
Oleh karena itu, studi bioekivalensi dilakukan jika terdapat risiko kurangnya bioekivalensi dan/atau terdapat risiko penurunan efek farmakoterapi dan keamanan klinis obat.

Misalnya, mereka harus mengevaluasi:

obat-obatan untuk pengobatan kondisi yang memerlukan jaminan efek terapeutik;
obat-obatan dengan margin keamanan terapeutik yang sempit;
obat yang farmakokinetiknya dipersulit dengan penurunan penyerapan kurang dari 70% atau dengan eliminasi tinggi (lebih dari 70%);
obat dengan sifat fisikokimia yang tidak memuaskan (kelarutan rendah, ketidakstabilan, polimorfisme).

FARMAKOLOGI UMUM (LANJUTAN). FARMAKODINAMIKA. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIKA. EFEK SAMPING DAN EFEK RACUN OBAT. HIDUP SAMPAH BIOLOGIS DAN PENTINGNYA

Informasi tentang waktu absorpsi, distribusi dan eliminasi, yaitu farmakokinetik obat, dapat dinyatakan secara matematis. Ini diperlukan ketika merencanakan mode aplikasi klinis obat-obatan. Berdasarkan data farmakokinetik, prinsip pemilihan rasional dan dosis yang terakhir dikembangkan. Namun, seiring dengan perhitungan ini, pemantauan klinis yang konstan terhadap efek obat diperlukan, karena studi farmakokinetik hanya melengkapi kontrol ini dan memungkinkan pengambilan kesimpulan yang lebih obyektif.

Eliminasi sebagian besar zat obat terjadi sesuai dengan kinetika eksponensial, yaitu sedemikian rupa sehingga untuk setiap periode waktu yang sama, bagian obat yang konstan hilang dari tubuh. jumlah total bahan obat yang diberikan. Dalam sebagian besar kasus, laju hilangnya suatu obat dari tubuh tercermin dalam laju penurunan kadar obat dalam plasma.

Konsentrasi obat di cairan biologis ditentukan dengan kromatografi cair atau gas-cair, analisis radioimunokimia atau enzim, polarografi atau spektrofotometri. Penentuan konsentrasi obat dalam darah secara berulang selama pengobatan disebut PEMANTAUAN TERAPEUTIK. Untuk tujuan ini, air liur, yang merupakan ultrafiltrat darah bebas protein, kadang-kadang digunakan.

Berdasarkan nilai yang diperoleh, grafik dibuat, pada sumbu x yang menunjukkan waktu pengambilan sampel, dan pada sumbu ordinat - konsentrasi obat dalam sampel biologis (paling sering dalam plasma darah) sesuai unit. Kurva yang dihasilkan mencirikan proses farmakokinetik yang terjadi dengan obat tersebut. Jadi, setelah pemberian intravena tunggal, konsentrasi obat dalam plasma menurun secara eksponensial. Laju proses eksponensial dapat dicirikan melalui konstanta laju (K), yang mencerminkan perubahan konsentrasi per satuan waktu, atau melalui periode proses semi eksponensial (dilambangkan dengan T 1/2 atau t/2). Jangka waktu ini sama dengan waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan proses sebesar 50%.

Eliminasi obat dari dalam tubuh dapat dinilai dari waktu paruh atau waktu paruh eliminasi, waktu paruh, waktu paruh, yang didefinisikan sebagai waktu ketika konsentrasi obat dalam darah menurun sebesar 50% dari waktu paruh. jumlah obat yang diberikan atau eliminasi 50% dari jumlah obat yang tersedia secara hayati.

Istilah "PERIODE ELIMINASI SETENGAH" lebih tepat daripada "PERIODE SETENGAH HIDUP", karena obat tidak hanya dieliminasi, tetapi juga mengalami biotransformasi. Waktu paruh dapat ditentukan dari grafik konsentrasi-waktu dengan mengukur selang waktu selama konsentrasi suatu zat pada kurva berkurang setengahnya.

Dalam praktiknya, penting untuk diingat bahwa dalam satu waktu paruh, 50% obat dieliminasi dari tubuh, dalam dua periode - 75%, dalam tiga periode - 90%, dalam empat periode - 94%.

Karena eliminasi lengkap tipe eksponensial memerlukan waktu lebih lama dari empat (4) waktu paruh, kumulasi (akumulasi) diamati ketika obat diberikan kembali dengan interval yang lebih pendek. Diperkirakan dibutuhkan sekitar empat waktu paruh biologis obat untuk mencapai konsentrasi stabil, yaitu konsentrasi obat dalam plasma yang konstan.

Yang penting, penurunan eliminasi obat menghasilkan perpanjangan waktu paruh biologis dan perpanjangan kerja obat.

Untuk beberapa obat efek farmakologis mungkin lebih lama dari yang disarankan t/2. Dalam hal ini, obat-obatan seperti hormon pertumbuhan dan anaprilin dapat diberikan dengan interval yang lebih lama dari T/2nya.

Untuk menghindari peningkatan kadar obat dalam plasma yang berbahaya pada pasien dengan penurunan eliminasi karena gangguan fungsi hati, ginjal atau kardiovaskular, dosis pemeliharaan harus dikurangi baik dengan mengurangi setiap dosis atau dengan memperpanjang interval antar dosis sebanding dengan perpanjangan dosis biologisnya. setengah hidup .

KETERSEDIAAN OBAT BIOLOGIS

SETARA KIMIA- ini adalah kebetulan dalam obat tidak hanya rumus kimia obat, tetapi juga kebetulan isomerisme, konfigurasi spasial atom dalam molekul zat obat.

KESETARAAN BIOLOGIS artinya sama, konsentrasi zat aktif dalam darah sama pada saat mengkonsumsi obat dari perusahaan yang berbeda.

Akhirnya, KESETARAAN TERAPEUTIK menyiratkan efek terapeutik yang sama dan setara.

Jika ketiga ciri yang tercantum sama, maka obat tersebut dikatakan mempunyai bioavailabilitas (bioavailabilitas) yang sama. Saat ini terdapat banyak contoh obat serupa yang tidak setara secara biologis karena perbedaan bioavailabilitas. Seorang dokter yang berpraktik harus mengingat hal ini, terutama ketika memindahkan pasien dari satu obat ke obat serupa dari perusahaan lain.

Tentunya hanya ilmu baru yang dapat menjawab semua pertanyaan tersebut – yaitu FARMAKOLOGI KLINIS. Ini adalah ilmu yang mandiri dengan subjek dan tujuan penelitiannya sendiri. Mengapa mata pelajaran ini menonjol sebagai mata pelajaran independen? Pertama-tama, karena ternyata tidak semuanya bisa dipelajari melalui eksperimen pada hewan. Misalnya saja proses mental yang ada tingkatan tertinggi hanya merupakan ciri khas manusia.

Pesatnya perkembangan industri farmasi telah menyebabkan terciptanya sejumlah besar obat-obatan. Longsoran obat-obatan muncul, menciptakan semacam hutan pengobatan. Situasi saat ini membuat sangat sulit untuk memilih obat yang tepat, bahkan dalam satu kelompok obat, dan menghalangi dokter untuk fokus pada obat yang optimal untuk pasien tertentu. Farmakologi klinis membantu menjawab semua pertanyaan ini.

Sebagai contoh, kita dapat menyebutkan kemungkinan memilih obat untuk kolagenosis (penyakit jaringan ikat, rheumatoid arthritis, rematik, lupus eritematosus sistemik, dll). Di satu sisi - asam asetilsalisilat(Aspirin), tetapi pada saat yang sama, ada analgesik non-narkotika modern lainnya yang memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan aspirin: naproxen, piroxicam, dll.

Mana yang lebih baik, obat mana yang lebih memadai untuk pasien ini, obat mana yang memberikan efek terapeutik paling nyata? Farmakologi klinis membantu menjawab pertanyaan-pertanyaan ini.

Tugas utama seorang farmakologis klinis adalah:

1) Pemilihan obat untuk pengobatan pasien tertentu.

2) Penentuan bentuk sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya.

3) Memilih rute pemberian obat.

4) Memantau efek obat.

Untuk tujuan ini, dipasang sensor yang memberikan gambaran konstan tentang konsentrasi obat dalam darah pada monitor. Semua aspek farmakokinetik lainnya dipelajari.

5) Studi tentang reaksi yang tidak diinginkan dan efek samping terhadap obat-obatan, eliminasinya, serta studi tentang konsekuensi interaksi obat pada pasien tertentu.

6) Transfer akumulasi pengetahuan melalui pelatihan.

7) Organisasi laboratorium dan layanan informasi, serta saran perencanaan penelitian (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) merupakan salah satu cabang ilmu farmakologi yang mempelajari

1) mekanisme aksi (yaitu, inti dari proses interaksi dengan jaringan, reseptor seluler atau subseluler - spesifik atau nonspesifik)1.

2) efek farmakologis (yaitu kandungan dan perubahan efek obat tergantung pada usia, jenis kelamin pasien, sifat dan perjalanan penyakit, patologi yang menyertai), serta 3) lokalisasi tindakan obat obat-obatan. Singkatnya, PD dapat diartikan sebagai cabang farmakologi yang mempelajari pengaruh obat pada tubuh.

Biasanya, mekanisme kerja suatu obat dipelajari pada hewan percobaan, karena mekanisme kerjanya hampir selalu sama pada hewan dan manusia. Mengetahui mekanisme kerja suatu obat memungkinkan dokter dengan cerdas memilih obat yang diperlukan untuk pengobatan.

Mekanisme kerja obat ada banyak sekali, namun semuanya secara garis besar dapat dibagi menjadi 2 kelompok.

Kelompok mekanisme pertama dikaitkan dengan kasus-kasus ketika obat bekerja pada reseptor spesifik - yaitu MEKANISME RESEPTOR.

Contoh mekanisme non-reseptor adalah

kasus dengan anestesi, katakanlah dengan fluorotane. Ini adalah pelarut lemak yang sangat baik, sehingga terutama bekerja pada membran sel saraf, menyebabkan efek farmakologis - anestesi.

Mari kita lihat reseptor utama dan mekanisme kerja obat yang paling umum.

Reseptor dalam istilah farmakologis adalah struktur membran makromolekul biokimia fungsional yang sensitif secara selektif terhadap kerja senyawa kimia tertentu, dan dalam kasus kami terhadap kerja obat. Penelitian dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa reseptor farmakologis adalah protein atau enzim (protein G adalah rantai peptida tunggal dari 7 domain) - inilah perbedaan mendasarnya dari reseptor morfologi.

Afinitas atau afinitas mencerminkan konstanta kinetik yang mengikat obat, reseptor, dan reaksi pada tingkat molekuler. Interaksi obat dengan reseptor menyebabkan sejumlah perubahan biokimia dan fisiologis dalam tubuh, yang dinyatakan dalam efek tertentu.

Obat yang memiliki afinitas yang sama terhadap reseptor seperti agonis, atau lebih lemah, namun memiliki efek intrinsik yang lebih lemah.

aktivitasnya disebut agonis parsial atau agonis-antagonis. Obat-obatan ini, digunakan bersamaan dengan agonis, mengurangi efek agonis karena kemampuannya menempati reseptor.

Contoh: atropin - memiliki aktivitas lebih besar dibandingkan asetilkolin (mediator endogen). Atropin berinteraksi dengan reseptor, tetapi karena tidak memiliki aktivitas internal, maka tidak akan menimbulkan efek fisiologis. Karena afinitasnya yang lebih besar terhadap reseptor dibandingkan asetilkolin, maka akan mengganggu kerja agonis, yaitu asetilkolin, sehingga menjadi antagonisnya.

Zat obat yang mencegah interaksi mediator dengan reseptor disebut penghambat (penghambat antikolinergik, penghambat adrenergik, penghambat histamin, dll).

Dalam praktik medis, pemberian beberapa obat secara simultan semakin banyak digunakan. Pada saat yang sama, mereka dapat berinteraksi satu sama lain, mengubah tingkat keparahan dan sifat efek utama, durasinya, atau melemahkan efek samping dan toksik. Berkenaan dengan itu, bagian khusus farmakodinamik dikhususkan untuk INTERAKSI OBAT, yang diklasifikasikan sebagai berikut. Ada interaksi FARMAKOLOGI dan interaksi FARMASI.

Interaksi farmakodinamik mencerminkan perubahan proses yang disebabkan oleh masing-masing obat secara individual, yang terkait dengan pelaksanaan efek. Dengan kata lain, jenis interaksi farmakodinamik didasarkan pada kekhasan perubahan mekanisme dan lokalisasi kerja obat yang digunakan, efek utamanya. Jika interaksi terjadi pada tingkat reseptor, maka interaksi utamanya menyangkut agonis dan antagonis berbagai jenis reseptor. Dalam hal ini, satu zat obat dapat meningkatkan atau melemahkan efek obat lain. Jika zat obat bertindak searah dengan efeknya, ini adalah obat sinergis (syn - bersama, ergo - bekerja). Dengan demikian, sinergi dibarengi dengan peningkatan efek akhir. Biasanya, obat ini bekerja pada reseptor yang sama. Ada 2 pilihan sinergi:

1) Akibat-akibatnya bertepatan menurut prinsip penjumlahan sederhana. Diringkas (atau aditif, - lat. - additio - penambahan). Efeknya diamati hanya dengan menambahkan efek dari setiap komponen. Misalnya, beginilah cara agen anestesi berinteraksi (nitrous oxide + fluorotane). Pilihan serupa untuk efek aditif adalah dengan penggunaan aspirin dan analgin secara bersamaan. Mengapa Anda perlu mengetahui hal ini? Jika pasien terpaksa meminum aspirin dalam waktu lama, maka harus diperhitungkan bahwa Aspirin bersifat ulserogenik, yaitu menyebabkan ulserasi pada mukosa saluran cerna, dan Analgin memiliki efek yang tidak diinginkan seperti penghambatan hematopoiesis. Diberikan bahan tambahan efek analgesik, adalah mungkin untuk mengurangi tanpa risiko yang signifikan terjadinya hal tersebut, secara signifikan mengurangi dosis kedua obat yang diminum oleh pasien.

2) Pilihan kedua untuk sinergi adalah potensiasi atau peningkatan efek. Pilihan ini terjadi ketika, ketika dua zat diberikan, efek totalnya melebihi jumlah efek kedua obat. Contohnya termasuk interaksi antipsikotik (aminazine) dan anestesi, interaksi antibiotik dan sulfonamid antimikroba.

Selain sinergisme, terdapat fenomena antagonisme. Kemampuan suatu zat untuk mengurangi pengaruh zat lain sampai tingkat tertentu disebut ANTAGONISME, yaitu, dalam pada kasus ini satu obat mengganggu kerja obat lain.

Ada antagonisme fisik, kimia dan fisiologis. Jenis interaksi ini paling sering digunakan dalam kasus overdosis atau keracunan obat akut. Contoh antagonisme FISIK adalah kemampuan adsorben untuk menghambat penyerapan zat darinya saluran pencernaan(karbon aktif, yang menyerap racun di permukaannya; cholestyramine).

Ilustrasi interaksi KIMIA dapat berupa pembentukan komplekson (ion beberapa logam berat - merkuri, timbal - mengikat penisilamin, EDTA), atau interaksi asam klorida lambung dan natrium bikarbonat (alkali).

Antagonisme FISIOLOGIS dikaitkan dengan interaksi obat pada tingkat reseptor, yang sifatnya telah dibahas di atas.

Antagonisme non-kompetitif adalah situasi ketika zat obat tidak dapat menggantikan mediator alami dari reseptor, namun membentuk ikatan kovalen dengannya (mediator).

POIN INTERAKSI OBAT. Sebagian besar reseptor terletak di sisi luar dan dalam membran sel dan organelnya. Titik interaksi obat yang paling umum meliputi: 1) mediator dan reseptor hormonal; 2) Fase ATP pompa Na/K, Ca, K dan Na merupakan saluran intramembran.

Interaksi suatu obat dengan reseptor terjadi pada tingkat proses kimia atau fisikokimia. Paling sering, sifat reaksi, kekuatan, reversibilitas dan durasinya ditentukan oleh sifat hubungan antara obat dan reseptor. Kekuatan suatu ikatan bergantung pada jarak interaksi elektrostatis antara dua atom. Biasanya, sifat interaksinya rumit; jenis yang berbeda koneksi, yang ditentukan oleh saling melengkapi obat dan reseptor, tingkat kedekatannya satu sama lain.

Ikatan terlemah adalah ikatan van der Waals (menentukan kekhususan interaksi zat dengan sistem reaktif). Dalam kebanyakan kasus, ikatan ionik (reversibel) terjadi antara obat dan reseptor.

JENIS KERJA OBAT

1) AKSI LOKAL- aksi suatu zat yang terjadi di tempat penerapannya. Contoh: penggunaan anestesi lokal- pengenalan larutan dicaine ke dalam rongga konjungtiva. Menggunakan larutan novokain 1% untuk pencabutan gigi. Istilah ini ( tindakan lokal) agak bersyarat, karena efek lokal yang sebenarnya sangat jarang diamati, karena fakta bahwa zat tersebut dapat diserap sebagian, atau memiliki efek refleks.

2) TINDAKAN REFLEKS- ini adalah ketika zat obat bekerja pada jalur refleks, yaitu mempengaruhi ekstero atau interoseptor dan efeknya dimanifestasikan oleh perubahan keadaan atau perubahan yang sesuai. pusat saraf, atau badan eksekutif. Dengan demikian, penggunaan plester mustard untuk patologi organ pernapasan secara refleks meningkatkan trofisme mereka (minyak mustard esensial merangsang eksteroseptor kulit). Obat cititon (analeptik pernapasan) memiliki efek stimulasi pada kemoreseptor glomerulus karotis dan, secara refleks merangsang pusat pernapasan, meningkatkan volume dan frekuensi pernapasan. Contoh lainnya adalah penggunaan amonia saat pingsan (amonia), secara refleks membaik sirkulasi otak dan mengencangkan pusat-pusat vital.

3) TINDAKAN RESORPTIF- ini adalah ketika efek suatu zat berkembang setelah penyerapannya (resorpsi - penyerapan; lat. - resorbeo - menyerap), memasuki aliran darah umum, kemudian ke dalam jaringan. Efek resorptif tergantung pada rute pemberian obat dan kemampuannya untuk menembus penghalang biologis. Jika suatu zat hanya berinteraksi dengan reseptor yang tidak ambigu secara fungsional pada lokalisasi tertentu dan tidak mempengaruhi reseptor lain, maka tindakan zat tersebut disebut SELEKTIF. Jadi, beberapa zat mirip curare (pelemas otot) secara selektif memblokir reseptor kolinergik di pelat ujung, menyebabkan relaksasi otot rangka. Tindakan obat prazosin dikaitkan dengan efek selektif yang memblokir reseptor adrenergik alfa-satu postsinaptik, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan tekanan darah. Dasar selektivitas kerja suatu obat (selektivitas) adalah afinitas (afinitas) suatu zat terhadap reseptor, yang ditentukan oleh adanya gugus fungsi tertentu dalam molekul zat tersebut dan organisasi struktural umum obat tersebut. zat yang paling memadai untuk berinteraksi dengan reseptor ini, yaitu KOMPLEMENTER.

Ketersediaan hayati

Seperti disebutkan di atas, tidak semua obat yang diserap memasuki sirkulasi sistemik. Jumlah obat yang memasuki sirkulasi sistemik tidak hanya bergantung pada dosis, tetapi juga ketersediaan hayati. Yang terakhir ini ditentukan oleh tingkat penyerapan, serta tingkat eliminasi yang dialami obat sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Selain penyerapan yang tidak lengkap (lihat di atas), bioavailabilitas yang rendah mungkin disebabkan oleh metabolisme yang ekstensif di usus atau hati, atau ekskresi melalui empedu.

Kecepatan hisap

Tingkat penyerapan, sebagai suatu peraturan, tidak mempengaruhi konsentrasi rata-rata obat dalam serum darah dalam keadaan stabil, namun dapat secara signifikan mempengaruhi efek farmakologis. Jika obat memasuki sirkulasi sistemik dengan cepat (misalnya dengan pemberian bolus intravena) dan awalnya didistribusikan dalam volume kecil, konsentrasinya dalam serum darah bisa cukup tinggi. Ketika obat didistribusikan ke organ dan jaringan yang kurang intensif, jumlah obat tersebut berkurang. Jika obat memasuki sirkulasi sistemik lebih lambat (misalnya, selama infus intravena), distribusinya dimulai sebelum seluruh dosis diberikan. Itu sebabnya konsentrasi maksimum dalam serum darah lebih rendah dan dicapai kemudian. Obat jangka panjang memastikan penyerapan obat yang lambat dan seragam, mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam serum darah antar pemberian. Kecepatan distribusi obat ke jaringan target yang berbeda mungkin berbeda, oleh karena itu, dengan mengubah kecepatan pemberian, tingkat keparahan efek terapeutik dan reaksi yang merugikan dapat berubah untuk sementara.

Pemilihan dan penyesuaian dosis

Efek terapeutik dengan pemberian obat tunggal muncul beberapa saat setelah pemberian, secara bertahap mencapai maksimum, kemudian melemah dan menghilang. Dinamikanya sesuai dengan konsentrasi obat dalam serum darah, yang ditentukan oleh karakteristik farmakologisnya (penyerapan, distribusi, eliminasi). Efek terapeutik muncul ketika konsentrasi terapeutik tercapai dan meningkat seiring peningkatannya. Durasi efeknya tergantung pada waktu di mana konsentrasi obat dalam serum darah melebihi tingkat terapeutik. Demikian pula, reaksi merugikan bergantung pada konsentrasi toksik obat. Pada kisaran antara konsentrasi tersebut (rentang terapeutik), obat efektif tetapi tidak menimbulkan reaksi merugikan. Dengan pemberian obat berulang kali, dosis dan interval antar pemberian dipilih sedemikian rupa untuk mencapai efek terapeutik maksimal dengan minimal. efek samping. Batas bawah kisaran terapeutik biasanya dianggap sebagai konsentrasi serum obat di mana efek terapeutik kira-kira setengah dari maksimum. Batas atas sesuai dengan konsentrasi di mana reaksi merugikan terjadi pada tidak lebih dari 5-10% pasien. Konsentrasi toksik beberapa obat melebihi konsentrasi terapeutik kurang dari 2 kali lipat. Perlu juga diingat karakteristik individu pasien: beberapa mentoleransi konsentrasi obat dalam serum darah yang melebihi tingkat toksik, sementara yang lain mengalami reaksi merugikan yang parah ketika konsentrasi serum tetap dalam kisaran terapeutik.

Jika efek farmakologis obat mudah dinilai (misalnya dengan perubahan tekanan darah atau kadar glukosa plasma), maka pemilihan dosis dapat dilakukan dengan cara coba-coba. Untuk menentukan dalam batas berapa dan seberapa sering dosis dapat diubah, digunakan aturan empiris yang memperhatikan prinsip farmakologi di atas (misalnya, dosis diubah tidak lebih dari 50% dan tidak lebih sering dari setelah 3-4 T ½). Jika tidak ada toksisitas yang bergantung pada dosis, untuk memastikan efektivitas maksimum dan meningkatkan durasi kerja obat, obat dapat digunakan dengan dosis yang jauh lebih tinggi daripada dosis terapeutik rata-rata. Hal ini terjadi, misalnya, pada sebagian besar penghambat reseptor β-adrenergik.

Jika efek farmakologis sulit dinilai, obat memiliki rentang terapi yang sempit, terdapat risiko tinggi terjadinya reaksi merugikan jika pengobatan tidak efektif, atau obat digunakan bersama-sama. tujuan pencegahan, dosisnya diubah sedikit, pantau pasien dengan cermat untuk mengidentifikasi reaksi yang merugikan. Apa pun yang terjadi, rata-rata konsentrasi obat pada kondisi tunak harus berada dalam kisaran terapeutik. Dalam kebanyakan kasus, tidak perlu menentukan konsentrasi sebenarnya obat dalam serum darah: cukup mengetahui bagaimana hal itu bergantung pada dosis dan frekuensi pemberian. Namun, untuk sejumlah kecil obat, konsentrasi terapeutik berbeda dari konsentrasi toksik hanya 2-3 kali (digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikosida, siklosporin, antikonvulsan) dalam keadaan stabil, yang efektif, tetapi menyebabkan efek samping yang minimal. Kemudian konsentrasi obat yang sebenarnya diukur dan bila perlu dosisnya disesuaikan sehingga konsentrasi sebenarnya sedekat mungkin dengan yang dipersyaratkan.

Dosis pemeliharaan

Dalam kebanyakan kasus, obat diberikan dalam dosis kecil atau sebagai infus sehingga konsentrasi stabil berada dalam kisaran terapeutik. Dalam keadaan stabil, laju pemasukan obat sama dengan laju eliminasinya. Mengganti konsentrasi obat yang diperlukan dalam serum darah ke dalam persamaan, kita memperoleh:

Tingkat kedatangan = Rata-rata × Cl / F, (1.9)

di mana F adalah ketersediaan hayati.

Mengetahui konsentrasi obat dalam serum yang diperlukan, pembersihan dan bioavailabilitasnya, dosis dan frekuensi pemberian dapat dihitung.

Dosis dan frekuensi pemberian (yaitu kecepatan pemberian obat) dapat dihitung berdasarkan Persamaan 1.9. Ketersediaan hayati digoksin adalah 0,7.

Laju masuk = Rata-rata × Cl / F = 1,5 ng/ml × 1,6 / 0,7 ml/mnt/kg = 3,43 ng/kg/mnt = 236 ng/mnt = 236 × 60 × 24 / 1000 mcg/hari = 340 mcg/ hari = 0,34 mg/hari.

Dalam prakteknya, dosis dibulatkan ke dosis standar terdekat, misalnya menjadi 375 mcg/hari atau menjadi 0,25 mg/hari. Dalam kasus pertama, konsentrasi rata-rata dalam plasma darah pada kondisi stabil adalah 1,5 × 375/340 = 1,65 ng/ml, dalam kasus kedua - 1,5 × 250/340 = 1,1 ng/ml.

Interval antar suntikan

Diinginkan bahwa dalam interval antara pemberian tidak ada fluktuasi tajam dalam konsentrasi obat dalam serum darah. Jika penyerapan dan distribusi obat terjadi secara instan, kisaran fluktuasi ini hanya bergantung pada T ½. Bila interval antar pemberian adalah T ½, konsentrasi minimum dan maksimum berbeda 2 kali lipat, yang cukup dapat diterima.

Jika kisaran terapeutik obat cukup luas, yaitu, pada konsentrasi yang jauh melebihi konsentrasi terapeutik, obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik, dapat diresepkan. dosis maksimum. Dalam hal ini, interval antar suntikan bisa lebih lama dari T ½, yang sangat nyaman bagi pasien.

Untuk obat dengan indeks terapeutik yang sempit, sering kali perlu mengukur konsentrasi obat dalam serum maksimum dan minimum. Konsentrasi minimum digoksin pada kondisi tunak (Cmin) dihitung menggunakan persamaan berikut:

Cmin = (F × Dosis / Vp)/ ke-1 -kT × e -kT, (1.10)

dimana k = 0,693 / T½, dan T adalah interval antar penyuntikan. Nilai e -kT mewakili proporsi dosis sebelumnya yang tersisa di dalam tubuh pada saat pemberian dosis berikutnya (dengan mempertimbangkan bioavailabilitas).

Dosis pemuatan dapat diminum atau diberikan secara intravena. Untuk mengurangi risiko reaksi yang merugikan, itu dihancurkan. Awalnya, 0,5 mg diberikan, setelah 6-8 jam - 0,25 mg lagi, dengan hati-hati mengamati pasien. 0,25 mg terakhir, jika perlu, juga dapat dibagi menjadi 2 dosis 0,125 mg dan diberikan dengan interval 6-8 jam, terutama jika direncanakan untuk beralih ke dosis pemeliharaan digoksin dalam waktu 24 jam sejak awal pengobatan.

Pemilihan dosis individu

Regimen pengobatan ditentukan berdasarkan pola absorpsi, distribusi dan eliminasi obat serta parameter farmakokinetik (F, Cl, V p, dan T ½). Regimen yang direkomendasikan biasanya dirancang untuk pasien “rata-rata”. Untuk banyak obat, simpangan baku parameter seperti F, Cl, dan V p masing-masing adalah 20; 50 dan 30%. Dengan kata lain, dalam 95% kasus, konsentrasi obat dalam serum darah pada kondisi stabil berada pada kisaran 35 hingga 270% dari konsentrasi yang disyaratkan, yang tidak dapat diterima untuk obat dengan rentang terapi yang sempit. Oleh karena itu, pemilihan dosis dan frekuensi pemberian secara individu - kondisi yang paling penting efektivitas pengobatan. Berdasarkan prinsip farmakologis yang dijelaskan di atas, rejimen pengobatan dipilih sedemikian rupa untuk memberikan efek terapeutik yang diperlukan dan meminimalkan risiko efek samping. Bila memungkinkan, konsentrasi obat serum diukur. Berdasarkan data yang diperoleh, dosis obat dengan rentang terapi sempit (misalnya glikosida jantung, obat antiaritmia, difenin, teofilin) disesuaikan dengan menggunakan metode khusus.

Kuantitatif dan metode kualitatif farmakokinetiknya rumit dan mahal penggunaan normal, yang, terlebih lagi, dalam banyak kasus tidak dibenarkan, karena terdapat rejimen dosis obat yang terbukti dan koreksinya, dengan mempertimbangkan karakteristik individu pasien. Namun, dalam beberapa kasus, hal ini memerlukan pemantauan obat terapeutik, yang wajib dilakukan dalam situasi berikut, yang terutama meliputi (Belousov Yu.B., Gurevich K.G., 2005):

1. Variasi individu yang signifikan dalam parameter farmakokinetik obat. Misalnya, ada kasus ketika efek penyembuhan obat dalam plasma darah dicapai pada konsentrasi terapeutik minimum. Dengan demikian, efek hepatotoksik akut akibat penggunaan parasetamol dicatat dalam plasma darah sesuai dengan koridor terapeutik, dan faktor-faktor lain yang dapat menyebabkan komplikasi tersebut (misalnya, alkoholisme) dikeluarkan.

2. Ciri-ciri farmakokinetik pada anak-anak dan orang tua. Pada kasus pertama, terdapat variasi yang signifikan dalam perkembangan metabolisme obat dan sistem ekskresi. Hampir semua orang lanjut usia didiagnosis menderita penyakit yang mengubah parameter farmakokinetik obat yang diketahui atau memerlukannya terapi yang kompleks, yang tidak dapat diprediksi interaksi obat. Selain itu, seiring bertambahnya usia, bahkan pada individu tanpa penyakit ginjal, terjadi penurunan bersihan kreatinin ginjal, yang ditandai dengan penurunan efisiensi sistem eliminasi obat.

3. Kisaran terapi obat yang sempit, kemungkinan besar terjadinya reaksi merugikan bahkan ketika menggunakan konsentrasi terapeutik obat yang minimal.

4. Kehamilan, menyusui dan kondisi lain yang mengharuskan untuk sepenuhnya menghilangkan risiko reaksi yang merugikan terapi obat, atau situasi di mana parameter farmakokinetik obat berubah secara signifikan.

5. Farmakokinetik obat nonlinier, bila tidak ada hubungan yang jelas antara konsentrasi obat dalam darah dan efek terapeutik. Dalam hal ini, biasanya dipostulatkan bahwa perkembangan reaksi merugikan dikaitkan dengan perubahan konsentrasi obat dalam plasma darah atau jaringan efektor.

6. Penyakit yang mengubah parameter farmakokinetik obat : gagal jantung, hati dan gagal ginjal, penyakit pencernaan.

7. Kebutuhan akan pengobatan yang kompleks, ketidakpastian efek farmakoterapi gabungan. Dalam hal ini, asupan obat-obatan yang dijual bebas, ramuan herbal, dan pola makan pasien harus diperhitungkan. Biasanya, pemantauan obat terapeutik diperlukan bila ≥5 obat digunakan secara bersamaan, termasuk bentuk sediaan Untuk aplikasi lokal, suplemen vitamin, kontrasepsi hormonal, fasilitas obat tradisional, zat homeopati, dll. Namun, ketika meresepkan obat yang manjur atau memiliki sistem metabolisme yang sama, atau dalam semua kasus yang disebutkan dalam paragraf 1-6, pemantauan obat terapeutik mungkin diperlukan bahkan ketika menggunakan ≥2 obat.

AP Viktorov "Farmakologi Klinis"