Da bi se postigao terapeutski učinak, ljekovita supstanca mora biti dostavljena onim organima ili tkivima u kojima se provodi njeno specifično djelovanje (u biofazi). Intravaskularnom injekcijom lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok. Za druge načine primjene (oralni, intramuskularni, potkožni, itd.), prije ulaska u krvotok, lijek mora proći kroz brojne biološke membrane stanica (sluzokoza želuca, ćelije jetre, mišići itd.) i tek onda neki dio od toga će ući u sistemsku cirkulaciju. Učinak lijeka u velikoj mjeri ovisi o tome koliki dio primijenjene doze lijeka ulazi u sistemsku cirkulaciju. Ovaj indikator karakteriše bioraspoloživost agensa (F). Dakle, u suštini, bioraspoloživost lijeka odražava njegovu koncentraciju na receptorima, odnosno u krvi i tjelesnim tkivima nakon apsorpcije. Naravno, bioraspoloživost istog lijeka bit će različita za svakog pacijenta. Očigledno, kod intravenske primjene lijeka, njegova bioraspoloživost je približno 100%, a kod drugih načina primjene, bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%.

Razlikovati APSOLUTNA I RELATIVNA BIO DOSTUPNOST... Apsolutna bioraspoloživost je udio apsorbiranog lijeka tokom ekstravaskularne primjene u odnosu na njegovu količinu nakon intravenske primjene.

Važan indikator je RELATIVNA BIO DOSTUPNOST, koja određuje relativni stepen apsorpcije leka iz ispitivanog leka i iz referentnih lekova. Drugim riječima, relativna bioraspoloživost je određena za različite serije lijekova, za lijekovi kada vara

tehnologija proizvodnje, za lijekove raznih proizvođača, za različite dozne oblike. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o nivou ljekovite supstance u krvi ili njenom izlučivanju urinom nakon jedne ili višestruke primjene. Ovaj pojam je važan kada se međusobno uspoređuju 2 lijeka.

Komparativna biodostupnost istih lijekova različitih kompanija (primjer: kokarboksinaza poljskog porijekla i proizvedena u Dnjepropetrovsku) utvrđuje se poređenjem hemijskih, bioloških i terapeutskih ekvivalenata.

HEMIJSKA EKVIVALENCIJA- Ovo je slučajnost ne samo u drogama hemijska formula droge, ali i podudarnost izomerizma, prostorne konfiguracije atoma u molekulu lijeka.

BIOLOŠKA EKVIVALENCIJA znači ista, jednaka koncentracija aktivna supstanca u krvi kada uzimate lijek iz različitih kompanija.

konačno, TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA implicira isti, ekvivalentan terapeutski efekat.

Ako su navedene 3 karakteristike iste, za lijekove se kaže da imaju jednaku bioraspoloživost (bioraspoloživost). Trenutno postoji mnogo primjera da slični lijekovi nisu biološki neekvivalentni zbog razlika u biodostupnosti. Ljekar praktičar treba to zapamtiti, posebno kada prelazi pacijenta s jednog lijeka na lijek sličan lijek druga firma.

Naravno, na sva ova pitanja može odgovoriti samo nova nauka- odnosno KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. To je nezavisna nauka sa sopstvenim predmetom i ciljevima istraživanja. Zašto se izdvojio kao samostalan predmet? Prije svega zato što, kako se pokazalo, ne može se sve proučavati u eksperimentu na životinjama. Na primjer, mentalnih procesa, koji su vrlo karakteristični samo za čovjeka.

Brzi razvoj farmaceutske industrije doveo je do stvaranja veliki iznos lijekovi. Pojavila se lavina lijekova stvarajući svojevrsnu ljekovitu džunglu. Trenutna situacija otežava odabir pravog lijeka čak iu jednoj grupi lijekova, sprečava doktora da se orijentiše na lijek koji je optimalan za određenog pacijenta. Klinička farmakologija pomaže da se odgovori na sva ova pitanja.

Kao primjer možemo navesti mogućnost izbora lijeka za kolagenoze (bolesti vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, reumatizam, sistemski eritematozni lupus itd.). S jedne strane je acetilsalicilna kiselina (aspirin), ali u isto vrijeme postoje i drugi moderni nenarkotični analgetici koji u odnosu na aspirin imaju niz prednosti: naproksen, piroksikam itd.

Šta je bolje, koji lek će biti adekvatniji za datog pacijenta, koji daje najizraženiji terapeutski efekat? Klinička farmakologija pomaže da se odgovori na ova pitanja.

Glavni zadaci kliničkog farmakologa su:

1) Izbor lijekova za liječenje određenog pacijenta.

2) Određivanje doznih oblika koji mu najviše odgovaraju i načina njihove upotrebe.

3) Izbor načina primjene lijeka.

4) Praćenje dejstva leka.

U tu svrhu ugrađuju se senzori koji na monitoru daju stalnu sliku koncentracije lijeka u krvi. Svi ostali aspekti farmakokinetike se proučavaju.

5) Studija neželjenih reakcija i nuspojave o lijekovima, njihovoj eliminaciji, kao i proučavanju efekata interakcija lijekova kod datog pacijenta.

6) Transfer stečenog znanja kroz obuku.

7) Organizacija laboratorijskih i informacionih usluga, kao i konsultacije o planiranju istraživanja (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(FD) je grana farmakologije koja proučava

1) mehanizmi djelovanja (odnosno suština procesa interakcije sa tkivnim, ćelijskim ili subcelularnim receptorima - specifičnim ili nespecifičnim) 1.

2) farmakoloških efekata(odnosno sadržaj i promjene u djelovanju lijeka ovisno o dobi, spolu pacijenta, prirodi i toku bolesti, pratećoj patologiji), kao i 3) lokalizaciji djelovanja lijeka. Ukratko, PD se može definirati kao grana farmakologije koja proučava djelovanje lijekova na tijelo.

Obično se mehanizam djelovanja lijeka proučava u eksperimentima na životinjama, jer su oni gotovo uvijek isti kod životinja i ljudi. Poznavanje mehanizma djelovanja lijeka omogućava doktoru da napravi smislen izbor neophodan lek za liječenje.

Postoji mnogo mehanizama djelovanja lijekova, ali se svi mogu uvjetno svesti na 2 grupe.

Prva grupa mehanizama povezana je sa onim slučajevima kada lijekovi djeluju na specifične receptore – odnosno to su RECEPTORI MEHANIZMI.

Druga grupa mehanizama je povezana sa lekovima koji zbog svojih fizičko-hemijskih svojstava ne deluju preko receptora. Ovdje se prije svega može ukazati na djelovanje lijekova na specifične enzime, njihovo fizičko-hemijsko djelovanje na ćelijske membrane i direktnu kemijsku interakciju sa ćelijskim supstancama.

Primjer nereceptorskih mehanizama je

slučaj sa lekovima za anesteziju, recimo sa fluorotanom. Odličan je rastvarač za masti, stoga prvenstveno djeluje na membrane nervnih ćelija, izazivajući farmakološki efekat - anesteziju.

Pogledajmo glavne, najčešće pronađene receptore i mehanizme djelovanja lijekova.

Farmakološki, receptori su funkcionalne biohemijske strukture makromolekularne membrane koje su selektivno osjetljive na djelovanje određenih hemijska jedinjenja, au našem slučaju, na djelovanje lijekova. Nedavne studije su pokazale da su farmakološki receptori proteini ili enzimi (G-proteini su jedan peptidni lanac od 7 domena) - to je njihova fundamentalna razlika od morfoloških receptora.

Selektivna osjetljivost lijeka na receptor znači činjenicu da se lijek, prvo, može vezati za receptor, odnosno da ima afinitet ili afinitet za njega. Drugim riječima, afinitet ili afinitet se odnosi na sposobnost lijeka da se veže za receptor.

Afinitet ili afinitet odražava kinetičke konstante koje vezuju lijek, receptor i odgovor na molekularnom nivou. Interakcija lekovite supstance sa receptorom dovodi do pojave niza biohemijskih i fiziološke promjene u tijelu, koji se izražavaju u jednom ili drugom efektu.

Druga karakteristika farmaceutske supstance je njena sposobnost da izazove farmakološki odgovor, efekat nakon interakcije sa receptorom. Ova sposobnost se naziva intrinzična aktivnost lijeka ili njegova efikasnost. U određenoj mjeri, biološki odgovor se reguliše promjenom broja receptora i njihove osjetljivosti.

U toku evolucije formirani su receptori koji su osetljivi na razne endogene regulatore. Prema teoriji receptora, mehanizam djelovanja lijekova je promjena brzine funkcionisanja specifičnih tjelesnih sistema kada prirodni medijatori ili egzogene supstance djeluju na receptore.

Lijekovi čije je djelovanje povezano sa direktnom ekscitacijom ili povećanjem funkcionalnih sposobnosti (sposobnosti) receptora nazivaju se AGONISTI, a supstance koje ometaju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se ANTAGONISTIMA. Drugim riječima, ako lijek ima obje karakteristike (tj. i afinitet i intrinzičnu aktivnost), onda je to agonist. Prema tome, agonist je supstanca sa visokim afinitetom za receptor i visokom intrinzičnom aktivnošću. Ako supstanca ima sposobnost samo da se veže na receptor (odnosno, ima afinitet), ali istovremeno nije u stanju da izazove farmakološke efekte, onda izaziva blokadu receptora i naziva se antagonist.

Lijekovi koji imaju isti afinitet za receptor kao agonist, ili slabiji, ali imaju manje izražen intrinzičan

aktivnosti se nazivaju parcijalni agonisti ili agonisti-antagonisti. Ovi lijekovi, koji se koriste istovremeno s agonistima, smanjuju učinak potonjih zbog njihove sposobnosti da zauzmu receptor.

Primjer: atropin - ima veću aktivnost od acetilkolina (endogeni medijator). Atropin stupa u interakciju s receptorima, ali pošto nema intrinzičnu aktivnost, fiziološki efekat neće zvati. Zbog većeg afiniteta prema receptoru u odnosu na acetilkolin, on će ometati djelovanje agonista, odnosno acetilholina, te će stoga biti njegov antagonist.

Ljekovite supstance mogu djelovati kao ili suprotno endogenim medijatorima. Ako neka ljekovita supstanca djeluje kao posrednik (acetilholin, norepinefrin itd.), takva supstanca se naziva MIMETIČKA. Mim - korijen "mimi", pantomima, mimika. Otuda holinomimetik, adrenergički agonist.

Lijek koji sprječava interakciju medijatora s receptorom naziva se blokator (antiholinergički, adrenergički blokator, blokator histamina itd.).

U literaturi možete pronaći izraz "litički" (liza - otapanje, fizički proces). Termin je prilično star, ali se ponekad koristi (antiholinergik, adrenolitik). Stoga se pojmovi "litik" i "blokator" koriste naizmjenično.

V medicinska praksa sve raširenija upotreba je pronalaženje istovremenog imenovanja nekoliko lijekova. U isto vrijeme, oni mogu međusobno komunicirati, mijenjajući težinu i prirodu glavnog efekta, njegovo trajanje ili slabeći nuspojave i toksične efekte. S tim u vezi, poseban dio farmakodinamike posvećen je INTERAKCIJI LIJEKOVA, koji je klasifikovan na sljedeći način. Razlikovati FARMAKOLOŠKU interakciju i FARMACEUTSKU interakciju.

Farmaceutske interakcije su povezane s farmaceutskom nekompatibilnošću lijekova tokom njihove proizvodnje ili skladištenja, kao i kada se miješaju u jednom špricu. U tom slučaju, ranije postojeća farmakološka aktivnost lijekova smanjuje se ili nestaje, a ponekad se pojavljuju i nova, toksična svojstva.

Farmakološka interakcija lijekova povezana je s promjenama njihove farmakokinetike, farmakodinamike ili se zasniva na kemijskim i fizičko-hemijskim interakcijama u okolini tijela. U ovom slučaju, lijekovi mogu međusobno komunicirati u bilo kojoj fazi prolaska kroz tijelo pacijenta: tokom apsorpcije, u fazi transporta, u procesu metabolizma, kao i izlučivanja (farmakokinetička interakcija).

Farmakodinamička interakcija odražava promjenu uzrokovanu svakim lijekom zasebno procesima povezanim sa primjenom efekta. Drugim riječima, farmakodinamički tip interakcije temelji se na posebnostima promjena u mehanizmima i lokalizaciji djelovanja korištenih lijekova, njihovim glavnim učincima. Ako se interakcija odvija na nivou receptora, onda se uglavnom radi o agonistima i antagonistima različitih tipova receptora. U tom slučaju, jedna ljekovita supstanca može pojačati ili oslabiti učinak druge. Ako lekovite supstance deluju jednosmerno u odnosu na dejstvo, to su sinergistički lekovi (sin – zajedno, ergo – rad). Dakle, sinergizam je praćen povećanjem konačnog efekta. Tipično, ovi lijekovi djeluju na iste receptore. Postoje 2 varijante sinergije:

1) Efekti su isti po principu jednostavnog zbira. Sumirano (ili aditiv, - lat. - additio - dodatak). Efekat se posmatra jednostavnim dodavanjem efekata svake od komponenti. Na primjer, ovako djeluju lijekovi za anesteziju (dušikov oksid + fluorotan). Varijanta aditivnog efekta je slična uz istovremenu upotrebu aspirina i analgina. Zašto ovo trebate znati? Ako je pacijent primoran da uzima aspirin dugo vrijeme, onda treba uzeti u obzir da Aspirin djeluje ulcerogeno, odnosno izaziva ulceraciju sluznice gastrointestinalnog trakta, a Analgin ima tako nepoželjan učinak kao što je inhibicija hematopoeze. Uzimajući u obzir aditivni analgetski učinak, moguće je smanjiti bez suštinskog rizika od njegovog nastanka, značajno smanjiti dozu oba lijeka koju uzima pacijent.

2) Druga verzija sinergije je potenciranje ili pojačanje efekta. Ova opcija nastaje kada se uz uvođenje dvije supstance ukupni efekat premašuje zbir efekata oba fonda. Primjer je interakcija antipsihotika (aminazina) i anestetika, interakcija antibiotika i antimikrobnih sulfonilamida.

Ponekad se razlikuje treća (3) varijanta sinergizma - senzibilizacija. Senzibilizacija - kada jedan lijek u minimalnoj dozi pojačava učinak drugog u njihovoj kombinaciji (upotreba malih doza inzulina u kombinaciji sa KCl povećava nivo prodiranja kalijuma u ćelije).

Pored sinergije, postoji i fenomen antagonizma. Sposobnost jedne supstance da u jednom ili drugom stepenu smanji dejstvo druge naziva se ANTAGONIZAM, odnosno u ovom slučaju jedan lek sprečava dejstvo drugog.

Postoje fizički, hemijski i fiziološki antagonizmi. Ova vrsta interakcije se najčešće koriste u slučaju predoziranja ili akutno trovanje lijekovi. Primjer FIZIČKOG antagonizma može biti naznačen sposobnošću adsorbirajućih agenasa da ometaju apsorpciju tvari iz probavnog trakta ( Aktivni ugljen, adsorbirajući otrov na svojoj površini; kolestiramin).

Ilustracija HEMIJSKE interakcije može biti stvaranje kompleksona (jona nekih teški metali- živa, olovo - vezuje penicilamin, EDTA), ili tako stupaju u interakciju hlorovodonična kiselina želuca i natrijum bikarbonat (alkalija).

FIZIOLOŠKI antagonizam je povezan sa interakcijama lijekova na nivou receptora, čija je priroda već spomenuta gore.

Po analogiji sa sinergizmom, razlikuju se DIREKTNI (kada oba lijeka djeluju na iste receptore) i INDIREKTNI (različita lokalizacija djelovanja lijeka) antagonizam. Zauzvrat, direktni antagonizam je KONKURENTSKI, a NE

KONKURENTNO. Uz kompetitivni antagonizam, lijek ulazi u kompetitivni odnos sa prirodnim regulatorima (medijatorima) za mjesta vezivanja na specifičnim receptorima. Blokada receptora uzrokovana kompetitivnim antagonistom može se ublažiti visokim dozama agonista ili prirodnog medijatora.

Nekonkurentni antagonizam je situacija kada lijek ne može istisnuti prirodni medijator sa receptora, već stvara kovalentne veze s njim (medijator).

TAČKE INTERAKCIJE LIJEKOVA. Najveći dio receptora nalazi se na vanjskom i unutra membrane ćelije i njene organele. Najčešće tačke interakcije lekova su: 1) medijatori i hormonski receptori; 2) ATP-faza Na/K pumpe, Ca, K i Na - intramembranski kanali.

Potonje još jednom dokazuje da lijekovi djeluju na dostupne ključne mehanizme bioloških reakcija, odnosno na filogenetski određene procese, a ne stvaranjem nekih novih reakcija.

Interakcija lijeka sa receptorom odvija se na nivou hemijskih ili fizičko-hemijskih procesa. Najčešće, priroda reakcije, njena jačina, reverzibilnost i trajanje su posljedica svojstava veze lijeka s receptorom. Jačina veze zavisi od udaljenosti elektrostatičke interakcije između dva atoma. U pravilu, priroda interakcije je složena, u njoj mogu sudjelovati različite vrste komunikacije, što je određeno komplementarnošću lijeka i receptora, stupnjem njihove međusobne konvergencije.

Najslabije veze su van der Waalsovi (odrediti specifičnost interakcije supstanci sa reaktivnim sistemima). U većini slučajeva, između lijeka i receptora postoje jonske veze(reverzibilno).

Farmaceutski testovi za određivanje bioraspoloživosti lijekova

1. Bioraspoloživost lijekova

Biološko djelovanje Lijekovi su u velikoj mjeri determinisani posebnostima njihovog ulaska u sistemsku cirkulaciju, kao i u one organe i tkiva u kojima se javlja njihovo specifično djelovanje. Ovo svojstvo lijekova karakterizira koncept bioraspoloživosti. Upravo s razlikama u bioraspoloživosti u većini slučajeva razlike u terapijskoj djelotvornosti preparata koji sadrže iste aktivne supstance.

Bioraspoloživost (BD) je dio ubrizganog lijeka koji ulazi u sistemsku cirkulaciju tokom oralnog, intramuskularnog, inhalacijskog i drugih načina primjene.

U skladu sa preporukama Svjetske zdravstvene organizacije UN-a, mjera bioraspoloživosti je omjer (u procentima) količine apsorbiranog lijeka propisane u studiji DF (A) i količine istog lijeka koji se apsorbira, propisanog u istoj dozi, ali u obliku standardnog DF (B), tada postoji:

DB = (A: B) 100%

Najčešće se DB lijeka određuje uporednom studijom promjena koncentracije lijeka u krvnoj plazmi kada se propisuje studija i standardni DF. Ako se intravenski rastvor koristi kao standardni DF koji daje 100% BD, može se odrediti apsolutni BD. Određuje se mjerenjem površine ispod krive (AUC) promjene koncentracije tvari u plazmi ili serumu tokom vremena.

Važan pokazatelj je takođe relativni DB, koji karakteriše relativni stepen apsorpcije leka iz testiranog leka i referentnog leka. Relativna DB se utvrđuje za različite serije lijekova kada se promijeni tehnologija proizvodnje, za lijekove koji se proizvode razne firme i takođe da se uporede DB dva različita DF za ekstravaskularnu primenu istog leka.

Prilikom proučavanja baze podataka najvažniji su sljedeći parametri:

· Maksimalna (vršna) koncentracija lijeka u krvi;

· Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije;

· Područje ispod krive promjene koncentracije lijeka u plazmi ili serumu tokom vremena. LP odmah ulazi u sistemsku cirkulaciju samo kada se primjenjuje intravaskularno. Kod svih ostalih metoda uvođenja, tome prethodi niz procesa. Prije svega, LP treba osloboditi od LP-a. Kada se LP preselio u rastvorljivi oblik, on mora savladati niz membrana i barijera prije nego što uđe u kapilarno korito i uđe u sistemsku cirkulaciju. Dakle, kada se lijek unese u tijelo ekstravaskularnim putem, brojni hemijski i farmaceutski ( fizičko stanje LP; njegova hemijska modifikacija; Ekscipijensi; DF i tehnološki proces) i biomedicinski (put primjene lijeka; tjelesna temperatura i okruženje; starost i pol osobe; patoloških procesa i individualne karakteristike organizma; farmakološke, farmakokinetičke, farmakodinamičke i fiziološke interakcije lijekova) faktori.

Bioraspoloživost droge(Ljek) zavisi od raspadanja, rastvaranja i oslobađanja lijeka iz lijeka, stoga je procjena ovih farmako-tehnoloških parametara obavezna pri izradi sastava novih lijekova, kao i pri kontroli njihovog kvaliteta u proizvodnji. Ove procese je potrebno istražiti korištenjem takvih farmaceutskih i tehnoloških metoda koje bi dale rezultate uporedive sa in vivo metodama. Za ove svrhe potrebne su jednostavne, brze, precizne in vitro metode koje omogućavaju višestruka istraživanja, ako je potrebno.

Generički lekovi sadrže istu aktivnu supstancu, u istoj dozi i u istom doznom obliku, kao i odgovarajući originalni proizvod. Istovremeno, klinička praksa je pokazala da lijekovi ...

biofarmacija - teorijske osnove tehnologija lijekova

Koncept bioekvivalencije usko je povezan sa konceptom bioraspoloživosti. Ova dva lijeka se smatraju bioekvivalentnim...

Interakcija i nekompatibilnost lijekova

Interakcija lijekova može se realizovati kao intrakorporalna, tj. in unutrašnja okruženja organizmu, a ekstrakorporalno - u doznim oblicima. Osim toga, interakcije lijekova mogu biti fizičke prirode...

Aktivnost farmaceutska kompanija"ArtLife"

Kompanija "Artlife" se više od šest godina bavi razvojem dijetetskih suplemenata, njihovom kreiranjem i uvođenjem u široku upotrebu u praksi...

Lijekovi

„Napredak farmakologije karakterizira kontinuirana potraga i stvaranje novih, više moderne droge... Njihov put od hemijskog jedinjenja do leka predstavljen je na sledećem dijagramu...

Lijekovi

Metode samokontrole zdravlja i fizički razvoj

Lijekovi su hemijska jedinjenja prirodnog ili sintetičkog porijekla koja se koriste za liječenje, dijagnostiku i prevenciju bolesti...

Organizacija sa robom sa ograničenim rokom trajanja

Lijekovi su farmakološki agensi (supstanci ili mješavine supstanci) koji su prošli kliničkim ispitivanjima i odobren za upotrebu u prevenciji...

lijek - farmakološko sredstvo odobren od nadležnog organa dotične zemlje na propisan način za upotrebu u svrhu liječenja...

Upotreba paprati u medicini

I. Lijekovi koji djeluju na centralni nervni sistem 1. Lijekovi za anesteziju 2. Hipnotici 3. Psihotropni lijekovi 4. Antikonvulzivi (antiepileptički lijekovi) 5. Lijekovi za liječenje parkinsonizma 6 ...

Problem krivotvorenja lijekova poznat je čovječanstvu najmanje dvije hiljade godina. Međutim, tek na kraju dvadesetog veka krivotvorenje droga se pretvorilo u globalni problem...

Načini borbe protiv širenja krivotvorenih lijekova u Ruska Federacija

Falsifikovani lekovi implementirano na Rusko tržište, u zavisnosti od uslova njihove proizvodnje dele se u 4 grupe. Prvi su lijekovi kojima nedostaju svi sastojci registrovanog, tzv. placebo (dummies)...

Farmakologija

Farmakokinetika je dio farmakologije o apsorpciji, distribuciji u tijelu, taloženju, metabolizmu i izlučivanju tvari. Glavni sadržaj su biološki efekti supstanci, kao i lokalizacija i mehanizam njihovog djelovanja...

Skladištenje i kvalitet lijekova

Apotekarska organizacija treba da ima sistem upravljanja kvalitetom za apotekarsku organizaciju. Svaki apotekarska organizacija mora imati interni pravilnik o radu koji je odobrio rukovodilac organizacije...

Epiduralna i kaudalna anestezija

Vazokonstriktori. Efekti uvođenja vazokonstriktora u epiduralni prostor nisu dobro shvaćeni. Dodavanje epinefrina bupivakainu nije povećalo vrijeme regresije za dva segmenta...

Intravaskularnom primjenom lijek u potpunosti ulazi u krvotok. Pri oralnoj, intramuskularnoj, supkutanoj primjeni mora proći kroz brojne biološke membrane stanica (sluzokoža želuca, jetra, mišići itd.), a samo dio ulazi u sistemsku cirkulaciju. Učinak lijeka u velikoj mjeri ovisi o tome koliko je ovaj dio velik. Ovaj indikator karakterizira bioraspoloživost medicinske tvari.
Bioraspoloživost zapravo karakterizira kvalitet lijeka. Mjera bioraspoloživosti (DB) je omjer (u%) količine lijeka koji je ušao u krvotok, propisane u studijskom doznom obliku (S), prema količini istog lijeka, propisanom u istoj dozi, ali u oblik standardnog doznog oblika (S 1):

DB = (S / S 1) x100.

Standardni oblik doziranja je intravenska injekcija, kao obezbjeđivanje trenutnog i potpunog unosa lijeka u sistemsku cirkulaciju. Na ovaj način se određuje apsolutni DB. Da bi se odredila relativna biodostupnost, standardni oblici su rastvor ili drugi oralni dozni oblik koji se dobro apsorbuje.
Bioraspoloživost je karakteristika lijekova koja opisuje sposobnost aktivni princip(ljekovita supstanca) do mjesta svog djelovanja dospijeva nepromijenjena i određuje izbor optimalne doze. Pored hemijskih i fizičko-hemijskih svojstava, BD ovisi o načinu primjene lijeka (obično s parenteralna primena veći je nego kada se uzima oralno). Kada se daje intravenozno, bioraspoloživost je 100%. Kod drugih načina primjene (čak i kod intramuskularnog i potkožnog), bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%.
Na bioraspoloživost ljekovite supstance utiče način davanja lijeka u organizam, individualne karakteristike tijela pacijenta, stanje gastrointestinalnog trakta, kardiovaskularnog sistema, jetra, bubrezi, kao i biofarmaceutski faktori (dozni oblik, njegov sastav, karakteristike tehnologije proizvodnje lijeka), koji su posebno važni u primjeni doznih oblika oralno (enteralno) u obliku tableta ili kapsula. Ekscipijensi uključeni u sastav lijeka također utiču na bioraspoloživost lijeka. Za kompresiju tableta i punjenje kapsula koriste se tvari koje mogu negativno utjecati na brzinu rastvaranja aktivnog spoja. Otapanje lijekova može biti otežano slabom disperzivnom sposobnošću čestica punila, a njihovu deagregaciju olakšavaju surfaktanti ili druge tvari koje utječu na elektrostatička svojstva čestica. Tehnologija granulacije prašaka u farmaceutskim tvornicama također utječe na prirodu oslobađanja aktivne tvari iz doznog oblika. Za biodostupnost lijekova ne mali značaj imaju priroda i sastav ovojnice tableta i kapsula.
Relativna bioraspoloživost se utvrđuje za različite serije lijekova, za lijekove sa promjenom tehnologije proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite dozne oblike. Tipično, relativna bioraspoloživost se mjeri korištenjem istog načina primjene lijeka. Međutim, ovaj indikator se može odrediti na Različiti putevi uvod. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o nivou ljekovite supstance u krvi ili njenom izlučivanju urinom nakon jedne ili višestruke primjene. Pokazatelj relativne bioraspoloživosti je od velike praktične važnosti. V kliničku praksu Odavno je uočeno da se preparati koji sadrže iste ljekovite tvari, ali proizvode različite farmaceutske kompanije, značajno razlikuju kako po terapijskoj djelotvornosti tako i po učestalosti pojave i težini nuspojava. U većini slučajeva, razlike u terapijskoj efikasnosti lijekova koji sadrže iste aktivne tvari su posljedica promjene njihove bioraspoloživosti – količine lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju i brzine kojom se ovaj proces odvija. S tim u vezi nastao je novi koncept - bioekvivalencija. Lijekovi se nazivaju bioekvivalentnima kada daju istu koncentraciju aktivne tvari u krvi i tjelesnim tkivima.
Prilikom proučavanja bioekvivalentnih lijekova najvažniji su sljedeći farmakokinetički parametri:

maksimalna (ili vršna) koncentracija lijeka u krvi
vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije LB u krvi;
površina ispod farmakokinetičke krivulje - kriva promjena koncentracije lijeka u plazmi ili serumu tijekom vremena (AUC).

Uvođenje definicije bioekvivalencije kao metode omogućava nam da na osnovu manje zapremine donesemo utemeljen zaključak o kvaliteti, djelotvornosti i sigurnosti upoređenih lijekova. primarne informacije i to u kraćem vremenskom okviru nego u kliničkim ispitivanjima.
Trenutno već postoje propisi za proučavanje bioekvivalencije: SZO (1996), EU (1992), Ruska Federacija (1995). Oni su postavili glavna opravdanja za potrebu za ovakvim studijama.
Dakle, studija bioekvivalencije se provodi ako postoji rizik od nedostatka bioekvivalencije i/ili postoji rizik od smanjenja farmakoterapijskog djelovanja i kliničke sigurnosti lijeka.

Na primjer, oni moraju ocijeniti:

lijekovi za liječenje stanja u kojima je potreban zajamčeni terapeutski učinak;
lijekovi s uskim terapijskim sigurnosnim koridorom;
lijekovi čija je farmakokinetika komplicirana smanjenjem apsorpcije za manje od 70% ili s visokom eliminacijom (više od 70%);
lekovi sa nezadovoljavajućim fizičkim i hemijskim svojstvima (niska rastvorljivost, nestabilnost, polimorfizam).

OPĆA FARMAKOLOGIJA (NASTAVAK). FARMAKODINAMIKA. FAKTORI KOJI UTICAJU NA FARMAKOKINETIKU I FARMAKODINAMIKU. NEŽELJENA I TOKSIČNA DEJSTVA LEKOVA. BIOLOŠKI POLUŽIVOT I NJEGOV ZNAČAJ

Podaci o vremenu apsorpcije, distribucije i eliminacije, odnosno o farmakokinetici ljekovitih supstanci, mogu se izraziti matematički. Ovo je neophodno pri planiranju načina rada kliničku upotrebu lijekovi. Na osnovu farmakokinetičkih podataka razvijaju se principi racionalnog izbora i doziranja potonjeg. Istovremeno, uz ove proračune, potrebno je stalno kliničko praćenje djelovanja lijeka, jer farmakokinetičke studije samo dopunjuju ovu kontrolu i omogućavaju donošenje objektivnijih zaključaka.

Eliminacija većine lekovitih supstanci odvija se u skladu sa eksponencijalnom kinetikom, odnosno na način da se za svaki jednak vremenski period konstantni deo ukupno uvedena lekovita supstanca. U većini slučajeva, brzina kojom lijek nestaje iz tijela odražava se u odgovarajućoj stopi smanjenja nivoa lijeka u plazmi.

Koncentracija lijekova u biološkim tekućinama određuje se tečnom ili plinsko-tečnom hromatografijom, radioimunotestom ili enzimskom analizom, polarografijom ili spektrofotometrijom. Ponovljeno određivanje koncentracije lijeka u krvi u toku liječenja naziva se TERAPIJSKI MONITORING. U tu svrhu ponekad se koristi pljuvačka, koja je ultrafiltrat krvi bez proteina.

Na osnovu dobijenih vrednosti iscrtava se grafik na čijoj apscisi je označeno vreme uzorkovanja, a na ordinati koncentracija leka u biološkom uzorku (najčešće u krvnoj plazmi) u odgovarajućim jedinicama. Rezultirajuća kriva karakterizira farmakokinetičke procese koji se odvijaju s lijekom. Dakle, nakon jedne intravenske injekcije, koncentracija lijeka u plazmi opada eksponencijalno. Brzina eksponencijalnog procesa može se okarakterizirati u smislu konstante brzine (K), koja odražava promjenu koncentracije u jedinici vremena ili kroz period polu-eksponencijalnog procesa (označen kao T 1/2 ili t / 2). Ovaj period je jednak vremenu potrebnom da se proces završi za 50%.

Eliminacija lijeka iz organizma može se suditi po poluživotu ili poluživotu, poluživotu, poluživotu, što je definirano kao vrijeme za smanjenje koncentracije lijeka u krvi za 50% primijenjene količine. lijeka ili eliminaciju 50% biodostupne količine lijeka.

Termin "PERIOD POLUELIMINACIJE" je uspješniji od "PERIOD POLUELIMINACIJE", budući da se lijekovi ne samo izlučuju, već se i biotransformišu. Poluvrijeme eliminacije može se odrediti iz grafa koncentracija-vrijeme mjerenjem vremenskog intervala u kojem se bilo koja koncentracija tvari na krivulji smanjila za polovicu.

Praktično je važno zapamtiti da se 50% lijeka izlučuje iz tijela u jednom poluživotu, 75% u dva perioda, 90% u tri perioda i 94% u četiri.

Budući da je za potpunu eliminaciju eksponencijalnog tipa potrebno vrijeme duže od četiri (4) poluživota, onda kada se lijek ponovo primjenjuje u kraćim intervalima, primjećuje se njegova kumulacija (akumulacija). Procjenjuje se da su za postizanje koncentracijskog platoa, odnosno konstantne koncentracije lijeka u plazmi potrebna oko četiri perioda biološkog poluživota lijeka.

Važno je da smanjenje eliminacije lijeka dovodi do produžavanja biološkog poluživota i produženja djelovanja lijeka.

Neki lekovi farmakološki efekat može biti duže nego što bi njihov t/2 sugerirao. S tim u vezi, lijekovi kao što su hormon rasta, anaprilin mogu se davati u intervalima dužim od njihovog T/2.

Kako bi se izbjegao opasno povećanje razine lijeka u plazmi kod pacijenata sa smanjenom eliminacijom u slučaju oštećenja funkcije jetre, bubrega ili kardiovaskularnog sistema, njegove doze održavanja treba smanjiti bilo smanjenjem svake doze, ili produžavanjem intervala između primjene proporcionalno do produžavanja njihovog biološkog poluživota...

BIOLOŠKA DOSTUPNOST LIJEKOVA

Važan indikator je RELATIVNA BIO DOSTUPNOST, koja određuje relativni stepen apsorpcije leka iz ispitivanog leka i iz referentnih lekova. Drugim riječima, relativna bioraspoloživost se određuje za različite serije lijekova, za lijekove pri promjeni

HEMIJSKA EKVIVALENCIJA- ovo je koincidencija u lijekovima ne samo kemijske formule lijekova, već i podudarnost izomerizma, prostorne konfiguracije atoma u molekulu lijeka.

BIOLOŠKA EKVIVALENCIJA znači istu, jednaku koncentraciju aktivne tvari u krvi kada se uzima lijek različitih kompanija.

konačno, TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA implicira isti, ekvivalentan terapeutski efekat.

Ako su navedene 3 karakteristike iste, za lijekove se kaže da imaju jednaku bioraspoloživost (bioraspoloživost). Trenutno postoji mnogo primjera da slični lijekovi nisu biološki neekvivalentni zbog razlika u biodostupnosti. Ljekar praktičar treba to zapamtiti, posebno kada prebacuje pacijenta s jednog lijeka na sličan lijek iz druge kompanije.

Naravno, na sva ova pitanja može odgovoriti samo nova nauka – KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. To je nezavisna nauka sa sopstvenim predmetom i ciljevima istraživanja. Zašto se izdvojio kao samostalan predmet? Prije svega zato što, kako se pokazalo, ne može se sve proučavati u eksperimentu na životinjama. Na primjer, mentalni procesi koji najviši stepen svojstvene samo čoveku.

Brzi razvoj farmaceutske industrije doveo je do stvaranja ogromnog broja lijekova. Pojavila se lavina lijekova stvarajući svojevrsnu ljekovitu džunglu. Trenutna situacija otežava odabir pravog lijeka čak iu jednoj grupi lijekova, sprečava doktora da se orijentiše na lijek koji je optimalan za određenog pacijenta. Klinička farmakologija pomaže da se odgovori na sva ova pitanja.

Primjer je mogućnost izbora lijeka za bolesti kolagena (bolesti vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, reumatizam, sistemski eritematozni lupus itd.). S jedne strane - acetilsalicilna kiselina(aspirin), ali u isto vrijeme postoje i drugi moderni nenarkotični analgetici koji imaju niz prednosti u odnosu na aspirin: naproksen, piroksikam itd.

Šta je bolje, koji lek će biti adekvatniji za datog pacijenta, koji daje najizraženiji terapeutski efekat? Klinička farmakologija pomaže da se odgovori na ova pitanja.

Glavni zadaci kliničkog farmakologa su:

1) Izbor lijekova za liječenje određenog pacijenta.

2) Određivanje doznih oblika koji mu najviše odgovaraju i načina njihove upotrebe.

3) Izbor načina primjene lijeka.

4) Praćenje dejstva leka.

U tu svrhu ugrađuju se senzori koji na monitoru daju stalnu sliku koncentracije lijeka u krvi. Svi ostali aspekti farmakokinetike se proučavaju.

5) Proučavanje neželjenih reakcija i nuspojava na lekove, njihovo eliminisanje, kao i proučavanje posledica interakcija lekova kod datog pacijenta.

6) Transfer stečenog znanja kroz obuku.

7) Organizacija laboratorijskih i informacionih usluga, kao i konsultacije o planiranju istraživanja (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(FD) je grana farmakologije koja proučava

1) mehanizmi djelovanja (odnosno suština procesa interakcije sa tkivnim, ćelijskim ili subcelularnim receptorima - specifičnim ili nespecifičnim) 1.

2) farmakološki efekti (odnosno sadržaj i promjene u djelovanju lijeka ovisno o dobi, spolu pacijenta, prirodi i toku bolesti, pratećoj patologiji), kao i 3) lokalizaciji djelovanja lijeka . Ukratko, PD se može definirati kao grana farmakologije koja proučava djelovanje lijekova na tijelo.

Obično se mehanizam djelovanja lijeka proučava u eksperimentima na životinjama, jer su oni gotovo uvijek isti kod životinja i ljudi. Poznavanje mehanizma djelovanja lijeka omogućava liječniku da inteligentno odabere lijek koji je potreban za liječenje.

Postoji mnogo mehanizama djelovanja lijekova, ali se svi mogu uvjetno svesti na 2 grupe.

Prva grupa mehanizama povezana je sa onim slučajevima kada lijekovi djeluju na specifične receptore – odnosno to su RECEPTORI MEHANIZMI.

Primjer nereceptorskih mehanizama je

slučaj sa lekovima za anesteziju, recimo sa fluorotanom. Odličan je rastvarač za masti, stoga prvenstveno djeluje na membrane nervnih ćelija, izazivajući farmakološki efekat - anesteziju.

Pogledajmo glavne, najčešće pronađene receptore i mehanizme djelovanja lijekova.

Farmakološki gledano, receptori su funkcionalne biohemijske strukture makromolekularne membrane koje su selektivno osjetljive na djelovanje određenih kemijskih spojeva, au našem slučaju na djelovanje lijekova. Nedavne studije su pokazale da su farmakološki receptori proteini ili enzimi (G-proteini su jedan peptidni lanac od 7 domena) - to je njihova fundamentalna razlika od morfoloških receptora.

Afinitet ili afinitet odražava kinetičke konstante koje vezuju lijek, receptor i odgovor na molekularnom nivou. Interakcija lekovitih supstanci sa receptorom dovodi do pojave niza biohemijskih i fizioloških promena u organizmu, koje se izražavaju u jednom ili drugom efektu.

Lijekovi koji imaju isti afinitet za receptor kao agonist, ili slabiji, ali imaju manje izražen intrinzičan

aktivnosti se nazivaju parcijalni agonisti ili agonisti-antagonisti. Ovi lijekovi, koji se koriste istovremeno s agonistima, smanjuju učinak potonjih zbog njihove sposobnosti da zauzmu receptor.

Primjer: atropin - ima veću aktivnost od acetilkolina (endogeni medijator). Atropin stupa u interakciju sa receptorima, ali pošto nema unutrašnju aktivnost, neće izazvati fiziološki efekat. Zbog većeg afiniteta prema receptoru u odnosu na acetilkolin, on će ometati djelovanje agonista, odnosno acetilholina, te će stoga biti njegov antagonist.

Lijek koji sprječava interakciju medijatora s receptorom naziva se blokator (antiholinergički, adrenergički blokator, blokator histamina itd.).

U literaturi se može naći pojam "litički" (liza - otapanje, fizički proces). Termin je prilično star, ali se ponekad koristi (antiholinergik, adrenolitik). Stoga se pojmovi "litik" i "blokator" koriste naizmjenično.

U medicinskoj praksi sve se više koristi istovremeno imenovanje nekoliko lijekova. U isto vrijeme, oni mogu međusobno komunicirati, mijenjajući težinu i prirodu glavnog efekta, njegovo trajanje ili slabeći nuspojave i toksične efekte. S tim u vezi, poseban dio farmakodinamike posvećen je INTERAKCIJI LIJEKOVA, koji je klasifikovan na sljedeći način. Razlikovati FARMAKOLOŠKU interakciju i FARMACEUTSKU interakciju.

Farmakodinamička interakcija odražava promjenu uzrokovanu svakim lijekom zasebno procesima povezanim sa primjenom efekta. Drugim riječima, farmakodinamički tip interakcije temelji se na posebnostima promjena u mehanizmima i lokalizaciji djelovanja korištenih lijekova, njihovim glavnim učincima. Ako se interakcija odvija na nivou receptora, onda se to uglavnom odnosi na agoniste i antagoniste različite vrste receptori. U tom slučaju, jedna ljekovita supstanca može pojačati ili oslabiti učinak druge. Ako lekovite supstance deluju jednosmerno u odnosu na dejstvo, to su sinergistički lekovi (sin – zajedno, ergo – rad). Dakle, sinergizam je praćen povećanjem konačnog efekta. Tipično, ovi lijekovi djeluju na iste receptore. Postoje 2 varijante sinergije:

1) Efekti su isti po principu jednostavnog zbira. Sumirano (ili aditiv, - lat. - additio - dodatak). Efekat se posmatra jednostavnim dodavanjem efekata svake od komponenti. Na primjer, ovako djeluju lijekovi za anesteziju (dušikov oksid + fluorotan). Varijanta aditivnog efekta je slična uz istovremenu upotrebu aspirina i analgina. Zašto ovo trebate znati? Ako je pacijent prisiljen da uzima aspirin duže vrijeme, onda se mora uzeti u obzir da aspirin djeluje ulcerogeno, odnosno uzrokuje ulceraciju gastrointestinalne sluznice, a Analgin ima tako nepoželjan učinak kao što je inhibicija hematopoeze. S obzirom na aditiv analgetski efekat, moguće je smanjiti bez suštinskog rizika od njegovog nastanka, značajno smanjiti dozu oba lijeka koje pacijent uzima.

2) Druga verzija sinergije je potenciranje ili pojačanje efekta. Ova opcija se javlja kada uvođenjem dvije supstance ukupan efekat premašuje zbir efekata oba agensa. Primjer je interakcija antipsihotika (aminazina) i anestetika, interakcija antibiotika i antimikrobnih sulfonilamida.

Pored sinergije, postoji i fenomen antagonizma. Sposobnost jedne supstance da smanji dejstvo druge na ovaj ili onaj stepen naziva se ANTAGONIZAM, tj. u ovom slučaju jedan lijek ometa djelovanje drugog.

Postoje fizički, hemijski i fiziološki antagonizmi. Ova vrsta interakcije najčešće se koristi u slučaju predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Primjer FIZIČKOG antagonizma može biti naznačen sposobnošću adsorbirajućih sredstava da ometaju apsorpciju tvari iz probavni trakt(aktivni ugljen, koji adsorbuje otrov na svojoj površini; kolestiramin).

Ilustracija HEMIJSKE interakcije može biti formiranje kompleksona (joni nekih teških metala - živa, olovo - vezuju penicilamin, EDTA), ili ovako interaguju želučana hlorovodonična kiselina i natrijum bikarbonat (alkalija).

FIZIOLOŠKI antagonizam je povezan sa interakcijama lijekova na nivou receptora, čija je priroda već spomenuta gore.

Nekonkurentni antagonizam je situacija kada lijek ne može istisnuti prirodni medijator sa receptora, već stvara kovalentne veze s njim (medijator).

TAČKE INTERAKCIJE LIJEKOVA. Većina receptora nalazi se na vanjskoj i unutrašnjoj strani ćelijske membrane i njenih organela. Najčešće tačke interakcije lekova su: 1) medijatori i hormonski receptori; 2) ATP-faza Na/K pumpe, Ca, K i Na - intramembranski kanali.

Potonje još jednom dokazuje da lijekovi djeluju na dostupne ključne mehanizme bioloških reakcija, odnosno na filogenetski određene procese, a ne stvaranjem nekih novih reakcija.

Interakcija lijeka sa receptorom odvija se na nivou hemijskih ili fizičko-hemijskih procesa. Najčešće, priroda reakcije, njena jačina, reverzibilnost i trajanje su posljedica svojstava veze lijeka s receptorom. Jačina veze zavisi od udaljenosti elektrostatičke interakcije između dva atoma. Po pravilu, priroda interakcije je složena, može uključivati različite vrste komunikacija, koja je određena komplementarnošću lijeka i receptora, stepenom njihove međusobne konvergencije.

Najslabije veze su van der Waalsovi (odrediti specifičnost interakcije supstanci sa reaktivnim sistemima). U većini slučajeva, jonske veze nastaju između lijeka i receptora (reverzibilne).

VRSTE DJELOVANJA LIJEKOVA

1) LOKALNA AKCIJA- djelovanje tvari koje se javlja na mjestu primjene. Primjer: korištenje lokalni anestetici- uvođenje rastvora dikaina u konjuktivnu šupljinu. Upotreba 1% rastvora novokaina za vađenje zuba. Ovaj termin ( lokalna akcija) je donekle proizvoljno, jer se istinski lokalni učinak uočava izuzetno rijetko, zbog činjenice da se tvari mogu djelomično apsorbirati, ili imati refleksno djelovanje.

2) REFLEKTIVNO DJELOVANJE- to je kada lijek djeluje na puteve refleksa, odnosno djeluje na ekstero- ili interoreceptore, a učinak se manifestuje promjenom stanja ili odgovarajućim nervnih centara, odnosno izvršnih organa. Dakle, upotreba senfnih flastera za patologiju respiratornog sistema refleksno poboljšava njihov trofizam (esencijalno gorušičino ulje stimuliše eksteroreceptore kože). Lijek cytiton (respiratorni analeptik) djeluje uzbudljivo na kemoreceptore karotidnog glomerula i refleksnim stimuliranjem centra za disanje povećava volumen i učestalost disanja. Drugi primjer je korištenje amonijak sa nesvjesticom (amonijak), refleksno se poboljšava cerebralnu cirkulaciju i tonički vitalni centri.

3) REZORPTIVNO DELOVANJE- to je kada se djelovanje supstance razvija nakon njene apsorpcije (resorpcija - apsorpcija; latinski - resorbeo - apsorbiram), ulazeći u opći krvotok, zatim u tkiva. Resorptivno djelovanje ovisi o načinu primjene lijeka i njegovoj sposobnosti da prodre kroz biološke barijere. Ako supstanca stupa u interakciju samo s funkcionalno jednotačkastim receptorima određene lokalizacije i ne utječe na druge receptore, djelovanje takve tvari naziva se SELEKTIVNO. Dakle, neke kurariformne supstance (mišićni relaksanti) prilično selektivno blokiraju holinergičke receptore završne ploče, uzrokujući opuštanje skeletnih mišića. Djelovanje lijeka prazosin povezano je sa selektivnim blokiranjem postsinaptičkih alfa-one adrenergičkih receptora, što u konačnici dovodi do smanjenja krvni pritisak... Osnova selektivnosti djelovanja lijekova (selektivnosti) je afinitet (afinitet) supstance prema receptoru, koji je određen prisustvom određenih funkcionalnih grupa u molekuli ovih supstanci i opštom strukturnom organizacijom supstance. , što je najadekvatnije za interakciju sa ovim receptorima, odnosno KOMPLETNOST.

Bioraspoloživost

Kao što je gore navedeno, ne ulazi sav apsorbirani lijek u sistemsku cirkulaciju. Količina lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulaciju ne ovisi samo o dozi, već i o bioraspoloživosti. Potonji je određen stepenom apsorpcije, kao i stepenom eliminacije kojem lijek prolazi prije ulaska u sistemsku cirkulaciju. Pored nepotpune apsorpcije (vidi gore), niska bioraspoloživost može biti posljedica intenzivnog metabolizma u crijevima ili jetri ili izlučivanja žuči.

Brzina usisavanja

Brzina apsorpcije, u pravilu, ne utječe na prosječnu koncentraciju lijeka u serumu u stabilnom stanju, ali može značajno utjecati na farmakološke učinke. Ako lijek brzo uđe u sistemsku cirkulaciju (na primjer, intravenskom mlaznom injekcijom) i u početku se distribuira u malom volumenu, njegova koncentracija u krvnom serumu može biti prilično visoka. Kako se lijek distribuira u manje intenzivno opskrbljene organe i tkiva, smanjuje se. Ako lijek sporije ulazi u sistemsku cirkulaciju (na primjer, intravenskom infuzijom), njegova distribucija počinje čak i prije nego što je primijenjena cjelokupna doza. Dakle maksimalna koncentracija u krvnom serumu je niža i dostiže se kasnije. Lijekovi dugog djelovanja osiguravaju sporu, ujednačenu apsorpciju lijekova, smanjujući fluktuacije u koncentraciji lijeka u krvnom serumu između injekcija. Brzina distribucije ljekovite supstance u različitim ciljnim tkivima može biti različita, stoga, kada se promijeni brzina primjene, težina terapijskih efekata i neželjene reakcije može se privremeno promijeniti.

Odabir i prilagođavanje doze

Terapeutski učinak s jednom primjenom lijeka pojavljuje se neko vrijeme nakon primjene, postepeno dostiže maksimum, zatim slabi i nestaje. Njegova dinamika odgovara koncentraciji lijeka u krvnom serumu, koja je određena njegovim farmakološkim karakteristikama (apsorpcija, distribucija, eliminacija). Terapeutski učinak se javlja kada se postigne terapijska koncentracija i povećava se kako raste. Trajanje učinka ovisi o vremenu tokom kojeg koncentracija lijeka u krvnom serumu premašuje terapijsku. Slično, nuspojave ovise o toksičnoj koncentraciji lijeka. U rasponu između ovih koncentracija (terapijski raspon), lijek je efikasan, ali ne izaziva neželjene reakcije. Uz ponovljenu primjenu lijeka, doza i interval između injekcija se biraju na način da se postigne maksimalni terapeutski učinak uz minimalno nuspojava... Donja granica terapijskog raspona, u pravilu, je koncentracija lijeka u krvnom serumu, pri kojoj je terapijski učinak približno upola manji od maksimalnog. Gornja granica odgovara koncentraciji u kojoj se nuspojave javljaju u ne više od 5-10% pacijenata. Toksična koncentracija nekih lijekova premašuje terapijsku za manje od 2 puta. Treba imati na umu i individualne karakteristike pacijenata: neki dobro podnose koncentraciju lijeka u krvnom serumu koja prelazi toksičnu, dok drugi imaju izražene nuspojave kada koncentracija u krvnom serumu ostane u terapijskom rasponu.

Ako je farmakološke učinke lijekova lako procijeniti (na primjer, promjenama krvnog tlaka ili razine glukoze u krvnoj plazmi), tada se doza može odabrati metodom pokušaja i pogreške. Da bi se utvrdilo u kojim granicama i koliko često se doza može mijenjati, primjenjuju se osnovna pravila, uzimajući u obzir gore navedene farmakološke zakone (na primjer, doza se mijenja za najviše 50% i ne češće od 3-4 T ½). Ako ne postoji toksičnost ovisno o dozi, kako bi se maksimizirala učinkovitost i produžilo trajanje djelovanja lijeka, može se koristiti u dozi značajno većoj od prosječne terapijske doze. To je, na primjer, slučaj sa većinom blokatora β-adrenergičkih receptora.

Ako je farmakološke efekte teško procijeniti, lijek ima uzak terapijski raspon, visok rizik od neželjenih reakcija ako je liječenje neučinkovito ili se lijek koristi sa preventivne svrhe, doza se neznatno mijenja, pažljivo promatrajući pacijente kako bi se identificirale nuspojave. U svakom slučaju, prosječna koncentracija lijeka u stabilnom stanju bi trebala biti unutar terapijskog raspona. U većini slučajeva nema potrebe za utvrđivanjem stvarne koncentracije lijeka u krvnom serumu: samo trebate znati kako to ovisi o dozi i učestalosti primjene. Međutim, za mali broj lijekova terapijska koncentracija se razlikuje od toksične samo 2-3 puta (digoksin, teofilin, lidokain, amino-glikozidi, ciklosporini, antikonvulzivi) u stabilnom stanju, u kojem je efikasan, ali izaziva minimum nuspojava. Zatim se mjeri stvarna koncentracija lijeka i, ako je potrebno, doza se prilagođava tako da stvarna koncentracija bude što bliža potrebnoj.

Doza održavanja

U većini slučajeva, lijekovi se daju u podijeljenim dozama ili kao infuzija, tako da je koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže unutar terapijskog raspona. U stabilnom stanju, stopa uzimanja lijeka jednaka je brzini njegove eliminacije. Zamjenom potrebne koncentracije lijeka u krvnom serumu u jednadžbu, dobivamo:

Stopa prijema = Svd × Sl / F, (1.9)

gdje je F bioraspoloživost.

Poznavajući potrebnu koncentraciju lijeka u serumu, njegov klirens i bioraspoloživost, moguće je izračunati dozu i učestalost primjene.

Doza i učestalost primjene (tj. brzina kojom se lijek isporučuje) mogu se izračunati pomoću jednačine 1.9. Bioraspoloživost digoksina je 0,7.

Stopa unosa = Cav × Cl / F = 1,5 ng / ml × 1,6 / 0,7 ml / min / kg = 3,43 ng / kg / min = 236 ng / min = 236 × 60 × 24/1000 mcg / dan = 340 mcg / dan = 0,34 mg / dan.

U praksi se doza zaokružuje na najbliži standard, na primjer, na 375 μg / dan ili 0,25 mg / dan. U prvom slučaju, prosječna koncentracija u krvnoj plazmi u stabilnom stanju bit će 1,5 × 375/340 = 1,65 ng / ml, u drugom - 1,5 × 250/340 = 1,1 ng / ml.

Interval između injekcija

Poželjno je da u intervalu između injekcija nema oštrih fluktuacija u koncentraciji lijeka u krvnom serumu. Kada bi apsorpcija i distribucija lijeka bila trenutna, raspon ovih fluktuacija ovisio bi samo o T ½. Kada je interval između injekcija T ½, minimalna i maksimalna koncentracija se razlikuju 2 puta, što je sasvim prihvatljivo.

Ako je terapijski raspon lijeka dovoljno širok, odnosno u koncentracijama koje znatno premašuju terapijsku, dobro se podnosi, mogu se propisati maksimalne doze. U ovom slučaju, interval između injekcija može biti mnogo veći od T ½, što je vrlo zgodno za pacijenta.

Za lijek sa uskim terapijskim rasponom često je potrebno izmjeriti maksimalnu i minimalnu koncentraciju lijeka u krvnom serumu. Minimalna koncentracija (Cmin) digoksina u stabilnom stanju izračunava se pomoću sljedeće jednadžbe:

Cmin = (F × Doza / Vp) / 1-e -kT × e -kT, (1.10)

gdje je k = 0,693 / T½, a T je interval između injekcija. Vrijednost e-kT predstavlja dio prethodne doze koja je ostala u tijelu do trenutka kada je primijenjena sljedeća doza (uzimajući u obzir bioraspoloživost).

Zasićujuća doza se može uzeti oralno ili intravenozno. Da bi se smanjio rizik od neželjenih reakcija, drobi se. U početku se daje 0,5 mg, nakon 6-8 sati - još 0,25 mg, pažljivo promatrajući pacijenta. Posljednjih 0,25 mg, ako je potrebno, također se mogu podijeliti u 2 doze od 0,125 mg i primijeniti u intervalima od 6-8 sati, posebno ako se planira prijeći na digoksin u dozi održavanja unutar 24 sata od početka liječenja.

Individualni odabir doze

Režim liječenja određuje se na osnovu obrazaca apsorpcije, distribucije i eliminacije lijeka i farmakokinetičkih parametara (F, Cl, V p i T ½). Preporučeni režimi su obično dizajnirani za „prosječne” pacijente. Za mnoge lekove, standardna devijacija parametara kao što su F, Cl i V p je 20, respektivno; 50 i 30%. Drugim riječima, u 95% slučajeva koncentracija lijeka u krvnom serumu u stabilnom stanju je u rasponu od 35 do 270% potrebnih, što je neprihvatljivo za lijekove sa uskim terapijskim rasponom. Stoga je individualni odabir doze i učestalosti primjene najvažniji uvjet za učinkovitost liječenja. Na osnovu gore opisanih farmakoloških zakona, režim liječenja je odabran na način da pruži željeni terapeutski učinak i minimizira rizik od neželjenih reakcija. Kad god je to moguće, mjeri se koncentracija lijekova u krvnom serumu. Na osnovu dobijenih podataka, doza lijekova sa uskim terapijskim rasponom (na primjer, srčani glikozidi, antiaritmici, difenin, teofilin) korigira se posebnim tehnikama.

Kvantitativne i kvalitativne farmakokinetičke metode su složene i skupe normalna upotreba, što, osim toga, u mnogim slučajevima nije opravdano, jer postoje dokazani režimi doziranja lijekova i njihova korekcija, uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijenata. Međutim, u nekim slučajevima to zahtijeva terapijsko praćenje lijekova, koje je obavezno u sljedećim situacijama, koje prvenstveno uključuju (Belousov Yu.B., Gurevich K.G., 2005):

1. Značajne individualne varijacije u farmakokinetičkim parametrima lijekova. Na primjer, postoje slučajevi kada lekovito dejstvo lijek u krvnoj plazmi je postignut u minimalnoj terapijskoj koncentraciji. Dakle, akutni hepatotoksični efekti kao rezultat primjene paracetamola uočeni su u krvnoj plazmi u skladu s terapijskim koridorom, a isključeni su drugi faktori koji bi mogli dovesti do slične komplikacije (na primjer, alkoholizam).

2. Osobine farmakokinetike kod djece i starijih osoba. U prvom slučaju, uočene su značajne varijacije u razvoju metaboličkih sistema i izlučivanja lijeka. Gotovo svim starijim osobama dijagnosticirane su bolesti koje mijenjaju farmakokinetičke parametre poznatih lijekova ili zahtijevaju kompleksna terapija pri čemu nepredvidivo interakcije lijekova... Osim toga, s godinama, čak i kod osoba bez bolesti bubrega, dolazi do smanjenja bubrežnog klirensa kreatinina, što karakteriše smanjenje efikasnosti sistema eliminacije lijeka.

3. Uski terapijski raspon lijeka, velika vjerovatnoća razvoja neželjenih reakcija čak i kada se koriste minimalne terapeutske koncentracije lijeka.

4. Period trudnoće, dojenja i drugih stanja u kojima je potrebno potpuno eliminisati rizik od razvoja neželjenih reakcija terapija lijekovima ili situacije u kojima se farmakokinetički parametri lijekova značajno mijenjaju.

5. Nelinearna farmakokinetika lijekova, kada ne postoji jasna veza između koncentracije lijeka u krvi i terapeutski efekat... U ovom slučaju, obično se pretpostavlja da je razvoj nuspojava povezan s promjenom koncentracije lijeka u krvnoj plazmi ili efektornom tkivu.

6. Bolesti koje mijenjaju farmakokinetičke parametre lijekova: HF, zatajenje jetre i bubrega, gastrointestinalne bolesti.

7. Potreba za kompleksan tretman, nepredvidivost efekata kombinovane farmakoterapije. U tom slučaju treba voditi računa o pacijentovom unosu lijekova bez recepta, biljnih sastojaka, kao i o prirodi ishrane. Obično je potrebno terapijsko praćenje lijekova uz istovremenu primjenu ≥5 lijekova, uključujući dozni oblici za lokalna primena, vitaminski proizvodi, hormonske kontraceptive, objekti tradicionalna medicina, homeopatske supstance itd. Međutim, kada se propisuju lijekovi koji su snažni ili imaju iste metaboličke sisteme, ili u svim slučajevima navedenim u paragrafima 1-6, može biti potrebno terapijsko praćenje lijekova čak i kada se koriste ≥2 lijeka.

A.P. Viktorov "Klinička farmakologija"