За да има терапевтичен ефект, лекарственото вещество трябва да бъде доставено до тези органи или тъкани, в които се осъществява специфичното му действие (в биофазата). При интраваскуларно приложение лекарството незабавно и напълно навлиза в кръвния поток. При други начини на приложение (перорално, интрамускулно, п/к и др.), преди да попадне в кръвообращението, лекарството трябва да премине през редица биологични клетъчни мембрани (стомашна лигавица, чернодробни клетки, мускули и др.) и едва след това някои част от него ще влезе в системното кръвообращение. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това каква част от приложената доза от лекарството навлиза в системното кръвообращение. Този индикатор характеризира бионаличността на агента (F). По този начин по същество бионаличността на лекарството отразява концентрацията му в рецепторите, тоест в кръвта и тъканите на тялото след абсорбция. Естествено, бионаличността на едно и също средство ще бъде различна за всеки пациент. Очевидно е, че при интравенозно приложение на лекарството неговата бионаличност е приблизително 100%, а при други начини на приложение бионаличността почти никога не достига 100%.

Разграничете АБСОЛЮТНА И ОТНОСИТЕЛНА БИОНАЛИЧНОСТ. Абсолютната бионаличност е съотношението на лекарството, абсорбирано при екстраваскуларно приложение спрямо количеството му след интравенозно приложение.

Важен показател е ОТНОСИТЕЛНАТА БИОНАЛИЧНОСТ, която определя относителната степен на усвояване на лекарствената субстанция от тестваното лекарство и от референтните лекарства. С други думи, относителната бионаличност се определя за различни серии лекарства, за лекарствакогато се промениш

Научноизследователски институт по технология на производство, за лекарства, произведени от различни производители, за различни лекарствени форми. Относителната бионаличност може да се определи, като се използват данни за нивото на лекарството в кръвта или екскрецията му в урината след еднократни или многократни дози. Този термин е важен, когато се сравняват 2 лекарства едно с друго.

Сравнителната бионаличност на едни и същи лекарства, произведени от различни компании (пример: кокарбоксиназа с полски произход и произведена в Днепропетровск) се определя чрез сравняване на химически, биологични и терапевтични еквивалентности.

ХИМИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТ- това е съвпадение не само в лекарствата химична формулалекарства, но също и съвпадението на изомерията, пространствената конфигурация на атомите в молекулата на лекарството.

БИОЛОГИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТозначава същата, еднаква концентрация активно веществов кръвта, когато приемате лекарството на различни компании.

накрая ТЕРАПЕВТИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТпредполага същия, еквивалентен терапевтичен ефект.

Ако тези 3 характеристики съвпадат, се казва, че лекарствата имат еднаква бионаличност (бионаличност). Сега има много примери за подобни лекарства, които са биологично нееквивалентни поради разлики в бионаличността. Практикуващият лекар трябва да има това предвид, особено когато прехвърля пациент от едно лекарство на друго. подобно лекарстводруга фирма.

Разбира се, на всички тези въпроси може да се отговори само от нова наука- а именно КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ. Тя е самостоятелна наука със свой предмет и задачи на изследване. Защо се обособи като самостоятелен предмет? На първо място, защото, както се оказа, не всичко може да бъде изследвано в експеримент с животни. Например, умствени процесикоито са уникални за човека в най-висока степен.

Бързото развитие на фармацевтичната индустрия доведе до създаването голямо количестволекарства. Появи се лавина от лекарства, които създадоха своеобразна лечебна джунгла. Сегашната ситуация много затруднява избора на правилното лекарство дори в една група лекарства, пречи на лекаря да се ориентира към оптималното лекарство за конкретен пациент. Клиничната фармакология помага да се отговори на всички тези въпроси.

Като пример можем да цитираме възможността за избор на лекарство за колагенози (заболявания на съединителната тъкан, ревматоиден артрит, ревматизъм, системен лупус еритематозус и др.). От една страна, ацетилсалициловата киселина (аспирин), но в същото време има и други съвременни ненаркотични аналгетици, които имат редица предимства в сравнение с аспирина: напроксен, пироксикам и др.

Какво е по-добре, кое лекарство ще бъде по-подходящо за този пациент, кое дава най-изразен терапевтичен ефект? Клиничната фармакология помага да се отговори на тези въпроси.

Основните задачи на клиничния фармаколог са:

1) Избор на лекарства за лечение на конкретен пациент.

2) Определяне на най-подходящите за това лекарствени форми и начина на тяхното приложение.

3) Избор на начин на приложение на лекарството.

4) Следете ефекта на лекарството.

За тази цел са инсталирани сензори, които дават постоянна картина на концентрацията на лекарството в кръвта на монитора. Всички други аспекти на фармакокинетиката се изучават.

5) Проучване на нежелани реакции и странични ефективърху лекарствата, тяхното премахване, както и изследване на последствията от лекарствените взаимодействия при даден пациент.

6) Трансфер на натрупаните знания чрез обучение.

7) Организация на лабораторни и информационни услуги, както и съвети относно планирането на изследвания (СЗО, 1971 г.).

ФАРМАКОДИНАМИКА(PD) е клон на фармакологията, който изучава

1) механизми на действие (т.е. същността на процесите на взаимодействие с тъканни, клетъчни или субклетъчни рецептори - специфични или неспецифични)1.

2) фармакологични ефекти(т.е. съдържанието и промените в ефекта на лекарството в зависимост от възрастта, пола на пациента, естеството и хода на заболяването, съпътстващата патология), както и 3) локализацията на действието на лекарствата. По-накратко, PD може да се определи като клон на фармакологията, който изучава ефекта на лекарствата върху тялото.

Обикновено механизмът на действие на лекарството се изучава в експерименти с животни, тъй като те са почти винаги еднакви при животни и хора. Познаването на механизма на действие на лекарството позволява на лекаря да направи смислен избор необходимо лекарствоза лечение.

Има много механизми на действие на лекарствата, но всички те могат условно да бъдат сведени до 2 групи.

Първата група механизми се свързва с онези случаи, когато лекарствата действат върху специфични рецептори - тоест това са РЕЦЕПТОРНИ МЕХАНИЗМИ.

Втората група механизми е свързана с лекарства, които поради своите физикохимични свойства не действат чрез рецептори. Тук, на първо място, може да се посочи ефектът на лекарствата върху специфични ензими, техният физикохимичен ефект върху клетъчните мембрани и директното химично взаимодействие с клетъчните вещества.

Пример за нерецепторни механизми е

случаят с лекарствата за анестезия, да речем с халотан. Той е отличен разтворител на мазнини, следователно действа предимно върху мембраните на нервните клетки, причинявайки фармакологичен ефект - анестезия.

Нека анализираме основните, най-често срещаните рецептори и механизми на действие на лекарствата.

Рецепторите във фармакологично отношение са функционални биохимични макромолекулни мембранни структури, които са селективно чувствителни към действието на определени химични съединения, а в нашия случай към действието на лекарствата. Последните проучвания показват, че фармакологичните рецептори са протеини или ензими (G-протеините са единична пептидна верига от 7 домена) - това е основната им разлика от морфологичните рецептори.

Селективната чувствителност на лекарство към рецептор означава факта, че лекарственото вещество може, първо, да се свърже с рецептора, тоест има афинитет или афинитет към него. С други думи, афинитетът или афинитетът се отнася до способността на лекарството да се свързва с рецептор.

Афинитетът или афинитетът отразява кинетичните константи, които свързват лекарството, рецептора и отговора на молекулярно ниво. Взаимодействие лекарствени веществас рецептора води до редица биохимични и физиологични променив организма, които се изразяват в определен ефект.

Втората характеристика на лекарственото вещество е способността му да предизвиква фармакологичен отговор, ефект след взаимодействие с рецептора. Тази способност се нарича присъща активност или сила на лекарството. До известна степен биологичният отговор се регулира чрез промяна на броя на рецепторите и тяхната чувствителност.

В процеса на еволюция са се образували рецептори, чувствителни към различни ендогенни регулатори. Според рецепторната теория механизмът на действие на лекарствата е да променят скоростта на функциониране на специфични системи на тялото, когато естествените медиатори или екзогенни вещества действат върху рецепторите.

Лекарствата, чието действие е свързано с директно възбуждане или повишаване на функционалността (способностите) на рецепторите, се наричат АГОНИСТИ, а веществата, които предотвратяват действието на специфични агонисти, се наричат АНТАГОНИСТИ. С други думи, ако едно лекарствено вещество има и двете характеристики (т.е. както афинитет, така и присъща активност), тогава то е агонист. Следователно агонистът е вещество с висок афинитет към рецептора и висока присъща активност. Ако веществото има способността само да се свързва с рецептора (т.е. има афинитет), но не е в състояние да предизвика фармакологични ефекти, тогава то причинява блокада на рецептора и се нарича антагонист.

Лекарства, които имат същия афинитет към рецептора като агониста или по-слаб, но с по-слабо изразен присъщ

активност се наричат частични агонисти или агонист-антагонист. Тези лекарства, използвани едновременно с агонисти, намаляват ефекта на последните поради способността им да заемат рецептора.

Пример: атропин - има по-голяма активност от ацетилхолина (ендогенен медиатор). Атропинът взаимодейства с рецепторите, но тъй като няма присъща активност, физиологичен ефектняма да се обади. Поради по-големия си афинитет към рецептора в сравнение с ацетилхолина, той ще пречи на действието на агонист, а именно ацетилхолин, и следователно ще бъде негов антагонист.

Лекарствата могат да действат подобно или противоположно на ендогенните медиатори. Ако лекарственото вещество действа като медиатор (ацетилхолин, норепинефрин и др.), такова вещество се нарича МИМЕТИК. Мим - коренът "мим", пантомима, мимика. Оттук и холиномиметик, адреномиметик.

Лекарство, което предотвратява взаимодействието на медиатора с рецептора, се нарича блокер (холиноблокатор, адренергичен блокер, хистаминов блокер и др.).

В литературата можете да намерите термина "литичен" (лизис - разтваряне, физически процес). Терминът е доста стар, но понякога се използва (антихолинергични, адренолитични). По този начин термините "литик" и "блокер" се използват взаимозаменяемо.

AT медицинска практикавсе по-широко приложение намира едновременното приложение на няколко лекарства. В същото време те могат да взаимодействат помежду си, променяйки тежестта и естеството на основния ефект, неговата продължителност или отслабвайки страничните и токсични ефекти. В тази връзка, специален раздел от фармакодинамиката е посветен на ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, които са класифицирани както следва. Разпределете ФАРМАКОЛОГИЧНО взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧНО взаимодействие.

Фармацевтичното взаимодействие е свързано с фармацевтична несъвместимост на лекарствата по време на тяхното производство или съхранение, както и при смесване в една и съща спринцовка. В същото време съществуващата преди това фармакологична активност на лекарствата намалява или изчезва, а понякога дори се появяват нови, токсични свойства.

Фармакологичното взаимодействие на лекарствата е свързано с промени в тяхната фармакокинетика, фармакодинамика или се основава на химични и физико-химични взаимодействия в средата на тялото. В същото време лекарствата могат да взаимодействат помежду си на всеки етап от преминаването им през тялото на пациента: по време на абсорбция, във фазата на транспортиране, по време на метаболизма, както и екскреция (фармакокинетично взаимодействие).

Фармакодинамичното взаимодействие отразява промяната, причинена от всяко лекарство поотделно в процесите, свързани с прилагането на ефекта. С други думи, фармакодинамичният тип взаимодействие се основава на характеристиките на промените в механизмите и локализацията на действието на използваните лекарства, техните основни ефекти. Ако взаимодействието се осъществява на ниво рецептори, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори. В този случай едно лекарствено вещество може да засили или отслаби ефекта на друго. Ако лекарствените вещества действат еднопосочно по отношение на ефекта, това са синергични лекарства (syn – заедно, ergo – действат). По този начин синергията е придружена от увеличаване на крайния ефект. По правило тези лекарствени вещества действат върху едни и същи рецептори. Има 2 варианта за синергия:

1) Ефектите съвпадат на принципа на простата сума. Обобщено (или добавка, - лат. - additio - допълнение). Ефектът се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки от компонентите. Например, така си взаимодействат анестетиците (азотен оксид + халотан). Вариантът на адитивен ефект е подобен при едновременната употреба на аспирин и аналгин. Защо трябва да знаете? Ако пациентът е принуден да приема аспирин дълго време, тогава трябва да се има предвид, че аспиринът действа улцерогенно, т.е. причинява язва на лигавицата на стомашно-чревния тракт, а аналгинът има такъв нежелан ефект като потискане на хемопоезата. Като се има предвид адитивен аналгетичен ефект, е възможно да се намали, без значителен риск от появата му, значително да се намали дозировката и на двете лекарства, приемани от пациента.

2) Вторият вариант на синергия е потенциране или усилване на ефекта. Тази опциявъзниква при прилагането на две вещества цялостен ефектнадвишава сумата от ефектите на двата фонда. Пример за това е взаимодействието на невролептици (хлорпромазин) и анестетици, взаимодействие на антибиотици и антимикробни сулфонамиди.

Понякога се разграничава трети (3) вариант на синергия - сенсибилизация. Сенсибилизация - когато едно лекарство в минимална доза засилва ефекта на друго в тяхната комбинация (използването на малки дози инсулин в комбинация с KCl повишава нивото на проникване на калий в клетките).

В допълнение към синергията съществува феноменът на антагонизма. Способността на едно вещество до известна степен да намали ефекта на друго се нарича АНТАГОНИЗЪМ, т.е. в този случай едно лекарство пречи на действието на друго.

Разпределете физически, химичен и физиологичен антагонизъм. Този видвзаимодействия, използвани най-често при предозиране или остро отравянелекарства. Пример за ФИЗИЧЕСКИ антагонизъм може да бъде способността на адсорбентите да възпрепятстват абсорбцията на вещества от храносмилателния тракт ( Активен въгленадсорбиране на отрова върху повърхността му; холестирамин).

Илюстрация на ХИМИЧЕСКО взаимодействие може да бъде образуването на комплексони (йони на някои тежки метали- живак, олово - свързва пенициламин, EDTA), или така взаимодействат солната киселина на стомаха и натриевият бикарбонат (алкал).

ФИЗИОЛОГИЧНИЯТ антагонизъм е свързан с взаимодействието на лекарства на рецепторно ниво, чиято природа вече беше обсъдена по-горе.

По аналогия със синергизма се разграничават ПРЯК (когато и двете лекарствени съединения действат върху едни и същи рецептори) и ИНДИРЕКТЕН (различна локализация на действието на лекарството) антагонизъм. На свой ред директният антагонизъм може да бъде КОНКУРЕНТЕН и НЕ

КОНКУРЕНТНИ. При конкурентен антагонизъм лекарството влиза в конкуренция с естествените регулатори (медиатори) за местата на свързване в специфични рецептори. Рецепторната блокада, причинена от конкурентен антагонист, може да бъде обърната от големи дози агонистично вещество или естествен медиатор.

Неконкурентен антагонизъм е ситуацията, когато лекарственото вещество не може да измести естествения медиатор от рецептора, но образува ковалентни връзки с него (медиатора).

ТОЧКИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА.По-голямата част от рецепторите са разположени на външната и вътреклетъчна мембрана и нейните органели. Най-честите точки на взаимодействие на лекарствата включват: 1) медиатори и хормонални рецептори; 2) ATP-фаза Na/K помпа, Ca, K и Na са вътремембранни канали.

Последното още веднъж доказва, че лекарствата действат върху наличните ключови механизми на биологични реакции, тоест върху филогенетично обусловени процеси, а не чрез създаване на нови реакции.

Взаимодействието на лекарствата с рецептора се осъществява на ниво химични или физикохимични процеси. Най-често естеството на реакцията, нейната сила, обратимост и продължителност се определят от свойствата на връзката лекарство-рецептор. Силата на връзката зависи от разстоянието на електростатично взаимодействие между два атома. По правило естеството на взаимодействието е сложно, то може да включва различни видове комуникация, което се определя от взаимното допълване на лекарството и рецептора, степента на тяхната конвергенция помежду си.

Най-слабите връзки са ван дер ваалсовите (те определят спецификата на взаимодействието на веществата с реактивни системи). В повечето случаи между лекарството и рецептора има йонни връзки(обратимо).

Фармацевтични тестове за определяне на бионаличността на лекарствата

1. Бионаличност на лекарства

Биологично действиеЛекарствата до голяма степен се определят от характеристиките на тяхното навлизане в системното кръвообращение, както и в онези органи и тъкани, в които се осъществява тяхното специфично действие. Това свойство на лекарствата характеризира понятието бионаличност. Разликите в бионаличността в повечето случаи са свързани с разликите в терапевтичната ефикасност на лекарства, съдържащи същото активни вещества.

Бионаличността (BD) е частта от приложеното лекарство, която навлиза в системното кръвообращение чрез орален, мускулен, инхалаторен и други пътища на приложение.

В съответствие с препоръките на СЗО на ООН, мярка за бионаличност е съотношението (в проценти) на количеството абсорбирано лекарство, предписано в изследваната LF (A) към количеството абсорбирано същото лекарство, предписано в същата доза, но в форма на стандартен LF (B), тогава има:

DB = (A: B) 100%

Най-често BD на лекарството се определя чрез сравнително изследване на промените в концентрацията на лекарства в кръвната плазма при предписване на изследвания и стандартен LF. Ако интравенозен разтвор, който осигурява 100% DB, се използва като стандартен DF, може да се определи абсолютният DB. Определя се чрез измерване на площта под кривата (AUC) на промяната в концентрацията на вещество в плазмата или серума с течение на времето.

Важен показателсъщо е относителна база данни, която характеризира относителната степен на абсорбция на лекарството от тестваното лекарство и референтното лекарство. Относителната DB се определя за различни серии лекарства при промяна на технологията на производство, за произведени лекарства различни фирми, както и да се сравни базата данни от две различни лекарствени форми за екстраваскуларно приложение на едно и също лекарство.

Когато изучавате база данни, следните параметри са най-важни:

Максималната (пикова) концентрация на лекарства в кръвта;

време за достигане на максимална концентрация;

площта под кривата на промените в концентрацията на лекарства в плазмата или серума с течение на времето. LP незабавно навлиза в системното кръвообращение само когато се прилага интраваскуларно. При всички други начини на администриране това се предшества от редица процеси. На първо място, LV трябва да се освободи от LF. Когато LV се премести в разтворима форма, той трябва да преодолее редица мембрани и бариери, преди да проникне в капилярното легло и да влезе в системното кръвообращение. По този начин, когато лекарството се въвежда в тялото по екстраваскуларен път, редица химико-фармацевтични ( физическо състояние LV; неговата химическа модификация; помощни вещества; LF и технологичен процес) и биомедицински (път на приложение на лекарството; телесна температура и околен свят; възраст и пол на лицето; патологични процесии индивидуалните особености на организма; фармакологични, фармакокинетични, фармакодинамични и физиологични взаимодействия на лекарства) фактори.

Бионаличност лекарства(LP) зависи от разпадането, разтварянето и освобождаването на лекарства от LF, следователно оценката на тези фармакотехнологични параметри е задължителна при разработването на състава на нови лекарства, както и при контрола на тяхното качество в производството. Тези процеси трябва да бъдат изследвани с помощта на такива фармакотехнологични методи, които биха дали резултати, сравними с in vivo методите. За тези цели са необходими прости, бързи, точни ин витро методи, които позволяват, ако е необходимо, да се проведат множество изследвания.

Генеричните лекарства съдържат същото активно вещество, в същата доза и в същата лекарствена форма, както съответния оригинален продукт. В същото време клиничната практика показва, че лекарствата ...

Биофармация - теоретична подготовкалекарствена технология

Концепцията за биоеквивалентност е тясно свързана с концепцията за бионаличност. Двете лекарства се считат за биоеквивалентни...

Взаимодействие и несъвместимост на лекарства

Взаимодействието на лекарствата може да се осъществи както интракорпорално, т.е. в вътрешни средиорганизъм, а екстракорпорално - в лекарствени форми. В допълнение, естеството на взаимодействието на лекарствата може да бъде физическо ...

Дейност фармацефтична компания"Артлайф"

Компанията "Артлайф" повече от шест години разработва хранителни добавки, тяхното създаване и внедряване в широко приложение в практиката...

Лекарства

„Прогресът на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, повече модерни лекарства. Техният път от химическо съединение до лекарство е представен на следната диаграма ...

Лекарства

Методи за самоконтрол на здравословното състояние и физическо развитие

Лекарствата са химични съединения от естествен или синтетичен произход, използвани за лечение, диагностика и профилактика на заболявания...

Организация със стоки с ограничен срок на годност

Лекарства - фармакологични средства (вещества или смеси от вещества), които са преминали клинични изпитванияи одобрени за употреба за профилактика...

лекарствен продукт - фармакологичен агентразрешени от оторизирания орган на съответната държава по установения начин за използване с цел лечение ...

Използването на папрати в медицината

I. Средства, действащи върху централната нервна система 1. Средства за анестезия 2. Сънотворни 3. Психотропни лекарства 4. Антиконвулсанти (антиепилептични лекарства) 5. Лекарства за лечение на паркинсонизъм 6 ...

Проблемът с фалшифицирането на лекарства е известен на човечеството от поне две хиляди години. Едва в края на 20 век обаче фалшифицирането на лекарства се превръща в световен проблем...

Начини за борба с разпространението на фалшиви лекарства в Руска федерация

Фалшиви лекарствареализирани на руски пазар, в зависимост от условията на тяхното производство се делят на 4 групи. Първият е лекарства, в които липсват всички съставки на регистрираните, т. нар. "плацебо" (манекен) ...

Фармакология

Фармакокинетиката е клон на фармакологията за абсорбцията, разпределението в тялото, отлагането, метаболизма и екскрецията на вещества. Основното съдържание е биологичното действие на веществата, както и локализацията и механизма на тяхното действие...

Съхранение и качество на лекарствата

Аптечната организация трябва да създаде система за управление на качеството на аптечната организация. всеки аптечна организациятрябва да има вътрешни трудови разпоредби, одобрени от ръководителя на организацията ...

Епидурална и каудална анестезия

Вазоконстриктори. Ефектите от инжектирането на вазоконстриктори в епидуралното пространство не са добре разбрани. Когато епинефрин беше добавен към бупивакаин, времето за регресия на два сегмента не се увеличи ...

При интраваскуларно приложение лекарственото вещество напълно навлиза в кръвния поток. При перорално, мускулно, подкожно приложение той трябва да премине през редица биологични клетъчни мембрани (стомашна лигавица, черен дроб, мускули и др.) и само част от него навлиза в системното кръвообращение. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част. Този показател характеризира бионаличността на лекарственото вещество.
Бионаличността всъщност характеризира качеството на лекарството. Мярката за бионаличност (BA) е съотношението (в %) на количеството лекарство, попаднало в кръвообращението, предписано в изследваната лекарствена форма (S), към количеството на същото лекарство, предписано в същата доза, но под формата на стандартна лекарствена форма (S 1):

DB = (S/S 1)x100.

Стандартната лекарствена форма е интравенозно инжектиране, като осигуряване на незабавно и пълно снабдяване на системното кръвообращение с лекарства. По този начин се дефинира абсолютна база данни. За да се определи относителната бионаличност, стандартните форми са разтвор или друга перорална дозирана форма, която се абсорбира добре.
Бионаличността е характеристика на лекарствата, която описва способността активно начало(лекарствено вещество) достигат до мястото на своето действие непроменени и определят избора на оптимална дозировка. В допълнение към химичните и физикохимичните свойства, BD зависи от начина на приложение на лекарството (обикновено когато парентерално приложениетя е по-висока, отколкото при перорален прием). При интравенозно приложение бионаличността е 100%. При други начини на приложение (дори мускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%.
Бионаличността на лекарственото вещество се влияе от начина на въвеждане на лекарството в тялото, индивидуалните характеристики на тялото на пациента, състоянието стомашно-чревния тракт, на сърдечно-съдовата система, черен дроб, бъбреци, както и биофармацевтични фактори (лекарствена форма, нейният състав, особености на технологията за производство на лекарства), които са особено важни при употребата на дозирани форми перорално (ентерално) под формата на таблетки или капсули. Помощни вещества, които са част от лекарството, също влияят върху бионаличността на лекарството. За пресоване на таблетки и пълнене на капсули се използват вещества, които могат да повлияят неблагоприятно на скоростта на разтваряне на активното съединение. Разтварянето на лекарствени вещества може да бъде предотвратено от ниската диспергираща способност на частиците на пълнителя, а тяхното разпадане се улеснява от повърхностно активни вещества или други вещества, които влияят на електростатичните свойства на частиците. Технологията на прахообразно гранулиране във фармацевтичните предприятия също влияе върху освобождаването на активното вещество от лекарствената форма. Не малко значение за бионаличността на лекарствата имат естеството и съставът на покритието на таблетките и капсулите.
Относителната бионаличност се определя за различни серии лекарства, за лекарства с промяна в производствената технология, за лекарства, произведени от различни производители, за различни лекарствени форми. Обикновено относителната бионаличност се измерва от един и същ начин на приложение на лекарството. Този показател обаче също може да бъде определен различни начинивъведения. Относителната бионаличност може да се определи, като се използват данни за нивото на лекарството в кръвта или екскрецията му в урината след еднократни или многократни дози. Индикаторът за относителна бионаличност е от голямо практическо значение. AT клинична практикаОтдавна е отбелязано, че препарати, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, се различават значително както по терапевтична ефективност, така и по честота и тежест на страничните ефекти. В повечето случаи разликите в терапевтичната ефикасност на лекарства, съдържащи едни и същи активни вещества, се дължат на промяна в тяхната бионаличност - количеството на лекарството, което навлиза в системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес. В тази връзка се появи нова концепция - биоеквивалентност. Лекарствата се наричат биоеквивалентни, когато осигуряват еднаква концентрация на активното вещество в кръвта и тъканите на тялото.
При изследване на биоеквивалентни лекарствени продукти най-важни са следните фармакокинетични параметри:

максимална (или пикова) концентрация на лекарството в кръвта
времето за достигане на максимална концентрация на LV в кръвта;
площ под фармакокинетичната крива - кривата на промените в концентрацията на лекарства в плазмата или серума във времето (AUC).

Въвеждането на определянето на биоеквивалентността като метод ви позволява да направите разумно заключение за качеството, ефикасността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малък обем. първична информацияи за по-кратко време, отколкото при клиничните изпитвания.
Понастоящем вече има разпоредби за изследване на биоеквивалентността: СЗО (1996), ЕС (1992), Руската федерация (1995). Те излагат основните обосновки за необходимостта от подобни изследвания.
Така че изследването на биоеквивалентността се извършва, ако съществува риск от липса на биоеквивалентност и / или съществува риск от намаляване на фармакотерапевтичния ефект и клиничната безопасност на лекарството.

Например, те трябва да оценят:

препарати за лечение на състояния, при които се изисква гарантиран терапевтичен ефект;
лекарства с тясна граница на терапевтична безопасност;
лекарства, чиято фармакокинетика е усложнена от намаляване на абсорбцията с по-малко от 70% или с високо елиминиране (повече от 70%);
препарати с незадоволителни физикохимични свойства (ниска разтворимост, нестабилност, полиморфизъм).

ОБЩА ФАРМАКОЛОГИЯ (ПРОДЪЛЖЕНИЕ). ФАРМАКОДИНАМИКА. ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ ВЪРХУ ФАРМАКОКИНЕТИКАТА И ФАРМАКОДИНАМИКАТА. НЕЖЕЛАНИ И ТОКСИЧНИ ЕФЕКТИ НА ЛЕКАРСТВАТА. БИОЛОГИЧЕН ПОЛУРАЗГРАД И НЕГОВОТО ЗНАЧЕНИЕ

Информацията за времето на абсорбция, разпределение и елиминиране, т.е. фармакокинетиката на лекарствата, може да бъде изразена математически. Това е необходимо при планиране на режими клинично приложениелекарства. Въз основа на фармакокинетичните данни се разработват принципите на рационален избор и дозиране на последните. В същото време, заедно с тези изчисления, е необходимо постоянно клинично наблюдение на ефекта на лекарството, тъй като фармакокинетичните изследвания само допълват този контрол и позволяват да се направят по-обективни заключения.

Елиминирането на повечето лекарствени вещества става в съответствие с експоненциална кинетика, а именно по такъв начин, че за всеки равен период от време, постоянна част от обща сумаприложено лекарство. В повечето случаи скоростта на изчезване на лекарството от тялото се отразява в съответната скорост на спад в плазменото ниво на лекарството.

Концентрацията на лекарства в биологични течности се определя чрез течна или газо-течна хроматография, радиоимуноанализ или ензимно-химичен анализ, полярографски или спектрофотометричен. Многократното определяне на концентрацията на лекарството в кръвта по време на лечението се нарича ТЕРАПЕВТИЧЕН МОНИТОРИНГ. За тази цел понякога се използва слюнка, която представлява кръвен ултрафилтрат без протеини.

Въз основа на получените стойности се построява графика, по абсцисната ос на която се отбелязва времето на вземане на пробата, а по ординатната ос - концентрацията на лекарственото вещество в биологичната проба (най-често в кръвна плазма) в съответния единици. Получената крива характеризира фармакокинетичните процеси, протичащи с лекарството. Така че след еднократно интравенозно приложение плазмената концентрация на лекарственото вещество намалява експоненциално. Скоростта на експоненциален процес може да се характеризира по отношение на константа на скоростта (K), отразяваща промяната в концентрацията за единица време, или по отношение на период на полу-експоненциален процес (означен като T 1/2 или t/2 ). Този период е равен на времето, необходимо за завършване на процеса с 50%.

Екскрецията на лекарства от тялото може да се съди по полуживота или полуживота, полуживота, полуживота, който се определя като времето, през което концентрацията на лекарството в кръвта намалява с 50% от приложеното количество от лекарство или екскрецията на 50% от бионаличното количество на лекарството.

Терминът „ПОЛУРАЗПРОТИТ“ е по-подходящ от „ПОЛУРАЗПРОТИТ“, тъй като лекарствата не само се елиминират, но и се биотрансформират. Елиминационният полуживот може да се определи от графика концентрация-време чрез измерване на интервала от време, през който всяка концентрация на веществото на кривата е намаляла наполовина.

Практически важно е да запомните, че за един период на полуживот 50% от лекарството се екскретира от тялото, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четири - 94%.

Тъй като пълното елиминиране на експоненциалния тип изисква време, по-дълго от четири (4) полуживота, тогава при многократно приложение на лекарството на по-кратки интервали се отбелязва неговата кумулация (натрупване). Изчислено е, че са необходими приблизително четири биологични полуживота на лекарството, за да се постигне плато, т.е. постоянна плазмена концентрация на лекарството.

Важно е, че намаляването на елиминирането на лекарството води до удължаване на биологичния полуживот и удължаване на действието на лекарството.

За някои лекарства фармакологичен ефектможе да са по-дълги, отколкото предполага тяхното t/2. В тази връзка, лекарства като растежен хормон, анаприлин могат да се прилагат на интервали, по-дълги от техния T / 2.

За да се избегне опасно повишаване на плазмените нива на лекарството при пациенти с намалено елиминиране в нарушение на функцията на черния дроб, бъбреците или сърдечно-съдовата система, поддържащите дози трябва да се намалят или чрез намаляване на всяка доза, или чрез удължаване на интервалите между приложението пропорционално на удължаването на техния биологичен полуживот.

БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА

Важен показател е ОТНОСИТЕЛНАТА БИОНАЛИЧНОСТ, която определя относителната степен на усвояване на лекарствената субстанция от тестваното лекарство и от референтните лекарства. С други думи, относителната бионаличност се определя за различни серии от лекарства, за лекарства при промяна

ХИМИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТ- това е съвпадение в лекарствата не само на химичната формула на лекарствата, но и съвпадението на изомерията, пространствената конфигурация на атомите в молекулата на лекарственото вещество.

БИОЛОГИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТозначава същата, еднаква концентрация на активното вещество в кръвта при приемане на лекарството на различни компании.

накрая ТЕРАПЕВТИЧНА ЕКВИВАЛЕНТНОСТпредполага същия, еквивалентен терапевтичен ефект.

Ако тези 3 характеристики съвпадат, се казва, че лекарствата имат еднаква бионаличност (бионаличност). Сега има много примери за подобни лекарства, които са биологично нееквивалентни поради разлики в бионаличността. Практикуващият лекар трябва да има това предвид, особено когато прехвърля пациент от едно лекарство към подобно лекарство от друга компания.

Разбира се, на всички тези въпроси може да отговори само една нова наука – а именно КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ. Тя е самостоятелна наука със свой предмет и задачи на изследване. Защо се обособи като самостоятелен предмет? На първо място, защото, както се оказа, не всичко може да бъде изследвано в експеримент с животни. Например умствени процеси, които най-високата степенса уникални за хората.

Бързото развитие на фармацевтичната индустрия доведе до създаването на огромен брой лекарства. Появи се лавина от лекарства, които създадоха своеобразна лечебна джунгла. Сегашната ситуация много затруднява избора на правилното лекарство дори в една група лекарства, пречи на лекаря да се ориентира към оптималното лекарство за конкретен пациент. Клиничната фармакология помага да се отговори на всички тези въпроси.

Пример е възможността за избор на лекарство за колагенози (заболявания на съединителната тъкан, ревматоиден артрит, ревматизъм, системен лупус еритематозус и др.). Една страна - ацетилсалицилова киселина(аспирин), но в същото време има и други съвременни ненаркотични аналгетици, които имат редица предимства в сравнение с аспирина: напроксен, пироксикам и др.

Основните задачи на клиничния фармаколог са:

1) Избор на лекарства за лечение на конкретен пациент.

2) Определяне на най-подходящите за това лекарствени форми и начина на тяхното приложение.

3) Избор на начин на приложение на лекарството.

4) Следете ефекта на лекарството.

5) Проучване на нежеланите реакции и страничните ефекти на лекарствата, тяхното елиминиране, както и изследване на последствията от лекарствените взаимодействия при този пациент.

6) Трансфер на натрупаните знания чрез обучение.

ФАРМАКОДИНАМИКА(PD) е клон на фармакологията, който изучава

2) фармакологични ефекти (т.е. съдържанието и промените в ефекта на лекарството в зависимост от възрастта, пола на пациента, естеството и хода на заболяването, съпътстващата патология) и 3) локализацията на действието на лекарствата . По-накратко, PD може да се определи като клон на фармакологията, който изучава ефекта на лекарствата върху тялото.

Обикновено механизмът на действие на лекарството се изучава в експерименти с животни, тъй като те са почти винаги еднакви при животни и хора. Познаването на механизма на действие на лекарството позволява на лекаря смислено да избере правилното лекарство за лечение.

Има много механизми на действие на лекарствата, но всички те могат условно да бъдат сведени до 2 групи.

Пример за нерецепторни механизми е

Нека анализираме основните, най-често срещаните рецептори и механизми на действие на лекарствата.

Във фармакологичен план рецепторите са функционални биохимични макромолекулни мембранни структури, които са селективно чувствителни към действието на определени химични съединения, а в нашия случай и към действието на лекарства. Последните проучвания показват, че фармакологичните рецептори са протеини или ензими (G-протеините са единична пептидна верига от 7 домена) - това е основната им разлика от морфологичните рецептори.

Афинитетът или афинитетът отразява кинетичните константи, които свързват лекарството, рецептора и отговора на молекулярно ниво. Взаимодействието на лекарствените вещества с рецептора води до редица биохимични и физиологични промени в организма, които се изразяват в определен ефект.

Лекарства, които имат същия афинитет към рецептора като агониста или по-слаб, но с по-слабо изразен присъщ

Пример: атропин - има по-голяма активност от ацетилхолина (ендогенен медиатор). Атропинът взаимодейства с рецепторите, но тъй като няма вътрешна активност, няма да предизвика физиологичен ефект. Поради по-големия си афинитет към рецептора в сравнение с ацетилхолина, той ще пречи на действието на агонист, а именно ацетилхолин, и следователно ще бъде негов антагонист.

В медицинската практика все повече се използва едновременното приложение на няколко лекарства. В същото време те могат да взаимодействат помежду си, променяйки тежестта и естеството на основния ефект, неговата продължителност или отслабвайки страничните и токсични ефекти. В тази връзка, специален раздел от фармакодинамиката е посветен на ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, които са класифицирани както следва. Разпределете ФАРМАКОЛОГИЧНО взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧНО взаимодействие.

Фармакодинамичното взаимодействие отразява промяната, причинена от всяко лекарство поотделно в процесите, свързани с прилагането на ефекта. С други думи, фармакодинамичният тип взаимодействие се основава на характеристиките на промените в механизмите и локализацията на действието на използваните лекарства, техните основни ефекти. Ако взаимодействието се осъществява на ниво рецептори, то се отнася главно за агонисти и антагонисти. различни видоверецептори. В този случай едно лекарствено вещество може да засили или отслаби ефекта на друго. Ако лекарствените вещества действат еднопосочно по отношение на ефекта, това са синергични лекарства (syn – заедно, ergo – действат). По този начин синергията е придружена от увеличаване на крайния ефект. По правило тези лекарствени вещества действат върху едни и същи рецептори. Има 2 варианта за синергия:

1) Ефектите съвпадат на принципа на простата сума. Обобщено (или добавка, - лат. - additio - допълнение). Ефектът се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки от компонентите. Например, така си взаимодействат анестетиците (азотен оксид + халотан). Вариантът на адитивен ефект е подобен при едновременната употреба на аспирин и аналгин. Защо трябва да знаете? Ако пациентът е принуден да приема аспирин дълго време, тогава трябва да се има предвид, че аспиринът действа улцерогенно, т.е. причинява язва на стомашно-чревната лигавица, а аналгинът има такъв нежелан ефект като потискане на хемопоезата. Като се има предвид добавката аналгетичен ефект, може да се намали без значителен риск от появата му, значително да се намали дозировката и на двете лекарства, приемани от пациента.

2) Вторият вариант на синергия е потенциране или усилване на ефекта. Този вариант възниква, когато при въвеждането на две вещества общият ефект надвишава сумата от ефектите на двата агента. Пример за това е взаимодействието на невролептици (хлорпромазин) и анестетици, взаимодействие на антибиотици и антимикробни сулфонамиди.

В допълнение към синергията съществува феноменът на антагонизма. Способността на едно вещество до известна степен да намалява ефекта на друго се нарича АНТАГОНИЗЪМ, т.е. този случайедно лекарство пречи на действието на друго.

Разпределете физически, химичен и физиологичен антагонизъм. Този вид взаимодействие най-често се използва при предозиране или остро лекарствено отравяне. Пример за ФИЗИЧЕСКИ антагонизъм е способността на адсорбентите да възпрепятстват абсорбцията на вещества от храносмилателен тракт(активен въглен, адсорбиращ отровата на повърхността си; холестирамин).

Илюстрация на ХИМИЧНОТО взаимодействие може да бъде образуването на комплексони (йони на някои тежки метали - живак, олово - свързва пенициламин, EDTA), или така взаимодействат солната киселина на стомаха и натриевия бикарбонат (алкал).

ТОЧКИ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА.По-голямата част от рецепторите са разположени от външната и вътрешната страна на клетъчната мембрана и нейните органели. Най-честите точки на взаимодействие на лекарствата включват: 1) медиатори и хормонални рецептори; 2) ATP-фаза Na/K помпа, Ca, K и Na са вътремембранни канали.

Взаимодействието на лекарствата с рецептора се осъществява на ниво химични или физикохимични процеси. Най-често естеството на реакцията, нейната сила, обратимост и продължителност се определят от свойствата на връзката лекарство-рецептор. Силата на връзката зависи от разстоянието на електростатично взаимодействие между два атома. По правило характерът на взаимодействието е сложен, може да включва различни видовевръзка, която се определя от комплементарността на лекарството и рецептора, степента на конвергенция между тях.

Най-слабите връзки са ван дер ваалсовите (те определят спецификата на взаимодействието на веществата с реактивни системи). В повечето случаи възникват йонни връзки (обратими) между лекарството и рецептора.

ВИДОВЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА

1) МЕСТНО ДЕЙСТВИЕ- действието на веществото, което се случва на мястото на неговото приложение. Пример: използвайте локални анестетици- въвеждането на разтвор на дикаин в кухината на конюнктивата. Използването на 1% разтвор на новокаин за екстракция на зъб. Този термин ( локално действие) е донякъде произволно, тъй като наистина локалният ефект е изключително рядък, поради факта, че тъй като веществата могат да бъдат частично абсорбирани или да имат рефлексен ефект.

2) РЕФЛЕКСНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато лекарственото вещество действа върху рефлекторните пътища, т.е. засяга екстеро- или интерорецепторите и ефектът се проявява чрез промяна на състоянието или съответния нервни центровеили изпълнителни органи. По този начин използването на горчични пластири при патология на дихателните органи подобрява рефлексивно техния трофизъм (етеричното синапено масло стимулира екстерорецепторите на кожата). Лекарството цититон (респираторен аналептик) има вълнуващ ефект върху хеморецепторите на каротидния гломерул и, рефлексивно стимулирайки центъра на дишането, увеличава обема и честотата на дишането. Друг пример е използването амонякс припадък (амоняк), рефлексивно подобряване мозъчно кръвообращениеи тонизира жизнените центрове.

3) РЕЗОРБТИВНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато действието на веществото се развива след абсорбцията му (резорбция - абсорбция; лат. - resorbeo - абсорбирам), навлизайки в общия кръвен поток, след това в тъканите. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери. Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори с определена локализация и не засяга други рецептори, действието на такова вещество се нарича СЕЛЕКТИВНО. И така, някои курареподобни вещества (мускулни релаксанти) доста селективно блокират холинергичните рецептори на крайните пластини, причинявайки релаксация на скелетните мускули. Действието на лекарството празозин е свързано със селективен блокиращ ефект на постсинаптичните алфа-един адренорецептори, което в крайна сметка води до намаляване на кръвно налягане. Основата на селективността на действието на лекарствата (селективност) е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора, което се определя от присъствието в молекулата на тези вещества на определени функционални групи и общата структурна организация на веществото , най-адекватни за взаимодействие с тези рецептори, тоест ДОПЪЛНИТЕЛНИ.

Бионаличност

Както беше отбелязано по-горе, не цялото абсорбирано лекарство навлиза в системното кръвообращение. Количеството лекарство, което навлиза в системното кръвообращение, зависи не само от дозата, но и от бионаличността. Последното се определя от степента на абсорбция, както и от степента на елиминиране, на която лекарството претърпява преди да влезе в системното кръвообращение. В допълнение към непълната абсорбция (виж по-горе), ниската бионаличност може да се дължи на интензивен метаболизъм в червата или черния дроб, или екскреция в жлъчката.

Скорост на засмукване

Скоростта на абсорбция, като правило, не влияе върху средната концентрация на лекарството в кръвния серум в стационарно състояние, но може значително да повлияе на фармакологичните ефекти. Ако лекарството навлезе бързо в системното кръвообращение (например при интравенозно струйно приложение) и първоначално се разпредели в малък обем, концентрацията му в кръвния серум може да бъде доста висока. Тъй като лекарството се разпределя в по-малко интензивно снабдени органи и тъкани, то намалява. Ако лекарството навлиза в системното кръвообращение по-бавно (например при интравенозна инфузия), разпределението му започва дори преди да се приложи цялата доза. Ето защо максимална концентрацияв кръвния серум е по-нисък и се достига по-късно. Лекарствата с продължително действие осигуряват бавно, равномерно усвояване на лекарствата, намалявайки колебанията в концентрацията на лекарството в кръвния серум между инжекциите. Скоростта на разпределение на лекарственото вещество в различните целеви тъкани може да бъде различна, следователно, когато скоростта на приложение се променя, тежестта на терапевтичните ефекти и нежелани реакцииможе да се промени временно.

Избор и корекция на дозата

Терапевтичният ефект при еднократно приложение на лекарството се появява известно време след приложението, постепенно достига максимум, след което отслабва и изчезва. Динамиката му съответства на концентрацията на лекарството в кръвния серум, което се определя от неговите фармакологични характеристики (абсорбция, разпределение, елиминиране). Терапевтичният ефект се проявява при достигане на терапевтичната концентрация и се увеличава с нейното увеличаване. Продължителността на ефекта зависи от времето, през което концентрацията на лекарството в кръвния серум надвишава терапевтичната. По същия начин нежеланите реакции зависят от токсичната концентрация на лекарството. В диапазона между тези концентрации (терапевтичен диапазон) лекарството е ефективно, но не предизвиква нежелани реакции. При многократно приложение на лекарството дозата и интервалът между инжекциите се избират по такъв начин, че да се постигне максимален терапевтичен ефект с минимален страничен ефект. Долната граница на терапевтичния диапазон, като правило, е концентрацията на лекарството в кръвния серум, при която терапевтичният ефект е приблизително половината от максимума. Горната граница съответства на концентрацията, при която се проявяват нежелани реакции при не повече от 5-10% от пациентите. Токсичната концентрация на някои лекарства надвишава терапевтичната с по-малко от 2 пъти. Трябва да се помни и за индивидуалните характеристики на пациентите: някои понасят добре концентрацията на лекарството в кръвния серум, която надвишава токсичната, докато други изпитват тежки нежелани реакции, когато концентрацията в кръвния серум остава в рамките на терапевтичния диапазон.

Ако фармакологичните ефекти на лекарствата се оценяват лесно (например чрез промени в кръвното налягане или нивата на плазмената глюкоза), тогава дозата може да бъде избрана чрез проба и грешка. За да се определи в какви граници и колко често дозата може да се променя, се прилагат основни правила, които вземат предвид горните фармакологични модели (например дозата се променя с не повече от 50% и не повече от след 3-4 T ½). Ако няма дозозависима токсичност, за да се осигури максимална ефективност и да се увеличи продължителността на лекарството, то може да се използва в доза, значително по-висока от средната терапевтична доза. Така, например, те правят с повечето β-адренергични блокери.

Ако фармакологичните ефекти са трудни за оценка, лекарството има тесен терапевтичен прозорец, висок риск от нежелани реакции с неуспех на лечението или лекарството се използва с превантивна цел, дозата се променя леко, като внимателно се наблюдават пациентите, за да се идентифицират нежелани реакции. Така или иначе, средната концентрация на лекарството в стационарно състояние трябва да бъде в рамките на терапевтичния диапазон. В повечето случаи не е необходимо да се определя действителната концентрация на лекарството в кръвния серум: достатъчно е да се знае как зависи от дозата и честотата на приложение. Въпреки това, за малък брой лекарства, терапевтичната концентрация се различава от токсичната концентрация само 2-3 пъти (дигоксин, теофилин, лидокаин, аминогликозиди, циклоспорини, антиконвулсанти) в стационарно състояние, при което е ефективен, но предизвиква минимум странични реакции. След това се измерва действителната концентрация на лекарството и при необходимост дозата се коригира така, че действителната концентрация да е максимално близка до необходимата.

поддържаща доза

В повечето случаи лекарствата се прилагат на части или като инфузия, така че стационарната концентрация да е в рамките на терапевтичния диапазон. В стационарно състояние скоростта на прием на лекарството е равна на скоростта на неговото елиминиране. Замествайки необходимата концентрация на лекарството в кръвния серум в уравнението, получаваме:

Степен на прием \u003d Savg × Сl / F, (1.9)

където F е бионаличност.

Познавайки необходимата серумна концентрация на лекарството, неговия клирънс и бионаличност, е възможно да се изчисли дозата и честотата на приложение.

Дозата и честотата на приложение (т.е. скоростта на доставяне на лекарството) могат да бъдат изчислени въз основа на уравнение 1.9. Бионаличността на дигоксин е 0,7.

Скорост на прием = Cav × Cl / F = 1,5 ng/ml × 1,6 / 0,7 ml/min/kg = 3,43 ng/kg/min = 236 ng/min = 236 × 60 × 24 / 1000 mcg/ден = 340 mcg/ден = 0,34 mg/ден.

На практика дозата се закръглява до най-близкия стандарт, например до 375 mcg/ден или до 0,25 mg/ден. В първия случай средната концентрация в кръвната плазма в стационарно състояние ще бъде 1,5 × 375 / 340 = 1,65 ng / ml, във втория - 1,5 × 250 / 340 = 1,1 ng / ml.

Интервал между инжекциите

Желателно е в интервала между инжекциите да няма резки колебания в концентрацията на лекарството в кръвния серум. Ако абсорбцията и разпределението на лекарството се случи мигновено, диапазонът на тези колебания ще зависи само от T ½. Когато интервалът между инжекциите е T ½, минималната и максималната концентрация се различават 2 пъти, което е напълно приемливо.

Ако терапевтичният диапазон на лекарството е достатъчно широк, т.е. при концентрации, значително по-високи от терапевтичните, то се понася добре, могат да се предписват максимални дози. В този случай интервалът между инжекциите може да бъде много повече T ½, което е много удобно за пациента.

За лекарство с тесен терапевтичен диапазон не е необичайно да се измерват максималната и минималната серумна концентрация на лекарството. Минималната стационарна концентрация (Cmin) на дигоксин се изчислява с помощта на следното уравнение:

Cmin \u003d (F × доза / Vp) / 1-ви -kT × e -kT, (1.10)

където k \u003d 0,693 / T½, а T е интервалът между инжекциите. Стойността на e -kT е съотношението на предишната доза, останала в тялото по време на следващата доза (като се вземе предвид бионаличността).

Натоварващата доза може да се приема през устата или да се прилага интравенозно. За да се намали рискът от нежелани реакции, той се раздробява. Първоначално се прилагат 0,5 mg, след 6-8 часа - още 0,25 mg, като внимателно се наблюдава пациентът. Последните 0,25 mg, ако е необходимо, могат също да бъдат разделени на 2 дози от 0,125 mg и да се прилагат на интервали от 6-8 часа, особено ако се планира поддържаща доза дигоксин да се промени в рамките на 24 часа от началото на лечението.

Индивидуален избор на доза

Режимът на лечение се определя въз основа на моделите на абсорбция, разпределение и елиминиране на лекарството и фармакокинетичните параметри (F, Cl, Vp и T ½). Препоръчваните схеми обикновено са предназначени за "среден" пациент. За много лекарства стандартното отклонение на параметри като F, Cl и V p е съответно 20; 50 и 30%. С други думи, в 95% от случаите концентрацията на лекарството в кръвния серум в стационарно състояние е в диапазона от 35 до 270% от необходимото, което е неприемливо за лекарства с тесен терапевтичен диапазон. Следователно индивидуалният избор на дозата и честотата на приложение е най-важното условие за ефективността на лечението. Въз основа на горните фармакологични модели, режимът на лечение е избран по такъв начин, че да осигури необходимия терапевтичен ефект и да сведе до минимум риска от нежелани реакции. Ако е възможно, се измерва концентрацията на лекарства в кръвния серум. Въз основа на получените данни дозата на лекарствата с тесен терапевтичен диапазон (например сърдечни гликозиди, антиаритмични лекарства, дифенин, теофилин) се коригира с помощта на специални методи.

Количествените и качествените фармакокинетични методи са сложни и скъпи нормална употреба, което освен това в много случаи не е оправдано, тъй като има добре установени схеми за дозиране на лекарства и тяхната корекция, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на пациентите. Въпреки това, в някои случаи това изисква терапевтичен мониторинг на лекарствата, който е задължителен в следните ситуации, които включват предимно (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значима индивидуална вариация във фармакокинетичните параметри на лекарствата. Например, има случаи, когато лечебен ефектлекарството в плазмата е постигнато при минимална терапевтична концентрация. По този начин в кръвната плазма са отбелязани остри хепатотоксични ефекти в резултат на употребата на парацетамол в съответствие с терапевтичния коридор и са изключени други фактори, които биха могли да доведат до такова усложнение (например алкохолизъм).

2. Характеристики на фармакокинетиката при деца и възрастни хора. При първите се отбелязват значителни вариации в развитието на системите за метаболизъм и екскреция на лекарственото вещество. Почти всички възрастни хора са диагностицирани със заболявания, които променят фармакокинетичните параметри на известни лекарства или изискват комплексна терапия, което може да доведе до непредвидими лекарствени взаимодействия. В допълнение, с възрастта, дори при лица без бъбречно заболяване, има намаляване на бъбречния креатининов клирънс, което характеризира намаляване на ефективността на системата за елиминиране на лекарството.

3. Тесен терапевтичен обхват на лекарството, висока вероятност от нежелани реакции дори при използване на минимални терапевтични концентрации на лекарството.

4. Периодът на бременност, кърмене и други състояния, при които е необходимо напълно да се елиминира рискът от нежелани реакции лекарствена терапия, или ситуации, при които фармакокинетичните параметри на лекарствата се променят значително.

5. Нелинейна фармакокинетика на лекарствата, когато няма ясна връзка между концентрацията на лекарството в кръвта и терапевтичен ефект. В този случай обикновено се предполага, че развитието на нежелани реакции е свързано с промяна в концентрацията на лекарството в кръвната плазма или ефекторната тъкан.

6. Заболявания, които променят фармакокинетичните параметри на лекарствата: сърдечна недостатъчност, чернодробна и бъбречна недостатъчност, стомашно-чревни заболявания.

7. Необходимостта от комплексно лечение, непредвидимост на ефектите от комбинираната фармакотерапия. Това трябва да вземе предвид приема на пациента на лекарства без рецепта, билкови съставки, както и естеството на диетата. Обикновено терапевтичното лекарствено наблюдение е необходимо, когато се използват ≥5 лекарства едновременно, вкл. лекарствени формиза локално приложение, витаминни препарати, хормонални контрацептиви, финансови средства народна медицина, хомеопатични вещества и др. Въпреки това, когато се предписват лекарства, които са мощни или имат същите метаболитни системи, или във всички случаи, изброени в параграфи 1-6, може да се наложи терапевтично наблюдение на лекарствата още при използване на ≥2 лекарства.

А.П. Викторов "Клинична фармакология"