Apa efek yang ditimbulkan angiotensin? 2. Angiotensin: sintesis hormon, fungsi, penghambat reseptor. Efek samping dan kontraindikasi

Perbedaan utama antara Angiotensin 1 dan 2 adalah Angiotensin 1 diproduksi dari angiotensinogen oleh enzim renin, sedangkan Angiotensin 2 diproduksi dari angiotensin 1 melalui aksi enzim pengubah angiotensin (ACE).

Angiotensin adalah peptida yang bekerja pada otot-otot arteri untuk mempersempitnya, sehingga meningkatkan tekanan darah. Ada tiga jenis Angiotensin: Angiotensin 1, 2 dan 3. Angiotensinogen diubah menjadi Angiotensin 1 melalui katalisis oleh enzim renin. Angiotensin 1 diubah menjadi Angiotensin 2 melalui aksi enzim pengubah angiotensin. Ini adalah jenis Angiotensin yang secara langsung mempengaruhi pembuluh darah sehingga menyebabkan penyempitan dan peningkatan tekanan darah. Angiotensin 3, sebaliknya, adalah metabolit Angiotensin 2.

Ikhtisar dan perbedaan utama
Apa itu Angiotensin 1
Apa itu Angiotensin 2
Persamaan antara Angiotensin 1 dan 2
Apa perbedaan antara Angiotensin 1 dan 2
Kesimpulan

Apa itu Angiotensin 1?

Angiotensin 1 adalah protein yang terbentuk dari angiotensinogen di bawah aksi renin. Ini dalam bentuk tidak aktif dan diubah menjadi angiotensin 2 karena aksi pemecahan enzim pengubah angiotensin.

Angiotensin I tidak memiliki aktivitas biologis langsung. Tapi ia bertindak sebagai molekul prekursor untuk angiotensin 2.

Kadar angiotensin 2 sulit diukur. Oleh karena itu, kadar angiotensin I diukur sebagai ukuran aktivitas renin dengan menghalangi pemecahan angiotensin 1 melalui penghambatan enzim pengubah plasma dan proteolisis oleh angiotensinase.

Apa itu Angiotensin 2?

Angiotensin 2 adalah protein yang terbentuk dari angiotensin 1 melalui aksi enzim pengubah angiotensin (ACE). Jadi, angiotensin 1 adalah prekursor angiotensin 2.

Fungsi utama angiotensin 2 adalah untuk menyempitkan pembuluh darah untuk meningkatkan tekanan darah. Selain efek langsungnya pada pembuluh darah, angiotensin 2 memiliki beberapa fungsi yang berkaitan dengan ginjal, kelenjar adrenal, dan saraf. Angiotensin 2 meningkatkan rasa haus dan keinginan akan garam. Di kelenjar adrenal, angiotensin 2 merangsang produksi aldosteron. Di ginjal, ini meningkatkan retensi natrium dan mempengaruhi cara ginjal menyaring darah.

Angiotensin 2 harus dipertahankan pada tingkat yang tepat di dalam tubuh. Terlalu banyak angiotensin 2 menyebabkan kelebihan cairan tertahan di dalam tubuh. Melawan, level rendah angiotensin 2 menyebabkan retensi kalium, kehilangan natrium, penurunan retensi cairan dan penurunan tekanan darah.

Apa persamaan antara Angiotensin 1 dan 2?

Angiotensin 1 diubah menjadi angiotensin 2. Oleh karena itu, angiotensin 1 merupakan prekursor dari angiotensin 2.
Konversi angiotensin 1 menjadi 2 dapat dihambat oleh obat yang menghambat ACE.

Apa perbedaan antara Angiotensin 1 dan 2?

Angiotensin 1 merupakan protein yang berperan sebagai molekul prekursor Angiotensin 2, sedangkan Angiotensin 2 merupakan protein yang bekerja langsung pada pembuluh darah untuk menyempitkan dan meningkatkan tekanan darah. Jadi, inilah perbedaan utama antara Angiotensin 1 dan 2. Selain itu, perbedaan signifikan lainnya antara Angiotensin 1 dan 2 adalah Angiotensin 1 adalah protein tidak aktif sedangkan Angiotensin 2 adalah molekul aktif.

Selain itu, renin merupakan enzim yang mengkatalisis produksi Angiotensin 1, sedangkan enzim pengubah angiotensin merupakan enzim yang mengkatalisis sintesis Angiotensin 2. Secara fungsional, Angiotensin 1 merupakan prekursor Angiotensin 2, sedangkan Angiotensin 2 bertanggung jawab untuk meningkatkan darah. tekanan, kandungan air dan natrium dalam tubuh.

Kesimpulan - Angiotensin 1 vs 2

Angiotensin 1 dan Angiotensin 2 adalah dua jenis Angiotensin, yang merupakan protein. Angiotensin 1 tidak memiliki aktivitas biologis, N o Ia bekerja sebagai molekul prekursor untuk pembentukan Angiotensin 2. Sebaliknya, Angiotensin 2 merupakan bentuk aktif yang menyebabkan pembuluh darah menyempit. Ini membantu menjaga tekanan darah dan keseimbangan air dalam tubuh.

Penelitian yang dirintis oleh Page, Helmer, dan Braun-Menendez pada tahun 1930an menunjukkan bahwa renin adalah enzim yang memecah α2-globulin (angiotensinogen) untuk membentuk dekapeptida (angiotensin I). Yang terakhir ini kemudian dipecah oleh enzim pengubah angiotensin (ACE) untuk membentuk oktapeptida (angiotensin II), yang memiliki aktivitas vasokonstriktor yang kuat. Pada tahun yang sama, Goldblatt menemukan bahwa penurunan aliran darah di ginjal hewan percobaan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Selanjutnya, kedua fakta ini dapat dihubungkan: penurunan aliran darah di ginjal merangsang sistem renin-angiotensin, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah. Skema ini menjadi dasar gagasan modern tentang pengaturan tekanan darah.

Renin

Sel otot polos di tempat masuknya arteriol aferen ke dalam glomerulus ginjal (“juxtaglomerular”) memiliki fungsi sekretori; mereka memproduksi dan mensekresi renin, suatu enzim proteolitik dengan berat molekul sekitar 40.000. Berdekatan dengan sel juxtaglomerular adalah sel khusus dari bagian menaik tebal lengkung Henle, yang terletak di korteks ginjal. Daerah nefron ini disebut makula densa. Sel juxtaglomerular dan makula densa bersama-sama membentuk aparatus juxtaglomerular, dan interaksinya memainkan peran penting dalam regulasi sekresi renin.
Sintesis renin melibatkan serangkaian langkah, dimulai dengan translasi renin mRNA menjadi preprorenin. Urutan N-terminal preprorenin (23 residu asam amino) mengarahkan protein ke retikulum endoplasma, di mana ia dibelah untuk membentuk prorenin. Prorenin diglikosilasi dalam aparatus Golgi dan disekresikan secara langsung ke dalam darah dengan cara yang tidak diatur atau dikemas menjadi butiran sekretorik yang kemudian diubah menjadi renin aktif. Meskipun prorenin menyumbang 50-90% dari total renin darah, peran fisiologisnya masih belum jelas. Di luar ginjal, praktis tidak diubah menjadi renin. Dengan komplikasi mikroangiopati diabetes melitus tipe 1, kadar prorenin plasma sedikit meningkat.

Pelepasan renin dari butiran sekretori ke dalam darah dikendalikan oleh tiga mekanisme utama:

baroreseptor di dinding arteriol aferen, yang dirangsang ketika tekanan perfusi menurun; efek ini mungkin dimediasi oleh produksi prostaglandin lokal;
reseptor jantung dan arteri besar, yang mengaktifkan sistem saraf simpatis, menyebabkan peningkatan kadar katekolamin dalam darah dan stimulasi saraf langsung sel juxtaglomerular (melalui reseptor 1 -adrenergik);
sel makula densa, yang dirangsang oleh penurunan konsentrasi ion Na+ dan SG dalam cairan tubulus yang memasuki segmen nefron ini. Mediator utama dari efek ini tampaknya adalah ion SG.

Begitu berada di dalam darah, renin memecah dekapeptida angiotensin I dari urutan N-terminal angiotensinogen. Angiotensin I kemudian diubah oleh ACE menjadi octapeptida angiotensin II. Konsentrasi ACE paling tinggi di paru-paru. Ia juga terdapat pada membran luminal sel endotel vaskular, di glomeruli ginjal, otak dan organ lainnya. Berbagai angiotensinase, yang terlokalisasi di sebagian besar jaringan, dengan cepat mendegradasi angiotensin II, dan waktu paruhnya dalam plasma kurang dari 1 menit.

Angiotensinogen

Angiotensinogen (substrat renin) adalah α2-globulin yang disekresikan oleh hati. Konsentrasi protein ini (berat molekul sekitar 60.000) dalam plasma manusia adalah 1 mmol/l. Biasanya, konsentrasi angiotensinogen berada di bawah V max dari reaksi yang dikatalisis oleh renin. Oleh karena itu, dengan peningkatan konsentrasi angiotensinogen, jumlah angiotensin yang terbentuk pada tingkat renin plasma yang sama akan meningkat. Pada hipertensi, kandungan angiotensinogen plasma meningkat, dan penyakit ini tampaknya berhubungan dengan varian alel gen angiotensinogen. Glukokortikoid dan estrogen merangsang produksi angiotensinogen di hati, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah saat menggunakan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen.
Dengan penurunan kandungan Na+ dalam tubuh yang disertai dengan peningkatan kadar renin plasma, laju metabolisme angiotensinogen meningkat tajam. Karena konsentrasi produk pemecahannya tidak berubah dalam kondisi seperti itu, peningkatan ini tampaknya dikompensasi oleh peningkatan produksi angiotensinogen di hati. Mekanisme peningkatan ini masih belum jelas, meskipun angiotensin II diketahui merangsang produksi angiotensinogen.

Enzim pengubah angiotensin

ACE (dipeptidyl-carboxypeptidase) adalah glikoprotein dengan berat molekul 130.000-160.000 yang melepaskan dipeptida dari banyak substrat. Selain angiotensin I, substrat tersebut termasuk bradikinin, enkephalin, dan zat P. Inhibitor ACE banyak digunakan untuk mencegah pembentukan angiotensin II dalam darah dan dengan demikian memblokir efeknya. Karena ACE bekerja pada sejumlah substrat, hasil penghambatan enzim ini tidak selalu menyebabkan perubahan aktivitas sistem renin-angiotensin. Memang benar, peningkatan kadar kinin, yang mendorong pelepasan oksida nitrat dari endotel vaskular, mungkin berperan dalam efek hipotensi dari ACE inhibitor. Antagonis bradikinin melemahkan efek hipotensi dari ACE inhibitor. Peningkatan kadar kinin juga dapat memediasi efek lain dari ACE inhibitor, yaitu peningkatan sensitivitas jaringan terhadap insulin dan penurunan kadar glukosa darah pada pasien. diabetes mellitus Tipe 2. Selain itu, akumulasi kinin mungkin mendasari dua efek samping terpenting dari ACE inhibitor: batuk, angioedema, dan anafilaksis.
Selain ACE, protease serin yang disebut chymases juga dapat mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II. Enzim-enzim ini terdapat di berbagai jaringan; aktivitas mereka sangat tinggi di ventrikel jantung. Dengan demikian, terdapat mekanisme ACE-independen untuk pembentukan angiotensin II.

Angiotensin II

Seperti hormon peptida lainnya, angiotensin II berikatan dengan reseptor yang terletak di membran plasma sel target. Dua kelas reseptor angiotensin II telah dijelaskan - AT1 dan AT2; mRNA mereka diisolasi dan dikloning. Hampir semua efek angiotensin II pada kardiovaskular, ginjal, dan adrenal yang diketahui dimediasi melalui reseptor AT1, sedangkan reseptor AT2 dapat memediasi efek peptida ini pada diferensiasi dan pertumbuhan sel. Kedua kelas reseptor mengandung tujuh domain transmembran. AT1 digabungkan dengan protein G, yang mengaktifkan fosfolipase C, sehingga meningkatkan hidrolisis fosfoinositida untuk membentuk inositol trifosfat dan diacylgliserol. “Pembawa pesan kedua” ini memicu serangkaian reaksi intraseluler, termasuk peningkatan konsentrasi kalsium dalam sel, aktivasi protein kinase dan, mungkin, penurunan konsentrasi cAMP intraseluler. Mekanisme transmisi sinyal dari reseptor AT2 masih belum diketahui.
Angiotensin II adalah faktor penekan yang kuat; Dengan menyempitkan arteriol, hal ini meningkatkan resistensi perifer total. Vasokonstriksi terjadi di semua jaringan, termasuk ginjal, dan berperan dalam autoregulasi aliran darah ginjal. Selain itu, angiotensin II meningkatkan frekuensi dan kekuatan kontraksi jantung.
Bekerja langsung pada korteks adrenal, angiotensin II merangsang sekresi aldosteron, dan merupakan pengatur terpenting sekresi hormon ini. Ini memainkan peran penting dalam mengatur keseimbangan Na+. Misalnya, penurunan volume cairan ekstraseluler karena asupan Na+ yang tidak mencukupi merangsang sistem renin-angiotensin. Di satu sisi, efek vasokonstriktor angiotensin II membantu menjaga tekanan darah dalam kondisi penurunan volume cairan ekstraseluler, dan di sisi lain, angiotensin II merangsang sekresi aldosteron sehingga menyebabkan retensi natrium, yang membantu menjaga volume plasma.
Dengan penurunan volume intravaskular yang kronis, karakteristik asupan Na+ yang rendah, peningkatan kadar angiotensin II yang terus-menerus menyebabkan penurunan jumlah reseptor AT1 di pembuluh darah, dan derajat vasokonstriksi kurang dari yang diharapkan. Sebaliknya, jumlah reseptor AT1 di zona glomerulosa korteks adrenal meningkat seiring dengan penurunan volume intravaskular, dan sekresi aldosteron di bawah pengaruh angiotensin II meningkat lebih besar. Diasumsikan bahwa efek berlawanan dari penurunan kronis volume intravaskular terhadap sensitivitas pembuluh darah dan kelenjar adrenal terhadap angiotensin II dapat dibenarkan secara fisiologis: dalam kondisi asupan Na+ rendah, peningkatan tajam sekresi aldosteron meningkatkan reabsorpsi ion ini dalam ginjal tanpa peningkatan tekanan darah yang signifikan. Dalam beberapa kasus hipertensi, “modulasi natrium” sensitivitas adrenal dan pembuluh darah terhadap angiotensin II terganggu.
Angiotensin II meningkatkan respons pembuluh darah perifer dan jantung terhadap pengaruh simpatik(dengan memfasilitasi sekresi norepinefrin oleh ujung saraf dan meningkatkan sensitivitas membran otot polos pembuluh darah terhadap pemancar ini). Selain itu, di bawah pengaruh angiotensin II, sekresi adrenalin oleh medula adrenal meningkat.
Sejumlah antagonis angiotensin II digunakan di klinik, yang hanya bekerja pada reseptor AT1, tanpa mempengaruhi efek yang dimediasi oleh reseptor AT2. Di sisi lain, inhibitor ACE mengurangi aktivitas kedua kelas reseptor. Penghambat reseptor angiotensin tidak mempengaruhi kadar bradikinin. Karena ACE inhibitor menurunkan tekanan darah sebagian dengan meningkatkan kadar bradikinin, dan angiotensin II diproduksi bahkan dengan blokade ACE, menggabungkan ACE inhibitor dengan AT1 blocker dapat menurunkan tekanan darah lebih besar dibandingkan hanya menggunakan satu obat saja.
Blokade pembentukan dan efek perifer angiotensin II digunakan untuk tujuan terapeutik. Misalnya, peningkatan kadar angiotensin II pada gagal jantung kongestif dengan curah jantung rendah meningkatkan retensi garam dan air dan, dengan menyebabkan vasokonstriksi, meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan dengan demikian afterload jantung. Inhibitor ACE atau penghambat reseptor angiotensin melebar pembuluh perifer, meningkatkan perfusi jaringan dan kinerja miokard, dan juga meningkatkan ekskresi garam dan air melalui ginjal.

Pengaruh angiotensin II pada otak

Angiotensin II adalah peptida polar yang tidak menembus sawar darah otak. Namun, hal ini dapat mempengaruhi otak dengan bertindak melalui struktur yang berdekatan dengan otak ventrikel serebral dan berbaring di luar penghalang darah-otak. Organ subfornikal sangat penting dalam aksi angiotensin II, organ pembuluh darah pelat terminal dan bagian ekor bagian bawah ventrikel keempat.
Penyebab angiotensin II rasa haus yang ekstrim. Reseptor yang memediasi efek ini sebagian besar terletak di organ subfornikal. Di bawah pengaruh angiotensin II, sekresi vasopresin juga meningkat (terutama karena peningkatan osmolalitas plasma). Dengan demikian, sistem renin-angiotensin mungkin memainkan peran penting dalam pengaturan keseimbangan air, terutama pada kondisi hipovolemia.
Sejumlah model patogenesis hipertensi arteri mengasumsikan pembentukan angiotensin II langsung di otak. Namun, tingkat peningkatan tekanan darah akibat efek angiotensin II pada otak secara signifikan lebih kecil dibandingkan dengan efek langsung peptida ini pada pembuluh darah. Pada sebagian besar hewan, reseptor yang memediasi efek hipertensi serebral dari angiotensin II terletak di area postrema. Efek sentral lain dari angiotensin II termasuk stimulasi sekresi ACTH, penurunan ARP, dan peningkatan keinginan akan garam, terutama karena peningkatan kadar mineralokortikoid. Arti penting dari semua efek sentral angiotensin ini (dan lainnya) masih harus ditentukan.

Sistem renin-angiotensi lokal

Semua komponen sistem renin-angiotensin terdapat tidak hanya dalam aliran darah secara umum, tetapi juga di berbagai jaringan, dan oleh karena itu angiotensin II dapat dibentuk secara lokal. Jaringan-jaringan ini termasuk ginjal, otak, jantung, ovarium, kelenjar adrenal, testis, dan pembuluh darah perifer. Di ginjal, angiotensin II secara langsung merangsang reabsorpsi Na+ di segmen atas tubulus proksimal (sebagian dengan mengaktifkan countertransport Na+/H+ di membran luminal). Angiotensin II yang berasal dari lokal atau sistemik juga memainkan peran penting dalam mempertahankan GFR selama hipovolemia dan penurunan aliran darah arteri. Di bawah pengaruh angiotensin II, arteriol eferen menyempit lebih besar daripada arteriol aferen, yang menyebabkan peningkatan tekanan hidrolik di kapiler glomeruli ginjal dan mencegah penurunan GFR dengan penurunan perfusi ginjal.

Sistem renin-angiotensin dan hipertensi arteri

Penyakit hipertonik

(modul langsung4)

Tekanan darah bergantung pada curah jantung dan resistensi pembuluh darah perifer. Penyakit hipertonik disebabkan oleh peningkatan resistensi pembuluh darah perifer, yang pada gilirannya ditentukan oleh interaksi kompleks dari banyak hormon dan faktor pertumbuhan yang diproduksi secara sistemik dan lokal, serta pengaruh neurogenik. Namun, faktor spesifik (atau faktor-faktor) yang mendasari patogenesis hipertensi belum diketahui. Data yang diketahui tentang peningkatan tekanan darah dengan gangguan perfusi ginjal dan peningkatan sekresi renin memungkinkan kita untuk melihat peran sistem renin-angiotensin dalam etiologi hipertensi.
Kembali ke awal tahun 1970-an, Laragh dkk. diusulkan untuk mengevaluasi peran relatif vasokonstriksi dan peningkatan volume intravaskular dalam patogenesis hipertensi menurut ARP. Dengan peningkatan ARP, vasokonstriksi dianggap sebagai mekanisme utama perkembangan penyakit ini, dan dengan ARP rendah, peningkatan volume intravaskular dianggap. Meskipun gagasan ini secara teoritis dapat dibenarkan, namun tidak selalu dikonfirmasi oleh hasil studi hemodinamik. Selain itu, obat-obatan yang mempengaruhi sistem renin-angiotensin (ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin) membantu bahkan dengan hipertensi dengan ARP rendah.
Seperti disebutkan di atas, diet dengan konten rendah Na + meningkatkan respon adrenal terhadap angiotensin II, sekaligus mengurangi sensitivitas pembuluh darah terhadap peptida ini. Pemuatan Na+ mempunyai efek sebaliknya. Pada orang yang sehat mengkonsumsi sejumlah besar Na+ , perubahan reaktivitas adrenal dan pembuluh darah berkontribusi terhadap peningkatan aliran darah ginjal dan penurunan reabsorpsi Na+ di ginjal. Keduanya memfasilitasi pembuangan kelebihan Na+ dari tubuh. Pada hampir 50% kasus hipertensi dengan ARP normal atau meningkat, ditemukan pelanggaran kemampuan menghilangkan beban natrium. Diasumsikan bahwa cacat utama berhubungan dengan produksi lokal angiotensin II atau gangguan reseptornya, akibatnya fluktuasi konsumsi Na+ tidak mengubah reaktivitas jaringan target. Inhibitor ACE, dengan mengurangi tingkat angiotensin I, mengembalikan reaktivitas kelenjar adrenal dan pembuluh darah dalam kasus tersebut.
Pada sekitar 25% pasien, ARP berkurang. Hipertensi dengan ARP rendah lebih sering ditemukan pada orang berkulit hitam dan lanjut usia. Diasumsikan bahwa dalam kasus ini tekanan darah sangat sensitif terhadap garam, dan penurunannya paling mudah dicapai dengan bantuan diuretik dan antagonis kalsium. Meskipun ACE inhibitor sebelumnya dianggap tidak efektif pada hipertensi dengan ARP rendah, penelitian terbaru menunjukkan bahwa nilai ARP mungkin tidak menjadi prediktor efektivitas obat golongan ini. Ada kemungkinan bahwa efektivitas ACE inhibitor dalam kasus tersebut dikaitkan dengan peningkatan kadar bradikinin atau penghambatan produksi lokal angiotensin II di ginjal, otak, dan pembuluh darah. Hal ini diperkuat oleh penelitian terbaru pada tikus transgenik (pembawa gen renin tikus). Tikus-tikus ini mengalami hipertensi arteri yang parah dan seringkali berakibat fatal, yang dapat dikurangi dengan penghambat ACE atau penghambat reseptor angiotensin. Meskipun ARP, serta kadar angiotensin II plasma dan renin vena ginjal berkurang pada hewan ini, kadar renin adrenal dan prorenin plasma meningkat, dan adrenalektomi menyebabkan penurunan tekanan darah. Dengan demikian, ARP dalam darah sistemik tidak mencerminkan keadaan sistem renin-angiotensin lokal dan perannya dalam patogenesis hipertensi arteri.
Studi molekuler terbaru juga mendukung keterlibatan sistem renin-angiotensin dalam patogenesis hipertensi. Pada saudara kandung, ditemukan hubungan antara alel gen angiotensinogen dan hipertensi. Sebuah korelasi telah ditemukan antara kadar angiotensinogen plasma dan tekanan darah; pada hipertensi, konsentrasi angiotensinogen meningkat. Apalagi jika orang tua menderita hipertensi, maka kadar angiotensinogen akan meningkat pada anak dengan tekanan darah normal.

Hipertensi renovaskular

Hipertensi renovaskular adalah penyebab paling umum dari peningkatan tekanan darah yang bergantung pada renin. Menurut berbagai sumber, ditemukan pada 1-4% pasien penderita hipertensi arteri dan merupakan bentuk penyakit ini yang paling dapat disembuhkan. Di antara orang Afrika-Amerika, patologi arteri ginjal dan hipertensi renovaskular lebih jarang terjadi dibandingkan di antara orang kulit putih. Aterosklerosis atau hiperplasia fibromuskular pada dinding arteri ginjal menyebabkan penurunan perfusi ginjal dan peningkatan produksi renin dan angiotensin II. Tekanan darah meningkat, namun kadar angiotensin II yang tinggi menekan sekresi renin dari ginjal kontralateral. Oleh karena itu, total ARP mungkin tetap normal atau hanya sedikit meningkat. Peningkatan tekanan darah mungkin berhubungan dengan penyebab anatomi lainnya: infark ginjal, kista, hidronefrosis, dll.
Mengingat insiden kasus tersebut relatif rendah, skrining semua pasien dengan tekanan darah tinggi untuk hipertensi renovaskular tidaklah praktis. Pertama, Anda harus memastikan sifat “non-idiopatik” dari hipertensi arteri pada pasien ini.

Hipertensi renovaskular harus dicurigai pada kasus berikut:

dengan hipertensi berat (tekanan darah diastolik > 120 mm Hg) dengan gagal ginjal progresif atau refrakter terhadap terapi obat agresif;
dengan peningkatan tekanan darah yang cepat atau hipertensi maligna dengan retinopati stadium III atau IV;
untuk hipertensi sedang atau berat pada pasien dengan aterosklerosis difus atau asimetri ukuran ginjal yang terdeteksi secara tidak sengaja;
dengan peningkatan akut kadar kreatinin plasma (karena alasan yang tidak diketahui atau selama pengobatan dengan ACE inhibitor);
dengan peningkatan akut pada tekanan darah yang sebelumnya stabil;
saat mendengarkan murmur sistol-diastolik pada aorta perut;
dengan perkembangan hipertensi pada orang di bawah usia 20 tahun atau di atas 50 tahun;
untuk hipertensi sedang atau berat pada orang dengan episode edema paru berulang;
dengan hipokalemia dengan latar belakang ARP normal atau meningkat tanpa adanya terapi diuretik;
dengan tidak adanya hipertensi arteri dalam riwayat keluarga.

Penurunan fungsi ginjal akut selama pengobatan dengan ACE inhibitor atau penghambat reseptor angiotensin menunjukkan stenosis arteri ginjal bilateral. Dalam situasi ini, tekanan di glomeruli kedua ginjal dipertahankan oleh angiotensin II, yang mengkonstriksi arteriol eferen, dan penghapusan efek ini menyebabkan penurunan tekanan intraglomerulus dan GFR.
Metode standar untuk mendiagnosis lesi pembuluh darah ginjal adalah angiografi ginjal. Namun, penelitian ini memiliki risiko nekrosis tubular akut, dan oleh karena itu digunakan pencitraan non-invasif pada pembuluh ginjal dan tes farmakologis. Metode modern untuk mendiagnosis patologi renovaskular meliputi: 1) tes stimulasi dengan kaptopril dan penentuan ARP; 2) renografi dengan kaptopril; 3) studi Doppler; 4) angiografi resonansi magnetik (MRA); 5) CT spiral.
Peningkatan kadar renin plasma basal tidak membuktikan adanya hipertensi renovaskular, karena hanya meningkat pada 50-80% pasien tersebut. Biasanya, ACE inhibitor captopril, dengan menghalangi kerja angiotensin II melalui mekanisme umpan balik negatif, menyebabkan hiperreninemia reaktif. Pada pasien dengan stenosis arteri ginjal, reaksi ini meningkat, dan tingkat renin, yang ditentukan 1 jam setelah mengonsumsi kaptopril, jauh lebih tinggi dibandingkan pada hipertensi. Sensitivitas dan spesifisitas tes ini masing-masing adalah 93-100% dan 80-95%. Obat ini kurang sensitif pada orang kulit hitam, pada pasien muda, pada pasien dengan gagal ginjal atau menerima terapi antihipertensi.
Stenosis arteri ginjal merangsang sistem renin-angiotensin ginjal ipsilateral, dan angiotensin II, dengan menyempitkan arteriol eferen, membantu menjaga tekanan intraglomerular dan GFR. Inhibitor ACE (misalnya kaptopril) mengurangi produksi angiotensin II dan dengan demikian menurunkan tekanan glomerulus dan GFR. Pemindaian isotop ginjal sebelum dan sesudah mengonsumsi kaptopril dapat mendeteksi iskemia ginjal unilateral. Jika akumulasi maksimum isotop di satu ginjal berkurang atau melambat dibandingkan ginjal lainnya, hal ini menandakan kerusakan pada pembuluh darah ginjal. Sensitivitas tes ini pada pasien yang berisiko tinggi mengalami stenosis arteri ginjal mencapai 90%.
Baru-baru ini, kombinasi dari USG dupleks ginjal dengan pengukuran aliran darah arteri ginjal (studi Doppler). Kekhususan metode yang sedemikian kompleks melebihi 90%, tetapi bergantung pada pengalaman peneliti. Akumulasi gas di usus, obesitas, pembedahan baru-baru ini, atau adanya arteri ginjal tambahan membuat visualisasi stenosis menjadi sulit. Data kecepatan aliran darah yang diperoleh dari studi Doppler memungkinkan seseorang menghitung resistensi pada arteri ginjal dan memutuskan pasien mana yang mendapat manfaat dari revaskularisasi.
Berbeda dengan pengamatan lama, di mana sensitivitas MRA diperkirakan 92-97%, penelitian modern hanya menunjukkan sensitivitas 62% dan spesifisitas metode ini 84%. Sensitivitas MRA sangat rendah pada stenosis arteri ginjal yang berhubungan dengan displasia fibromuskular. Metode yang paling sensitif untuk mendeteksi stenosis arteri ginjal adalah CT spiral; sensitivitas dan spesifisitas metode ini di studi individu masing-masing mencapai 98% dan 94%.
Karena kurangnya metode non-invasif yang cukup sensitif yang dapat sepenuhnya menyingkirkan stenosis arteri ginjal, dokter seringkali harus memutuskan kapan dan bagaimana memeriksa keadaan aliran darah ginjal pada pasien dengan hipertensi arteri. Mann dan Pickering, berdasarkan indeks kecurigaan klinis, mengusulkan algoritma praktis untuk memilih pasien untuk diagnosis hipertensi renovaskular dan angiografi ginjal. Pada pasien dengan risiko sedang, disarankan untuk memulai dengan pemeriksaan Doppler dengan perhitungan resistensi pembuluh darah ginjal.
Untuk pasien dengan hipertensi renovaskular, ini diindikasikan koreksi anatomi pembuluh ginjal. Jika arteriografi menunjukkan penyempitan salah satu atau kedua arteri ginjal lebih dari 75%, ini menunjukkan kemungkinan hipertensi arteri berasal dari ginjal. Signifikansi hemodinamik stenosis dapat dinilai dengan menentukan kadar renin dalam darah vena ginjal di sisi stenosis dan membandingkannya dengan kadar renin dalam darah yang mengalir dari ginjal kontralateral. Rasio tingkat ini lebih besar dari 1,5 biasanya dianggap signifikan, meskipun rasio yang lebih kecil tidak mengecualikan diagnosis. Mengonsumsi ACE inhibitor sebelum kateterisasi vena ginjal dapat meningkatkan sensitivitas tes ini. Perawatan bedah menormalkan tekanan darah pada lebih dari 90% pasien dengan stenosis arteri ginjal dan peningkatan sekresi renin unilateral. Namun, angioplasti atau pembedahan juga efektif pada banyak pasien dengan rasio kadar renin di kedua vena ginjal kurang dari 1,5. Oleh karena itu, penentuan rasio tersebut pada kasus stenosis arteri ginjal yang signifikan tidak lagi dianggap perlu. Indikator ini mungkin berguna dalam kasus stenosis arteri ginjal bilateral atau segmental, karena memungkinkan seseorang untuk menentukan ginjal atau segmen mana yang merupakan sumber peningkatan produksi renin.
Perhitungan indeks resistensi arteri ginjal [(1 - kecepatan aliran darah pada akhir diastol)/(kecepatan aliran darah maksimum pada sistol) x 100] menurut studi duplex Doppler membantu memprediksi efektivitas revaskularisasi ginjal. Dengan indeks resistensi lebih besar dari 80, pembedahan biasanya tidak berhasil. Pada sekitar 80% pasien, fungsi ginjal terus memburuk, dan penurunan tekanan darah yang signifikan hanya diamati pada satu pasien. Sebaliknya, ketika indeks resistensi kurang dari 80, revaskularisasi ginjal menyebabkan penurunan tekanan darah pada lebih dari 90% pasien. Indeks resistensi yang tinggi mungkin mengindikasikan kerusakan pembuluh darah intrarenal dan glomerulosklerosis. Oleh karena itu, pemulihan patensi arteri ginjal utama dalam kasus seperti itu tidak menurunkan tekanan darah dan tidak meningkatkan fungsi ginjal. Studi terbaru mengkonfirmasi kurangnya penurunan tekanan darah setelah revaskularisasi pada pasien dengan stenosis arteri ginjal berat (>70%) dan penurunan fungsi ginjal (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Koreksi anatomi arteri ginjal dilakukan dengan angioplasti perkutan (dengan atau tanpa pemasangan stent) atau dengan pembedahan langsung. Pertanyaan tentang metode optimal pengobatan tetap terbuka karena tidak ada uji coba acak yang membandingkan hasil angioplasti (dengan atau tanpa pemasangan stent), pembedahan dan terapi obat. Untuk displasia fibromuskular, metode pilihannya tetap angioplasti, yang menurut berbagai sumber dapat menyembuhkan 50-85% pasien. Pada 30-35% kasus, angioplasti memperbaiki kondisi pasien, dan hanya kurang dari 15% kasus yang tidak efektif. Dengan stenosis arteri ginjal aterosklerotik, pilihan metode pengobatan jauh lebih sulit. Keberhasilan intervensi tergantung pada lokasi penyempitan arteri. Secara umum, bila arteri ginjal utama terpengaruh, angioplasti memberikan hasil terbaik, dan bila ostianya menyempit, diperlukan pemasangan stent. Angioplasti saja pada aterosklerosis arteri ginjal menghilangkan hipertensi arteri pada 8-20% pasien, menyebabkan penurunan tekanan pada 50-60% kasus dan tidak efektif pada 20-30% kasus. Selain itu, dalam waktu 2 tahun setelah prosedur tersebut, 8-30% pasien mengalami restenosis arteri ginjal. Angioplasti bahkan kurang berhasil pada kasus penyakit arteri ginjal bilateral atau hipertensi arteri kronis. Untuk meningkatkan efektivitas angioplasti, digunakan stent. Menurut sejumlah penelitian yang tidak terkontrol, penurunan tekanan darah dalam kasus seperti itu diamati pada 65-88% pasien, dan restenosis hanya terjadi pada 11-14% pasien. Saat melakukan revaskularisasi ginjal, risiko ateroemboli (terkait dengan angiografi), penurunan fungsi ginjal, dan nefrotoksisitas (akibat penggunaan zat kontras sinar-X beryodium) harus diperhitungkan.
Masalah penting lainnya adalah menilai kemungkinan perbaikan fungsi ginjal setelah intervensi, terutama pada stenosis arteri ginjal bilateral dengan penurunan aliran darah ginjal dan GFR, namun pembahasan masalah ini berada di luar cakupan bab ini. Perawatan pasien dengan stenosis arteri ginjal aterosklerotik memerlukan penerapan tindakan umum untuk memerangi aterosklerosis - berhenti merokok, mencapai nilai target tekanan darah dan menghilangkan gangguan metabolisme lipid. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa statin tidak hanya memperlambat, tetapi juga mendorong regresi lesi aterosklerotik.
Koreksi bedah stenosis arteri ginjal biasanya dilakukan dengan endarterektomi atau operasi bypass. Metode ini umumnya lebih efektif dibandingkan angioplasti, namun operasi ini mungkin berhubungan dengan angka kematian yang lebih besar, terutama pada pasien lanjut usia yang memiliki penyakit kardiovaskular yang menyertai. Secara mayoritas pusat kesehatan Revaskularisasi ginjal sebaiknya dilakukan dengan angioplasti perkutan dengan pemasangan stent, terutama pada kasus stenosis ostia arteri ginjal. Revaskularisasi bedah dilakukan hanya jika angioplasti tidak efektif atau jika diperlukan pembedahan simultan pada aorta.
Dalam kasus kondisi umum pasien yang buruk atau keraguan tentang diagnosis, gunakan perawatan obat. Uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini menunjukkan bahwa revaskularisasi ginjal pada pasien dengan dugaan hipertensi renovaskular yang menerima perawatan medis konservatif tidak selalu memberikan hasil yang diinginkan. Inhibitor ACE dan antagonis reseptor AT1 selektif sangat efektif, meskipun, seperti telah disebutkan, pada stenosis arteri ginjal bilateral, obat ini dapat mengurangi resistensi arteriol glomerulus eferen dan, dengan demikian, memperburuk fungsi ginjal. β-blocker dan antagonis kalsium juga digunakan.

Tumor yang mensekresi renin

Tumor yang mensekresi renin sangat jarang terjadi. Biasanya berupa hemangiopericytoma yang mengandung unsur sel juxtaglomerular. Tumor ini terdeteksi oleh CT dan ditandai dengan peningkatan kadar renin dalam darah vena pada ginjal yang terkena. Neoplasma lain yang mensekresi renin (misalnya tumor Wilms, tumor paru-paru), disertai aldosteronisme sekunder dengan hipertensi arteri dan hipokalemia, juga telah dijelaskan.

Hipertensi arteri yang dipercepat

Hipertensi arteri yang dipercepat ditandai dengan peningkatan tekanan diastolik yang akut dan signifikan. Hal ini didasarkan pada arteriosklerosis progresif. Konsentrasi renin dan aldosteron plasma dapat mencapai nilai yang sangat tinggi. Dipercaya bahwa hiperreninemia dan percepatan perkembangan hipertensi arteri disebabkan oleh kejang pembuluh darah dan sklerosis luas pada korteks ginjal. Intensif terapi antihipertensi biasanya menghilangkan kejang pembuluh darah dan menyebabkan penurunan tekanan darah seiring waktu.

Terapi estrogen

Terapi penggantian estrogen atau kontrasepsi oral dapat meningkatkan konsentrasi aldosteron serum. Hal ini disebabkan oleh peningkatan produksi angiotensinogen dan, mungkin, angiotensin II. Kadar aldosteron juga meningkat secara sekunder, tetapi hipokalemia jarang terjadi saat mengonsumsi estrogen.

Memecah protein lain dalam darah angiotensinogen (ATG) dengan pembentukan protein angiotensin 1 (AT1), terdiri dari 10 asam amino (dekapeptida).

Enzim darah lainnya APF(Enzim pengonversi angiotensin, Enzim pengonversi angiotensin (ACE), Faktor pengonversi paru-paru E) membelah dua ekor asam amino dari AT1 untuk membentuk protein 8 asam amino (oktapeptida) yang disebut angiotensin 2 (AT2). Enzim lain, chymases, cathepsin G, tonin dan protease serin lainnya, juga memiliki kemampuan untuk membentuk angiotensin 2 dari AT1, tetapi pada tingkat yang lebih rendah. Kelenjar pineal otak mengandung sejumlah besar chymase, yang mengubah AT1 menjadi AT2. Angiotensin 2 terutama terbentuk dari angiotensin 1 di bawah pengaruh ACE. Pembentukan AT2 dari AT1 oleh chymases, cathepsin G, tonin dan protease serin lainnya disebut jalur alternatif pembentukan AT2. ACE terdapat dalam darah dan seluruh jaringan tubuh, tetapi ACE paling banyak disintesis di paru-paru. ACE adalah kininase, sehingga memecah kinin, yang memiliki efek vasodilatasi dalam tubuh.

Angiotensin 2 memberikan efeknya pada sel-sel tubuh melalui protein pada permukaan sel yang disebut reseptor angiotensin (reseptor AT). Reseptor AT adalah jenis yang berbeda: Reseptor AT1, Reseptor AT2, Reseptor AT3, Reseptor AT4 dan lain-lain. AT2 memiliki afinitas terbesar terhadap reseptor AT1. Oleh karena itu, AT2 pertama-tama berinteraksi dengan reseptor AT1. Akibat hubungan tersebut terjadi proses yang menyebabkan peningkatan tekanan darah (BP). Jika tingkat AT2 tinggi, dan tidak ada reseptor AT1 bebas (tidak terikat dengan AT2), maka AT2 berikatan dengan reseptor AT2, yang afinitasnya lebih rendah. Koneksi AT2 dengan reseptor AT2 memicu proses sebaliknya yang menyebabkan penurunan tekanan darah.

Angiotensin 2 (AT2) menghubungkan ke reseptor AT1:

memiliki efek vasokonstriktor yang sangat kuat dan tahan lama pada pembuluh darah (hingga beberapa jam), sehingga meningkatkan resistensi pembuluh darah, dan karenanya, tekanan darah (BP). Akibat hubungan AT2 dengan reseptor AT1 sel pembuluh darah, proses kimia, akibatnya sel otot polos tunika media berkontraksi, pembuluh darah menyempit (terjadi vasospasme), diameter bagian dalam pembuluh darah (lumen pembuluh darah) berkurang, dan resistensi pembuluh darah meningkat. Pada dosis hanya 0,001 mg, AT2 dapat meningkatkan tekanan darah lebih dari 50 mmHg.
memulai retensi natrium dan air dalam tubuh, yang meningkatkan volume darah yang bersirkulasi, dan, akibatnya, tekanan darah. Angiotensin 2 bekerja pada sel-sel zona glomerulosa kelenjar adrenal. Akibat tindakan ini, sel-sel zona glomerulosa kelenjar adrenal mulai mensintesis dan melepaskan hormon aldosteron (mineralokortikoid) ke dalam darah. AT2 mendorong pembentukan aldosteron dari kortikosteron melalui aksinya pada aldosteron sintetase. Aldosteron meningkatkan reabsorpsi (penyerapan) natrium, dan air, dari tubulus ginjal ke dalam darah. Ini menghasilkan:
- terhadap retensi air dalam tubuh, dan, oleh karena itu, peningkatan volume darah yang bersirkulasi dan mengakibatkan peningkatan tekanan darah;
- Retensi natrium dalam tubuh menyebabkan natrium bocor ke dalam sel endotel yang melapisi bagian dalam pembuluh darah. Peningkatan konsentrasi natrium dalam sel menyebabkan peningkatan jumlah air dalam sel. Sel endotel meningkat volumenya (membengkak, “membengkak”). Hal ini menyebabkan penyempitan lumen pembuluh darah. Mengurangi lumen kapal meningkatkan resistensinya. Peningkatan resistensi pembuluh darah meningkatkan kekuatan kontraksi jantung. Selain itu, retensi natrium meningkatkan sensitivitas reseptor AT1 terhadap AT2. Ini mempercepat dan meningkatkan efek vasokonstriktor AT2. Semua ini menyebabkan peningkatan tekanan darah
merangsang sel-sel hipotalamus untuk mensintesis dan melepaskannya ke dalam darah hormon antidiuretik sel vasopresin dan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dari adenohipofisis (kelenjar hipofisis anterior). Vasopresin memiliki:
1. efek vasokonstriktor;
2. menahan air dalam tubuh, meningkatkan reabsorpsi (penyerapan) air dari tubulus ginjal ke dalam darah sebagai akibat perluasan pori-pori antar sel. Hal ini menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi;
3. meningkatkan efek vasokonstriktor katekolamin (adrenalin, norepinefrin) dan angiotensin 2.
ACTH merangsang sintesis glukokortikoid oleh sel-sel zona fasciculata korteks adrenal: kortisol, kortison, kortikosteron, 11-deoksikortisol, 11-dehidrokortikosteron. Kortisol memiliki efek biologis terbesar. Kortisol tidak memiliki efek vasokonstriktor, tetapi meningkatkan efek vasokonstriktor hormon adrenalin dan norepinefrin, yang disintesis oleh sel-sel zona fasciculata korteks adrenal.
adalah kininase, oleh karena itu ia memecah kinin, yang memiliki efek vasodilatasi dalam tubuh.

Dengan peningkatan kadar angiotensin 2 dalam darah, rasa haus dan mulut kering mungkin muncul.

Dengan peningkatan AT2 darah dan jaringan yang berkepanjangan:

sel otot polos pembuluh darah berada dalam keadaan berkontraksi (kompresi) dalam waktu yang lama. Akibatnya, terjadi hipertrofi (penebalan) sel otot polos dan pembentukan serat kolagen yang berlebihan - dinding pembuluh darah menebal, diameter bagian dalam pembuluh darah berkurang. Jadi, hipertrofi lapisan otot pembuluh darah, yang berkembang di bawah pengaruh jangka panjang dari jumlah AT2 yang berlebihan dalam darah di pembuluh darah, meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, dan, akibatnya, tekanan darah;
jantung dipaksa berkontraksi dengan kekuatan yang lebih besar dalam waktu yang lama untuk memompa volume darah yang lebih besar dan mengatasi resistensi yang lebih besar dari pembuluh darah spasmodik. Hal ini pertama-tama menyebabkan perkembangan hipertrofi otot jantung, peningkatan ukurannya, peningkatan ukuran jantung (lebih besar dari ventrikel kiri), dan kemudian terjadi penipisan sel otot jantung (miokardiosit). , distrofinya (distrofi miokard), berakhir dengan kematian dan penggantiannya dengan jaringan ikat (kardiosklerosis ), yang pada akhirnya menyebabkan gagal jantung;
kejang pembuluh darah yang berkepanjangan, dikombinasikan dengan hipertrofi lapisan otot pembuluh darah, menyebabkan penurunan suplai darah ke organ dan jaringan. Pasokan darah yang tidak mencukupi terutama mempengaruhi ginjal, otak, penglihatan, dan jantung. Suplai darah yang tidak mencukupi ke ginjal dalam jangka waktu yang lama menyebabkan sel-sel ginjal mengalami keadaan distrofi (kelelahan), kematian dan penggantian dengan jaringan ikat (nefrosklerosis, penyusutan ginjal), dan penurunan fungsi ginjal (gagal ginjal). Pasokan darah yang tidak mencukupi ke otak menyebabkan penurunan kemampuan intelektual, daya ingat, keterampilan komunikasi, kinerja, gangguan emosi, gangguan tidur, sakit kepala, pusing, tinitus, gangguan sensorik dan gangguan lainnya. Pasokan darah yang tidak mencukupi ke jantung menyebabkan penyakit jantung koroner (angina pectoris, infark miokard). Pasokan darah yang tidak mencukupi ke retina mata menyebabkan gangguan ketajaman penglihatan yang progresif;
sensitivitas sel tubuh terhadap insulin menurun (resistensi insulin sel) – inisiasi dan perkembangan diabetes melitus tipe 2. Resistensi insulin menyebabkan peningkatan insulin dalam darah (hiperinsulinemia). Hiperinsulinemia yang berkepanjangan menyebabkan peningkatan tekanan darah yang terus-menerus - hipertensi arteri, yang menyebabkan:
- untuk retensi natrium dan air dalam tubuh - peningkatan volume darah yang bersirkulasi, peningkatan resistensi pembuluh darah, peningkatan kekuatan kontraksi jantung - peningkatan tekanan darah;
- untuk hipertrofi sel otot polos pembuluh darah - - peningkatan tekanan darah;
- untuk peningkatan kandungan ion kalsium di dalam sel - - peningkatan tekanan darah;
- untuk meningkatkan nada - peningkatan volume darah yang bersirkulasi, peningkatan kekuatan kontraksi jantung - peningkatan tekanan darah;

Angiotensin 2 mengalami pembelahan enzimatik lebih lanjut oleh glutamil aminopeptidase untuk membentuk Angiotensin 3, yang terdiri dari 7 asam amino. Angiotensin 3 memiliki efek vasokonstriktor yang lebih lemah dibandingkan angiotensin 2, namun kemampuannya untuk merangsang sintesis aldosteron lebih kuat. Angiotensin 3 dipecah oleh enzim arginin aminopeptidase menjadi angiotensin 4, terdiri dari 6 asam amino.

Tujuan utama pengobatan hipertensi arteri adalah pengendalian tingkat tekanan darah, pencegahan kerusakan organ target dan mencapai kepatuhan maksimal terhadap terapi. Saat ini, pengobatan hipertensi arteri sebagai cara awal untuk menurunkan tekanan darah, WHO dan Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi Arteri, para ahli merekomendasikan enam kelas obat.

Ini adalah obat terkenal seperti β-blocker, diuretik, antagonis kalsium, ACE inhibitor, β-blocker. Selain itu, dalam rekomendasi baru untuk pengobatan hipertensi arteri, penghambat reseptor angiotensin II dimasukkan dalam daftar ini untuk pertama kalinya. Obat-obatan ini memenuhi semua persyaratan yang diperlukan untuk pengobatan hipertensi arteri.

Mekanisme kerja penghambat angiotensin adalah penghambatan kompetitif reseptor angiotensin II. Angiotensin II adalah hormon utama dari sistem renin-angiotensin; menyebabkan vasokonstriksi, retensi garam dan air dalam tubuh dan mendorong remodeling dinding pembuluh darah dan miokardium.

Dengan demikian, kita dapat membedakan 2 efek negatif utama angiotensin II - hemodinamik dan proliferatif. Efek hemodinamik terdiri dari vasokonstriksi sistemik dan peningkatan tekanan darah, yang juga bergantung pada efek stimulasi angiotensin II pada sistem pressor lainnya.

Resistensi terhadap aliran darah meningkat terutama pada tingkat arteriol eferen glomerulus ginjal, yang mengakibatkan peningkatan tekanan hidrolik di kapiler glomerulus. Permeabilitas kapiler glomerulus juga meningkat. Efek proliferasi terdiri dari hipertrofi dan hiperplasia kardiomiosit, fibroblas, sel endotel dan otot polos arteriol, yang disertai dengan penurunan lumennya.

Hipertrofi dan hiperplasia sel mesangial terjadi di ginjal. Angiotensin II menyebabkan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis postganglionik, dan aktivitas bagian tengah sistem saraf simpatis meningkat. Anigotensin II meningkatkan sintesis aldosteron, yang menyebabkan retensi natrium dan peningkatan ekskresi kalium.

Pelepasan vasopresin juga meningkat, yang menyebabkan retensi air dalam tubuh. Penting untuk dicatat bahwa angiotensin II menghambat aktivator plasminogen dan mendorong pelepasan zat penekan yang paling kuat, endotelin I. Hal ini juga menunjukkan efek sitotoksik pada miokardium, dan, khususnya, peningkatan pembentukan anion superoksida, yang dapat mengoksidasi. lipid dan menonaktifkan oksida nitrat.

Angiotensin II menonaktifkan bradikinin, sehingga menyebabkan penurunan produksi oksida nitrat. Akibatnya, efek positif oksida nitrat melemah secara signifikan - vasodilatasi, proses antiproliferatif, agregasi trombosit. Efek angiotensin II diwujudkan melalui reseptor spesifik.

Dua subtipe utama reseptor angiotensin II telah ditemukan: AT1 dan AT2. AT1 adalah yang paling umum, mereka memediasi sebagian besar efek angiotensin di atas (proses vasokonstriksi, retensi garam dan air, dan remodeling). Penghambat reseptor angiotensin II menggantikan angiotensin II pada reseptor AT1 dan dengan demikian mencegah perkembangan efek samping di atas.

Ada dua jenis efek pada angiotensin II: pengurangan pembentukannya dengan bantuan enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) dan blokade reseptor angiotensin II (penghambat reseptor angiotensin). Mengurangi pembentukan angiotensin II dengan menggunakan ACE inhibitor telah lama dilakukan dalam praktik klinis, namun kemungkinan ini tidak mempengaruhi jalur pembentukan angiotensin II yang tidak bergantung pada ACE (seperti peptidase endotel dan ginjal, aktivator plasminogen jaringan, chymase, cathepsin G. dan elastase, yang dapat diaktifkan sebagai kompensasi saat menggunakan ACE inhibitor), dan tidak lengkap.

Selain itu, efek angiotensin II pada semua jenis reseptor zat ini melemah secara nonselektif. Secara khusus, efek angiotensin II pada reseptor AT2 (reseptor tipe kedua), yang melaluinya sifat angiotensin II yang sangat berbeda (anti-proliferatif dan vasodilatasi) diwujudkan, yang memiliki efek pemblokiran pada remodeling patologis organ target.

Dengan penggunaan ACE inhibitor jangka panjang, efek "melarikan diri" terjadi, dinyatakan dalam penurunan efeknya pada neurohormon (sintesis aldosteron dan angiotensin dipulihkan), karena jalur pembentukan angiotensin II tidak bergantung pada ACE secara bertahap mulai aktif. Cara lain untuk mengurangi efek angiotensin II adalah blokade selektif reseptor AT1, yang juga merangsang reseptor AT2;

pada saat yang sama, tidak ada efek pada sistem kalikreinkin (potensiasi tindakan yang menentukan bagian dari efek positif ACE inhibitor). Jadi, jika ACE inhibitor memberikan blokade non-selektif tindakan negatif AT II, kemudian AT II receptor blocker (ARB II) melakukan blokade selektif (lengkap) terhadap kerja AT II pada reseptor AT1.

Selain itu, stimulasi angiotensin II pada reseptor AT2 yang tidak diblokir mungkin memiliki peran tambahan yang bermanfaat dengan meningkatkan produksi oksida nitrat melalui mekanisme yang bergantung pada bradikinin dan tidak bergantung pada bradikinin. Jadi, secara teoritis, penggunaan penghambat reseptor angiotensin II dapat memberikan efek positif ganda - baik melalui blokade reseptor AT1 maupun melalui stimulasi reseptor AT2 yang tidak diblokir oleh angiotensin II.

Penghambat reseptor angiotensin II yang pertama adalah losartan, terdaftar untuk pengobatan hipertensi arteri pada tahun 1994. Selanjutnya, obat-obatan golongan ini muncul, seperti valsartan, candesartan, irbesartan, dan eprosartan, yang baru-baru ini terdaftar di Rusia. Sejak implementasi di praktek klinis Obat-obatan ini telah menjalani banyak penelitian yang mengkonfirmasi efektivitas tinggi dan efek menguntungkannya pada titik akhir.

Mari kita pertimbangkan studi klinis yang paling penting: Studi multisenter acak, double-blind LIFE (Losartan Intervensi Untuk Pengurangan Titik Akhir dalam Studi Hipertensi), yang berlangsung sekitar 5 tahun, menjadi salah satu studi sentral yang menunjukkan efek efektif losartan pada titik akhir hipertensi. .

Studi LIFE melibatkan 9.193 pasien berusia 55-80 tahun dengan hipertensi dan tanda-tanda hipertrofi ventrikel kiri (kriteria EKG). Setelah periode penggunaan plasebo selama 1-2 minggu, pasien dengan tingkat tekanan darah sistolik 160-200 mm Hg. dan tekanan darah diastolik - 95-115 mm Hg. diacak untuk menerima losartan atau atenolol.

Jika tingkat tekanan darah tidak cukup diturunkan, penambahan hidroklorotiazid atau obat antihipertensi lainnya, kecuali ACE inhibitor, sartans dan β-blocker, diperbolehkan. Jika dirangkum, ternyata pada kelompok losartan, kematian karena segala sebab terjadi pada 63 pasien, dan pada kelompok atenolol - pada 104 pasien (p = 0,002).

Jumlah kematian akibat patologi kardiovaskular adalah 38 pada kelompok losartan dan 61 pada kelompok atenolol (p = 0,028). Stroke iskemik terjadi pada 51 pasien yang menerima losartan dan pada 65 pasien yang menerima atenolol (p = 0,205), dan serangan jantung akut miokardium - masing-masing pada 41 dan 50 pasien (p=0,373).

Rawat inap karena eksaserbasi CHF diperlukan pada 32 pasien pada kelompok losartan dan 55 pada kelompok atenolol (p = 0,019). Di antara pasien diabetes mellitus (DM) dalam studi LIFE, titik akhir primer diamati pada 17 pasien yang menerima losartan dan 34 pasien. menerima atenolol. Dari penyakit kardiovaskular 4 pasien diabetes yang diobati dengan losartan dan 15 pasien yang diobati dengan atenolol meninggal.

Jumlah kematian akibat penyebab lain masing-masing adalah 5 dan 24 orang. Rata-rata tekanan darah pada akhir observasi pada kelompok losartan dan atenolol adalah 146/79 dan 148/79 mmHg. masing-masing penurunannya adalah 31/17 dan 28/17 mmHg. dari indikator awal masing-masing. Pada pasien diabetes yang menerima losartan, albuminuria secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk diamati dibandingkan dengan kelompok atenolol (masing-masing 8 dan 15%, p = 0,002), yang menunjukkan sifat renoprotektif losartan dan kemampuannya untuk menormalkan fungsi endotel. salah satu tanda gangguannya adalah albuminuria.

Losartan secara signifikan lebih efektif dibandingkan atenolol dalam hal regresi hipertrofi miokard ventrikel kiri, yang tampaknya sangat penting karena hipertrofi miokard dianggap sebagai prediktor penting komplikasi kardiovaskular yang merugikan. Pada pasien diabetes, derajat glikemia pada kelompok yang memakai losartan dan atenolol tidak berbeda, namun analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa penggunaan losartan dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas jaringan terhadap insulin.

Saat mengonsumsi losartan, kadar asam urat dalam serum darah pasien menurun sebesar 29% (p = 0,004), yang mencerminkan efek urikosurik obat tersebut. Peningkatan kadar asam urat berhubungan dengan morbiditas kardiovaskular dan mungkin dianggap sebagai faktor risiko hipertensi dan komplikasinya.

Dari semua sartan, hanya losartan yang memiliki efek nyata pada kadar asam urat sehingga dapat digunakan pada pasien hipertensi dengan hiperurisemia. Saat ini, ACE inhibitor mempertahankan posisi terdepan sebagai pengobatan hipertensi pada diabetes, namun penggunaannya sartan dalam kategori pasien ini dianggap tepat , karena obat ini juga memiliki efek antiproliferatif dan antisklerotik pada jaringan ginjal, yaitu memiliki sifat nefroprotektif, mengurangi keparahan mikroalbuminuria dan proteinuria.

Karena sifat nefroprotektifnya, tingkat penurunan jumlah protein yang diekskresikan dalam urin saat menggunakan losartan melebihi 30%. Singkatnya, dalam studi LIFE, selama 5 tahun masa tindak lanjut, pasien yang diobati dengan losartan dibandingkan dengan kelompok atenolol mengalami penurunan kejadian kardiovaskular utama sebesar 13% (titik akhir primer) tanpa perbedaan dalam risiko infark miokard, namun dengan penurunan 25% kejadian kardiovaskular utama.

Data ini diperoleh dengan latar belakang regresi LVH yang lebih jelas (menurut data EKG) pada kelompok yang menerima losartan. Salah satu sifat terpenting dari penghambat reseptor angiotensin adalah efek nefroprotektifnya, yang telah dipelajari dalam banyak penelitian acak. Kelas obat ini telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian terkontrol plasebo untuk menunda perkembangan penyakit ginjal stadium akhir atau peningkatan kreatinin serum yang signifikan dan mengurangi atau mencegah perkembangan mikroalbuminuria atau proteinuria pada pasien dengan nefropati diabetik dan nondiabetik.

Ketika membandingkan rejimen pengobatan yang berbeda, data diperoleh tentang keunggulan penghambat reseptor angiotensin atau inhibitor ACE pada pasien dengan nefropati diabetik proteinurik dan nefropati nondiabetik dibandingkan antagonis kalsium dalam mencegah perkembangan gagal ginjal stadium akhir.

Saat ini, banyak perhatian diberikan pada pencegahan mikroalbuminuria atau proteinuria. Penghambat reseptor angiotensin telah terbukti lebih efektif dalam mengurangi ekskresi protein dibandingkan dengan penghambat β, antagonis kalsium, atau diuretik. Sifat nefroprotektif losartan ditunjukkan dalam studi prospektif multisenter selama 6 bulan, RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), yang melibatkan 422 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan hipertensi arteri.

Penelitian ini melibatkan pasien dengan proteinuria (rasio albumin/kreatinin pada urin pagi pertama minimal 300 mg/l) dan kadar kreatinin serum 1,3-3,0 mg/dl. Losartan (50 mg per hari) atau plasebo ditambahkan ke terapi dengan obat antihipertensi konvensional (kecuali ACE inhibitor dan sartan).

Jika tingkat target tekanan darah tidak tercapai dalam waktu 4 minggu, dosis harian losartan ditingkatkan menjadi 100 mg. Jika efek hipotensi tidak mencukupi, pada bulan ke 8 pengobatan, diuretik, antagonis kalsium, -blocker atau obat yang bekerja secara sentral. ditambahkan ke rejimen. Periode pengamatan rata-rata 3-4 tahun.

Tingkat ekskresi albumin urin harian menurun dari 115±85 mg menjadi 66±55 mg (p=0,001), dan tingkat hemoglobin terglikosilasi - dari 7,0±1,5% menjadi 6,6±1,26% (p=0,001 ). Penambahan losartan pada rejimen antihipertensi mengurangi tingkat pencapaian tujuan akhir primer sebesar 16%. Dengan demikian, risiko penggandaan kadar kreatinin serum menurun sebesar 25% (p = 0,006), kemungkinan terjadinya gagal ginjal stadium akhir - sebesar 28% (p = 0,002). Pada kelompok losartan, derajat penurunan proteinuria adalah 40% (hal

Informasi sejarah

Penghambat reseptor angiotensin (ARB) adalah kelas obat baru yang mengatur dan menormalkan tekanan darah. Efektivitasnya tidak kalah dengan obat-obatan dengan spektrum aksi yang serupa, namun tidak seperti obat-obatan tersebut, obat ini memiliki satu keunggulan yang tidak dapat disangkal - obat ini praktis tidak memiliki efek samping.

Kelompok obat yang paling umum:

sartan;
penghambat reseptor angiotensin.

Penelitian terhadap obat-obatan tersebut saat ini masih dalam tahap awal dan akan berlanjut setidaknya selama 4 tahun ke depan. Ada beberapa kontraindikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin 2.

Penggunaan obat-obatan tidak dapat diterima selama kehamilan dan menyusui, dengan hiperkalemia, serta pada pasien dengan gagal ginjal berat dan stenosis arteri ginjal bilateral. Obat-obatan ini tidak boleh digunakan oleh anak-anak.

Salah satu kelompok obat pertama yang mempengaruhi regulasi humoral tekanan darah adalah ACE inhibitor. Namun praktik menunjukkan bahwa cara tersebut tidak cukup efektif. Bagaimanapun, zat yang meningkatkan tekanan darah (angiotensin 2) diproduksi di bawah pengaruh enzim lain. Di jantung, kejadiannya difasilitasi oleh enzim chymase.

Oleh karena itu, perlu ditemukan obat yang dapat menghambat produksi angiotensin 2 di semua organ atau bertindak sebagai antagonisnya. Pada tahun 1971, obat peptida pertama, saralazin, diciptakan. Strukturnya mirip dengan angiotensin 2. Oleh karena itu, ia berikatan dengan reseptor angiotensin (AT), tetapi tidak meningkatkan tekanan darah.

Sintesis sarlasine adalah proses yang memakan banyak tenaga dan mahal.
Di dalam tubuh, ia langsung dihancurkan oleh peptidase; ia hanya bekerja selama 6-8 menit.
Obat harus diberikan secara intravena, melalui infus.

Oleh karena itu, penyebarannya tidak meluas. Ini digunakan untuk mengobati krisis hipertensi. Pencarian obat jangka panjang yang lebih efektif terus dilakukan. Pada tahun 1988, obat non-peptida pertama, losartan, diciptakan. Ini mulai digunakan secara luas pada tahun 1993. Belakangan diketahui bahwa penghambat reseptor angiotensin efektif untuk pengobatan hipertensi bahkan dalam kondisi seperti itu. penyakit penyerta, Bagaimana:

diabetes melitus tipe 2;
nefropati;
gagal jantung kronis.

Sebagian besar obat dalam kelompok ini memiliki efek jangka pendek, namun kini berbagai BAR telah diciptakan yang memberikan penurunan tekanan jangka panjang.

Penghambat reseptor angiotensin II adalah salah satu golongan obat baru untuk menormalkan tekanan darah. Nama obat pada golongan ini diakhiri dengan “-artan”. Perwakilan pertama mereka disintesis pada awal tahun 90an abad kedua puluh. Penghambat reseptor angiotensin II menghambat aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron, sehingga meningkatkan sejumlah efek menguntungkan.

Kami mencantumkan sinonim untuk obat-obatan ini:

penghambat reseptor angiotensin II;
antagonis reseptor angiotensin;
sartan.

Penghambat reseptor angiotensin II memiliki kepatuhan pengobatan terbaik di antara semua kelas pil tekanan darah. Telah ditetapkan bahwa proporsi pasien yang terus mengonsumsi obat hipertensi selama 2 tahun adalah yang tertinggi di antara pasien yang diberi resep sartan. Alasannya karena obat ini mempunyai jumlah yang paling banyak frekuensi rendah efek samping yang sebanding dengan plasebo. Hal utama adalah pasien praktis tidak mengalami batuk kering, yang merupakan masalah umum saat meresepkan ACE inhibitor.

Penghambat reseptor angiotensin 2: obat dan mekanisme kerja

Pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular memerlukan pendekatan yang bertanggung jawab dan serius. Permasalahan seperti ini semakin mengkhawatirkan masyarakat saat ini. Oleh karena itu, banyak orang cenderung memperlakukannya dengan sembrono. Orang-orang seperti itu sering kali mengabaikan perlunya menjalani pengobatan, atau mengonsumsi obat tanpa resep dokter (atas saran teman).

Namun, penting untuk diingat: hanya karena suatu obat telah membantu orang lain tidak menjamin bahwa obat tersebut juga akan membantu Anda. Pembentukan rejimen pengobatan memerlukan pengetahuan dan keterampilan yang cukup yang hanya dimiliki oleh spesialis. Dimungkinkan juga untuk meresepkan obat apa pun hanya dengan mempertimbangkan karakteristik individu dari tubuh pasien, tingkat keparahan penyakit, karakteristik perjalanan penyakit dan riwayat kesehatannya.

Selain itu, saat ini terdapat banyak obat efektif yang hanya dapat dipilih dan diresepkan oleh spesialis. Misalnya, ini berlaku untuk sartans, sekelompok obat khusus (juga disebut penghambat reseptor angiotensin 2). Apa obat-obatan ini?

Bagaimana cara kerja penghambat reseptor angiotensin 2? Kontraindikasi penggunaan zat berlaku untuk kelompok pasien manakah? Dalam kasus apa sebaiknya menggunakannya? Obat apa saja yang termasuk di dalamnya kelompok ini zat? Jawaban atas semua ini dan beberapa pertanyaan lainnya akan dibahas secara rinci di artikel ini.

Kelompok zat yang dimaksud disebut juga sebagai berikut: penghambat reseptor angiotensin 2. Obat-obatan yang termasuk dalam kelompok obat ini diproduksi melalui studi yang cermat terhadap penyebab penyakit dari sistem kardiovaskular. Saat ini, penggunaannya dalam kardiologi menjadi semakin umum.

Sebelum Anda mulai menggunakan obat yang diresepkan, penting untuk memahami cara kerjanya. Bagaimana penghambat reseptor angiotensin 2 mempengaruhi tubuh manusia? Obat golongan ini berikatan dengan reseptor, sehingga menghambat peningkatan tekanan darah secara signifikan.

Dengan penurunan tekanan darah dan kekurangan oksigen (hipoksia), zat khusus terbentuk di ginjal - renin. Di bawah pengaruhnya, angiotensinogen yang tidak aktif diubah menjadi angiotensin I. Yang terakhir, di bawah aksi enzim pengubah angiotensin, diubah menjadi angiotensin II. Sekelompok obat yang banyak digunakan, penghambat enzim pengubah angiotensin, bekerja secara spesifik pada reaksi ini.

Angiotensin II sangat aktif. Dengan mengikat reseptor, hal ini menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat dan terus-menerus. Jelas bahwa reseptor angiotensin II merupakan target yang sangat baik untuk intervensi terapeutik. ARB, atau sartan, bekerja secara spesifik pada reseptor ini, mencegah hipertensi.

Angiotensin I diubah menjadi angiotensin II tidak hanya di bawah aksi enzim pengubah angiotensin, tetapi juga sebagai akibat dari aksi enzim lain - chymases. Oleh karena itu, penghambat enzim pengubah angiotensin tidak dapat sepenuhnya memblokir vasokonstriksi. ARB adalah obat yang lebih efektif dalam hal ini.

Klasifikasi obat

Ada beberapa jenis sartan yang berbeda-beda struktur kimia. Dimungkinkan untuk memilih penghambat reseptor angiotensin 2 yang sesuai untuk pasien. Obat-obatan, yang daftarnya akan diberikan di bawah ini, penting untuk diteliti dan didiskusikan kelayakan penggunaannya dengan dokter Anda sartan:

Turunan bifenil tetrazol.
Turunan non-bifenil tetrazol.
Netrazol non-bifenil.
Senyawa non-siklik.

Menurut struktur kimianya, ada empat kelompok sartan:

losartan, irbesartan dan candesartan merupakan turunan bifenil tetrazol;
telmisartan adalah turunan non-bifenil tetrazol;
eprosartan – non-bifenil netetrazol;
valsartan adalah senyawa non-siklik.

Sartan mulai digunakan hanya pada tahun 90-an abad kedua puluh. Saat ini terdapat beberapa nama dagang obat esensial. Berikut ini sebagian daftarnya:

losartan: blocktran, vasotens, zisacar, carzartan, cozaar, lozap, lozarel, losartan, lorista, lozacor, lotor, presartan, renicard;
eprosartan: teveten;
valsartan: valaar, valz, valsafors, valsacor, diovan, nortivan, tantordio, tareg;
irbesartan: aprovel, ibertan, irsar, firmasta;
candesartan: angiakand, atakand, hyposart, candecor, candesar, ordiss;
telmisartan: micardis, prytor;
olmesartan: cardosal, olimestra;
azilsartan: edarbi.

Kombinasi sartan siap pakai dengan diuretik dan antagonis kalsium, serta aliskiren antagonis sekresi renin, juga tersedia.

Penghambat reseptor angiotensin dapat dibagi menjadi 4 kelompok berdasarkan komponen kimianya:

Telmisartan. Turunan non-bifinil tetrazol.
Eprosartan. Netrazol non-bifenil.
Valsartan. Koneksi non-siklik.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Golongan ini termasuk dalam turunan bifenil tetrazol.

Bagaimana cara kerja pemblokir?

Penurunan tekanan darah dengan penggunaan penghambat reseptor angiotensin II tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron langsung di miokardium dan dinding pembuluh darah, yang berkontribusi terhadap regresi hipertrofi jantung dan pembuluh darah.

Efek penghambat reseptor angiotensin II pada proses hipertrofi dan remodeling miokard memiliki kepentingan terapeutik dalam pengobatan kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan penyakit koroner hati. Penghambat reseptor angiotensin II juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangi kerusakan aterosklerotik pada pembuluh jantung.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin II (2009)

Ginjal merupakan organ target hipertensi yang fungsinya sangat dipengaruhi oleh penghambat reseptor angiotensin II. Mereka biasanya mengurangi ekskresi protein dalam urin (proteinuria) pada pasien dengan nefropati hipertensi dan diabetes (kerusakan ginjal). Namun harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral, obat ini dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut.

Penghambat reseptor angiotensin II memiliki efek natriuretik sedang (menyebabkan tubuh menghilangkan garam dalam urin) dengan menghambat reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta dengan menghambat sintesis dan pelepasan aldosteron. Penurunan reabsorpsi natrium ke dalam darah di tubulus distal akibat aldosteron berkontribusi terhadap beberapa efek diuretik.

Obat hipertensi dari kelompok lain - ACE inhibitor - terbukti memiliki khasiat melindungi ginjal dan menghambat perkembangan gagal ginjal pada pasien. Namun, seiring dengan bertambahnya pengalaman penerapan, masalah yang terkait dengan tujuannya menjadi jelas. 5-25% pasien mengalami batuk kering, yang mungkin sangat menyakitkan sehingga memerlukan penghentian pengobatan. Kadang-kadang, angioedema terjadi.

Selain itu, ahli nefrologi sangat mementingkan komplikasi ginjal tertentu, yang terkadang berkembang saat menggunakan ACE inhibitor. Ini adalah penurunan tajam laju filtrasi glomerulus, yang disertai dengan peningkatan kadar kreatinin dan kalium dalam darah. Risiko komplikasi tersebut meningkat pada pasien yang didiagnosis menderita aterosklerosis arteri ginjal, gagal jantung kongestif, hipotensi dan penurunan volume darah yang bersirkulasi (hipovolemia).

Ciri khas penghambat reseptor angiotensin II adalah tolerabilitasnya yang baik, sebanding dengan plasebo. Efek samping saat meminumnya jauh lebih jarang terjadi dibandingkan saat menggunakan ACE inhibitor. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan penghambat angiotensin II tidak disertai munculnya batuk kering. Angioedema juga lebih jarang berkembang.

Seperti halnya ACE inhibitor, obat ini dapat menyebabkan masalah yang signifikan penurunan yang cepat tekanan darah pada hipertensi, yang disebabkan peningkatan aktivitas renin dalam plasma darah. Pada pasien dengan penyempitan arteri ginjal bilateral, fungsi ginjal dapat memburuk. Penggunaan penghambat reseptor angiotensin II pada ibu hamil merupakan kontraindikasi karena tingginya risiko gangguan perkembangan janin dan kematian janin.

Terlepas dari semua efek yang tidak diinginkan ini, sartan dianggap sebagai kelompok obat yang paling dapat ditoleransi dengan baik untuk menurunkan tekanan darah oleh pasien, dengan insiden reaksi merugikan yang paling rendah. Mereka cocok dengan hampir semua kelompok obat yang menormalkan tekanan darah, terutama diuretik.

Ketika tekanan darah di ginjal mulai menurun, renin diproduksi dengan latar belakang hipoksia (kekurangan oksigen). Ini mempengaruhi angiotensinogen tidak aktif, yang diubah menjadi angiotensin 1. Ini dipengaruhi oleh enzim pengubah angiotensin, yang diubah menjadi bentuk angiotensin 2.

Melalui interaksi dengan reseptor, angiotensin 2 secara tajam meningkatkan tekanan darah. ARA bekerja pada reseptor ini, itulah sebabnya tekanan darah menurun.

Penghambat reseptor angiotensin tidak hanya melawan hipertensi, tetapi juga memiliki efek berikut:

pengurangan hipertrofi ventrikel kiri;
pengurangan aritmia ventrikel;
pengurangan resistensi insulin;
peningkatan fungsi diastolik;
pengurangan mikroalbuminuria (ekskresi protein dalam urin);
meningkatkan fungsi ginjal pada pasien dengan nefropati diabetik;
peningkatan sirkulasi darah (untuk gagal jantung kronis).

Sartan dapat digunakan untuk pencegahan perubahan struktural di jaringan ginjal dan jantung, serta aterosklerosis.

Selain itu, ARA mungkin mengandung metabolit aktif. Pada beberapa obat, metabolit aktifnya bertahan lebih lama dibandingkan obat itu sendiri.

Indikasi untuk digunakan

Penggunaan penghambat reseptor angiotensin 2 direkomendasikan untuk pasien dengan patologi berikut:

Hipertensi arteri. Hipertensi merupakan indikasi utama penggunaan sartans. Antagonis reseptor angiotensin dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dan efeknya dapat dibandingkan dengan plasebo. Praktis tidak menyebabkan hipotensi yang tidak terkontrol. Selain itu, obat ini, tidak seperti beta blocker, tidak mempengaruhi proses metabolisme dan fungsi seksual, tidak ada efek aritmogenik. Dibandingkan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin, ARA praktis tidak menyebabkan batuk dan angioedema, serta tidak meningkatkan konsentrasi kalium dalam darah. Penghambat reseptor angiotensin jarang menyebabkan toleransi obat pada pasien. Efek maksimum dan jangka panjang dari penggunaan obat diamati setelah dua hingga empat minggu.
Kerusakan ginjal (nefropati). Patologi ini merupakan komplikasi hipertensi dan/atau diabetes. Peningkatan prognosis dipengaruhi oleh penurunan protein yang diekskresikan dalam urin, yang memperlambat perkembangan gagal ginjal. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ARA mengurangi proteinuria (ekskresi protein dalam urin) sekaligus melindungi ginjal, namun hasil ini belum sepenuhnya terbukti.
Gagal jantung. Perkembangan patologi ini disebabkan oleh aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron. Pada awal penyakit, ini meningkatkan aktivitas jantung, melakukan fungsi kompensasi. Seiring perkembangan penyakit, terjadi remodeling miokard, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi. Pengobatan dengan penghambat reseptor angiotensin pada gagal jantung disebabkan oleh fakta bahwa obat tersebut mampu secara selektif menekan aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Selain itu, di antara indikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin adalah penyakit berikut:

infark miokard;
nefropati diabetik;
sindrom metabolik;
fibrilasi atrium;
intoleransi terhadap ACE inhibitor.

Saat ini, satu-satunya indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, dan nefropati diabetik sedang diklarifikasi selama uji klinis.

Ciri khas obat antihipertensi golongan baru adalah tolerabilitasnya yang baik, sebanding dengan plasebo. Efek samping dengan penggunaannya diamati jauh lebih jarang dibandingkan dengan penggunaan ACE inhibitor. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan akumulasi bradikinin dan munculnya batuk. Angioedema juga lebih jarang terjadi.

Seperti ACE inhibitor, obat ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup cepat pada bentuk hipertensi yang bergantung pada renin. Pada pasien dengan penyempitan arteri ginjal bilateral, fungsi ginjal dapat memburuk. Pasien gagal ginjal kronik berisiko mengalami hiperkalemia akibat terhambatnya pelepasan aldosteron selama pengobatan.

Penggunaan penghambat reseptor AT1 selama kehamilan merupakan kontraindikasi karena kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian.

Meskipun terdapat efek samping yang disebutkan di atas, penghambat reseptor AT1 adalah kelompok obat antihipertensi yang paling dapat ditoleransi oleh pasien dengan insiden efek samping yang paling rendah.

Antagonis reseptor AT1 berkombinasi dengan baik dengan hampir semua kelompok obat antihipertensi. Kombinasinya dengan diuretik sangat efektif.

Losartan

Ini adalah penghambat reseptor AT1 non-peptida pertama, yang menjadi prototipe obat antihipertensi golongan ini. Ini adalah turunan benzilimidazol dan tidak memiliki aktivitas agonis pada reseptor AT1, yang memblok 30.000 kali lebih aktif dibandingkan reseptor AT2. Waktu paruh losartan pendek - 1,5-2,5 jam.

Selama perjalanan pertama melalui hati, losartan dimetabolisme untuk membentuk metabolit aktif EPX3174, yang 15 hingga 30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh lebih lama yaitu 6 hingga 9 jam metabolit ini. Seperti losartan, ia ditandai dengan selektivitas tinggi terhadap reseptor AT1 dan tidak adanya aktivitas agonis.

Bioavailabilitas losartan bila dikonsumsi secara oral hanya 33%. Ekskresinya dilakukan dengan empedu (65%) dan urin (35%). Gangguan fungsi ginjal memiliki pengaruh yang kecil terhadap farmakokinetik obat, sedangkan dengan disfungsi hati, pembersihan kedua zat aktif menurun dan konsentrasinya dalam darah meningkat.

Beberapa penulis percaya bahwa meningkatkan dosis obat menjadi lebih dari 50 mg per hari tidak memberikan efek antihipertensi tambahan, sementara yang lain mengamati penurunan tekanan darah yang lebih signifikan ketika dosis ditingkatkan menjadi 100 mg/hari. Peningkatan dosis lebih lanjut tidak menyebabkan peningkatan efektivitas obat.

Karena penelitian ini dilakukan pada kelompok pasien yang relatif kecil (722), maka penelitian yang lebih besar dilakukan, ELITE II (1992), yang mencakup 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mempelajari pengaruh losartan terhadap prognosis pasien gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mendukung prognosis optimis - angka kematian pasien selama pengobatan kaptopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Irbesartan adalah penghambat reseptor AT1 yang sangat spesifik. Berdasarkan struktur kimianya, ia termasuk dalam turunan imidazol. Ia memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor AT1, 10 kali lebih selektif dibandingkan losartan.

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg/hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg/hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan menurunkan DBP lebih signifikan dibandingkan losartan. Setelah 4 minggu terapi, peningkatan dosis untuk mencapai target tingkat DBP ((amp)lt;90 mm Hg) diperlukan pada 53% pasien yang menerima irbesartan dan pada 61% pasien yang menerima losartan. Pemberian tambahan hidroklorotiazid meningkatkan efek antihipertensi irbesartan lebih signifikan dibandingkan losartan.

Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa hal itu menghambat aktivitas sistem renin-angiotensin efek perlindungan pada ginjal pada pasien dengan hipertensi, nefropati diabetik dan proteinuria. Efek ini didasarkan pada efek inaktivasi obat pada kerja angiotensin II intrarenal dan sistemik.

Seiring dengan penurunan tekanan darah sistemik, yang dengan sendirinya memiliki efek perlindungan, netralisasi efek angiotensin II pada tingkat organ membantu mengurangi resistensi arteriol eferen. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan intraglomerulus yang selanjutnya diikuti dengan penurunan proteinuria. Diperkirakan bahwa efek renoprotektif dari penghambat reseptor AT1 mungkin lebih signifikan dibandingkan efek dari ACE inhibitor.

Beberapa penelitian telah meneliti efek renoprotektif irbesartan pada pasien hipertensi dan diabetes melitus tipe II dengan proteinuria. Obat ini mengurangi proteinuria dan memperlambat proses glomerulosklerosis.

Saat ini, studi klinis sedang dilakukan untuk mempelajari efek renoprotektif irbesartan pada pasien dengan nefropati diabetik dan hipertensi. Salah satunya IDNT yang mempelajari perbandingan efektivitas irbesartan dan amlodipine pada pasien hipertensi akibat nefropati diabetik.

Telmisartan

Telmisartan memiliki efek penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih besar dibandingkan losartan. Ini adalah obat lipofilik, sehingga dapat menembus dengan baik ke dalam jaringan.

Perbandingan efektivitas antihipertensi telmisartan dengan obat modern lainnya menunjukkan bahwa telmisartan tidak kalah dengan obat-obatan tersebut.

Efek telmisartan bergantung pada dosis. Peningkatan dosis harian dari 20 mg menjadi 80 mg disertai dengan peningkatan dua kali lipat efeknya terhadap SBP, serta penurunan DBP yang lebih signifikan. Meningkatkan dosis hingga lebih dari 80 mg per hari tidak memberikan tambahan penurunan tekanan darah.

Valsartan

Dalam studi VALUE, yang dimulai pada tahun 1999 dan melibatkan 14.400 pasien hipertensi dari 31 negara, penilaian komparatif efektivitas pengaruh valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan membantu menjawab pertanyaan apakah obat-obatan tersebut, sebagai obat yang relatif baru, memiliki keunggulan. dalam mempengaruhi perkembangan risiko komplikasi pada pasien hipertensi dibandingkan dengan diuretik dan beta-blocker.

Anda dapat mengonsumsi zat dari kelompok ini hanya sesuai anjuran dokter Anda. Ada beberapa kasus di mana penggunaan penghambat reseptor angiotensin 2 masuk akal. Aspek klinis Penggunaan obat golongan ini adalah sebagai berikut:

Hipertensi. Penyakit inilah yang dianggap sebagai indikasi utama penggunaan sartans. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa penghambat reseptor angiotensin 2 tidak memiliki efek negatif pada metabolisme, tidak memicu disfungsi ereksi, atau mengganggu patensi bronkus. Efek obat dimulai dua sampai empat minggu setelah dimulainya pengobatan.
Gagal jantung. Penghambat reseptor angiotensin 2 menghambat kerja sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang aktivitasnya memicu perkembangan penyakit.
Nefropati. Akibat diabetes melitus dan hipertensi arteri, terjadi gangguan serius pada fungsi ginjal. Penghambat reseptor angiotensin 2 melindungi hal ini organ dalam dan mencegah terlalu banyak protein dikeluarkan melalui urin.

Penyakit hipertonik. Hipertensi arteri adalah salah satu indikasi utama penggunaan ARB. Keuntungan utama dari kelompok ini adalah tolerabilitasnya yang baik. Jarang menyebabkan hipotensi yang tidak terkontrol dan reaksi kolaps. Obat ini tidak mengubah metabolisme, tidak memperburuk obstruksi bronkus, tidak menyebabkan disfungsi ereksi dan tidak memiliki efek aritmogenik, yang membedakannya dengan beta blocker. Dibandingkan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin, sartan jauh lebih kecil kemungkinannya menyebabkan batuk kering, peningkatan konsentrasi kalium dalam darah, dan angioedema. Efek maksimal ARB berkembang dalam waktu 2-4 minggu sejak awal penggunaan dan bersifat persisten. Toleransi (perlawanan) terhadap mereka jauh lebih jarang terjadi.

Gagal jantung. Salah satu mekanisme perkembangan gagal jantung adalah aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron. Pada awal penyakit, ini berfungsi sebagai reaksi kompensasi yang meningkatkan aktivitas jantung. Selanjutnya, terjadi remodeling miokard, yang menyebabkan disfungsinya.
ARB secara selektif menekan aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang menjelaskan penggunaannya pada gagal jantung. Khususnya prospek yang bagus dalam hal ini, kombinasi sartan dengan beta blocker dan antagonis aldosteron memiliki efek yang baik.

Nefropati. Kerusakan ginjal (nefropati) adalah komplikasi serius hipertensi arteri dan diabetes melitus. Penurunan ekskresi protein dalam urin secara signifikan meningkatkan prognosis kondisi ini, karena hal ini mengindikasikan perlambatan perkembangan gagal ginjal. ARB diduga melindungi ginjal dan mengurangi ekskresi protein dalam urin (proteinuria). Namun hal tersebut baru bisa dibuktikan sepenuhnya setelah diperoleh hasil uji coba acak multisenter yang akan dilakukan dalam waktu dekat.

Efek klinis tambahan

Sartan memiliki efek klinis tambahan berikut:

efek aritmia;
perlindungan sel sistem saraf;
efek metabolik.

Perlindungan sel sistem saraf. ARB melindungi otak pada pasien dengan hipertensi. Hal ini mengurangi risiko stroke pada pasien tersebut. Efek ini dikaitkan dengan efek hipotensi sartans. Namun, mereka juga mempunyai efek langsung pada reseptor di pembuluh otak. Oleh karena itu, terdapat bukti manfaatnya pada orang dengan tingkat tekanan darah normal, namun berisiko tinggi mengalami kecelakaan pembuluh darah di otak.

Efek antiaritmia. Pada banyak pasien, sartan mengurangi risiko serangan fibrilasi atrium pertama dan selanjutnya.

Efek metabolik. Pasien yang memakai ARB kronis memiliki penurunan risiko terkena diabetes tipe 2. Jika penyakit ini sudah ada, maka koreksinya lebih mudah dilakukan. Efeknya didasarkan pada penurunan resistensi insulin jaringan di bawah pengaruh sartans.

ARB meningkatkan metabolisme lipid dengan mengurangi kolesterol total, kolesterol lipoprotein densitas rendah, dan trigliserida terapi jangka panjang diuretik. Efek beberapa sartan pada penyakit jaringan ikat, khususnya pada sindrom Marfan, telah terbukti.

Valsartan

Penghambat reseptor angiotensin 2 dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Pada prinsipnya obat ini tidak mempunyai efek samping yang spesifik, tidak seperti golongan obat lain yang mempunyai efek serupa, namun dapat menimbulkan reaksi alergi, seperti obat lainnya.

Beberapa dari beberapa efek samping meliputi:

pusing;
sakit kepala;
insomnia;
sakit perut;
mual;
muntah;
sembelit.

Dalam kasus yang jarang terjadi, pasien mungkin mengalami gangguan berikut:

sensasi menyakitkan di otot;
nyeri sendi;
peningkatan suhu tubuh;
manifestasi gejala ARVI (pilek, batuk, sakit tenggorokan).

Terkadang ada efek samping dari sistem genitourinari dan kardiovaskular.

Fitur penggunaan BAR

Biasanya, obat yang memblokir reseptor angiotensin tersedia dalam bentuk tablet, yang dapat dikonsumsi terlepas dari asupan makanannya. Konsentrasi obat yang stabil maksimum dicapai setelah dua minggu penggunaan rutin. Masa eliminasi dari tubuh minimal 9 jam.

Penghambat angiotensin 2 mungkin berbeda dalam spektrum kerjanya.

Perjalanan pengobatan hipertensi adalah 3 minggu atau lebih, tergantung pada karakteristik individu.

Selain itu, obat ini menurunkan konsentrasi asam urat dalam darah dan menghilangkan natrium dari tubuh. Dosisnya disesuaikan oleh dokter yang merawat berdasarkan indikator berikut:

Pengobatan kombinasi, termasuk penggunaan obat ini dengan diuretik, melibatkan penggunaan tidak lebih dari 25 mg. per hari.
Jika terjadi efek samping seperti sakit kepala, pusing, tekanan darah menurun, maka dosis obat harus dikurangi.
Pada pasien dengan gagal hati dan ginjal, obat ini diresepkan dengan hati-hati dan dalam dosis kecil.

Obat ini hanya bekerja pada reseptor AT-1, memblokirnya. Efek dosis tunggal tercapai setelah 2 jam. Ini hanya diresepkan oleh dokter yang merawat, karena ada risiko obat tersebut dapat membahayakan.

Pasien yang memiliki patologi berikut harus mendekati penggunaan obat dengan hati-hati:

Obstruksi saluran empedu. Obat tersebut dikeluarkan dari tubuh bersama empedu, sehingga pasien yang memiliki gangguan pada fungsi organ ini tidak dianjurkan menggunakan valsartan.
Hipertensi renovaskular. Pada pasien dengan diagnosis ini, perlu dilakukan pemantauan kadar urea serum, serta kreatinin.
Ketidakseimbangan metabolisme air-garam. Dalam hal ini, koreksi terhadap pelanggaran tersebut bersifat wajib.

Penting! Saat menggunakan Valsartan, pasien mungkin mengalami gejala seperti batuk, bengkak, diare, insomnia, dan penurunan fungsi seksual. Saat mengonsumsi obat, ada risiko terkena berbagai infeksi virus.

Obat harus diminum dengan hati-hati saat melakukan pekerjaan yang membutuhkan konsentrasi maksimal.

Efek mengonsumsi obat ini tercapai setelah 3 jam. Setelah menyelesaikan pengobatan Ibersartan, tekanan darah secara bertahap kembali ke nilai semula.

Ibersartan tidak mencegah perkembangan aterosklerosis, tidak seperti kebanyakan antagonis reseptor angiotensin, karena tidak mempengaruhi metabolisme lipid.

Penting! Obat ini harus diminum setiap hari pada waktu yang sama. Jika Anda melewatkan satu dosis, sangat tidak disarankan untuk menggandakan dosis.

Reaksi yang merugikan saat mengonsumsi Ibersartan:

sakit kepala;
mual;
pusing;
kelemahan.

Dalam pengobatan hipertensi, efeknya ringan dan bertahan lama sepanjang hari. Ketika Anda berhenti meminumnya, tidak ada peningkatan tekanan secara tiba-tiba. Eprosartan diresepkan bahkan untuk diabetes mellitus, karena tidak mempengaruhi kadar gula darah. Obat tersebut juga dapat dikonsumsi oleh penderita gagal ginjal.

Eprosartan memiliki efek samping sebagai berikut:

batuk;
pilek;
pusing;
sakit kepala;
diare;
nyeri dada;
dispnea.

Reaksi yang merugikan biasanya bersifat jangka pendek dan tidak memerlukan penyesuaian dosis atau penghentian obat sepenuhnya.

Obat ini tidak diresepkan untuk wanita hamil, selama menyusui dan anak-anak. Eprosartan tidak diresepkan untuk pasien dengan stenosis arteri ginjal, serta hiperaldosteronisme primer.

Paling obat kuat di antara para sartan. Menggantikan angiotensin 2 dari hubungannya dengan reseptor AT-1. Ini dapat diresepkan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal, namun dosisnya tidak berubah. Namun pada beberapa kasus dapat menyebabkan hipotensi meski dalam dosis kecil.

Telmisartan dikontraindikasikan pada pasien dengan kelainan berikut:

aldosteronisme primer;
disfungsi parah pada hati dan ginjal.

Obat ini tidak diresepkan selama kehamilan dan menyusui, serta untuk anak-anak dan remaja.

Di antara efek samping penggunaan Telmisartan adalah:

pencernaan yg terganggu;
diare;
angioedema;
nyeri punggung bawah;
nyeri otot;
perkembangan penyakit menular.

Telmisartan termasuk dalam kelompok obat yang bekerja secara akumulasi. Efek penggunaan yang maksimal dapat dicapai setelah satu bulan penggunaan obat secara teratur. Oleh karena itu, penting untuk tidak menyesuaikan dosis sendiri pada minggu-minggu pertama penggunaan.

Meskipun obat yang menghambat reseptor angiotensin memiliki kontraindikasi dan efek samping yang minimal, obat tersebut harus dikonsumsi dengan hati-hati karena obat ini masih dalam tahap penelitian. Dosis yang tepat untuk pengobatan tekanan darah tinggi pada pasien hanya dapat ditentukan oleh dokter yang merawat, karena pengobatan sendiri dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak diinginkan.

Berbeda dengan Saralazine, obat baru ini memiliki efek jangka panjang dan dapat dikonsumsi dalam bentuk tablet. Penghambat reseptor angiotensin modern berikatan dengan baik dengan protein plasma. Jangka waktu minimum untuk mengeluarkannya dari tubuh adalah 9 jam. Mereka dapat dikonsumsi terlepas dari asupan makanannya.

Jumlah obat terbesar dalam darah dicapai setelah 2 jam. Dengan penggunaan terus menerus, konsentrasi stabil dicapai dalam waktu seminggu. Dosis tergantung pada jenis obat yang dipilih dan karakteristik individu pasien. BAP dianjurkan dengan hati-hati, karena penelitian sedang berlangsung dan semua efek samping belum teridentifikasi. Paling sering diresepkan:

valsartan;
irbesartan;
candesartan;
losartan;
telmisartan;
eprosartan.

Meskipun semua obat ini merupakan penghambat angiotensin 2, cara kerjanya agak berbeda. Pilih yang tepat obat yang efektif Tergantung pada karakteristik individu pasien, hanya dokter yang bisa melakukannya.

Ini diresepkan untuk pengobatan hipertensi. Ini secara eksklusif memblokir reseptor AT-1, yang bertanggung jawab untuk mengencangkan dinding pembuluh darah. Setelah sekali pakai, efeknya muncul setelah 2 jam. Dosisnya ditentukan oleh dokter tergantung pada karakteristik individu pasien, karena dalam beberapa kasus obat tersebut bisa berbahaya.

Sebelum digunakan, koreksi gangguan metabolisme air-garam wajib dilakukan. Dengan hiponatremia, penggunaan diuretik, valsartan dapat menyebabkan hipotensi persisten.

Pada pasien dengan hipertensi renovaskular, kadar kreatinin serum dan urea harus dipantau.

Karena obat ini terutama diekskresikan melalui empedu, obat ini tidak dianjurkan untuk penyumbatan saluran empedu.

Valsartan dapat menyebabkan batuk, diare, bengkak, gangguan tidur, dan penurunan libido. Bila digunakan, risiko terkena infeksi virus meningkat secara signifikan.

Saat mengonsumsi obat, disarankan untuk berhati-hati saat melakukan pekerjaan yang berpotensi berbahaya atau mengendarai mobil.

Karena kurangnya pengetahuan, valsartan tidak diresepkan untuk anak-anak, wanita hamil, atau wanita menyusui. Gunakan dengan hati-hati dengan obat lain.

Irbesartan

Mengurangi konsentrasi aldosteron, menghilangkan efek vasokonstriktor angiotensin 2, mengurangi beban pada jantung. Tapi itu tidak menekan kinase yang menghancurkan bradikin. Obat ini mempunyai efek maksimal 3 jam setelah pemberian. Ketika pengobatan dihentikan, tekanan darah secara bertahap kembali ke nilai semula.

Tidak seperti kebanyakan BAR, irbesartan tidak mempengaruhi metabolisme lipid dan oleh karena itu tidak mencegah perkembangan aterosklerosis. Obat harus diminum setiap hari pada waktu yang sama. Jika Anda melewatkan satu dosis, dosis berikutnya tidak dapat digandakan. Irbesartan dapat menyebabkan: Tidak seperti valsartan, obat ini dapat dikombinasikan dengan diuretik.

Candesartan

Obatnya melebarkan pembuluh darah, menurunkan detak jantung dan tonus dinding pembuluh darah, meningkatkan aliran darah ginjal, mempercepat ekskresi air dan garam. Efek hipotensi muncul secara bertahap dan berlangsung selama sehari. Dosis dipilih secara individual tergantung pada berbagai faktor.

Pada gagal ginjal berat, pengobatan dimulai dengan dosis rendah.

Dalam kasus penyakit hati, obat ini dianjurkan untuk diminum dengan hati-hati, karena metabolit paling aktif terbentuk di hati dari prodrug.

Tidak diinginkan untuk menggabungkan candesartan dengan diuretik; hipotensi persisten dapat terjadi.

Kalium losartan

Ketersediaan penyakit penyerta. Untuk gagal hati dan ginjal, jumlah minimal ditentukan.

Dalam pengobatan kombinasi losartan dengan diuretik dosis harian sebaiknya tidak lebih dari 25 mg.

Jika terjadi efek samping (pusing, hipotensi), jumlah obat tidak dikurangi, karena lemah dan bersifat sementara.

Meskipun obat ini tidak memiliki efek samping atau kontraindikasi yang signifikan, obat ini tidak dianjurkan selama kehamilan, menyusui, atau anak-anak. Dosis optimal dipilih oleh dokter.

Telmisartan

Salah satu BAR paling kuat. Ia mampu menggantikan angiotensin 2 dari hubungannya dengan reseptor AT 1, tetapi tidak menunjukkan afinitas terhadap reseptor AT lainnya. Dosisnya ditentukan secara individual, karena dalam beberapa kasus bahkan sejumlah kecil obat sudah cukup untuk menyebabkan hipotensi. Berbeda dengan losartan dan candesartan, dosisnya tidak diubah jika terjadi gangguan fungsi ginjal.

pasien dengan aldosteronisme primer;
Dengan pelanggaran berat fungsi hati dan ginjal;
anak hamil, menyusui, dan remaja.

Telmisartan dapat menyebabkan diare, dispepsia, dan angioedema. Penggunaan obat memicu perkembangan penyakit menular. Nyeri pada punggung bagian bawah dan otot mungkin saja terjadi. Efek hipotensi maksimum dicapai tidak lebih awal dari sebulan setelah dimulainya pengobatan. Oleh karena itu, dosis telmisartan tidak boleh ditingkatkan jika pengobatan tidak efektif pada minggu-minggu pertama.

Eprosartan

Jalur pembentukan angiotensin II

Sesuai dengan konsep klasik, hormon efektor utama dari sistem renin-angiotensin, angiotensin II, terbentuk dalam sirkulasi sistemik sebagai hasil dari serangkaian reaksi biokimia. Pada tahun 1954, L. Skeggs dan sekelompok spesialis dari Cleveland menemukan bahwa angiotensin terdapat dalam darah yang bersirkulasi dalam dua bentuk: sebagai dekapeptida dan oktapeptida, yang kemudian disebut angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk sebagai hasil pemecahannya dari angiotensinogen yang diproduksi oleh sel hati. Reaksinya dilakukan di bawah pengaruh renin. Selanjutnya, decaptide yang tidak aktif ini terkena ACE dan, melalui proses transformasi kimia, diubah menjadi octapeptida angiotensin II aktif, yang merupakan faktor vasokonstriktor yang kuat.

Selain angiotensin II, efek fisiologis sistem renin-angiotensin dilakukan oleh beberapa zat aktif biologis lainnya. Yang paling penting di antaranya adalah angiotensin (1-7), terutama terbentuk dari angiotensin I, dan juga (pada tingkat lebih rendah) dari angiotensin II. Heptapeptida (1-7) memiliki efek vasodilatasi dan antiproliferatif. Berbeda dengan angiotensin II, obat ini tidak mempengaruhi sekresi aldosteron.

Di bawah pengaruh proteinase, beberapa metabolit aktif terbentuk dari angiotensin II - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Angiotensin III dikaitkan dengan proses yang berkontribusi terhadap peningkatan tekanan darah - stimulasi reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Sesuai dengan konsep sifat dua komponen sistem renin-angiotensin, hubungan sistemik diberi peran utama dalam efek fisiologis jangka pendeknya. Komponen jaringan dari sistem renin-angiotensin memberikan efek jangka panjang pada fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai respons terhadap rangsangan oleh angiotensin adalah reaksi langsung, terjadi dalam hitungan detik, sesuai dengan mereka peran fisiologis, yaitu untuk menunjang sirkulasi darah setelah kehilangan darah, dehidrasi atau perubahan ortostatik.

Efek lain - hipertrofi miokard, gagal jantung - berkembang dalam jangka waktu lama. Untuk patogenesis penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, respons lambat yang terjadi di tingkat jaringan lebih penting daripada respons cepat yang dilakukan melalui hubungan sistemik sistem renin-angiotensin.

Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan partisipasi enzim lain - tonin, chymases, dan cathepsin. Proteinase spesifik ini tidak hanya mampu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga memecah angiotensin II langsung dari angiotensinogen tanpa partisipasi renin. Di organ dan jaringan, tempat utama ditempati oleh jalur independen ACE untuk pembentukan angiotensin II. Jadi, di miokardium manusia, sekitar 80% terbentuk tanpa partisipasi ACE.

Di ginjal, kandungan angiotensin II dua kali lebih tinggi dari kandungan substrat angiotensin I, yang menunjukkan prevalensi pembentukan alternatif angiotensin II langsung di jaringan organ.

Obat penghambat reseptor angiotensin II

Dasar penciptaan penghambat reseptor angiotensin non-peptida pertama adalah penelitian ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis losartan antagonis angiotensin II non-peptida, yang menjadi prototipe kelompok obat antihipertensi baru. Digunakan di klinik sejak tahun 1994.

Selanjutnya, sejumlah penghambat reseptor AT1 disintesis, namun saat ini hanya sedikit obat yang ditemukan penggunaan klinisnya. Mereka berbeda dalam bioavailabilitas, tingkat penyerapan, distribusi dalam jaringan, laju eliminasi, dan ada tidaknya metabolit aktif.

Menyimpulkan

Menjaga kesehatan adalah tanggung jawab pribadi setiap orang. Dan semakin tua usia Anda, semakin banyak upaya yang harus Anda lakukan. Namun, industri farmasi memberikan bantuan yang sangat berharga dalam hal ini, terus berupaya untuk menciptakan yang lebih baik dan lebih efektif obat.

Penghambat reseptor angiotensin 2 yang dibahas dalam artikel ini juga secara aktif digunakan dalam memerangi penyakit kardiovaskular. Obat-obatan, yang daftarnya diberikan dan dibahas secara rinci dalam artikel ini, harus digunakan dan digunakan sesuai resep dokter yang merawat. mengetahui dengan baik kondisi kesehatan pasien saat ini, dan hanya di bawah pengawasan terus-menerus.

Jika Anda ingin memulai pengobatan sendiri, penting untuk mengingat bahaya yang terkait dengan hal ini. Pertama, ketika menggunakan obat-obatan tersebut, penting untuk memperhatikan dosisnya dengan ketat dan menyesuaikannya dari waktu ke waktu tergantung pada kondisi saat ini sabar. Hanya seorang profesional yang dapat melakukan semua prosedur ini dengan benar.

Karena hanya dokter yang merawat yang dapat, berdasarkan pemeriksaan dan hasil tes, meresepkan dosis yang tepat dan merumuskan rejimen pengobatan secara akurat. Bagaimanapun, terapi akan efektif hanya jika pasien mematuhi anjuran dokter. Di sisi lain, penting untuk melakukan segala daya untuk memperbaiki kondisi fisiknya dengan mengikuti aturan gaya hidup sehat.

Pasien seperti itu perlu mengatur pola tidur dan terjaga dengan benar, menjaga keseimbangan air, dan juga menyesuaikan kebiasaan makan mereka (bagaimanapun juga, nutrisi berkualitas buruk yang tidak memberikan nutrisi bagi tubuh. jumlah yang cukup diperlukan zat bermanfaat, tidak akan memungkinkan Anda pulih dalam ritme normal). Pilih obat yang berkualitas tinggi. Jaga dirimu dan orang yang kamu sayangi. Jadilah sehat!

Efek samping dan kontraindikasi

gagal jantung;
hipertensi arteri;
mengurangi risiko stroke pada pasien yang memiliki prasyarat untuk ini.

Dilarang menggunakan "Losartan" selama kehamilan dan selama menyusui, serta dalam kasus sensitivitas individu terhadap masing-masing komponen obat. Penghambat reseptor angiotensin 2, yang termasuk obat tersebut, dapat menyebabkan efek samping tertentu, seperti pusing, insomnia, gangguan tidur, gangguan pengecapan, gangguan penglihatan, tremor, depresi, gangguan daya ingat, faringitis, batuk, bronkitis, rinitis, mual, maag, sakit gigi, diare, anoreksia, muntah, kram, radang sendi, nyeri pada bahu, punggung, kaki, jantung berdebar, anemia, gangguan fungsi ginjal, impotensi, penurunan libido, eritema, alopecia, ruam, gatal, bengkak, demam, asam urat, hiperkalemia.

Obat ini harus diminum sekali sehari, apapun makanannya, dalam dosis yang ditentukan oleh dokter yang merawat. Obat ini secara efektif mengurangi hipertrofi miokard, yang terjadi akibat perkembangan hipertensi arteri. Sindrom penarikan tidak muncul setelah penghentian penggunaan obat, meskipun hal ini disebabkan oleh beberapa penghambat reseptor angiotensin 2 (deskripsi kelompok sartans membantu memperjelas yang mana). obat properti ini berlaku).

Tablet diminum secara oral. Mereka harus ditelan tanpa dikunyah. Dosis obat ditentukan oleh dokter yang merawat. Tetapi jumlah maksimum zat yang boleh dikonsumsi pada siang hari adalah enam ratus empat puluh miligram. Terkadang penghambat reseptor angiotensin 2 juga dapat memberikan efek negatif pada tubuh.

Efek samping yang dapat ditimbulkan Valsartan : penurunan libido, gatal-gatal, pusing, neutropenia, kehilangan kesadaran, sinusitis, insomnia, mialgia, diare, anemia, batuk, nyeri punggung, vertigo, mual, vaskulitis, edema, rinitis. Jika salah satu reaksi di atas terjadi, sebaiknya segera hubungi dokter spesialis.

ARB menghambat (menghambat) reseptor angiotensin tipe 1, yang melaluinya efek negatif angiotensin II diberikan, yaitu:

peningkatan tekanan darah karena vasokonstriksi;
peningkatan pengambilan kembali ion Na di tubulus ginjal;
peningkatan produksi aldosteron, adrenalin dan renin - hormon vasokonstriktor utama;
stimulasi perubahan struktural pada dinding pembuluh darah dan otot jantung;
aktivasi aktivitas sistem saraf simpatis (rangsangan).

ARB mempengaruhi interaksi neurohumoral dalam tubuh, termasuk sistem regulasi utama: RAAS dan sistem simpatoadrenal (SAS), yang bertanggung jawab untuk meningkatkan tekanan darah dan munculnya serta perkembangan patologi kardiovaskular :

hipertensi arteri;
gagal jantung kronis (CHF kelas fungsional II-IV menurut klasifikasi New York Heart Association NYHA dalam kombinasi obat, bila tidak mungkin digunakan atau terapi ACEI tidak efektif) di pengobatan yang kompleks;
peningkatan persentase pasien yang menderita infark miokard akut dengan komplikasi gagal ventrikel kiri dan/atau disfungsi ventrikel kiri sistolik, dengan hemodinamik stabil;
mengurangi kemungkinan terjadinya kecelakaan serebrovaskular akut (stroke) pada pasien dengan hipertensi arteri dan hipertrofi ventrikel kiri;
fungsi nefroprotektif pada pasien diabetes mellitus tipe 2 berhubungan dengan proteinuria untuk menguranginya, menurunkan patologi ginjal, mengurangi risiko perkembangan gagal ginjal kronik ke stadium terminal (pencegahan hemodialisis, kemungkinan peningkatan konsentrasi kreatinin serum).

Kontraindikasi penggunaan ARB: intoleransi individu, stenosis bilateral pada arteri ginjal atau stenosis arteri satu ginjal, kehamilan, menyusui.

Blokade reseptor AT1 oleh antagonis angiotensin II menyebabkan penekanan efek fisiologis utamanya:

vasokonstriksi
sintesis aldosteron
pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran prasinaps
pelepasan vasopresin
memperlambat proses hipertrofi dan proliferasi pada dinding pembuluh darah dan miokardium

Efek hemodinamik utama dari penghambat reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, akibatnya, penurunan tekanan darah.

Efektivitas obat antihipertensi tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin: pada pasien dengan aktivitas renin tinggi, obat ini bekerja lebih kuat.

Mekanisme antagonis angiotensin II mengurangi resistensi pembuluh darah adalah sebagai berikut:

penekanan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh angiotensin II
penurunan reabsorpsi Na karena aksi langsung angiotensin II pada tubulus ginjal dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
penghapusan rangsangan simpatis akibat angiotensin II
regulasi refleks baroreseptor akibat penghambatan struktur sistem renin-angiotensin di jaringan otak
peningkatan kandungan angiotensin, yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
penurunan pelepasan vasopresin
efek modulasi pada endotel vaskular
peningkatan produksi oksida nitrat oleh endotel karena aktivasi reseptor AT2 dan reseptor bradikinin oleh peningkatan kadar angiotensin II yang bersirkulasi

Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa dengan pemberian penghambat reseptor angiotensin jangka panjang (selama 2 tahun atau lebih), resistensi terhadap tindakan mereka tidak berkembang. Membatalkan pengobatan tidak menyebabkan peningkatan kembali tekanan darah. Penghambat reseptor AT1 tidak menurunkan tekanan darah jika dalam batas normal.

Valsartan

BAP belum cukup dipelajari tetapi merupakan obat antihipertensi yang efektif

Cari yang dapat diandalkan obat antihipertensi dengan efek samping minimal berlanjut selama beberapa abad. Selama ini, penyebab tekanan darah tinggi telah diidentifikasi, dan banyak kelompok obat diciptakan. Semuanya memiliki mekanisme aksi yang berbeda. Tetapi yang paling efektif adalah obat-obatan yang mempengaruhi regulasi tekanan darah humoral. Yang paling dapat diandalkan di antara mereka saat ini dianggap sebagai penghambat reseptor angiotensin (ARB).

Pada tahun 1998, peringatan 100 tahun ditemukannya renin oleh ahli fisiologi Swedia R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan rekan penulisnya, dengan menggunakan model hipertensi yang bergantung pada renin, pertama kali membuktikan peran kunci hormon ini dalam pengaturan tingkat tekanan darah. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) merupakan langkah lain menuju penilaian peran fisiologis sistem renin-angiotensin. Perkembangan inhibitor pertama sistem renin-angiotensin di tahun 70an (teprotide, saralazine, dan kemudian captopril, enalapril, dll.) untuk pertama kalinya memungkinkan untuk mempengaruhi fungsi sistem ini. Perkembangan selanjutnya adalah penciptaan senyawa yang secara selektif memblokir reseptor angiotensin II. Blokade selektif mereka adalah pendekatan baru yang mendasar untuk menghilangkan efek negatif dari aktivasi sistem renin-angiotensin. Penciptaan obat ini telah membuka prospek baru dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung, dan nefropati diabetik.

Penelitian selama dua dekade terakhir menunjukkan bahwa angiotensin II terbentuk tidak hanya di sirkulasi sistemik, tetapi juga di berbagai jaringan, di mana semua komponen sistem renin-angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, reseptor angiotensin) ditemukan, dan ekspresi gen renin dan angiotensin II juga terdeteksi. Pentingnya sistem jaringan karena peran utamanya dalam mekanisme patogenetik pembentukan penyakit pada sistem kardiovaskular di tingkat organ.

Sesuai dengan konsep sifat dua komponen sistem renin-angiotensin, hubungan sistemik diberi peran utama dalam efek fisiologis jangka pendeknya. Komponen jaringan dari sistem renin-angiotensin memberikan efek jangka panjang pada fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai respons terhadap stimulasi angiotensin merupakan respons langsung yang terjadi dalam hitungan detik, konsisten dengan peran fisiologisnya dalam mendukung sirkulasi setelah kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Efek lain - hipertrofi miokard, gagal jantung - berkembang dalam jangka waktu lama. Untuk patogenesis penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, respons lambat yang terjadi di tingkat jaringan lebih penting daripada respons cepat yang dilakukan melalui hubungan sistemik sistem renin-angiotensin.

Selain konversi angiotensin I menjadi angiotensin II yang bergantung pada ACE, jalur alternatif untuk pembentukannya telah ditetapkan. Ditemukan bahwa akumulasi angiotensin II terus berlanjut meskipun ACE hampir sepenuhnya diblok oleh inhibitornya, enalapril. Selanjutnya, ditemukan bahwa pada tingkat jaringan sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II terjadi tanpa partisipasi ACE. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan partisipasi enzim lain - tonin, chymases, dan cathepsin. Proteinase spesifik ini tidak hanya mampu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga memecah angiotensin II langsung dari angiotensinogen tanpa partisipasi renin. Di organ dan jaringan, tempat utama ditempati oleh jalur independen ACE untuk pembentukan angiotensin II. Jadi, di miokardium manusia, sekitar 80% terbentuk tanpa partisipasi ACE.

Reseptor angiotensin II

Efek utama angiotensin II dilakukan melalui interaksinya dengan reseptor seluler spesifik. Saat ini telah diidentifikasi beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Pada manusia, hanya reseptor AT1 dan AT2 yang ditemukan. Jenis reseptor pertama dibagi menjadi dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelumnya subtipe AT1A dan AT2B diyakini hanya ditemukan pada hewan, namun kini telah teridentifikasi pada manusia. Fungsi isoform ini belum sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A mendominasi sel otot polos pembuluh darah, jantung, paru-paru, ovarium, dan hipotalamus. Dominasi reseptor AT1A pada otot polos pembuluh darah menunjukkan perannya dalam proses vasokonstriksi. Karena reseptor AT1B mendominasi di kelenjar adrenal, rahim, dan kelenjar hipofisis anterior, dapat diasumsikan bahwa mereka terlibat dalam proses tersebut. regulasi hormonal. Kehadiran AT1C, subtipe reseptor, diasumsikan ada pada hewan pengerat, namun lokalisasi pastinya belum diketahui.

Diketahui bahwa semua efek kardiovaskular dan ekstrakardiak dari angiotensin II dimediasi terutama melalui reseptor AT1.

Mereka ditemukan di jaringan jantung, hati, otak, ginjal, kelenjar adrenal, rahim, sel endotel dan otot polos, fibroblas, makrofag, saraf simpatis perifer, dan dalam sistem konduksi jantung.

Jauh lebih sedikit yang diketahui tentang reseptor AT2 dibandingkan tentang reseptor tipe AT1. Reseptor AT2 pertama kali dikloning pada tahun 1993 dan lokalisasinya pada kromosom X ditetapkan. Di tubuh orang dewasa, reseptor AT2 terdapat di konsentrasi tinggi di medula adrenal, di rahim dan ovarium, mereka juga ditemukan di endotel pembuluh darah, jantung dan berbagai bidang otak. Dalam jaringan embrionik, reseptor AT2 terwakili jauh lebih luas dibandingkan pada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Segera setelah lahir, reseptor AT2 “mati” dan diaktifkan pada kondisi patologis tertentu, seperti iskemia miokard, gagal jantung, dan kerusakan pembuluh darah. Fakta bahwa reseptor AT2 paling banyak terdapat di jaringan janin dan konsentrasinya menurun tajam pada minggu-minggu pertama setelah lahir menunjukkan perannya dalam proses yang berhubungan dengan pertumbuhan sel, diferensiasi dan pengembangan.

Dipercaya bahwa reseptor AT2 memediasi apoptosis - kematian sel terprogram, yang merupakan konsekuensi alami dari proses diferensiasi dan perkembangannya. Oleh karena itu, stimulasi reseptor AT2 memiliki efek antiproliferatif.

Reseptor AT2 dianggap sebagai penyeimbang fisiologis terhadap reseptor AT1. Mereka tampaknya mengontrol pertumbuhan berlebih yang dimediasi melalui reseptor AT1 atau faktor pertumbuhan lainnya, dan juga mengimbangi efek vasokonstriktor dari stimulasi reseptor AT1.

Dipercaya bahwa mekanisme utama vasodilatasi ketika reseptor AT2 dirangsang adalah pembentukan oksida nitrat (NO) oleh endotel vaskular.

Efek angiotensin II

Jantung

Efek angiotensin II pada jantung bersifat langsung dan tidak langsung - melalui peningkatan aktivitas simpatis dan konsentrasi aldosteron dalam darah, peningkatan afterload akibat vasokonstriksi. Efek langsung angiotensin II pada jantung adalah efek inotropik, serta peningkatan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang menyebabkan hipertrofi miokard.

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan gagal jantung, menyebabkan efek buruk seperti peningkatan beban sebelum dan sesudah miokardium sebagai akibat dari venokonstriksi dan penyempitan arteriol yang diikuti dengan peningkatan aliran balik vena darah ke jantung dan peningkatan resistensi pembuluh darah sistemik. ; retensi cairan yang bergantung pada aldosteron dalam tubuh, menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi; aktivasi sistem simpatis-adrenal dan stimulasi proses proliferasi dan fibroelastosis di miokardium.

Pembuluh

Melalui interaksi dengan reseptor AT1 di pembuluh darah, angiotensin II memiliki efek vasokonstriktor sehingga menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Peningkatan resistensi pembuluh darah perifer juga disebabkan oleh hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos yang diinduksi angiotensin II, hiperproduksi kolagen oleh dinding pembuluh darah, stimulasi sintesis endotelin, serta inaktivasi relaksasi pembuluh darah yang dimediasi NO.

Efek vasokonstriktor angiotensin II di berbagai bagian pembuluh darah tidak sama. Vasokonstriksi yang paling menonjol karena pengaruhnya terhadap reseptor AT diamati di pembuluh peritoneum, ginjal, dan kulit. Efek vasokonstriktor yang kurang signifikan terjadi pada pembuluh otak, paru-paru, jantung, dan otot rangka.

Ginjal

Efek ginjal dari angiotensin II memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah. Aktivasi reseptor AT1 di ginjal berkontribusi terhadap retensi natrium dan, akibatnya, cairan dalam tubuh. Proses ini diwujudkan melalui peningkatan sintesis aldosteron dan aksi langsung angiotensin II pada tubulus desendens proksimal nefron.

Pembuluh darah ginjal, terutama arteriol eferen, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan resistensi pembuluh darah aferen ginjal, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma ginjal dan penurunan laju filtrasi glomerulus, dan penyempitan arteriol eferen menyebabkan peningkatan tekanan glomerulus dan munculnya proteinuria.

Pembentukan lokal angiotensin II memiliki pengaruh yang menentukan pada regulasi fungsi ginjal. Ini langsung bekerja pada tubulus ginjal, meningkatkan reabsorpsi Na+, mendorong kontraksi sel mesangial, yang mengurangi luas keseluruhan permukaan glomeruli.

Sistem saraf

Efek akibat pengaruh angiotensin II pada sistem saraf pusat dimanifestasikan oleh reaksi sentral dan perifer. Efek angiotensin pada struktur sentral menyebabkan peningkatan tekanan darah dan merangsang pelepasan hormon vasopresin dan adrenokortikotropik. Aktivasi reseptor angiotensin bagian periferal sistem saraf menyebabkan peningkatan neurotransmisi simpatik dan penghambatan reuptake norepinefrin di ujung saraf.

Efek vital lainnya dari angiotensin II adalah stimulasi sintesis dan pelepasan aldosteron di zona glomerulosa kelenjar adrenal, partisipasi dalam proses inflamasi, aterogenesis, dan regenerasi. Semua reaksi ini memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit pada sistem kardiovaskular.

Obat penghambat reseptor angiotensin II

Upaya untuk mencapai blokade sistem renin-angiotensin pada tingkat reseptor telah dilakukan sejak lama. Pada tahun 1972, saralazine antagonis peptida angiotensin II disintesis, tetapi tidak menemukan penggunaan terapeutik karena waktu paruhnya yang pendek, aktivitas agonis parsial, dan kebutuhan untuk pemberian intravena. Dasar penciptaan penghambat reseptor angiotensin non-peptida pertama adalah penelitian ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis losartan antagonis angiotensin II non-peptida, yang menjadi prototipe kelompok obat antihipertensi baru. Digunakan di klinik sejak tahun 1994.

Selanjutnya, sejumlah penghambat reseptor AT1 disintesis, namun saat ini hanya sedikit obat yang ditemukan penggunaan klinisnya. Mereka berbeda dalam bioavailabilitas, tingkat penyerapan, distribusi dalam jaringan, laju eliminasi, dan ada tidaknya metabolit aktif.

Efek utama dari penghambat reseptor AT1

Efek antagonis angiotensin II disebabkan oleh kemampuannya untuk berikatan dengan reseptor spesifik angiotensin II. Memiliki spesifisitas tinggi dan mencegah kerja angiotensin II pada tingkat jaringan, obat ini memberikan blokade sistem renin-angiotensin yang lebih lengkap dibandingkan dengan ACE inhibitor. Keuntungan penghambat reseptor AT1 dibandingkan ACE inhibitor juga adalah tidak adanya peningkatan kadar kinin saat digunakan. Hal ini menghindari efek samping yang tidak diinginkan akibat penumpukan bradikinin, seperti batuk dan angioedema.

Blokade reseptor AT1 oleh antagonis angiotensin II menyebabkan penekanan efek fisiologis utamanya:

vasokonstriksi
sintesis aldosteron
pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran prasinaps
pelepasan vasopresin
memperlambat proses hipertrofi dan proliferasi pada dinding pembuluh darah dan miokardium

Efek hemodinamik

Efek hemodinamik utama dari penghambat reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, akibatnya, penurunan tekanan darah.

Efektivitas obat antihipertensi tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin: pada pasien dengan aktivitas renin tinggi, obat ini bekerja lebih kuat.

Mekanisme antagonis angiotensin II mengurangi resistensi pembuluh darah adalah sebagai berikut:

penekanan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh angiotensin II
penurunan reabsorpsi Na+ karena aksi langsung angiotensin II pada tubulus ginjal dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
penghapusan rangsangan simpatis akibat angiotensin II
regulasi refleks baroreseptor akibat penghambatan struktur sistem renin-angiotensin di jaringan otak
peningkatan kandungan angiotensin, yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
penurunan pelepasan vasopresin
efek modulasi pada endotel vaskular
peningkatan produksi oksida nitrat oleh endotel karena aktivasi reseptor AT2 dan reseptor bradikinin oleh peningkatan kadar angiotensin II yang bersirkulasi

Semua penghambat reseptor AT1 memiliki efek antihipertensi jangka panjang yang berlangsung selama 24 jam. Ini muncul setelah 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum pada minggu ke 6-8 pengobatan. Kebanyakan obat memiliki penurunan tekanan darah yang bergantung pada dosis. Mereka tidak mengganggu ritme normal hariannya. Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa dengan pemberian penghambat reseptor angiotensin jangka panjang (selama 2 tahun atau lebih), resistensi terhadap tindakan mereka tidak berkembang. Membatalkan pengobatan tidak menyebabkan peningkatan kembali tekanan darah. Penghambat reseptor AT1 tidak menurunkan tekanan darah jika dalam batas normal.

Jika dibandingkan dengan obat antihipertensi golongan lain, diketahui bahwa penghambat reseptor AT1, meskipun memberikan efek antihipertensi yang serupa, menyebabkan lebih sedikit efek samping dan lebih dapat ditoleransi oleh pasien.

Tindakan pada miokardium

Penurunan tekanan darah saat menggunakan penghambat reseptor AT1 tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Hal ini mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas simpatis perifer dan efek sentral obat karena penghambatan aktivitas unit jaringan sistem renin-angiotensin pada tingkat struktur otak.

Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem ini secara langsung di miokardium dan dinding pembuluh darah, yang berkontribusi terhadap regresi hipertrofi dinding miokard dan pembuluh darah. Penghambat reseptor AT1 tidak hanya menghambat faktor pertumbuhan, yang aksinya dimediasi melalui aktivasi reseptor AT1, tetapi juga bekerja pada reseptor AT2. Penekanan reseptor AT1 mendorong peningkatan stimulasi reseptor AT2 karena peningkatan kandungan angiotensin II dalam plasma darah. Stimulasi reseptor AT2 memperlambat pertumbuhan dan hiperplasia otot polos pembuluh darah dan sel endotel, serta menghambat sintesis kolagen oleh fibroblas.

Efek penghambat reseptor AT1 pada proses hipertrofi dan remodeling miokard memiliki kepentingan terapeutik dalam pengobatan kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Studi eksperimental menunjukkan bahwa obat golongan ini meningkatkan cadangan koroner. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa fluktuasi aliran darah koroner bergantung pada tonus pembuluh koroner, tekanan perfusi diastolik, faktor tekanan akhir diastolik LV yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Penghambat reseptor AT1 juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangi kerusakan aterosklerotik pada pembuluh jantung.

Efek pada ginjal

Ginjal merupakan organ target hipertensi, yang fungsinya sangat dipengaruhi oleh penghambat reseptor AT1. Blokade reseptor AT1 di ginjal mengurangi tonus arteriol eferen dan meningkatkan aliran plasma ginjal. Pada saat yang sama, laju filtrasi glomerulus tidak berubah atau meningkat.

Penghambat reseptor AT1, mendorong dilatasi arteriol eferen ginjal dan mengurangi tekanan intraglomerulus, serta menekan efek ginjal angiotensin II (peningkatan reabsorpsi natrium, disfungsi sel mesangial, aktivasi proses sklerosis glomerulus), mencegah perkembangan gagal ginjal. Dengan secara selektif mengurangi tonus arteriol eferen dan, akibatnya, mengurangi tekanan intraglomerulus, obat ini mengurangi proteinuria pada pasien dengan nefropati hipertensi dan diabetes.

Namun harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral, penghambat reseptor AT1 dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut.

Blokade reseptor AT1 memiliki efek natriuretik moderat melalui penekanan langsung reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta karena penghambatan sintesis dan pelepasan aldosteron. Penurunan reabsorpsi natrium yang dimediasi aldosteron di tubulus distal berkontribusi terhadap beberapa efek diuretik.

Losartan, satu-satunya penghambat reseptor AT1, memiliki efek urikosurik yang bergantung pada dosis. Efek ini tidak tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin dan penggunaannya garam dapur. Mekanismenya belum sepenuhnya jelas.

Sistem saraf

Penghambat reseptor AT memperlambat transmisi saraf dengan menghambat aktivitas simpatis perifer melalui blokade reseptor adrenergik presinaptik. Selama pemberian obat intraserebral eksperimental, respons simpatis sentral ditekan pada tingkat inti paraventrikular. Akibat efeknya pada sistem saraf pusat, pelepasan vasopresin berkurang dan rasa haus berkurang.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 dan efek sampingnya

Saat ini, satu-satunya indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, dan nefropati diabetik sedang diklarifikasi selama uji klinis.

Ciri khas obat antihipertensi golongan baru adalah tolerabilitasnya yang baik, sebanding dengan plasebo. Efek samping saat menggunakannya jauh lebih jarang terjadi dibandingkan saat menggunakannya. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan akumulasi bradikinin dan munculnya batuk. Angioedema juga lebih jarang terjadi.

Penggunaan penghambat reseptor AT1 selama kehamilan merupakan kontraindikasi karena kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian.

Antagonis reseptor AT1 berkombinasi dengan baik dengan hampir semua kelompok obat antihipertensi. Kombinasi mereka dengan sangat efektif.

Losartan

Ini adalah penghambat reseptor AT1 non-peptida pertama, yang menjadi prototipe obat antihipertensi golongan ini. Ini adalah turunan benzilimidazol dan tidak memiliki aktivitas agonis pada reseptor AT1, yang memblok 30.000 kali lebih aktif dibandingkan reseptor AT2. Waktu paruh losartan pendek - 1,5-2,5 jam. Selama perjalanan pertama melalui hati, losartan dimetabolisme dengan pembentukan metabolit aktif EPX3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh lebih lama - dari 6 hingga 9 jam. Efek biologis utama losartan disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ia ditandai dengan selektivitas tinggi terhadap reseptor AT1 dan tidak adanya aktivitas agonis.

Beberapa penulis percaya bahwa meningkatkan dosis obat menjadi lebih dari 50 mg per hari tidak memberikan efek antihipertensi tambahan, sementara yang lain mengamati penurunan tekanan darah yang lebih signifikan ketika dosis ditingkatkan menjadi 100 mg/hari. Peningkatan dosis lebih lanjut tidak menyebabkan peningkatan efektivitas obat.

Harapan besar dikaitkan dengan penggunaan losartan pada pasien gagal jantung kronis. Dasarnya adalah data dari studi ELITE (1997), di mana terapi dengan losartan (50 mg/hari) selama 48 minggu membantu mengurangi risiko kematian sebesar 46% pada pasien gagal jantung kronis dibandingkan dengan kaptopril yang diresepkan 50 mg 3 kali sehari. hari. Karena penelitian ini dilakukan pada kelompok pasien yang relatif kecil (722), maka penelitian yang lebih besar dilakukan, ELITE II (1992), yang mencakup 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mempelajari pengaruh losartan terhadap prognosis pasien gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mendukung prognosis optimis - angka kematian pasien selama pengobatan kaptopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg/hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg/hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan menurunkan DBP lebih signifikan dibandingkan losartan. Setelah 4 minggu terapi, tingkatkan dosis untuk mencapai target tingkat DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa blokade aktivitas sistem renin-angiotensin memiliki efek perlindungan pada ginjal pada pasien hipertensi, nefropati diabetik, dan proteinuria. Efek ini didasarkan pada efek inaktivasi obat pada kerja angiotensin II intrarenal dan sistemik. Seiring dengan penurunan tekanan darah sistemik, yang dengan sendirinya memiliki efek perlindungan, netralisasi efek angiotensin II pada tingkat organ membantu mengurangi resistensi arteriol eferen. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan intraglomerulus yang selanjutnya diikuti dengan penurunan proteinuria. Diperkirakan bahwa efek renoprotektif dari penghambat reseptor AT1 mungkin lebih signifikan dibandingkan efek dari ACE inhibitor. Penghambat reseptor AT1 secara selektif bekerja pada tingkat reseptor AT1 dan memblokir sistem renin-angiotensin di jaringan ginjal secara lebih lengkap, karena mengganggu efek angiotensin II asal mana pun.

Telmisartan

Telmisartan memiliki efek penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih besar dibandingkan losartan. Ini adalah obat lipofilik, sehingga dapat menembus dengan baik ke dalam jaringan.

Perbandingan efektivitas antihipertensi telmisartan dengan obat modern lainnya menunjukkan bahwa telmisartan tidak kalah dengan obat-obatan tersebut.

Valsartan

Penurunan SBP dan DBP yang terus-menerus terjadi setelah 2-4 minggu penggunaan rutin, seperti penghambat reseptor AT1 lainnya. Peningkatan efeknya diamati setelah 8 minggu. Pemantauan tekanan darah harian menunjukkan bahwa valsartan tidak mengganggu ritme sirkadian normal, dan indikator T/P, menurut berbagai sumber, adalah 60-68%. Efisiensi tidak bergantung pada jenis kelamin, usia atau ras. Valsartan tidak kalah dalam efektivitas antihipertensi dibandingkan amlodipine, hidroklorotiazid, dan lisinopril, melebihi tolerabilitasnya.

Dalam studi VALUE, yang dimulai pada tahun 1999 dan melibatkan 14.400 pasien hipertensi dari 31 negara, penilaian komparatif efektivitas pengaruh valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan membantu menjawab pertanyaan apakah obat-obatan tersebut, sebagai obat yang relatif baru, memiliki keunggulan. dalam mempengaruhi perkembangan risiko komplikasi pada pasien hipertensi dibandingkan dengan diuretik dan.